29 April 2010 Vol. 362 NO. 17

Efek Kombinasi Terapi Lipid pada Diabetes Melitus Tipe 2

Abstrak

Latar Belakang

Dilakukan penelitian mengenai apakah terapi kombinasi dengan statin ditambah fibrat,

dibandingkan dengan terapi statin tunggal, akan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular pada

pasien dengan diabetes melitus tipe 2 yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular.

Metode

Secara acak dipilih 5.518 pasien dengan diabetes tipe 2 yang dirawat dengan terapi open label

simvastatin diberikan masked fenofibrate atau plasebo. Primary outcome adalah gejala awal infark

miokard nonfatal, stroke nonfatal, atau kematian akibat kardiovaskuler. Rata – rata di follow up

selama 4,7 tahun.

Hasil

Setiap tahun dari primary outcome adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate dan

2,4% pada kelompok plasebo (rasio resiko dalam kelompok fenofibrate, 0.92; kepercayaan 95%

interval [CI], 0,79-1,08; P = 0.32). Ada pula yang tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan

antara kedua kelompok sehubungan dengan secondary outcome. Setiap tahun tingkat tahunan

kematian adalah 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok plasebo (hazard

rasio, 0.91; 95% CI, 0,75-1,10; P = 0.33). Analisis subkelompok penelitian berdasarkan dalam efek

pengobatan menurut jenis kelamin, dengan manfaat bagi pria dan mungkin merugikan bagi

perempuan (P = 0,01 untuk interaksi), dan interaksi yang mungkin menurut

untuk subkelompok lipid, dengan manfaat yang mungkin untuk pasien dengan kedua dasar tinggi

tingkat trigliserida dan tingkat dasar rendah high-density lipoprotein kolesterol

(P = 0,057 untuk interaksi).

Kesimpulan

Kombinasi fenofibrate dan simvastatin tidak mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular

yang berbahaya, infark miokard nonfatal, atau stroke non-fatal, dibandingkan

dengan simvastatin monoterapi. Hasil ini tidak mendukung penggunaan rutin terapi

kombinasi dengan fenofibrate ditambah simvastatin untuk mengurangi risiko kardiovaskular

pada sebagian besar pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2.

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

Pasien dengan Diabetes Mellitus Tipe 2 memiliki peningkatan kejadian penyakit

jantung arterosklerosis. Peningkatan ini disebabkan, pada sebagian kasus terkait dengan

faktor resiko termasuk hipertensi dan dislipidemia. Dislipidemia ditandai dengan peningkatan

trigliserida plasma, rendahnya kadar HDL, kolesterol, dan yang terkecil adalah partikel LDL.

Penelitian The Action to Control Cardiovaskular Risk in Diabetes (ACCORD) ini

dirancang untuk menguji pengaruh pengobatan intensif glukosa darah baik tekanan darah

maupun lipid plasma terhadap kardiovaskular outcome pada 10.251 pasien dengan diabetes

melitus tipe 2 yang memiliki resiko tinggi untuk menderita penyakit kardiovaskula. Jurnal ini

menyampaikan penemuan pada ACCORD lipid trial.

Meskipun obat golongan statin merupakan obat yang efektif pada Diabetes tipe 2, angka

kejadian penyakit kardiovaskular tetap tinggi pada pasien tersebut bahkan bahkan setelah

terapi dengan statin. Terapi dengan menggunakan fibrat pada pasien Diabetes tipe 2

mengurangki angka kejadian Coronary Heart Disease (CHD) pada percobaan Veteran Affair

HDL Intervevention (VA-HIT) tetapi tidak pada peneltian dengan Fenobarbitrat

Interrvention and Event Lowering in Diabetes ( FIELD). Bagaimanpun juga analisis pos hoc

pada penelitian FIELD menganjurkan keuntungan untuk pasien dengan peningkatan kadar

trigliserid dan penurunan kadar HDL. Penelitian sebelumnya yang menggunakan fibrate pada

pasien dengan diabetes atau tanpa diabetes tidak menunjukkan peran obat tersebut pada

pasien yang menerima obat statin. Hipotesis yang telah teruji pada ACCORD Lipid trial,

dimana menunjukkan resiko tinggi dengan diabetes tipe 2, terapi kombinasi dengan fibrate

( untuk meningkatkan kadar HDL dan menurunkan kadar trigliserida) dan statin ( untuk

mengurangi kadar LDL) dapat mengurangi rasio kejadian penyakit kardiovaskular bila

dibandingkan dengan terapi dengan menggunakan obat statin tunggal.

METODE PENELITIAN

Design Penelitian

Alasan serta desain untuk beragam komponen pada penelitian ACCORD sudah dibicarakan

sebelumnya. Penelitian ACCORD merupakan percobaan secara acak yang dilakukan pada 77

situs klinis yang terorganisir menjadi beberapa jaringan di United States dan Kanada.

Penelitian ini disponsori oleh National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), dan

protokolnya sudah disetujui oleh pertimbangan para juri di NHLBI serta oleh persetujuan

badan institutional atau komite etik pada tiap pusat.

Pada penelitian ACCORD, seluruh pasien diwajibkan untuk menerima salah satu dari

glikemik intensive control (target kadar glukosa darah turun hingga 6%) atau terapi standar

(target kadar glukosa darah 7 – 7,9%). Hasil dari perbandingan sudah disampaikan

sebelumnya. Sebuah subkelompok pada penelitian ACCORD Lipid juga masuk ke dalam

percobaan cepat dan acak dalam design faktorial 2- by-2, untuk menerima simvastatin

ditambah salah satu dari fenofibrate atau plasebo. Pemilihan secara acak terjadi antara 11

Januari 2001 dan 29 Oktober 2005. Akhir dari penelitian dijadwalkan antara Mared hingga

Juni 2009.

UJI KELAYAKAN

Semua pasien pada penelitian ACCORD memiliki diabetes tipe 2 dengan kadar glukosa darah

7,5% atau lebih. Pada pasien yang secara klinis sudah terbukti memiliki penyakit

kardiovaskular, rentang usia dibatasi dari usia 40 hingga 79 tahun; jika pasien sudah terbukti

secara subklinis memiliki penyakit kardiovaskular atau paling sedikit dua faktor resiko

kardiovaskular rentang usia dibatasi dari 55 hingga 79 tahun. Pasien khusus yang dapat

mengikuti penelitian Lipid jika sudah memenuhi : kadar kolesterol LDL dari 60 gingga 180

mg/dL ( 1,55 – 4,65 mmol/liter), kadar kolesterol HDL dibawah 55 mg/dL (1,42 mmol/L)

untuk wanita dan ras negroid atau dibawah 50 mg/dL (1,29 mmol/L) untuk kelompok lain,

dan kadar trigliserida dibawah 750 mg/dL (8,5 mmol/L) jika pasien yang belum menerima

terapi lipid atau dibawah 400 mg/dL (4,5 mmol/L) jika sudah mendapat terapi lipid. Semua

pasien bersedia menulis inform consent.

PROSEDUR PENELITIAN

Pengacakan dilakukan terpusat di tempat uji coba dengan menggunakan perubahan

urutan berkas pasien yang masuk untuk menjaga kerahasian grup penelitian. Terapi dengan

simvastatin open-label dimulai pada saat kunjungan secara acak, dan terapi masked fenofibrat

atau placebo dimulai satu bulan kemudian. Dosis awal simvastatin sesuai pedoman dosis

nasional saat awal penelitian. Dosis simvastatin terus diubah dari waktu ke waktu dalam

menanggapi perubahan pedoman.

Pada awal penelitian, dosis fenofibrate adalah 160 mg/hari. Karena kenaikan kadar

kreatinin serum pada beberapa pasien saat mendapatkan dosis fenofibrate tersebut, mulai

tahun 2004, dosis fenofibrate telah disesuaikan menurut perkiraan glomerular filtration rate

(GFR) dengan menggunakan persamaan yang disingkat Modification of Diet in Renal

Disease (MDRD).

Profil kadar lipid puasa diukur di laboratorium pusat ACCORD pada 4, 8, dan 12

bulan setelah pengacakan, setiap tahun berikutnya, dan pada saat akhir penelitian. Profil

keamanan, termasuk tes fungsi hati dan pengukuran kadar kreatinin kinase, ditentukan saat 1,

4, 8, 12 bulan setelah pengacakan dan setiap tahun berikutnya. Jika gejala atau tanda sugestif

dari efek toxic yang ditimbulkan oleh obat, tes fungsi hati (termasuk pengukuran alanin

aminotransferase), kreatinin kinase, atau didapat hasil keduanya. Jika kadar fungsi hati

meningkat, terapi lipid untuk sementara dihentikan, jika kadar kreatin kinase meningkat

terapi lipid sepenuhnya dihentikan.

HASIL YANG DIPERKIRAKAN

Primary outcome yang diperkirakan timbul adalah kejadian pertama dari kasus

kardiovaskular yang utama termasuk infark miokard, nonfatal stroke, atau kematian yang

disebabkan penyakit kardiovaskular. Secondary outcome termasuk efek kombinasi efek

primer untuk gagal jantung kongestif, kombinasi kejadian penyakit jantung koroner fatal atau

angina unstable. Fatal atau nonfatal stroke, kematian karena sebab tertentu, kematian karena

penyebab kardiovaskular.

PENGAWASAN PENELITIAN

Fenofibrate dan placebo yang sesuai disumbangkan oleh Abbott Laboratories, simvastatin

disumbangkan oleh Merck. Pabrik obat – obatan tidak memiliki aturan dalam penelitian,

menambahkan atau menganalisis data, atau menyiapkan dokumen. Semua penulis menjamin

keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan.

ANALISIS STATISTIK

Penelitian ini dirancang dan mengambil 5800 pasien, dengan tingkat kekuatan 87 % untuk

mendeteksi 20% penurunan angka kejadian efek samping primer pada pasien dengan

kelompok yang mendapat terapi fenofibrate, sebagai perbandingan dengan placebo

didapatkan tingkat alpha two-sided sebesar 0,05. Angka terjadinya efek primer mulai dari 2,4

% per tahun pada kelompok yang menggunakan placebo, dan rata – rata dilakukan folow up

sekitar 5,6 tahun pada pasien yang tidak memiliki efek primer. Seluruh analisis statistik

dilakukan di pusat yang terkoordinasi dengan menggunakan software S-Plus versi 8,0 atau

software SAS versi 9,1. Karakteristik dasar antar tiap kelompok penelitian diuji

menggunakan chi-square test, Fisher exact test, Wilcoxon rank-sum test dan two sample t-

tests. Keamanan hasil penelitian sudah diuji menggunakan Fisher’s exact test. Analisis hasil

primer dan sekunder dilakukan dengan menggunakan time-to event methods, sesuai dengan

prinsip intention-to-treat , dan hasil yang dicocokkan dengan menggunakan resiko

perbandingan dan tingkat kepercayaan 95%. Two-sided P value diperoleh dari uji tingkat

kepercayaan dari analisa regresi Cox propotional-hazard. Model tersebut mengandung suatu

istilah yang mewakili penempatan kelompok studi sesuai variabel yang telah ditentukan

yakni: intensive glikemic intervention, tujuh jaringan pusat klinis, dan ada atau tidaknya

gejala kardiovaskular. Perbedaan masing- masing kelompok pada penelitian diperiksa pada

subkelompok yang sudah ditentukan pada 10 karakteristik dasar (Tabel 1). Angka kejadien

dinyatakan dengan presentase kejadian pertahun pada saat dilakukan follow up. Dengan

mempertimbangkan pemeriksaan data yang di follow up. Penilaian Kaplan-Meier digunakan

untuk memperoleh perbandingan pasien yang memiliki gejala selama follow up.

Efek primer dan jumlah angka kematian diamati oleh dewan pengamat data dan keselamatan,

memakai Badan O’Brien-Fleeming yang ditentukan oleh pertemuan Lan-Demets. Untuk efek

primer dan angka kematian, P value disesuaikan untuk menghitung jumlah, waktu, dan hasil

analisis sementara.

HASIL

Subjek Penelitian

Pasien yang menjadi sampel penelitian pada penelitian ACCORD Lipid berjumlah 5518

pasien, dengan 2765 mendapat terapi fenobarbitrat ditambah simvaststin dan 2753 paien

mendapat placebo ditambah simvaststin. Karakteristik dasar sama antara kedua kelompok

yang diteliti. Rata – rata berusia62 tahun, dan 31 % adalah wanita. Tiga puluh tujuh persen

pernah memiliki riwayat kejadian kardiovaskular, dan 60 % sudah menggunakan statin

sebelum terdaftar.

Rata – rata waktu dilakukannya follow up antara 4,7 tahun untuk primary outcome dan 5,0

tahun untuk jumlah angka kematian. Pada saat kunjungan akhir penelitian, 77,3% pasien

kelompok fenofibrate dan 81,3% kelompok dengan placebo menerima pengobatannya. Pada

akhir penelitian 80% pasien masih menggunakan simvaststin pada tiap kelompok, dan

sebanyak tambahan 6% menggunakan pengobatan lain untuk menurunkan kolesterol LDL.

KEAMANAN

Peningkatan kadar kreatinin kinase lebih dari 10 kali diatas nilai normal pada penelitian

tercatat terjadi pada 10 kasus yakni sebanyak 0,4% pada kelompok fenofibrat dan 9 ( 0,3%)

pada kelompok placebo. Peningkatan kadar alanin aminotransferase lebih dari 3 kali diatas

nilai normal tercatat pada 52 pasien pada kelompok fenofibrat dan 40 pasien (1,5% ) pada

kelompok placebo.

Penelitian tidak dilanjutkan pada 66 pasien pada kelompok fenofibrate dan 30 pasien ada

kelompok placebo karena penurunan nilai perkiraan GFR. Pada akhir kunjungan, 440 pasien

dari kelompok fenobarbitrat dan 194 pasien pada kelompok placebo mendapatkan penurunan

dosis fibrate maupun placebokarena peningkatan nilai GFR. Namun tidak ada perbedaan

yang signifikan.

LIPID PLASMA

Pada akhir penelitian rata – rata kadar kolesterol LDL dari 100 hingga 81 mg/dL pada grup

fenofibrate dan dari 101,1 hingga 80,0 mg/dL pada kelompok placebo. Rata – rata kadar

kolesterol HDL meningkat dari 38 hingga 41,2 mg/dL pada kelompok fenofibrate dan dari

38,2 samapi 40,5 mg/dL pada kelompok placebo. Median kadar trigliserida plasma menurun

dari 164 hingga 122 mg/dL pada kelompok fenobarbitrat dan dari 160 hingga 144 mg/dL

pada kelompok placebo.

HASIL KLINIS

Angka kejadian setiap tahun dari primary outcome 2,2 % pada kelompok fenofibrat

dibandingkan dengan kelompok placebo sebesar 2,4 %. Rasio resiko pada secondary outcome

termasuk bagian