DISERTASI PERUBAHAN KADAR NITRIT ARMAN YURISALDI …repository.unair.ac.id/35272/12/35272.pdf ·...

ADLN PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

DISERTASI PERUBAHAN KADAR NITRIT.... ARMAN YURISALDI SALEH

ii

*DISERTASI

Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan

Visual Analog Scale (VAS)

pada Pasien Migren dengan

Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)

Uji Klinis Buta Ganda Terandomisasi

Arman Yurisaldi Saleh

NIM. 011317017333

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

DISERTASI PERUBAHAN KADAR NITRIT ... ARMAN YURISALDI SALEH

iii





Disertasi

Untuk memperoleh gelar Doktor dalam Program Studi Ilmu Kedokteran

Jenjang Doktor Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga dan

dipertahankan di hadapan Panitia Ujian Doktor Terbuka


NIM. 011317017333



v

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji Syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, karena hanya dengan

perkenan-Nya serta limpahan rahmat, taufiq dan hidayah-Nya, disertasi ini dapat

saya selesaikan. Disamping itu pula, tentunya disertasi ini juga diselesaikan atas

bimbingan, dorongan, arahan, saran dan perbaikan dari pembimbing akademik,

promotor dan ko-promotor serta para konsultan. Pada kesempatan ini perkenankan

saya untuk menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya dari lubuk hati

yang terdalam, dan apresiasi yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:

Prof. Dr. Moch. Hasan Machfoed, dr., MS., SpS(K), Promotor, sekaligus

Penasehat Akademik, yang dengan tulus ikhlas, penuh perhatian dan kesabaran

memberikan motivasi, bimbingan dan meluangkan banyak waktu untuk

konsultasi, koreksi serta memberikan wawasan yang luas dan ajaran

kebijaksanaan bahwa sebagai umat Islam hendaknya selalu bersikap rahmatan lil

’alamin, tidak mempersulit hal-hal yang seharusnya tidak sulit, sehingga disertasi

ini dapat diselesaikan dengan baik. Semoga amal yang tak ternilai ini

mendapatkan pahala yang tak terhitung dari Allah SWT.

Prof. Kuntoro, dr., MPH, DrPH, sebagai Ko-Promotor, yang dengan penuh

kesabaran dan perhatian memberikan waktu untuk konsultasi, koreksi, masukan,

saran dan semangat kepada saya sehingga disertasi ini dapat diselesaikan dengan

baik.

Rektor Universitas Airlangga yang baru, Prof. Dr. Moh Nasih, SE, MT,

Ak dan rektor yang lama Prof. Dr. Fasichul Lisan, Apt Atas kesempatan yang



vi

diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan gelar doktor pada

Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga.

Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., MKes., SpPD, K-EMD, FINASIM, selaku

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga yang lama, Prof. Dr. Indri

Safitri Mukono, dr., MS selaku Wadek I, Prof. Djoko Santoso, dr., PhD., SpPD,

K-GH, FINASIM, selaku Wadek II, dan Prof. Dr. Kuntaman, dr., MS., SpMK(K)

selaku Wadek III serta seluruh jajarannya, atas kesempatan yang diberikan kepada

saya untuk mengikuti dan menyelesaikan gelar doktor pada Program Studi Ilmu

Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga. Ucapan terimakasih juga saya

sampaikan kepada Prof. Dr. Soetojo., dr., SpU(K) selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Airlangga yang baru. Prof. David Sontani Perdanakusuma, dr., Sp.BP

– RE(K) selaku Wadek I, Prof. Dr. Budi Santoso, dr., Sp.PG(K) selaku Wadek II,

Prof. Dr. Ni Made Mertaniasih, dr., MS., Sp.MK(K) selaku Wadek III beserta

seluruh jajarannya.

Prof. Dr. Teddy Ontoseno, dr., SpA(K), SpJP, FIHA, sebagai Ketua

Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor, atas dukungan dan fasilitas yang

diberikan kepada saya selama menjalani pendidikan doktor pada Program Studi

Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga. Ucapan terimakasih juga

saya sampaikan kepada Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor

yang baru yaitu, Bapak Prof. Dr. H. Joewono Soeroso, dr., M.Sc., Sp.PD-KR.

Seluruh tim penguji mulai kualifikasi, usulan penelitian hingga penilaian

naskah disertasi ini, atas masukan dan perbaikan yang banyak demi kelancaran

penelitian disertasi ini.



vii

Para dosen Pascasarjana yang sangat saya hormati, Prof. Dr. Suhartono

Taat Putra, dr, MS, Prof. Dr. I Ketut Sudiana, drs., MSi, Prof. Dr. M. Zainuddin,

Apt., Prof. Ari Gunawan, dr., MS, PhD, Prof. Dr. Harianto Notopuro, dr., MS,

Prof. Retno Handajani, dr., MS, PhD, Prof. Soecipto, dr., MS, PhD, Prof. Dr.

Suhartati, dr., MS, Siti Pariani, dr., MS, MSc, PhD, Dr. Hari Basuki Notobroto,

dr., M.Kes, Toetik Koesbardiati, Dra., PhD, Dr. Gondo Mastutik, drh., MKes,

Widodo JP, dr., MS, MPH., DrPH, Dr. H. Badi Utomo, dr., MS, Dr. Hj.

Susilowati Andajani, dr., MS, Prof. Dr. Aryati, dr., MS, SpPK(K), dan segenap

dosen Pascasarjana UniversitasAirlangga, yang telah memberikan pengetahuan

dan ketrampilan yang sangat bermanfaat bagi disertasi ini.

Prof. Dr. Suroto, dr., SpS(K), FAAN, selaku penguji eksternal dari

Universitas Sebelas Maret Surakarta, atas waktu yang telah diberikan dan

masukan yang sangat bermanfaat bagi disertasi ini.

Seluruh teman-teman Peserta Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang

Doktor Angkatan 2013, yang telah saling memberi semangat, motivasi dan

kerjasama yang sangat baik dalam menyelesaikan pendidikan ini.

Ucapan terima kasih kepada Yth. Bapak Sekretaris Badan Pengembangan

dan Pemberdayaan Sumber Daya Manusia Kesehatan Kementerian Kesehatan RI,

Asjikin Iman H. Dachlan, dr., MHA yang telah memberi kesempatan kepada saya

untuk menyelesaikan pendidikan doktoral.

Ucapan terimakasih, rasa hormat dan kasih sayang saya setinggi-tingginya

kepada:



viii

Kedua orang tua tercinta, Yang Mulia Wakil Ketua Mahkamah Agung

Republik Indonesia Bidang Yudisial, Bapak Prof. Dr. H. Moch. Saleh, SH, MH,

Guru Besar Hukum Perdata Fakultas Hukum Universitas Airlangga dan Ibu R.A

Sri Moerti Rahajoe, SH, yang telah susah payah serta penuh kesabaran dan kasih

sayang telah membesarkan, dan mendidik saya sekaligus menjadi pembimbing

langsung, motivator, inspirator, memberi dukungan yang luar biasa serta do’a

tiada habis selama ini sehingga menjadi sumber kekuatan saya untuk selalu mau

belajar dan menjadi orang yang lebih baik lagi serta bijaksana.

Kakek dan nenek saya tercinta Almarhum R Munajat Noorwidi

Sastrodiwirjo dan R.A. Arsiwi Munajat Ronodiardjo, Almarhum R. Haji Hasan

Basri dan R.A. Siti Ma’ani, Keluarga Besar R.P. Kertosasmittah Pamekasan

Madura, Keluarga Besar Mas Ngabehi Akadikun Ronodiardjo, Keluarga Besar

Tante R.A. Budi Astuti, Keluarga Besar Oom Ir. Mas Ngabehi Budi Santoso,

Keluarga Besar Oom Drs. Mas Ngabehi Herry, Keluarga Besar Oom dan Tante

Oeke Sudiarto SH, Keluarga Besar Eyang R. Sujadi, Keluarga Besar Eyang Maria

Magdalena R.A. Ariningsasi, Keluarga Adinda Ratna Andamari Yuristina, SH,

MHum, Jaksa Kejaksaan Agung Republik Indonesia dan dr. Ponco Cahyo

Marwoto, dr., SpRM, Keluarga Adinda Ratna Mutiarinanti, SH, MH, Hakim

Pengadilan Negeri Kepanjen, Malang dan Mochammad Amrullah, SH, MH,

Wakil Ketua Pengadilan Negeri Rantau Kalimantan Selatan, Ayah Mertua Yang

Terhormat Bapak Prof. Ari Gunawan, dr., MS, PhD dan Ibu Mertua Ibu Prijati Sri

Irawati, dr., MS, yang senantiasa memberi doa, memotivasi dan menjadi inspirator

dalam mengejar ilmu setinggi-tingginya.



ix

Kepada istri saya Yenny Sulistyowati, dr, Terima kasih atas

pengorbanannya baik moril maupun spiritual, kecintaan, ketulusan, dorongan dan

do’anya.

Kepada anak saya Rakryani Eureka Swisyuresti dan Rakryan Dimarcia

Hangakertti, yang selalu mendoakan orang tua dan leluhur. Semoga kelak

perjuangan saya dalam menuntut ilmu menjadikan motivasi bagi ananda bedua.

Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu-persatu yang telah

membantu dengan ikhlas, memberikan dorongan dan doa retu selama masa

pendidikan sampai penyelesaian disertasi ini.

Semoga disertasi ini dapat memberikan manfaat bagi saya, masyarakat dan

khususnya kemajuan inovasi dunia kedokteran. Semoga Allah SWT

melimpahkan taufik dan hidayah-Nya kepada semua pihak yang telah membantu

penyelesaian disertasi ini. Amin Yaa Robbal ’Alamain.

Surabaya, 28 Maret 2016

Penulis



x

Ringkasan






Migren adalah masalah kesehatan masyarakat yang berdampak cukup

berat pada individu penderita. Migren, didefinisikan sebagai suatu gangguan

kronik, yang berakibat berat, biasanya unilateral, nyeri kepala berdenyut disertai

aura sebagai suatu gejala. Penderita migren, mengalami perubahan dalam hal

neurokimiawi selaput dura otak, yaitu peningkatan kadar NO berasal dari aktivitas

iNOS (inducible NOS) yang berlebihan. Inducible NOS (iNOS) merupakan enzim

yang dibuktikan meningkat, pada serangan migren akut. Beberapa peneliti

menyatakan NO penyebab nyeri kepala. Peneliti yang lain, membantah pendapat

ini. Kemajuan terapi migren memperbaiki kualitas hidup dan menurunkan angka

kesakitan serta absensi para pekerja. Diagnosis migren selama ini berpedoman

kriteria International Headache Society dan bersifat subjektif. Tedapat

kecenderungan penelitian berupa pengukuran kadar NO endogen ekshalasi yang

dikaitkan dengan serangan migren akut. Penelitian terdiri atas 3 jenis penelitian.

Penelitian pertama, pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada

penderita migren, tidak menyakitkan dan mudah dilakukan. Alat NO ekshalasi

tersedia dalam berbagai jenis yang telah dilakukan validasi dan rekomendasi oleh

ATS.Penelitian ini mendapatkan nilai rerata kadar NO ekshalasi endogen saat

serangan migren, migren di luar serangan dan normal. Pengukuran dilakukan

dalam rentang waktu 2-72 jam sejak serangan migren akut dan belum dapat

membuktikan adanya perbedaan yang bermakna.

Ciri subyek penelitian adalah penderita migren yang memenuhi kriteria

inklusi yaitu pasien penderita migren dengan aura dan tanpa aura sesuai kriteria

IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun, pendidikan minimal

sekolah menengah umum atau sederajat, yang bersedia berpartisipasi dalam

penelitian. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik, neurologis dalam batas normal.

Eksklusi dilakukan bila serangan migren >10 kali per bulan atau menggunakan

medikamentosa profilaktik. Aktivitas fisik berlebihan dalam satu jam terakhir.

Ada riwayat sirosis hepatis, radang paru-paru, asma, bronkitis dan/atau rinitis

yang dibuktikan dengan tes cukit (skin prick test) dan tes hiperresponssif bronkus.

Menggunakan obat–obatan yang diminum rutin bersifat NO donor misalnya

nifedipin. Mengikuti latihan relaksasi berupa Yoga, Taichi, Qi-Gong dan

sejenisnya. Makan suplemen/obat yang mengandung arginin dan/atau nitrat dalam

20 jam terakhir, merokok, hipertensi, berada dalam masa ovulasi dan memakai

kontrasepsi hormonal. Median kadar NO ekshalasi endogen pada kelompok

migren tidak dalam serangan dan normal dilakukan uji Kruskal Wallis. Korelasi

antara VAS dan kadar NO ekshalasi endogen diuji dengan uji Spearman.



xi

Keseluruhan subjek penelitian adalah sebagai berikut: kelompok migren

dalam serangan sebanyak 30 orang, migren di luar serangan 31 orang dan normal

30 orang. Jumlah peserta perempuan 77 orang sedangkan laki-laki 14 orang.

Validitas seleksi pada penelitian ini dapat dinilai berdasarkan kriteria seleksi

yang sah, yaitu kriteria diagnosis migren berdasarkan International Headache

Society (IHS). Tenaga pelaksana penelitian adalah tenaga medis terdiri dari para

dokter dan paramedis poliklinik rumah tahanan negara yang sedang bertugas rutin

pada jam kerja dinas dan di luar jam kerja dinas (saat jaga malam di poliklinik).

Subjek penelitian diamati, dilakukan diagnosis dan mendapatkan obat dan

konsultasi secara gratis oleh petugas dalam 24 jam. Penelitian ini dilakukan

terpusat di dalam Poliklinik Rawat Jalan Rumah Tahanan Negara Pondok Bambu

Jakarta Timur dengan subjek penelitian yang sebagian besar adalah narapidana

(warga binaan) penghuni rumah tahanan negara dengan kapasitas maksimal

hampir 5000 orang, terdiri dari anak-anak (batas umur penghuni rutan sampai 19

tahun) dan perempuan. Penelitian ini menggunakan batasan pendidikan minimal

sekolah menengah umum untuk memudahkan dalam pelaksanaan prosedur

penelitian. Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dilakukan dengan alat Niox

Mino yang terkalibrasi. Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada penderita

migren dalam serangan dilakukan tidak lebih 30 menit sejak timbulnya keluhan

nyeri kepala migren. Pada penelitian Van der Schueren dan kawan-kawan

(penelitian sebelumnya) tidak ada keseragaman waktu pengukuran. Kesimpulan

terdapat kadar rerata NO ekshalasi endogen yang semakin meningkat dengan

urutan bukan penderita migren, penderita migren di luar serangan akut, dan

penderita migren dalam serangan akut.Ada korelasi positif antara kadar rerata NO

ekshalasi endogen dengan intensitas nyeri kepala dalam skala VAS.

Penelitian kedua, terapi farmakologik oral untuk abortif serangan migren,

berefek lambat karena mengalami hambatan absorbsi akibat aktivitas saraf

simpatis yang meningkat. Penelitian dalam hal terapi non-farmakologik pada

migren menekankan peran analgetik alami di dalam otak yang dikenal sebagai

endokanabinoid. Pada penderita migren diketahui terjadi defisiensi

endokanabinoid.

Penelitian ini menggunakan rangsang elektrik, berdasarkan fakta bahwa

NO adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam

otak, termasuk endokanabinoid, melalui perangangan serabut saraf konduksi

cepat tipe II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi suatu muscle twitch.

Dalam sepuluh tahun terakhir diketahui, bahwa serebelum bukan organ yang

hanya berfungsi dalam hal keseimbangan. Telah dibuktikan bahwa perangsangan

nervus medianus, dengan rangsang elektrik 4 Hz panjang gelombang 0,2

mdetik, dapat mengaktifkan serabut climbing serebelum. Telah dibuktikan

pada tikus, serabut climbing serebelum, dapat diaktifkan dengan rangsang

elektrik, diikuti dengan vasodilatasi pembuluh darah di sekitar serebelum, akibat

nNOS yang aktif, kemudian diikuti peningkatan kadar NO yang masuk ke dalam

pembuluh darah. Telah diketahui bahwa serebelum adalah sumber penghasil

nNOS terbanyak di otak. Berdasarkan studi SPECT, didapatkan bahwa serebelum

dapat berperan sebagai pencetus cortical spreading depression dan mempengaruhi

talamus melalui sirkulasi posterior (sistem vertebrobasilar).



xii

Penelitian berupa studi deskripif quasi-experimental (uji klinis tanpa

pembanding) mencari frekuensi dan amplitudo rangsang elektrik yang dapat

menurunkan rasa nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO

ekshalasi endogen. Penelitian dilakukan terpusat di poliklinik rumah tahanan

negara wanita dan anak-anak Pondok Bambu, Jakarta Timur, 17 Pebruari 2010

sampai 2015. Populasi sampel adalah seluruh pasien penderita migren yang

memenuhi kriteria inklusi yaitu pasien penderita migren dengan aura dan tanpa

aura sesuai kriteria IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun,

pendidikan minimal sekolah menengah umum atau sederajat, laki – laki maupun

perempuan yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Pada anamnesis,

pemeriksaan fisik, neurologis dalam batas normal. Dilakukan pencarian frekuensi

yang paling tinggi menurunkan kadar NO ekshalasi endogen dan paling nyaman

bagi subjek diantara frekuensi-frekuensi NMES yang lazim digunakan kilinik

yaitu 70 Hz, 90 Hz, 110 Hz, 125 Hz, 140 Hz, 145 Hz dengan kombinasi berbagai

amplitudo dan panjang gelombang 0,2 mdetik. Pasien yang sedang mengalami

serangan migren berbaring dalam ruangan yang tenang, dilakukan penilaian VAS

serta pengukuran kadar NO ekshalasi endogen awal. Dilakukan pemasangan

elektode NMES pada otot abduktor policis brevis. Dilakukan intervensi selama 30

menit kemudian dilakukan pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dalam 10

detik pasca rangsangan berakhir, sesuai prosedur American Thoracic Society.

Intervensi dengan NMES pada permukaan kulit di atas otot abduktor

policis brevis tangan kanan dan kiri sampai tampak muscle twitch pada otot

abduktor policis brevis. Dilakukan pencatatan kadar NO ekshalasi endogen dalam

10 detik sesudah rangsang elektrik berakhir sesuai panduan American Thoracic

Society. Dalam setiap kali uji klinis, dilakukan pencatatan derajat nyeri dengan

VAS sebelum dan sesudah perangsangan pada penderita migren Berdasarkan

penelitian di atas didapatkan bahwa kombinasi amplitudo dan frekuensi yang

dapat menurunkan derajat VAS, kadar NO ekshalasi endogen dan nyaman bagi

pasien adalah 6 mA dan 125 Hz.

Terdapat beberapa fakta yang menunjukkan suatu kecendrungan bahwa

perangsangan elektrik berupa muscle twitch dapat berperan dalam terapi nyeri.

Hal ini memperkuat teori-teori sebelumnya, bahwa bila terjadi perangsangan pada

ujung-ujung saraf proprioseptif mengaktifkan jaras spino-serebelaris.

Alat NMES dapat digunakan sebagai perangsang elektrik yang

menimbulkan muscle twitch. Muscle twitch merupakan bagian LTD pada proses

motor learning. Pada LTD dihasilkan NO secara sinergik dengan endokanabinoid.

Penelitian ini, adalah pertama kali dalam hal mengamati secara empiris alat

NMES sebagai aplikasi untuk mengurangi nyeri penderita serangan migren.

Penelitian ini penting, karena berusaha melihat pola penurunan gejala klinis

nyeri kepala migren dala skala VAS dan dikaitkan dengan kadar NO ekshalasi

endogen, yang merupakan teori baru dalam hal terapi nyeri kepala migren.

Penelitian serupa dapat dilakukan di lain tempat dan waktu selama tersedia alat

dan tenaga pelaksana penelitian yang terlatih.

Pada penelitian II ini didapatkan kombinasi frekuensi dan amplitudo yang

dapat memperbaiki klinis nyeri migren dengan nyaman.



xiii

Diperlukan penelitian uji klinis buta ganda terandomisasi dan penelitian ini telah

dikerjakan pada penelitian III.

Penelitian ketiga, penelitian ini menggunakan rangsang elektrik,

berdasarkan fakta bahwa NO adalah modulator berbagai neurotransmiter dan

analgetik alami di dalam otak, termasuk endokanabinoid, melalui perangangan

serabut saraf konduksi cepat tipe II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi

suatu muscle twitch. Dalam sepuluh tahun terakhir diketahui, bahwa serebelum

bukan organ yang hanya berfungsi dalam hal keseimbangan. Telah dibuktikan

bahwa perangsangan muskulus abduktor policis brevis, dengan rangsang elektrik

4 Hz panjang gelombang 0,2 mdetik, dapat mengaktifkan serabut climbing

serebelum. Telah dibuktikan pada tikus, serabut climbing serebelum, dapat

diaktifkan dengan rangsang elektrik, diikuti dengan vasodilatasi pembuluh darah

di sekitar serebelum, akibat nNOS yang aktif, kemudian diikuti peningkatan

kadar NO yang masuk ke dalam pembuluh darah. Telah diketahui bahwa

serebelum adalah sumber penghasil nNOS terbanyak di otak. Berdasar temuan ini,

terdapat kemungkinan peran NO endogen dalam menghambat proses cortical

spreading depression, sehingga serangan migren dapat dihambat.

Penelitian dilakukan terpusat di poliklinik rumah tahanan negara wanita

dan anak-anak Pondok Bambu, Jakarta Timur, 17 Pebruari 2010 sampai 2015.

Populasi sampel adalah seluruh pasien penderita migren yang memenuhi kriteria

inklusi. Kriteria inklusi pasien penderita migren dengan aura dan tanpa aura sesuai

kriteria IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun, pendidikan

minimal sekolah menengah umum atau sederajat, laki – laki maupun perempuan

yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik,

neurologis dalam batas normal. Subjek yang memenuhi kriteria penderita migren

dengan aura dan tanpa aura, menurut IHS (International Headache Society)

dilakukan randomisasi, dilakukan buta ganda dan alokasi menjadi kelompok

eksperimental dan sham. Satu kelompok sham yaitu kelompok penderita migren

yang menggunakan terapi medikamentosa abortif dengan sham alat yaitu

dipasang alat NMES tetapi tidak dialiri listrik. Dilakukan intervensi selama 30

menit kemudian dilakukan pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dalam 10

detik pasca rangsangan berakhir, sesuai prosedur American Thoracic Society.

Intervensi dengan NMES pada permukaan kulit di atas otot abduktor policis

brevis tangan kanan dan kiri sampai tampak muscle twitch (kedutan otot akibat

rangsang elektrik memengaruhi saraf motorik), pada frekuensi dan amplitudo

sesuai hasil studi sebelumnya yang telah dilakukan peneliti, yang dapat

menurunkan nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi

serta nyaman bagi subjek penelitian. Terdapat perbedaan bermakna antara

kelompok kelompok perlakuan dibandingkan dengan sham dalam hal derajat

penurunan VAS dan kadar NO ekshalasi endogen.



motor learning. Pada LTD dihasilkan NO secara sinergik dengan endokanabinoid.

Kadar endokanabinoid yang tak seimbang terkait proses timbulnya serangan

migren. Penelitian ini, adalah pertama kali dalam hal menguji alat NMES sebagai

aplikasi untuk mengurangi nyeri penderita serangan migren. Penelitian uji klinis



xiv

menggunakan alat NMES ini penting, karena berusaha membuktikan teori baru

dalam hal terapi nyeri kepala migren. Penggunaan alat NMES mudah didapatkan

di Indonesia, harga terjangkau dan mudah dilakukan.

Penelitian ini melakukan perangsangan dengan NMES sampai timbul

muscle twitch dengan panjang gelombang yang sama dengan penelitian Isao

Hashimoto yaitu 0,2 mdetik, untuk aplikasi terapi nyeri kepala migren dikaitkan

dengan aktivitas serabut climbing serebelum dengan kajian terhadap peran NO

dan endokanabinoid. Uji klinis buta ganda terandomisasi. Alat NO ekshalasi

endogen berbeda pabrik dengan penelitian D.C. Van der Schueren, yaitu Niox

Mino, yang lebih praktis namun tetap sesuai dengan rekomendasi ATS. Bila

pasien menggunakan tambahan terapi berupa alat NMES dalam 10 tahun, berarti

memerlukan tambahan biaya pembelian alat disamping pembelian obat untuk

abortif serangan migren.

Alat NMES harga per satu unit Rp. 2.500.000,-

Baterai A3 sebanyak 4 buah untuk satu alat NMES @Rp. 4000,-

(baterai dapat bertahan untuk 30 kali rangsang elektrik selama 30 menit).

Bila seorang penderita mengalami serangan 9 kali per bulan, maka 9x12x10 : 4 x

4000 = Rp.1.080.000,-.

Biaya total dalam 10 tahun = Rp. 3.580.000,- maka, biaya tambahan

perbulan yang harus dikeluarkan pasien adalah Rp. 3.580.000 : 10 : 12 = Rp.

29.833,33,-. Biaya tambahan sebanding dengan manfaat yang didapatkan pasien

saat mengalami serangan migren akut. Tidak didapatkan efek samping yang

merugikan selama proses uji klinis.

Terdapat perbaikan klinis (intensitas nyeri kepala dalam skala VAS)

sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dibandingkan sham. Terdapat

perubahan kadar NO endogen ekshalasi sebelum dan sesudah perangsangan

elektrik dibandingkan sham. Tidak didapatkan efek samping yang membahayakan

subjek selama dilakukan penelitian.

Perlu sosialisasi mengenai penggunaan alat NMES sebagai salah satu

pilihan alat yang murah, efisien, dan efektif dalam terapi abortif serangan migren

berdasarkan cost effectiveness. Perlu dilakukan penelitian serial dalam memantau

fluktuasi kadar NO ekshalasi penderita migren pasca-rangsang elektrik

menggunakan NMES. Kelemahan penelitian ini adalah tidak mengukur sejauh

mana fluktuasi kadar NO ekshalasi endogen sesudah rangsang elektrik pada

penderita migren dalam serangan.



xv

Summary

Level Changes of Endogenous Nitric Oxide Exhalation and


in Migraine Sufferers with Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)


Migraine is a health problem occurring in the society which has

considerable impact upon the sufferer. Migraine, defined as one of chronic

headache, which has a big impact, usually unilateral, a headache followed by an

aura as a symptom. Migraine experiences a neurochemistry change in the dura

brain membrane, originated from an excessive NOS (inducible NOS) activation,

that is the increase of the amount of nitric oxide. Inducible NOS (iNOS) is an

enzyme that is proven to increase during a acute migraine ictal. If inducted, this

enzyme stays inside the blood for 4 hours, whereas nNOS and eNOS don’t. Some

researchers state that NO is the source of the headache. Other researcher disagree

with this statement. NO becomes the source of headache is the exogenous NO

donor, such as GTN (Glyseryl Trinitrate) which broaden the diameter of blood

vessel in a great way that it stimulates the sensorical nerve fiber of the blood

vessel’s wall. Endogenous Nitric Oxide can cause a headache when the process of

the disease resulting too much NO. Some researchers proved that NO endogen

plays a role as antinosciception. But if too much, NO will have a role in

hyperalgesia and alodynia.The development of migraine therapy will improve the

quality of life, reduces pain and the attendance list of the workers.

Until now, the migraine diagnosis is based on the International Headache

Society criteria and tends to be subjective. There is not yet an objective parameter,

such as laboratory examination which can be used as a source of migraine

diagnosis. There is a tendency that the research is merely measuring the

endogenous exhaled NO in relation with the acute migraine ictal. The

measurement of the NOS level in the blood during an acute migraine ictal is not

practical, because a laboratory examination using radioactive is needed.

Measuring the nitrate level in the blood as an image of the NOS activation is

proven to be incorrect because due to its unstability, whereas nitrate can be in the

form of germ metabolism in the intestine.

The measurement of the endogenous exhaled NO level on the migraine is

not painful and easy to do. There are many types of the NO exhalation equipment,

and they have also been validated and recommended by ATS. Hopefully this

examination can be used as a more objective migraine diagnosis in the future

based on the diagnostic study. This research consist of three researches.

First research, the research which shows the endogenous exhaled NO

level on the migraine has not yet been done in Indonesia. Until now, there is only

one research which measures the endogenous exhaled NO level on the migraine

using a NO exhalation equipment done by Van der Schueren and colleagues, who

want to prove that there is an increase of endogenous exhaled NO level during a

acute migraine ictal. This research found the mean of the endogenous exhaled NO



xvi

during the migraine ictal, inter-ictal and on normal conditions. The measurement

is done in 2-72 hours after an acute migraine ictal, but has not yet found any

significant differences.

This was a descriptive analytical research study, to find out the

endogenous exhaled NO level in the in-ictal migraine, inter-ictal migraine and on

normal condition. This analysis was about whether there was a correlation

between a clinical repair in the VAS scale towards the endogenous exhaled NO

level was done on this research. This research was done at the clinic of the

Pondok Bambu women and children prison, East Jakarta, from February 17th

2010 to 2015. The populations were all migraine patients who came to The

Pondok Bambu State Prison. The sample populations were all migraine patients

who fulfilled the inclusion criteria, and they were migraine patients with aura

and without aura, in accordance with the IHS (International Headache Society)

criteria, with the age range of 19-55, with the education background of at least

high school and willing to participate in the research. On the anamnesis, physical

check-up, neurologically they were normal. Exclusion was done if a migraine

attack occurred >10 times a month or if using a prophylactic, or too much

physical activity in the last one hour. There was a history of liver cirrhosis,

pneumonia, asthma, bronchitis and/or rhinitis that have been proven with a skin

prick test, and saline challenge test. Consuming medication containing NO donor,

such as nifedipine regularly. Following relaxation exercises, such as Yoga, Taichi,

Qi-gong and the kind. Consuming supplement/medicine which contained arginine

and/or nitrate in the last twenty hours, smoking, hypertension, in the ovulation

condition, and using hormonal contraception. The research data were in the

written form. After going through an editing and coding process, the research data

were then recorded in a magnetic disc to undergo a cleaning process. The median

of endogenous exhaled NO level on the migraine inter-ictal group and in the

normal conditions was done by using a Kruskal Wallis test. The correlation

between VAS and endogenous exhaled NO was tested using a Spearman test.

There was a strong correlation between VAS and the endogenous exhaled NO

level.

The research was conducted from February 17th 2010 until 2015 after

receiving a approval from the Ethical Committee (February 16th 2010), which

was also given by the Director General of the Correctional Directorate of the Law

and Human Rights Ministry, to do a research on the inmates as the subject

(October 20th 2009). The research was concentrated in the clinic of the Pondok

Bambu women and children prison, located in East Jakarta. The subjects of the

research were as follows: the ictal migraine group consisting of thirty people,

inter-ictal migraine group consisting of thirty one people, and the normal group

consisting of thirty people. The participants consisted of 77 women and 14 men.

This was consistent with the previous research which proved that the majority of

migraine patients were women, because hormonally, the estrogen could influence

the endothelial cells of the respiratory tract when releasing the NO to the

respiratory tract. The selection validity in this research could be evaluated

according to the valid selection criteria that were the criteria of migraine diagnosis

based on the International Headache Society (IHS). The diagnosis guidance book



xvii

could be found on the internet, on free sites which provide research materials. The

explanation on the diagnosis criteria could be understood easily by medical staff.

According to IHS, the migraine diagnosis criteria was the criteria that was most

valid nowadays, so this research had a good selection validity.

The research staffs were medical staffs consisting of doctors and clinic

paramedic of the state prison who did their duties during the working hours and

outside of the working hours (the night shift at the clinic). The research staffs

were able to diagnose migraine cases, tension type headache, and mixed migraine

and tension type headache, after some training was given by the main researcher

and some valid IHS guidance book were given. The recruitment of the research

subject was done on the place where the research resources were available. The

research subjects were analyzed, diagnosis was done and subjects were given

medicine and free consultation by the staffs for twenty four hours. This research

was not easy to be conducted at medical centers with the intensive care unit which

only served patients during working hours only, such as local government clinic

that did not deal with treatment.

This research was done in the Care Unit of Pondok Bambu Prison Clinic,

East Jakarta, most of the research subjects were prisoners of the prison with the

capacity of 5000 people, consisting of children (below 19 years old) and women.

The number of prisoners might change from time to time, in accordance with their

legal procedures. This condition could not be achieved if the research which was

done in other health clinics. The level of education of the prisoners varied, from

primary school drop outs to university graduates. This research used the minimum

limit education level of high school to make the research procedure easier. The

research subjects were also employees of the state prison and correctional facility,

who were willing to participate in the research.

The measurement of the endogenous exhaled NO was done by using a

calibrated Niox Mino equipment. Niox Mino was one of the Aerocrine products

(Stockholm, Swedia) which was recommended and validated by the ATS. This

equipment also had a good reliability. The measurement method was explained to

the subjects in detail, also using a recorded video (downloaded from the free sites

on the internet) which showed the usage of the equipment. The room condition

during the measurement had the same temperature and humidity by using an air

conditioner for twenty four hours.

The measurement of the endogenous exhaled NO on the in-ictal migraine

was done for not more than thirty minutes after the pain occurreds. This was to

reassure the relation between the time of the attack and the increased NO endogen

exhalation. In Van der Schueren and colleagues’ research (the previous research),

the time of measurements were not the same. Measurement was done during the

period of 2-72 hours since the pain occurred. This research also showed a

significant difference statistically and clinically, concerning the level of

endogenous exhaled NO between the ictal migraine, not in-ictal migraine and

normal groups.

The statistical analysis used a comparison of more than two groups that

did not come in pairs; the in-ictal migraine group, inter-ictal migraine group, and

normal group. The data distribution showed no normal distribution, as shown by



xviii

curve skewness. Each data did not show any forms of normal frequency

distribution. Statistically, this could become a proof that the similar thing would

appear on a larger population. Adding the number of population would not change

the curve skewness form into the normal distribution form (bellshape). Only the

kurtosis curve form would change into bellshape if the number of population was

increased. A transformation was done to know if the normal distribution

frequency in other mathematical form would be achieved by using software data.

The result of this data processing showeds that the distribution frequency was still

not normal, so that the data processing was in the form of non parametric. There

was a strong correlation between VAS and the endogenous exhaled NO. This

supported the hypothesis that NO was the pain mediator during the migraine

attack.

This research proved the hypothesis that the endogenous exhaled NO was

different for the normal group, inter-ictal migraine group and ictal migraine group.

Pathophysiologically, this could be explained based on the previous researches.

The migraine experienced a neurochemistry change inside the dural membrane,

there was an increase in NO resulting from the excessive iNOS (inducible NOS)

activation. Inducible NOS was an enzyme that was proven to increase during

acute ictal migraine attack. When inducted, this enzyme could last inside the

blood for 4 hours, whereas eNOS and nNOS didn’t. Some researchers state that

NO was the cause of headache, while other researchers denied this opinion.

The NO that causes headache is the NO exogenous donor, such as GTN

(Glyseryl Trinitrate) which can widen the diameter of the blood vessel in a vast

way, so that a stimulation on the sensoric nerve fiber located on the blood vessel’s

wall occurred. Endogenous NO can also cause headache if the process produces

too much NO, if the iNOS activation is too much, then the NO produced will also

be too much.

This research found new numbers, comparing to the previous one. The

average of migraine ictal is 16,13 ppb, migraine inter-ictal 11, 23 ppb, and normal

6,67 ppb with a significant difference. Van der Schueren achieved the average

number which showed that the NO exhalation during the migraine attack 12,5

ppb, comparing to the one before the attack is 9,9 ppb, with a significant

difference.This difference is probable due to. The NO exhalation analyzer

equipment used in this research is different.Van der Schueren and colleagues, did

not explain whether the subject of the research fulfill the IHS criteria as pure

migraine or mixed (mixed migraine and tension type headache). This research did

not mention if the subject suffer from a mixed kind of headache (mixed migraine

and tension type headache).Van der Schueren and colleagues did not exclude the

confusing factor completely before examining the endogenous exhaled NO

level.Van der Schueren and colleagues did not mention the time of measurement

of the endogenous exhaled NO level clearly, starting from the time when the pain

of migraine first appear. In this research, the measurement was done not more

than 30 minutes from the time the sufferer first felt the pain.

This research is very important, because endogenous exhaled NO was

considered to have an important role in the pathopysiology migraine. This is the

second research after the one done by Van der Schueren and colleagues. In this



xix

research has found 0.851 coefficient correlation. The endogenous exhaled NO

level is hoped to be able to become an addition criteria to make the migraine

diagnosis more objective, comparing to the one only based on IHS clinical

criteria. The basis of this research is in accordance with Van der Schueren’s, and

can provide valuable input for researches in relation to the role of endogenous

exhaled NO in the migraine pathophysiology and even researches relating to other

diseases.

The endogenous exhaled NO equipment, Niox Mino analyzer, is a new

equipment in Indonesia. This equipment has a high reliability towards the NO

analyzer from the previous generation. Although very modern, the subjects still

need to practice it by watching the demonstration on recorded video. If failure

during the measurement occurs due to the inability of the subject to use the

equipment, so that the research must be done from the beginning again, this

resulted an increase in cost. The application of endogenous exhaled NO level

measurement can be done in clinic in Indonesia, but first of all, equipment

socialization must be done.

This kind of research is difficult to be done at health centers, due to the

inability to provide such modern equipment, because the price of the equipment is

too expensive. But it is hoped that this equipment can be used massively for the

benefit of the people. Comparing to the equipment used in Van der Schueren’s

research, the Niox Mino has advantages in its small size and light weight. This

equipment can produce endogenous exhaled NO automatically so that it can

achieve high validity and reliability. This equipment can also be accepted socially,

culturally and religiously.

Second research, the migraine therapy includes pharmacological and non-

pharmacological therapy. Pharmacological therapy acts as an abortive therapy

during the migraine attack and used to decrease the frequency of the attack. The

weakness of the pharmacological therapy is in its medicine side effect;

drowsiness, balance problem and the need to monitor the functioning of kidney

and heart. Oral pharmacological therapy for aborting the migraine attack, is slow

in effect because of an absorbance problem due the increase of the sympathetic

nerve’s activity. The research concerning pharmacological migraine therapy

includes intervention on several systems in the pathophysiology of migraine, such

as CGRP, glutaminergic system, serotonergic and endocannabinoids

The second research used an electrical stimulation, based on the fact that

NO is the modulator of all kinds of neurotransmitter ad natural analgetic inside the

brain, including endocannabinoids, through a quick conduction type II and type III

nerve membrane stimulation, involving cerebellar activity when a muscle twitch

occur. In the last ten years, it is known that the cerebellum is not an organ that

only functions in balancing. It has been proven that the median nerve stimulation,

using an electrical stimulation with a wave length of 4 Hz 0,2 m/second, can

activate the cerebellar climbing fiber. It has been proven on rats, that the

cerebellar climbing fiber can be activated by using an electrical stimulation,

followed by a vasolidation of the blood vessel around the cerebellum caused by a

the active nNOS, and then followed by the increase of NO level that enters the

blood vessel. It is known that the cerebellum is the producer of nNOS in the brain.



xx

Based on the SPECT study, it is found out the cerebellum can act as a

cortical spreading depression initiator and influences the thalamus through the

posterior circulation (vertebrobasilar system). Based on this, there is a possibility

of endogenous NO role in obstructed the cortical spreading depression process, so

that the migraine attack can be prevented. The increase of endocannabinoids level

on migraine, through the increase of endogenous NO level coming from nNOS

(cerebellar NOS) which is secreted sinergically in the process of LTD, is hoped

able to suppress the CGRP activity and others. The above facts are basic thoughts

that try to prove that the electrical stimulation can be used as one of the abortive

therapy in a migraine attack.

The research was descriptive study finding the electrical simulation

frequency and amplitude which can decrease the migraine pain based on the VAS

scale and N endogen exhalation. This research was done centrally at the Pondok

Bambu women and children prison’s clinic, East Jakarta, from February 17th

2010

to 2015. The populations were all migraine sufferers who came to the nerve clinic

of The Cipinang Prison Hospital, Jakarta, The Cipinang Penitentiary clinic, the

State Prison in Pondok Bambu. The sample populations were all sufferers

suffering from migraine which qualify the inclusion criteria, migraine sufferers

with aura and without aura according to the IHS (International Headache Society),

age range 19-55 years old, with the minimum of high school educational

background who were willing to participate in the research. The anamnesis,

physical checkup and neurological condition were normal.

The perfect frequency to decrease the endogenous exhaled NO and the

most comfortable for the subjects, and amongst all the NMES frequency used, the

most common are 70 Hz, 90 Hz, 110 Hz, 125 Hz, 140 Hz, 145 Hz with various

combination of amplitude and the wave length of 0.2 m/second.

When a migraine attack occurs, the sufferer lied down in a peaceful room,

while a VAS judgment were made and measurement of the early endogenous

exhaled NO is taken. NMES electrode is put on the abductor pollicis brevis

muscle. An intervention were done for 30 minutes, then the endogenous exhaled

NO level were measured ten seconds after the attack stopped, appropriate with the

American Thoracic Society procedure. Intervention using NMES on the skin

surface of the abductor pollicis brevis muscle on the right and left hands, in

accordance with the median nerve motoric distribution, until a muscle twitch

occurs.

The measurement of the endogenous exhaled NO were note down ten

seconds after the electrical stimulation ends, in accordance with the American

Thoraxic Society guidance. In every clinical test, the level of migraine pain were

measured with VAS before and after the stimulation on the migraine. It can be

concluded that the combination of the amplitude and frequency of 6 mA and 125

Hz can make the sufferers comfortable.

The NMES equipment can be used as an electrical stimulation that causes

muscle twitch. Muscle twitch is a part of the LTD on the motor learning process.

On LTD, NO is produced sinergically with the endocannabinoids. The unbalance

endocannabinoids level is related to the migraine attack proses. Until now, NMES

is used as an equipment in the field of medical rehabilitation to train a disuse



xxi

atropi muscles. This were the first research that empirically monitored the NMES

equipment as an aplication to decrease the pain during a migraine attack. This

were a very important research because it tried to see the decrease of clinical

symptom pattern of the migraine pain in the VAS scale and was related to the

endogenous exhaled NO level, an effort to give a knowledge on new theories

concerning migraine pain. Similar research can be implemented at other place and

time, as long as the right equipment and staff are available.

Third research, This research used an electrical stimulation, based on the

fact that the NO is the modulator of various neurotransmitter and natural analgetic

inside the brain, including endocannabinoids, by the fast type II and III

conduction stimulation on the nerve fiber, in relation to the cerebellum activity

before a muscle twitch occurs. In the last ten years, it is known that the cerebellum

is not an organ that only functions in balance. It has been proven that the abductor

pollicis brevis muscle stimulation, with the electrical stimulation of 4 Hz and

wavelength of 0.2m/second, can activate the climbing cerebellum fiber. It has

been proven on rats, that the climbing cerebellum fiber can be activated with an

electrical stimulation, followed by the vasodilatation of the blood vessel around

the cerebellum, as a result of the active nNOS, then followed by the increase of

the NO that diffuse into the blood vessel. It has been known that the cerebellum is

the main producer of nNOS in the brain.

This was a clinical trial research using randomization with blinding. The

research took place in the Pondok Bambu women and children state prison, East

Jakarta, February 17th

2010 to 2015. The population was all migraine sufferers

who came to The Pondok Bambu State Prison. The sample population was all

migraine sufferers appropriate with the inclusion criteria. The inclusion criteria

was migraine sufferers with and without aura according to the IHS (International

Headache Society) criteria, age range of 19-55, with the education background of

high school, who were willing to participate in the research. On the amnesis,

physical checkup, and neurological were in a normal condition.

There were a significant difference on the sham group+paracetamol

comparing to the electrical clinical test+paracetamol concerning the endogenous

exhaled NO level and the pain degree in the VAS scale befor and after the

electrical stimulation. There was no difference in age range on two groups.

The NMES equipment can be used as an electrical stimulation that causes

a muscle twitch. Muscle twitch is a part of the LTD on the motor learning process.

On LTD, NO is produced sinergically with endocannabinoids. The unbalance

endocannabinoid level is related to the migraine ictal. Until today, NMES is used

as an equipment in medical rehabilitation field to train disuse atrophy muscles.

This was the first research to test an NMES equipment as an application to reduce

the pain of the migraine. The clinical trial using the NMES equipment was

important because it tried to prove a new theory concerning migraine pain

therapy. The NMES equipment is easy to be found in Indonesia, affordable and

easy to operate. Based on the CEA measurement, there is more benefit which can

be gotten than the amount of money that the migraine must spend.

A 10 year CEA measurement was done on a sufferer who fulfills the

inclusion criteria, with the result as follows. If the sufferer uses the additional



xxii

therapy, in the form of NMES equipment for 10 years, then it means an additional

charge for purchasing the equipment and also medicine to abort the migraine ictal.

The price of NMES equipment Rp. 2,500,500, 4 A3 batteries for one equipment

@ Rp.4,000 (The batteries can stay for 30 electrical stimulations, 30 minutes

duration for each stimulation). If a experiences 9 attack a month, then 9x12x10 :

4x4,000 = Rp. 1,080,000. The total cost in 10 years = Rp. 3.580.000, so the

additional charge that the sufferers must pay is Rp. 3,580,000 : 10 : 12 = Rp.

29,8333,33. This additional charge is equivalent with the benefit that the sufferers

could get when experiencing an acute migraine ictal. The weakness of this

research is the measurement of the NO endogenous ekshaled fluctuating level,

after electrical stimulation was not existed.



xxiii

Abstract

Level Changes of Endogenous Nitric Oxide Exhalation and


in Migraine Sufferers with Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)


Introduction:

Migraine is a public health problem that has a huge impact on patients and

their families. The patients undergo neurochemical changes in the duramater,

which increase levels of Nitric Oxide (NO) as a result of excessive activity of

inducible-Nitric Oxide Synthase (i-NOS) during acute migraine attacks (ictal).

Some researchers assume NO as a cause of headache in migraine.

Oral abortive pharmacological therapy for acute migraine attacks,

experiences absorption barriers due to the increased of sympathetic nerve activity

in the gut. Therefore the therapeutic effect is not immediate benefits. In migraine

sufferers found endocannabinoid deficiency, that function as a brain's natural

analgesic.

Endocannabinoid is known to suppress inflammatory processes in the

trigeminal ganglion through the decrease activity of CGRP, serotonin etc.

Increased levels of endocannabinoid in migraine may occur due to an increase

activity of endogenous neuronal-NOS (n-NOS) from the cerebellum. This n-NOS

is secreted synergically in the process of Long-Term Depression (LTD), which

can suppress the activity of CGRP that ultimately can reduce pain in migraine.

Increased levels of the n-NOS can be achieved through Neuromuscular Electrical

Stimulation (NMES) of the cerebellum.

This study used NMES which is based on the fact that NO is a modulator of

various neurotransmitters and natural analgesic in the brain, including

endocannabinoids. The NMES procedure was carried out through the stimulation

of median nerve (fast conduction type II and III). This stimulation will raise the

activity of the cerebellum in the event of a muscle twitch.

Aim:

The aim of this study was to get a migraine abortive therapy through the use

of NMES with a combination of electrical amplitude and frequency appropriately.

Methods: This study was carried out through 3 phases, as follows:

1. Measurements of endogenous nitric oxide exhalation conducted in 91

subjects consisting of 30 normal subjects, 31 subjects without migraine

attacks (interictal) and 30 subjects with migraine attacks (ictal).

2. Study phase 2 was to find a combination of electrical amplitude and

frequency of NMES appropriately, so that the subjects feel comfortable

without pain.

3. The subjects who fulfilled the International Headache Society (IHS) criteria,

including migraine with and/or without aura, were randomized into clinical



xxiv

trial group (n=33) and sham group (n=30). The NMES was performed with

blinding to the subjects, using 6 mA, 125 Hz and 0.2 ms. Endogenous

exhalated NO levels and clinical improvements using Visual Analog Scale

(VAS), were measured before and after NMES treatment.

Results:

1. The levels of endogenous exhalated NO in each group were: normal group

(median=5), interictal group (median=11), ictal group (median=14).

Coefficient correlation between VAS and endogenous exhalated NO level,

was 0.815.

2. The combination of amplitude of 6 mA, and frequency of 125 Hz was the

best result for subjects. This combination was able to decrease pain intensity

and decrease endogenous exhalated NO level during migraine attack.

3. There was a significant difference of pain intensity and endogenous

exhalated NO level between sham group + paracetamol compared to clinical

trial group + paracetamol, before and after NMES treatment.

Conclusion:

NMES with a combination of amplitude of 6 mA, and frequency of 125 Hz

can be used as a migraine abortive therapy.

Key Word: Endogenous Nitric Oxide Exhalation – Visual Analog Scale (VAS) –

Migraine – Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)



xxv

Abstrak


Visual Analog Acale (vas)

Pada Pasien Migren Dengan Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)


Pendahuluan:

Migren adalah masalah kesehatan masyarakat yang berdampak cukup

berat pada individu penderita. Penderita migren, mengalami perubahan dalam

neurokimiawi selaput dura otak, yaitu mengalami peningkatan kadar NO yang

berasal dari aktivitasi NOS (inducible NOS) yang berlebihan. Inducible NOS

(iNOS) merupakan enzim yang dibuktikan meningkat pada serangan migren.

Terapi farmakologik oral untuk abortif serangan migren, berefek lambat

karena hambatan absorbs akibat aktivitas simpatis yang meningkat selama

serangan migren. Endokanabinoid diketahui dapat menekan proses inflamasi pada

ganglion trigeminal melalui penurunan aktivitas CGRP, serotonin dan lain-lain.

Penelitian berupa mencari kombinasi frekuensi dan amplitudo NMES yang dapat

menurunkan rasa nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO

ekshalasi endogen.

Penelitian ini menggunakan rangsang elektrik, berdasarkan fakta bahwa

NO adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam otak,

termasuk endokanabinoid, melalui perangangan serabut saraf konduksi cepat tipe

II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi suatu muscle twitch.

Tujuan : Tujuan studi ini membuktikan NMES dengan kombinasi frekuensi dan

amplitudo tertentu sebagai alat untuk abortif serangan migren.

Metode : 1. Mencari kadar NO ekshalasi endogen pada penderita migren dalam

serangan, penderita migren di luar serangan dan orang normal. Penelitian

menggunakan subjek 91 orang, terdiri dari 30 orang migren dalam

serangan, 31 orang migren tidak dalam serangan dan 30 orang normal.

2. Menggunakan alat NMES untuk mencari kombinasi amplitudo dan

frekuensi NMES yang dapat mengurangi nyeri kepala migren dalam skala

VAS, menurunkan kadar NO ekshalasi endogen dan pasien merasa

nyaman.

3. Menggunakan amplitudo 6 mA, frekuensi 125 Hz, dengan durasi 0,2

mdetik. Subjek yang memenuhi kriteria IHS (International Headache

Society) termasuk migren dengan aura dan tanpa aura, dilakukan

randomisasi, menjadi kelompok uji klinis (33 subjek) dan sham (30

subjek) dan dilakukan buta ganda. Intervensi dengan NMES pada

permukaan kulit telapak tangan kanan dan kiri sampai tampak muscle



xxvi

twitch (kedutan otot akibat rangsang elektrik memengaruhi saraf motorik),

pada frekuensi dan amplitudo sesuai hasil studi awal yang dapat

menurunkan kadar NO ekshalasi dan nyaman bagi subjek penelitian yaitu

6 mA, 125 Hz dengan panjang gelombang 0,2 mdetik.

Hasil : 1. Median kadar NO ekshalasi endogen pada kelompok normal 5 ppb,

migren tidak dalam serangan 11 ppb dan migren dalam serangan 14 ppb.

Terdapat koefisien korelasi antara NO ekshalasi endogen dengan NO

sebesar 0,851.

2. Didapatkan amplitudo 6 mA frekuensi 125 Hz merupakan kombinasi

paling nyaman bagi subjek.

3. Terdapat perbedaan bermakna pada perbaikan klinis dalam skala VAS

pada penderita migren dalam serangan sebelum dan sesudah perangsangan

elektrik dibandingkan pembanding. Terdapat perubahan kadar NO

ekshalasi endogen pada penderita migren dalam serangan sebelum dan

sesudah perangsangan elektrik dibandingkan pembanding secara

bermakna.

Kesimpulan : Dengan kombinasi NMES amplitudo 6 mA dan frekuensi 125 Hz

dapat digunakan untuk terapi abortif serangan migren.

Kata kunci: NO ekshalasi endogen, migren, Neuromuscular Electrical

Stimulation (NMES), Visual Analog Scale (VAS), muscle twitch, serebelum

random alokasi amplitudo, frekuensi.



xxvii

DAFTAR ISI

Halaman

Sampul Depan ................................................................................................ i

Lembar Pengesahan ....................................................................................... ii

Ucapan Terima Kasih ..................................................................................... v

Ringkasan ...................................................................................................... x

Summary ........................................................................................................ xv

Abstract ......................................................................................................... xxiii

Abstrak ........................................................................................................... xxv

Daftar Isi......................................................................................................... xxvii

Daftar Tabel ................................................................................................... xxxii

Daftar Gambar ................................................................................................ xxxiii

Daftar Lampiran ............................................................................................. xxxv

Daftar Singkatan............................................................................................. xxxvi

Bab I Pendahuluan ................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ....................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah .................................................................. 7

1.3 Tujuan ..................................................................................... 7

1.4 Manfaat Penelitian .................................................................. 8

1.4.1 Manfaat Teori ............................................................. 8

1.4.2 Hasil Penelitian .......................................................... 8

BAB II Tinjuan Pustaka ............................................................................. 9

2.1 Nyeri Kepala ........................................................................... 9



xxviii

2.2 Prevalensi Migren ................................................................... 13

2.3 Gejala Migren ......................................................................... 16

2.3.1 Gejala Premonitory ..................................................... 16

2.3.2 Aura ............................................................................. 17

2.3.3 Fase Resolusi .............................................................. 19

2.4 Pencetus Migren ..................................................................... 19

2.5 Faktor Genetik Migren ........................................................... 20

2.6 Anatomi dan Patofisiologi Migren ......................................... 22

2.7 Fisiologi NO ........................................................................... 26

2.8 Serebelum .............................................................................. 32

2.8.1 Sejarah Penelitian Serebelum ..................................... 32

2.8.2 Serebelum dan Migren ................................................ 34

2.9 Terapi Migren Farmakologis .................................................. 36

2.10 Terapi Migren Non-Farmakologis .......................................... 44

Bab III Kerangka Konseptual dan Hipotesis

Penelitian ..................................................................................... 50

3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ............................................ 50

3.2. Hipotesis Penelitian ............................................................... 53

BabIV Metode Penelitian ........................................................................... 54

4.1 Rancangan Penelitian .............................................................. 54

4.2. Tempat Dan Waktu Penelitian ............................................... 54

4.3 Populasi Penelitian .................................................................. 55

4.3.1 Populasi Terjangkau .................................................... 55



xxix

4.4 Informed Consent ................................................................... 55

4.5 Pemilihan Sampel ................................................................... 55

4.6. Cara Kerja ............................................................................... 55

4.6.1 Tahap Persiapan .......................................................... 55

4.6.2 Proses Penelitian ........................................................ 56

4.6.2.1. Penelitian 1 ........................................................... 56

4.6.2.1.1 Tujuan Penelitian ........................................ 56

4.6.2.1.2 Jenis Penelitian: cross-sectional ................. 56

4.6.2.1.3 Populasi Sampel .......................................... 56

4.6.2.1.4 Estimasi Besar Sampel untuk korelasi NO

Terhadap VAS ............................................ 56

4.6.2.1.5 Kriteria Inklusi ............................................ 57

4.6.2.1.6 Kriteria Eksklusi ......................................... 57

4.6.2.1.7 Definisi Operasional .................................. 59

4.6.2.1.8 Analisis Data .............................................. 65

4.6.2.2. Penelitian 2 .......................................................... 66

4.6.2.2.1 Tujuan Penelitian ........................................ 66

4.6.2.2.2 Jenis dan rancangan penelitian .................... 66

4.6.2.2.3 Populasi sampel .......................................... 66

4.6.2.2.4 Estimasi sampel .......................................... 66

4.6.2.2.5 Variabel penelitian ...................................... 66

4.6.2.2.6 Definisi operasional .................................... 67

4.6.2.2.7 Analisi data ................................................. 68



xxx

4.6.2.3. Penelitian 3 .......................................................... 70

4.6.2.3.1 Tujuan penelitian ....................................... 70

4.6.2.3.2 Jenis dan rancangan penelitian ................... 71

4.6.2.3.3 Populasi sampel .......................................... 71

4.6.2.3.4 Estimasi Besar Sampel Kelompok Perlakuan

Dan Kelompok sham .................................. 71

4.6.2.3.5 Variabel penelitian ...................................... 73

4.6.2.3.6 Definisi operasional .................................... 73

4.6.2.3.7 Analisi data ................................................. 75

4.7 Etika Penelitian …………………………………...… ........... 78

4.7.1 Pengajuan Proposal ..................................................... 78

4.7.2 Prinsip Manfaat bagi Manusia dan Kemanusiaan ....... 78

4.7.3 Prinsip Tidak Merugikan ............................................ 79

4.7.4 Upaya Mengurangi Efek Samping .............................. 81

BabV Hasil Penelitian dan Analisa Hasil Penelitian ............................ 82

5.1 Hasil Penelitian Pertama ........................................................ 82

5.2 Hasil Penelitian Kedua ........................................................... 84

5.3 Hasil Penelitian Ketiga ........................................................... 86

BabVI Pembahasan ................................................................................... 92

6.1 Korelasi antara kadar NO ekshalasi endogen dengan intensitas

nyeri kepala migren dalam skala VAS ................................... 92

6.2 Kombinasi frekuensi dan amplitudo NMES ........................... 99



xxxi

6.3 Perubahan klinis intensitas nyeri kepala migren dan kadar NO

ekshalasi endogen saat serangan migren, sebelum dan sesudah

rangsang elektrik ..................................................................... 105

BabVII Penutup ..................................................................................... 117

7.1 Kesimpulan ............................................................................ 117

7.2 Saran ..................................................................................... 117

Daftar Pustaka .................................................................................................. 119

Lampiran - Lampiran .......................................................................................... 127



xxxii

Daftar Tabel

Nomor Halaman

Tabel 2.1 Klasifikasi Nyeri Kepala Menurut IHS (Olesen J & Lance

JW, 2004) ................................................................................. 10

Tabel 2.2 Kriteria Migren Menurut IHS, 2004 (Olesen J & Lance

JW, 2004) ................................................................................. 12

Tabel 4.1 Derajat Efek yang Merugikan ................................................. 80

Tabel 5.1 Kadar NO Ekshalasi Endogen .................................................. 83

Tabel 5.2 Korelasi NO Ekshalasi Endogen Terhadap VAS ..................... 84

Tabel 5.3 Kombinasi Amplitudo, Frekuensi, Penurunan Derajat

Nyeri Berdasarkan Skala VAS, dan Penurunan Kadar NO

Ekshalasi Endogen.................................................................... 85

Tabel 5.4 Karakteristik Subjek Penelitian ................................................ 88

Tabel 5.5 Intensitas Nyeri dan Kadar NO Ekshalasi Endogen

sesudah perlakuan ..................................................................... 89

Tabel 5.6 Perbandingan NO akhir (NOII) antara kelompok sham

dengan kelompok perlakuan berdasarkan NO awal (data

dasar) ........................................................................................ 90



xxxiii

Daftar Gambar

Nomor Halaman

Gambar 2.1 Jumlah Pasien Nyeri Kepala di Kota Bogor, 1998

(Perdossi, 2006) ........................................................................ 13

Gambar 2.2 Persentase Pasien Nyeri Kepala Berdasarkan Klasifikasi di

Poliklinik Neurologi RSUPNCM, 2005 (Perdossi, 2006). ....... 14

Gambar 2.3 Perbandingan Frekuensi Beberapa Macam Migren

(Perdossi, 2006) ........................................................................ 14

Gambar 2.4 Frekuensi Nyeri Kepala di Kabupaten dan Kodya Bogor

Berdasarkan Usia (Perdossi, 2006)........................................... 15

Gambar 2.5 Keterlibatan Serebelum dalam Patofisiologi Migren

Terutama dalam Familial Hemiplegic Migraine (FHM).

EAAT 1 = Excitatory Amino Acid Transporter 1, CANCA

= Calcium Channel, SD = Spreading Depression, MMP-9

= Matrix Metalloproteinase, BBB = Blood Brain Barrier

(Vincent M, 2007). ................................................................... 35

Gambar 2.6 Hubungan antara Endokanabinoid dan CGRP dalam

Terapi Migren (Greco R ., 2010). ............................................. 41

Gambar 2.7 Endokanabinoid Disekresi pada Proses Motor Learning

Saat Terjadi LTD (El Manira A& Kyriakatos A, 2010.). ......... 42

Gambar 3.1 Kerangka Konseptual .............................................................. 52

Gambar 4.1 Alur Penelitian1 ........................................................................ 65

Gambar 4.2 Alur Penelitian 2 ....................................................................... 70



xxxiv

Gambar 4.3 Alur Penelitian 3 ....................................................................... 78

Gambar 5.1 Korelasi antara VAS terhadap kadar NO Ekshalasi

Endogen .................................................................................... 83

Gambar 5.2 Random alokasi dan analisis interim berdasarkan kriteria

O’Brian-Flamming ...................................................................... 86



xxxv

Daftar Lampiran

Lampiran 1. Surat Keterangan Lolos Kaji Etik............................................. 127

Lampiran 2. Surat Izin Penelitian Direktur Jenderal Pemasyarakatan

Departemen Hukum dan HAM Republik Indonesia ................ 128

Lampiran 3. Penjelasan dan Persetujuan Pasien Dewasa Mengikuti

Penelitian Migren ..................................................................... 129

Lampiran 4. Persetujuan Pasien Dewasa Mengikuti Penelitian Migren ....... 131

Lampiran 5. Lembaran Status Subjek Penelitian .......................................... 132

Lampiran 6. Neuromuskular Electrical Stimulation (NMES) ...................... 136

Lampiran 7. Tasmanian Asthma Survey (TAS) ............................................ 137

Lampiran 8. Tes Cukit (Skin-Prick Test) ...................................................... 138

Lampiran 9. Saline Challenge Test ............................................................... 139

Lampiran 10. Hasil Pemeriksaan Visual Analogue Scale (VAS) ................... 140

Lampiran 11. Portable NO Exhalation Niox Mino ......................................... 141

Lampiran 12. Suhu dan Kelembaban Ruang Penelitian ................................. 142

Lampiran 13. Subjek Penelitian Sedang diukur Kadar NO Ekshalasi

Endogen .................................................................................... 143

Lampiran 14. Supervisi Administrasi ............................................................. 144

Lampiran 15. Anatomi Muskulus Abduktor Policis Brevis ............................ 145

Lampiran 16. Hasil Analisis Statistik ............................................................. 146



xxxvi

Daftar Singkatan

7-NI = 7-nitroimidazole

ATS = American Thoracic Society

CGRP = Calcitonin Gene Related Peptide

CNS = Central Nervous System

CRF = Corticotropin-releasing Factor

EDRF = Endotelium-derived Relaxation Factor

eNOS = Endothelial Nitric Oxide Syntase

FEV1 = Forced Expiration Volume 1

fMRI = Functional Magnetic Resonance Imaging

GABA = Gamma-aminobutyric acid

GTN = GlyserylTrinitrate

IHS = International Headache Society

iNOS = inducible-NOS

ISAAC = International Study of Asthma and Allergies in Childhood

LTD = Long-term Depression

LTP = Long-term Potentation

MEG = Magnetoencephalography

NMES = Neuromuscular ElectricalStimulation

nNOS = neuronal-NOS

NO = NO (Nitric Oxide)

NOS = NO Synthetase



xxxvii

NTS = Nucleus TractusSolitarii

PET = Positron Emission Tomography

sGC = soluble GuanylylCyclase

SI = Social Interaction

SNO-Hb = S-nitrosohemoglobin

SPECT = Single Photon Emission Computed Tomography

TAS = Tasmanian Asthma Survey

TENS = Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation

VAS = Visual Analogue Scale

WPS = Wide Pulse Stimulation



2

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Migren merupakan masalah kesehatan masyarakat yang berdampak cukup

berat pada individu pasien. Di Amerika Serikat, sepuluh juta orang setiap tahun

menderita migren. Enam belas persen dari suatu populasi adalah pasien migren.

Prevalensi migren lebih banyak terjadi pada wanita dibandingkan pada pria

(18%:16%). Pada tahun 1984, 180 (2,8%) dari 6.448 pasien baru poliklinik saraf

di Surabaya adalah pasien migren (Machfoed H, 2005). Di R.S. Cipto

Mangunkusumo Jakarta, 273 (21,03%) dari 1.298 pasien baru yang berkunjung

selama bulan Januari sampai dengan Mei 1988 adalah pasien migren. Studi

populasi di Bogor menunjukkan 61% nyeri kepala terjadi pada kelompok usia 25–

54 tahun, 8,6% dari kelompok usia ini menderita migren, 81,6% menderita migren

tanpa aura, 16,8% migren dengan aura, 0,6% migren komplikata (Riyanto B,

1995).

Migren adalah sebagai suatu gangguan kronik yang berakibat berat,

biasanya unilateral, nyeri kepala yang berdenyut dengan disertai aura sebagai

suatu gejala (Olesen J & Lance JW, 2004). Pada pasien migren terjadi perubahan

neurokimiawi dalam duramaterinklusi

di otak, berupa peningkatan kadar Nitrit Oksida (NO) yang berasal dari

aktivitas inducible NOS (iNOS) yang berlebihan. Inducible NOS (iNOS)

merupakan enzim yang meningkat pada serangan migren akut. Enzim iNOS dapat



3

bertahan di dalam darah selama 4 jam jika telah terinduksi, sedangkan Endothelial

Nitric Oxide Syntase (eNOS) dan neuronal-NOS (nNOS) tidak bertahan lama di

dalam darah (B. J. Schueren, Lunnon, & Laurijssens, 2009; Schueren BJ, Lunnon

MW, & Laurijssens BE , 2009; Vander Schueren , 2009; Villalón CM, Centurión

D, Valdivia L, De Vries P, & Pramod RS, 2003).

Beberapa peneliti, menyatakan bahwa NO merupakan penyebab nyeri

kepala (Goadsby P, Lipton F, & L, 2002; Gupta Saurabh, 2006). Nitrit Oksida

yang menjadi penyebab nyeri kepala adalah NO donor eksogen, misalnya glyseryl

trinitrate (GTN) yang dapat melebarkan diameter pembuluh darah secara

berlebihan sehingga terjadi rangsangan pada serabut saraf sensoris di dinding

pembuluh darah (Evans GJO, 2007; Evers S, 2004; Pacher P, Batkai S, & Kunos

G, 2006). Nitrit Oksida endogen juga dapat menyebabkan nyeri kepala bila suatu

proses penyakit menghasilkan NO secara berlebihan, misalnya pada saat terjadi

aktivasi iNOS berlebihan, sehingga NO yang dihasilkan juga berlebihan.

Beberapa peneliti membuktikan bahwa NO endogen dapat berperan sebagai

antinosiseptik, namun bila berlebihan, NO berperan juga dalam hiperalgesia dan

alodinia (Arulmani U, 2004; Di Marzo V, 2009; Janke E, 2004; Nnoaham KE &

Kumbang J, 2008; Pacher P, 2006; Villalón CM, 2003).

Diagnosis migren berpedoman pada kriteria International Headache Society

(IHS) dan bersifat subjektif. Belum ada parameter objektif seperti pemeriksaan

laboratorium yang dapat dijadikan baku emas diagnosis migren (Arulmani U,

2004; Bolay H, 2002; Olesen J & Lance JW, 2004; Schueren BJ , 2009; Villalón

CM , 2003). Terdapat kecenderungan penelitian berupa pengukuran kadar iNOS



4

dalam darah dan NO endogen ekshalasi yang dikaitkan dengan serangan migren

akut. Pengukuran kadar iNOS dalam darah selama serangan migren akut dinilai

tidak praktis karena diperlukan pemeriksaan laboratorium menggunakan

radioaktif (Moshage H, 1997). Pengukuran kadar nitrit dalam darah sebagai

pencerminan aktivitas iNOS terbukti tidak tepat karena bersifat labil, sedangkan

nitrat dapat merupakan hasil metabolisme kuman di usus (Greco R, Gasperi V,

Maccarrone M, & Tassorelli C, 2010).

Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada pasien migren tidak

menyakitkan dan mudah dilakukan. Alat NO ekshalasi tersedia dalam berbagai

jenis yang telah dilakukan validasi dan rekomendasi oleh American Thoracic

Society (ATS) (American Thoracic Society, 2005). Pemeriksaan kadar NO

ekshalasi endogen diharapkan dapat digunakan untuk diagnosis migren yang lebih

objektif.

Pola kadar NO ekshalasi endogen pada pasien migren belum pernah

dilakukan di Indonesia. Kadar NO ekshalasi endogen pada pasien migren dengan

alat NO ekshalasi yang dilakukan oleh Van der Schueren dan kawan-kawan yang

ingin membuktikan bahwa terjadi peningkatan kadar NO ekshalasi endogen pada

pasien migren saat serangan akut mendapatkan nilai rerata kadar NO ekshalasi

endogen saat serangan migren, migren di luar serangan, dan normal. Pengukuran

dilakukan dalam rentang waktu 2–48 jam sejak serangan migren akut dan belum

dapat membuktikan adanya perbedaan yang bermakna (Schueren BJ , 2009).

Kemajuan dalam hal terapi migren memperbaiki kualitas hidup serta

menurunkan angka kesakitan dan absensi para pekerja (Sokolovic E, 2005).



5

Terapi migren meliputi terapi farmakologis dan non-farmakologis. Terapi

farmakologis berperan sebagai terapi penggagal serangan migren dan penurun

frekuensi serangan. Terapi farmakologis mempunyai kelemahan dalam hal efek

samping obat berupa rasa mengantuk, gangguan keseimbangan, serta pemantauan

fungsi hati (Gupta S, 2007; Gupta Saurabh, 2006; Juhasz G, 2003; Schueren BJ,

2009; Villalón CM, 2003). Terapi farmakologis oral untuk penggagal serangan

migren berefek lambatpada satu jam sejak minum obat karena keterlibatan

simpatis dan parasimpatis dalam penyerapan obat di lambung sehingga perlu

dipikirkan terapi bagi pasien.

Penelitian dalam bidang terapi farmakologis migren meliputi intervensi

beberapa sistem yang terlibat dalam patofisiologi migren seperti Calcitonin Gene

Related Peptide (CGRP), sistem glutaminergik, serotonergik, dan endokanabinoid

(Arulmani U, 2004; Durham PL & Russo AF, 2003; Jochen FMF, Stanislav K, &

Karl M, 2005; Juhasz G, 2003).

Terapi non-farmakologis untuk migren sampai sekarang belum ada yang

mencapai tingkatan terapi berbasis bukti (level evidence) yang tinggi. Penelitian

dalam hal terapi non-farmakologis pada migren menekankan peranan analgetik

alami di dalam otak yang dikenal sebagai endokanabinoid. Intervensi sistem

endokanabinoid selain dilakukan dengan cara farmakologis, dilakukan pula

dengan cara non-farmakologis. Intervensi non-farmakologis memungkinkan untuk

memperkecil risiko morbiditas atau mortalitas pada subjek penelitian.

Endokanabinoid telah diketahui dapat menekan proses inflamasi pada ganglion

trigeminal dengan cara menurunkan aktivitas CGRP dan serotonin (Greco R,



6

2010) Pada pasien migren diketahui terjadi defisiensi endokanabinoid (Russo EB,

2004).

Penelitian menggunakan rangsangan elektrik berdasarkan fakta bahwa NO

adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam otak,

termasuk endokanabinoid, melalui perangsangan serabut saraf konduksi cepat tipe

II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi muscle twitch (El Manira A &

Kyriakatos A, 2010.; Yang G, Iadecola C, & Faraci FM, 1998). Dalam sepuluh

tahun terakhir diketahui bahwa serebelum tidak hanya berfungsi untuk

keseimbangan, tetapi telah dibuktikan bahwa perangsangan muskulus abductor

policis brevis dengan rangsang elektrik 4 Hz dan panjang gelombang 0,2 mdetik

dapat mengaktifkan serabut climbing serebelum (Hashimoto I, Kimura K, &

Tanosaki M, 2003). Telah dibuktikan pada tikus di mana serabut climbing

serebelum dapat diaktifkan melalui rangsang elektrik diikuti dengan vasodilatasi

pembuluh darah di sekitar serebelum akibat nNOS yang aktif kemudian diikuti

peningkatan kadar NO yang masuk ke dalam pembuluh darah (Yang G, Chen G,

Ebner T, & Iadecola C, 1999). Telah diketahui bahwa serebelum merupakan

sumber penghasil nNOS terbanyak di otak (Hashimoto I, 2003; Linden D,

Dawson T, & Dawson V, 1995;Yang G, 1999). Telah diketahui pula bahwa

melalui proses motor learning, serabut-serabut serebelum yang aktif merupakan

modulator nyeri (Moulton EA, Schmahmann DJ, Becerra L, & Borsook D, 2010;

Saab CY & Willis WD, 2003).

Berdasarkan studi Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)

didapatkan bahwa serebelum dapat berperan sebagai pencetus cortical spreading



7

depression dan memengaruhitalamus melalui sirkulasi posterior (sistem

vertebrobasilar) (Vincent M, 2007). Berdasarkan temuan tersebut, terdapat

kemungkinan peran NO endogen dalam menghambat proses cortical spreading

depression sehingga serangan migren dapat dihambat. Peningkatan kadar

endokanabinoid pada pasien migren melalui peningkatan kadar NO endogen yang

berasal dari nNOS yang disekresi secara sinergis pada proses long-term

depression (LTD) diharapkan dapat menekan aktivitas CGRP. Telah diketahui,

bahwa modulasi nyeri dapat dilakukan melalui aktivasi serabut-serabut serebelum.

(Moulton EA, 2010; Saab CY & Willis WD, 2003). Fakta di atas merupakan dasar

pemikiran yang berusaha membuktikan bahwa perangsangan elektrik dapat

digunakan sebagai salah satu terapi penggagal serangan dalam serangan migren.

1.2 Rumusan Masalah

a) Apakah terdapat korelasi positif antara kadar NO ekshalasi endogen

dengan intensitas migren?

b) Apakah terdapat perbaikan klinis intensitas migren sesudah

perangsangan elektrik saat serangan migren?

c) Apakah terdapat penurunan kadar NO ekshalasi endogen sesudah

perangsangan elektrik saat serangan migren?

1.3. Tujuan

a) Membuktikan korelasi positifantara kadar NO ekshalasi endogen

dalam serangan migren dengan intensitas nyeri.



8

b) Menganalisis perubahan klinis intensitas nyeri saat serangan migren,

sebelum dan sesudah rangsang elektrik dibandingkan dengan sham.

c) Membuktikan perubahan kadar NO ekshalasi endogen saat serangan

akut migren, sebelum dan sesudah rangsang elektrik pada muskulus

abduktor policis brevis dibandingkan dengan sham.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Teori

Menambahkan suatu teori baru yang menjelaskan hubungan antara

perangsangan elektrik pada muskulus policis brevis dengan kadar NO

endogen ekshalasi serangan migren terkait peran serebelum dalam hal

nyeri.

1.4.2 Manfaat Praktis

Modalitas baru dalam tatalaksana terapi migren.



9

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Nyeri Kepala

Nyeri kepala merupakan gangguan yang sangat umum pada populasi. Pada

tahun 1988, International Headache Society (IHS) menyusun sistem klasifikasi

nyeri kepala yang kemudian direvisi pada tahun 2004 dengan tujuan menyediakan

suatu alat diagnostik dalam rangka tata laksana pasien nyeri kepala.

Klasifikasi IHS membagi nyeri kepala dalam tiga kelompok sebagai berikut.

a. Nyeri kepala primer, klasifikasi didasarkan pada gejala nyeri kepala itu

sendiri sebagai keluhan utama tanpa ada penyebab yang mendasari

(Olesen J & Lance JW, 2004).

b. Nyeri kepala sekunder, klasifikasi didasarkan kepada penyebab dan

gejala nyeri kepala yang disebabkan oleh kondisi tertentu (Olesen J &

Lance JW, 2004).

c. Neuralgia kranial, hanya nyeri pada wajah dan nyeri kepala lain yang

tidak umum selain dua kategori di atas.



10

Para ahli mengklasifikan nyeri kepala sebagai berikut:

Tabel 2.1 Klasifikasi Nyeri Kepala Menurut HIS (Olesen J & Lance JW,

2004).

IHS code Classification

Primary

headaches

1.

2.

3.

4.

Migraine

Tension-type headache

Cluster headache and other trigeminal

autonomic cephalgias

Other primary headaches

Secondary

headaches

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Headache attributed to head and/or neck trauma

Headache attributed to cranial or cervical

vascular disorder

Headache attributed to non-vascular

intracranial disorder

Headache attributed to a substance or its

withdrawal

Headache attributed to infection

Headachc attributed to disorder of homoeostasis

Headache or facial pain attributed to disorder of

cranium, neck, eyes, ears, nose, sinuses, teeth,

mouth, or other facial or cranial structures

Headache attributed to psychiatric disorder

Cranial neuralgias and central causes of facial

pain

Other headache, cranial neuralgia, central or

primar) facial pain

Migren merupakan salah satu gangguan yang bersifat kronik. Migren

didefinisikan sebagai suatu gangguan kronik yang berakibat berat, biasanya



11

unilateral, nyeri kepala yang berdenyut dengan disertai aura sebagai suatu gejala

(Olesen J & Lance JW, 2004).

Klasifikasi IHS dalam hal migren dibagi menjadi enam subkategori, setiap

kategori dibagi menjadi beberapa subtipe termasuk Familial Hemiplegic Migraine

(FHM) dan migren kronik. Karakteristik khas nyeri kepala adalah lokasi

unilateral, kualitas berdenyut, intensitas sedang atau berat, dipicu oleh aktivitas

fisik rutin dan berkaitan dengan mual, muntah, fotofobi, serta fonofobi (Goadsby

P, Lipton F, & Ferari L, 2002; Peter DD, 1997; Turner Ira MMD, Villalón CM,

2003)



12

Tabel 2.2 Kriteria Migren Menurut IHS, 2004 (Olesen J & Lance JW, 2004)

IHS

code

Migraine Type

1.1 Migraine without aura

1.2 Migraine with aura

1.2.1 Typical aura with migraine headache

1.2.2 Typical aura with non-migraine headache

1.2.3 Typical aura without headache

1.2.4 Familial hemiplegic migraine (FHM)

1.2.5 Sporadic hemiplegic migraine

1.2.6 Basilar-type migraine

1.3 Childhood periodic syndromes that are commonly precursors of

migraine

1.3.1 Cyclical vomiling

1.3.2 Abdominal migraine

1.3.3 Benign paroxysmal vertigo of childhood

1.4 Retinal migraine

1.5 Complications of migraine

1.5.1 Chronic migraine

1.5.2 Status migrainous

1.5.3 Persistent aura without infarction

1.5.4 Migrainous infarction

1.5.5 Migraine-triggered seizure

1.6 Probable migraine

1.6.1 Probable migraine without aura

1.6.2 Probable migraine with aura

1.6.3 Probable chronic migraine

Tabel di atas menjelaskan klasifikasi migren menurut International Medic

Society.



13

2.2 Prevalensi Migren

Migren adalah suatu gangguan yang sangat umum ditemukan di seluruh

dunia. Beberapa variasi dalam hal prevalensi migren berkisar antara 3–23%. Studi

berbasis populasi dilakukan oleh IHS di Amerika Serikat dan negara-negara Eropa

mendapatkan prevalensi 16%, dengan perbandingan pria dibanding wanita adalah

1:3. Dalam satu tahun, prevalensi migren terdiri atas 6% pada pria dan 15–18%

pada wanita (Sokolovic E, 2005).

Diagram berikut ini menjelaskan tentang prevalensi migren di Jakarta dan

Kota Bogor.

Profil nyeri kepala di Bogor disajikan pada gambar berikut.

Gambar 2.1 Jumlah Pasien Nyeri Kepala di Kota Bogor (Perdossi, 2006)

Laki-laki Perempuan Total

frekuensi 703 1,371 2,074

0

500

1,000

1,500

2,000

2,500



14

Gambar 2.2 Persentase Pasien Nyeri Kepala Berdasarkan Klasifikasi di

Poliklinik Neurologi RSUPNCM (Perdossi, 2006)

Gambar 2.3 Perbandingan Frekuensi Beberapa Macam Migren (Perdossi, 2006)

Tensiontype

headacheMigren

Migrenkomplikat

sCluster

PostTraumatik

VaskulasNon

vaskular

persen 81.8% 18.2% 2.6% 3.9% 6.5% 5.2% 5.2%

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

90.0%

Biasa Migren Dengan Aura Komplikasi Transformasi

frekuensi 142 32 8 14 176

0

50

100

150

200



15

Gambar 4. Frekuensi Nyeri Kepala di Kabupaten dan Kodya Bogor Berdasarkan

Usia (Perdossi, 2006)

Prevalensi migren tergantung pada usia dan jenis kelamin. Sebelum usia

pubertas, migren umum terjadi pada anak laki-laki dengan insiden tertinggi pada

usia 6–10 tahun, tetapi pada wanita terjadi selama siklus perubahan hormonal.

Secara umum, wanita lebih umum terkena migren daripada laki-laki dengan

prevalensi 12–17% dan 4–6% pada laki-laki. Rasio prevalensi terkena migren

antara laki-laki dengan wanita di Eropa mirip dengan yang terjadi di Amerika dan

Afrika. Di Amerika, prevalensi 5,9% pada laki-laki dan 17,6% pada wanita. Di

Afrika, prevalensi 1,7% pada laki-laki dan 4,2% pada wanita. Survei terbaru

menunjukkan bahwa di benua Amerika dan Eropa prevalensi migren 5% pada

laki-laki dan 12% pada wanita berdasarkan studi epidemiologi (Sokolovic E,

2005).

Gambaran klinis serangan migren dibagi menjadi tiga atau empat tahap yang

berbeda tergantung ada atau tidaknya aura dan setiap fase dapat berjalan sendiri

atau dalam kombinasi dengan fase yang lain (Villalón CM , 2003).

0

200

400

600

800

1,000

1,200

1,400

1,600

1,800

0-4 5-15 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65 > TOTAL

DATI II KABUPATEN KODYA



16

2.3 Gejala Migren

2.3.1 Gejala Premonitory

Gejala premonitory merupakan gejala yang bersifat neurologis,

behavioral, dan biologis yang mendahului serangan migren. Gejala

berlangsung antara 2–48 jam sebelum terjadinya aura pada migren dengan

aura dan terjadi sebelum nyeri migren tanpa aura. Sampai sekarang, sangat

sedikit prevalensi gejala premonitory. Dengan menggunakan kriteria IHS,

dijelaskan bahwa gejala premonitory meliputi 87% subjek dan lebih sering

terjadi pada migren dengan aura (Villalón CM, 2003). Gejala premonitory

adalah meliputi kelelahan 72%, konsentrasi yang buruk 51%, dan leher yang

kaku 50% (Goadsby P, Lipton F, & Ferari L, 2002; Villalón CM, 2003).

Gejala yang bermacam-macam berkaitan dengan fase premonitory

menunjukkan terjadinya suatu gangguan sentral pada daerah kortikal

maupun subkortikal. Perubahan selera makan menunjukkan keterlibatan

hipotalamus. Hipotalamus adalah pusat utama integrasi fungsi endokrin,

respons autonom, tingkah laku, serta mengatur ritme fungsi fisik seperti

temperatur tubuh, kebiasaan makan, dan siklus tidur. Studi terbaru dengan

menggunakan Positron Emission Tomography (PET) scan menunjukkan

bahwa pada serangan migren terjadi aktivasi hipotalamus selama serangan

(Arulmani U, 2004; Villalón CM, 2003). Terdapat kelambatan kognitif

selama fase premonitory menunjukkan terjadinya suatu gangguan pada

tingkat kortikal. Patofisiologi fase premonitory sebagian besar masih belum

jelas (Villalón CM, 2003). Hal ini pula yang menjadi perhatian karena perlu



17

adanya suatu terapi terhadap pasien migren dalam satu jam pertama, karena

obat-obatan penggagal serangan yang diminum baru bekerja setelah satu

jam.

2.3.2 Aura

Aura terdiri atas gejala yang reversible dalam hal penglihatan dan

bahasa serta jarang terjadi gejala motorik yang mendahului atau terjadi

bersamaan selama serangan migren. Aura terjadi selama 5–20 menit atau

kurang dan dapat terjadi kurang dari 1 jam. Aura meliputi 80% waktu

selama aliran cerebral blood flow (CBF) menurun. Gejala visual adalah

gejala yang umum, dijelaskan sebagai suatu bentukan zig-zag atau bentukan

scintillating atau spektrum fortifikasi, skotoma, kilatan cahaya, distorsi

bentuk dan ukuran, yang biasa terjadi pada kedua bola mata walaupun

secara subjektif dapat terjadi pada sebuah bola mata (Gunel MK & Akkaya

FY, 2008).

Migren dengan aura visual sering dimulai sebagai suatu titik cerah dan

tidak berwarna yang terdapat dalam lapangan pandang, yang semakin jelas

dan melebar menjadi bentuk C atau bentuk C terbalik berupa garis zig-zag

yang melintas dalam lapangan pandang dan biasanya pecah kemudian

menghilang. Pada beberapa pasien sering terjadi gejala sensoris seperti rasa

yang menyebar secara perlahan pada tangan lalu menjalar ke seluruh lengan

dan daerah sekitar mulut bersamaan dengan terjadinya aura visual. Gejala

ini sering dijelaskan sebagai rasa seperti ditusuk jarum yang biasanya



18

mengenai satu lengan yang naik ke atas dari telapak tangan selama beberapa

menit hingga mencapai wajah dan lidah (Ismet M, 2006; Villalón CM,

2003).

Gejala motorik sangat jarang dikenal oleh pasien biasanya dikeluhkan

sebagai kelemahan. Patofisiologi aura diyakini disebabkan gelombang

Cortical Spreading Depression (CSD) yang menyebar dari lobus oksipital

menuju ke korteks berakibat terjadinya fase inisial hiperemik yang diikuti

dengan fase oligemik. Fase nyeri kepala berlangsung selama 4–72 jam, jika

tidak diobati nyeri dapat menjadi berat berupa nyeri kepala dengannyeri

berdenyut, yang bergabung dengan nyeri seperti tertekan. Nyeri kepala pada

migren lebih sering terjadi unilateral daripada bilateral dan biasanya

berkaitan dengan sensitivitas terhadap suara dan cahaya serta diikuti dengan

gangguan konsentrasi (Villalón CM, 2003).

Beberapa pasien migren mengalami alodinia pada kulit, yaitu suatu

respons nyeri hebat pada stimulus yang secara umum tidak menimbulkan

rangsang nyeri dan peningkatan sensitivitas kulit, umumnya dalam area

referred pain pada daerah unilateral wajah yang dapat menyebar dari satu

sisi kepala atau lengan atas. Munculnya alodinia pada kulit disebabkan

karena terjadinya penyebaran sensitisasi neuronal pada tingkat pertama dari

orde I trigeminal menuju orde II dan III di neuron sentral dalam batang otak

dan talamus (Villalón CM, 2003).



19

2.3.3 Fase Resolusi

Fase resolusi atau fase posdromal adalah fase yang diikuti dengan

nyeri kepala yang hebat sebelum terjadi penyembuhan gejala migren.

Quentella dan kawan-kawan (2006) menemukan bahwa gejala resolusi

setelah serangan migren terjadi pada 80% pasien dan sebagian besar terjadi

kelemahan, astenia, mengantuk, serta gangguan konsentrasi. Beratnya

serangan migren berkaitan erat dengan tingginya frekuensi gejala resolusi

(Villalón CM, 2003).

2.4 Pencetus Migren

Kondisi pencetus migren terdiri atas berbagai spektrum. Pencetus tunggal

tidak memungkinkan terjadi suatu serangan migren dan faktornya bervariasi

antara individu yang satu dengan lainnya. Pencetus biasanya bersifat kumulatif

untuk mencapai suatu ambang batas tertentu sehingga dapat terjadi suatu serangan

migren. Pencetus dapat terjadi dari faktor eksternal maupun faktor internal

misalnya hormonal, diet, perubahan lingkungan, rangsang sensoris, dan stres

(Andreou Anna, 2008; Villalón CM, 2003).

Studi terbaru yang dilakukan oleh Kelman (2007) menunjukkan bahwa 76%

pasien dapat mengenali sebuah atau beberapa pencetus selama serangan migren.

Pencetus yang terbesar adalah perubahan hormonal pada wanita (33,3%), stres

(25,5%), terlambat makan (12%), perubahan cuaca (11,3%), bau parfum (10,7%),

nyeri leher (10,6%), alkohol (9,5%), serta gangguan tidur (8,6%) (Gupta S, 2007).



20

Perubahan hormonal yang terjadi pada menstrual migren diyakini sebagai

pencetus serangan sehingga meningkatkan prevalensi migren pada wanita

dibandingkan pada pria usia reproduktif. Prevalensi migren pada wanita kemudian

menurun setelah menopause menandakan pengaruh perubahan hormonal pada

migren (Gunel MK & Akkaya FY, 2008; Gupta S, 2007).

Nitrogliserin, yaitu NO donor, diketahui pada penelitian dengan subjek

manusia sebagai penginduksi nyeri kepala. Anggur merah juga diketahui bekerja

dengan mekanisme yang sama, yaitu dapat meningkatkan pelepasan NO. Etanol

juga mengakibatkan vasodilatasi pembuluh darah meningen yang diaktivasi oleh

Transient Vanilloid 1 Receptor (Dowson AJ, 2003).

Pencetus serangan migren merupakan gabungan beberapa faktor.

Bagaimana pencetus yang bermacam-macam dapat memulai serangan migren

belum diketahui secara pasti. Suatu hipotesis kompleks menunjukkan bahwa

beberapa pencetus dapat mengaktifkan hipotalamus, limbik, dan daerah kortikal

yang dapat merangsang neuron parasimpatik yang menginervasi meningen lalu

mengakibatkan terjadinya fasedilatasi dan penglepasan molekul lokal yang

mengaktifkan nosiseptor meningen (Dowson AJ, 2003).

2.5 Faktor Genetik Migren

Migren adalah suatu gangguan yang multifaktor,dengan faktor genetik

berperan penting dalam patofisiologinya. Penelitian berbasis genetik pada migren

sulit dilakukan secara objektif karena berbagai macam kondisi dan penyebab

dasar serangan migren (Arulmani U, 2004; Juhasz G, 2003; Villalón CM, 2003).



21

Studi pada orang kembar menunjukkan bahwa terjadinya peningkatan

pasien migren pada keluarga pasien migren dan banyak terjadi pada kembar

monozigotik. Hal tersebut menunjukkan bahwa faktor genetik merupakan faktor

yang memberikan sumbangan utama patogenesis migren dengan dan tanpa aura.

Familial Hemiplegic Migraine (FHM) adalah subtipe migren yang jarang dengan

disertai aura dan gejala yang terkait autosomal dominan. Familial Hemiplegic

Migraine berkaitan dengan mutasi gen (Van Den Maagdenberg, 2007), yaitu:

a. Lokus FHM 1, terjadi pada CACNA1A, suatu gen yang berada pada

kanal kalsium di kromosom 19p13, ditemukan oleh Ophoff dan kawan-

kawan (1996),sering berkaitan dengan ataksia dan koma yang fatal

(Villalón CM , 2003).

b. Lokus FHM 2, terjadi pada gen ATP1 A 2 di kromosom 1q23,

ditemukan oleh de Fusco dan kawan-kawan (2003). Biasanya terjadi

pada migren basilar dan hemiplegia berulang pada anak-anak (Villalón

CM, 2003).

c. Lokus FHM 3, terjadi pada gen SCN1A di kromosom 2q24, ditemukan

oleh Dichgans dan kawan-kawan (2005). Gen SCN1A membuat kode

sub-unit A1kanal natrium (Villalón CM, 2003).

Serabut sensoris menginervasi pembuluh kranial keluar dari saraf soma

yang berada pada trigeminal ganglion. Input sensoris pembuluh darah dura berasal

dari sinus sagital superior dan arteri meningea media mengalami sinaps pada

tingkat neuron orde kedua pada kompleks trigeminoservikalis. Selanjutnya terjadi



22

projeksi menuju talamus melalui traktus trigeminotalamik. Terdapat suatu

hubungan refleks dengan serabut parasimpatik yang mengakibatkan vasodilatasi,

yaitu pada stasiun relay di ganglion pterigopalatina atau ganglion spenopalatina

(Avnon Y, Nitzan M, Sprecher E, & Rogowski Z, 2004; Ismet M, 2006).

2.6 Anatomi dan Patofisiologi Migren

Ganglion trigeminal adalah ganglion sensoris nervus trigeminus yang

terletak dalam cavum Maeckelli yang dibungkus oleh duramater, terletak dekat

tulang petrosus pada tulang temporal. Ganglion trigeminal berisi neuron sensoris

primer pseudounipolar (dendrit terletak pada nervus trigeminus dan soma terletak

pada ganglion trigeminal, dengan akson yang menonjol berupa akar sensoris

masuk ke dalam sentrolateral pons bagian tengah), analog dengan Dorsal Root

Ganglion (DRG) pada korda spinalis (Dowson AJ, 2003).

Ganglion trigeminal memberikan cabang pada nervus trigeminus yang

merupakan nervus kranialis terbesar dengan tiga cabang, yaitu cabang oftalmik

(p1), cabang maksilaris (p2), dan cabang mandibular (p3). Nervus maksilaris dan

nervus optalmikus adalah murni sensoris. Nervus mandibularis mempunyai dua

sifat, yaitu sensoris dan motorik. Tiga cabang berkonvergensi pada ganglion dan

satu akar sensoris memasuki batang otak pada tingkat pons (Dowson AJ, 2003).

Bersamaan dengan akar sensoris, terdapat satu bagian kecil akar motorik

yang keluar dari pons pada tingkat yang sama sehingga nervus trigeminus

merupakan gabungan komponen sensoris dan motorik. Akar motorik berjalan di

depan tengah akar sensoris melalui ganglion dan melintas dekat ganglion pada sel



23

dari serabut motorik, berlokasi pada nukleus motorik saraf V di dalam pons.

Serabut motorik digabungkan bersamaan dengan serabut sensoris dalam cabang

nervus mandibularis dan menyuplai otot pengunyah, sensor timpani, serta otot

tensor velli palatini. Serabut saraf sensoris optalmikus, maksilaris, dan

mandibularis menyuplai daerah kulit wajah serta membran mukosa rongga hidung

dan rongga mulut juga sebagian besar duramater dan pembuluh darah intrakranial

(Burstein R, Yamamura H, Malick A, 1998; Juhasz G, 2003; Peter DD, 1997).

Serabut sensoris disebut sebagai nosiseptor melanjutkan informasi berkaitan

dengan nyeri, suhu, rasa, dan proprioseptik. Dermatom ketiga cabang serabut

saraf mempunyai batas yang tegas (Burstein R, 1998; Juhasz G, 2003). Neuron

pseudounipolar saraf trigeminal dan ganglia servikalis superior memegang peran

penting pada tingkat orde ke-2 transmisi nyeri. Akar sensoris nervus trigeminus

masuk melalui bagian lateral pons berakhir pada nukleus sensoris orde ke-2

(Burstein R , 1998; Gupta Saurabh, 2006;Villalón CM, 2003). Subnukleus

kaudalis yang dikenal dengan NTC atau Medullary Dorsal Horn (MDH) meluas

dari obex menuju bagian servikal yang sebanding dengan dorsal horn korda

spinalis (Burstein R , 1998; Ismet M , 2006; Machfoed H, 2005; Saab CY &

Willis WD, 2003; Villalón CM, 2003)

Setelah melalui orde ke-2, impuls nyeri diteruskan menuju bagian yang

lebih tinggi di otak berkaitan dengan sirkuit kognitif yang mengontrol mood yang

berkaitan dengan nyeri serta atensi dan memori terhadap nyeri. Jaras ascending

yang penting dalam migren adalah :



24

1. Traktus trigeminotalamik, akson menghantarkan informasi dari saraf

trigeminal yang bersinaps dengan Ventro Rostro Medial Nucleus

(VRM) talamus kontralateral (Arulmani U, 2004; Avnon Y,

2004;Burstein R , 1998).

2. Traktus trigeminohipotalamik, neuron berlokasi bilateral, aksonnya

bersinaps dengan bagian lateral preoptik, anterior, lateral nukleus

hipotalamik kaudalis, traktus mesensefalikus, dan spinoretikularis.

Mesensefalon memodulasi input nyeri sebelum mencapai tingkat

kesadaran (Arulmani U, 2004).

3. Reseptor nosiseptik, yang terdapat pada pembuluh darah

menghantarkan rangsang nosiseptik melalui serabut Aδ yang bermielin

sangat tipis serta serabut C yang tidak bermielin (Burstein R, 1998;

Peter DD, 1997). Serabut saraf Aδ dicirikan dengan rasa nyeri yang

tajam, sedangkan aktivasi serabut saraf C dicirikan dengan rasa nyeri

berkepanjangan, rasa nyeri yang tumpul, dan rasa terbakar (Durham PL

& Russo AF, 2003; Peter DD, 1997).

4. Reseptor Aδ dan C fiber, telah dibuktikan dalam ilmu jaringan adalah

struktur yang mendominasi duramater serta pembuluh darah pada

pembuluh darah intrakranial (Durham PL & Russo AF, 2003; Villalón

CM, 2003). Serabut saraf keluar dari ganglion trigeminal dan bagian

supratentorial duramater, diinervasi oleh serabut yang berasal dari

ketiga cabang nervus trigeminus. Serabut saraf simpatis keluar dari

ganglion servikalis superior, menginervasi dura dan pembuluh darah



25

intrakranial. Serabut parasimpatik keluar dari ganglion pterigopalatini

atau spenopalatina dan ganglion otik. Kedua serabut yaitu serabut

sensoris dan serabut saraf autonom yang meliputi struktur kranial berisi

berbagai neuropeptida dan neurotransmiter yang dapat menjadi mediasi

kontraksi dan dilatasi pembuluh darah intracranial (Durham PL &

Russo AF, 2003; Juhasz G, 2003).

Telah dibuktikan bahwa selama serangan migren terdapat satu perubahan

regulasi tonus pembuluh darah intra dan ekstra kranial. Noradrenalin dan

neuropeptida Y (NP-Y) merupakan vasokonstriktor yang sangat kuat, sedangkan

Vasoactive Intestinal Factor (VIF), juhasz P (SP), dan Calcitonin Gene Related

Peptide (CGRP) merupakan vasodilator (Burstein R, 1998; Durham PL & Russo

AF, 2003; Juhasz G, 2003).

Fungsi utama peptida dalam migren telah diteliti secara mendalam oleh

Edvinsson dan kawan-kawan (1983), Edvinsson dan Goadsby (1995), serta

Edvinsson (1998). Dalam migren terdapat hubungan antara nyeri kepala dengan

penglepasan CGRP. Selama terjadi serangan migren dengan aura dan tanpa aura,

kadar CGRP meningkat tajam dalam sirkulasi ekstraserebral. Pengobatan dengan

sumatriptan menghambat penglepasan CGRP dan dapat dipergunakan sebagai

terapi migren. Infus intravena human alpha-CGRP dan antagonis reseptor CGRP

yang bernama BIBN 4096 BS (Olcegepant)—suatu zat yang sedang diuji

efektivitasnya untuk terapi serangan migren akut—telah menunjukkan terjadinya

penundaan serangan nyeri kepala pada pasien migren (Burstein R, 1998; Gupta S,

2007; Juhasz G, 2003). Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) dan NO yang



26

berasal dari aktivitas iNOS meningkat tajam pada sistem trigeminovaskular

selama terjadi serangan migren. Kedua zat tersebut adalah penyebab nyeri pada

serangan migren (Arulmani U, 2004; Durham PL & Russo AF, 2003; Jochen

FMF, 2005;Juhasz G, 2003).

2.7 Fisiologi NO

Nitrit Oksida adalah gas yang bersifat radikal bebas dan bekerja dalam

keadaan fisiologis maupun patologis. Nitrit Oksida dikenal sebagai regulator

biologi endogen sejak majalah Science menyatakan NO sebagai ―The molecule of

the year‖ pada tahun 1992. Nitrit Oksida adalah sinyal molekul penting yang

bekerja pada banyak jaringan. Ketika ditemukan pertama kali, zat ini bekerja

sebagai perelaksasi pembuluh darah dan meregulasi tonus vaskular. Sehingga

disebut sebagai Endotelium Derived Relaxation Factor (EDRF) (Hashitani H,

Fukuta H, Dickens E, & Suzuki H, 2002; Jourd’heuil D, Jourd’heuil F, & Feelisch

M, 2007; Moncada S, Higgs A, & Furchgott R, 1997; Muylem A, Noe C, & Paiva

M, 2003; Powell, Pandyan, Granat, & Cameron, 1999; Wink D, Miranda K, &

Katori T, 2003).

Nitrit Oksida dihasilkan oleh sel saraf dan sel glia dalam saraf sentral dan

perifer. Nitrit Oksida dibuat oleh sistem saraf pusat dan mendapat perhatian

beberapa peneliti berkaitan dengan plastisitas saraf. Nitrit Oksida diaktifkan

dengan peningkatan kalsium intraselular yang meningkat melalui interaksi

agonis–reseptor pada hipokampus, dibuktikan pada proses Long-Term

Potentiation (LTP) dan Long-Term Depression (LTD). Long-term Potentiation



27

pada serebelum diinduksi oleh kostimulasi antara serabut-serabut climbing dan

serabut paralel yang terkoneksi dengan sel Purkinje. Nitrit Oksida meregulasi

kanal kalsium dalam transmisi neuronal (Linden D, 1995; Shin J & Linden D,

2005).

Beberapa tipe kompleks ion-nitrosil dibentuk dalam sistem pembentuk

NO. Enzim guanilil siklase adalah bentuk aktif enzim pengubah ligan midazolil

dengan efek trans terhadap NO. NO-hemoglobin adalah kompleks ion-nitrosil

yang bekerja pada aliran darah dan pernapasan. Kompleks ion-nitrosil mempunyai

efek vasodilatasi. Nitrit Oksida bereaksi dengan hemoglobin membentuk nitrat

methemoglobin dan dengan oksigen membentuk beberapa macam produk-produk

oksidasi. Hal ini berakibat waktu paruh NO dalam darah singkat dan

menimbulkan banyak kesulitan dalam pemeriksaan langsung kadar NO di dalam

darah. Nitrat dalam urin berasal dari:

1. intake,

2. sintesis endogen, dan

3. keluaran akibat proses metabolik.

Sintesis nitrat endogen biasanya adalah akibat dari hasil metabolisme

mikroorganisme dalam saluran pencernaan. Pemeriksaan kadar nitrat dalam tubuh

untuk aplikasi klinis yang memerlukan hasil cepat tidak praktis karena

memerlukan proses reaksi kimia yang memakan waktu. Bersihan nitrat adalah 20

mL/menit. Bersihan nitrat dapat dipantau melalui koleksi urin singkat (3 jam)



28

maupun lama (12 jam). Dapat disimpulkan bahwa nitrat dapat dipantau melalui

koleksi urin.

Hemoglobin berinteraksi dengan NO dan mengakibatkan NO menjadi

inaktif. Sebagian NO diikat hemoglobin dan sebagian lain berdifusi dari endotel

ke otot polos. Beberapa komponen memodifikasi NO, diduga sebagai proses

penyimpanan dan selanjutnya menghantarkan NO di dalam aliran darah.

Komponen yang diduga menyimpan NO dan memelihara aktivitas NO dalam

pembuluh darah adalah Nitrosotiols.

Preservasi dan penghantaran aktivitas endokrin NO dalam darah melalui

S-nitrosilasi yaitu S-nitrosohemoglobin (SNO-Hb) (Gladwin M , 2006; Gladwin

M & Schechter A, 2004; Hashitani H, 2002; Larson M, Ader R, & Moynihan J,

2001; Nelson R, Kriegsfeld L, Dawson V, & Dawson T, 1997; Schechter A &

Gladwin M, 2003; Stamler J & Meissner G, 2001).

Berdasarkan reaksi redoks diketahui NO dapat menghindar dari aktivitas

pengikatan oleh heme melalui reaksi dengan residu sistein dalam protein atau

dengan komponen yang mengandung thiol membentuk S-Nitrosotiols. Nitrit

Oksida dalam Nitrosotiols mempunyai masa hidup yang lebih lama. Nitrosotiols

dapat menjadi pembawa NO interselular sampai akhirnya NO dilepaskan untuk

bereaksi pada target atau pada alveoli. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa

bioaktivitas NO ditransduksi melalui plasma, eritrosit, dan nitrit jaringan (NO2)

(Brunori M & Vallone B, 2006; Cremona G, Higenbottam TW, Bower EA, Wood

AM, & Stewart S, 1999; Geigel E, Hyde R, & Perillo B, 1999; Gross S & Lane P,



29

1999; Kharitonov S, Sapienza M, Barnes P, & Chung K, 1998; Morse A & Choi

A, 2005).

Nitrit Oksida bereaksi dengan oxygenated hemoglobin (OxyHb)

membentuk methemoglobin (MetHb) mengandung feri dan nitrat. Nitrit Oksida

endogen dibebaskan dari sel menuju aliran darah, selanjutnya mengalami oksidasi

menjadi NO2 (nitrit). Sebelum berikatan dengan sel darah merah saat berada

dalam darah, dapat diidentifikasi dalam bentuk nitrat (metHb) dan HbNO (Brunori

M & Vallone B, 2006; Godecke A, 2006; Grubina R, Huang Z, & Shiva S, 2007).

HbO2 + NO → MetHb + NO3-

Reaksi berlangsung dengan kecepatan 6–8 × 107 M

-1S

-1 mendekati nilai

0,5 mdetik.

Reaksi lain yang juga dapat terjadi adalah reaksi yang berakibat preservasi

NO.

Hb + NO → HbNO

Reaksi tersebut dapat terjadi pada satu dari empat heme tetramer dan

hemoglobin yang telah mengalami deoksigenasi dengan kecepatan 2–6 × 107 M

-

1S

-1. Albumin dan globulin dapat menstabilisasi dan transport NO sebagai suatu s-

Nitrosotiol (Brunori M & Vallone B, 2006; Gow A, Buerk D, & Ischiropoulos H,

1997).

Nitrit diproduksi atau diakumulasi dalam darah dan jaringan oleh reaksi

NO dengan oksigen. Nitrit dan nitrat yang terkonsentrasi dalam saliva kemudian

direduksi menjadi nitrit oleh bakteri di kripta posterior lidah. Dalam kondisi



30

fisiologis, nitrit tidak bersifat vasodilator (Wink D, 2003). HbNO adalah bentuk

intermediate dalam metabolisme nitrit menjadi nitrat. HbNO selanjutnya

berdisosiasi menjadi Hb dan nitrat dengan bantuan molekul oksigen yang

akhirnya berikatan lagi dengan Hb menjadi oksihemoglobin. Metabolisme terakhir

NO adalah berupa nitrat yang terjadi baik pada vena maupun arteri melalui produk

intermediate nitrit ataupun tidak. Pengambilan darah dari vena untuk memeriksa

kadar nitrit menimbulkan banyak ketidakpercayaan dalam praktik klinis. Beberapa

protein mengganggu pemeriksaan nitrit. Kadar plasma nitrit tidak sebanding

dengan aktivitas NOS secara in vivo. Pemeriksaan kadar nitrit langsung dalam

aplikasi klinis dengan mengambil darah vena menimbulkan rasa sakit bagi pasien

dan harus dilakukan secepat mungkin dengan kemungkinan hasil tidak akurat

karena nitrit sangat tidak stabil (Hemmingsson T, Linnarsson D, & Gambert R,

2004; Moya M, Gow A, & McMahon T, 2001).

Dalam sistem saraf, NO dikenal sebagai neurotransmiter, neuromodulator,

dan juga second messenger. Meskipun NO sering disebut sebagai atypical

neurotransmiter, namun banyak literatur yang lebih menekankan pada peran NO

dalam hal second messenger (Patel K, Li Y, & Hirooka Y, 2001; Schulman H,

1997). Neurotransmiter dan neuromodulator disintesis dan disimpan serta

dilepaskan melalui eksositosis. NO berbeda dengan second messenger lain seperti

IP3 atau Ca2+

dalam hal kemampuan interselular sehingga sering disebut spatial

second messenger. Nitrit Oksida pada sel saraf mempunyai peran ganda selain

mempunyai aktivitas pembuluh darah dan berefek pada sirkulasi mikro, tetapi



31

juga berperan pada otak (Dhar A, 2003; Vaughn M, Kuo L, & Liao J, 1998; Yan

L, Wang S, Rafferty S, Wesley R, & Danner R, 1997).

Aktivitas sintesis NO pada saraf tergantung ion Ca2+

. Asetilkolin

menstimulasi sintesis NO. Teraktivasinya reseptor NMDA mengakibatkan influks

Ca2+

, selanjutnya merangsang sintesis NO dan menstimulasi cGMP dalam neuron

(Ahern G, Hsu S, Klyachko V, & Jackson M, 2000). Beberapa peneliti

menyebutkan NO berperan sebagai interselular messenger dan mempunyai

pengaruh pada terminal presinaps dan sel glia. Neuron menggunakan NO karena

kemampuannya dalam berdifusi (Vaughn M, 1998). Ketika konsentrasi lokal NO

mencapai jumlah besar, maka NO mengawali modifikasi jangka lama.Nitrit

Oksida sGC menginduksi perubahan sinyal melalui beberapa mekanisme aktivasi

kaskade cGMP (siklik GMP) yang merupakan transduksi utama NO. Nitrit Oksida

berikatan dengan Soluble Guanylyl Cyclase (sGC sehingga mengaktifkan enzim

(Ahern G, 2000; Linden D, 1995; Patel K, 2001; Schulman H, 1997)

Berdasarkan hal di atas, sampai sekarang terdapat tiga cara mengukur

kadar NO tubuh. Pertama, melalui cara trapped, NO dideteksi dengan cara reaksi

dengan komponen nitroso, dengan alat Electro Paramagnetic Resonance (EPR).

Kedua, dilakukan deteksi methemoglobin melalui alat spektrofotometri. Ketiga,

NO direaksikan dengan ozon dan dideteksi secara chemiluminescence.

Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen (chemiluminescence) diharapkan dapat

mengukur proses aktivitas yang mendasari munculnya NO secara lebih real time

(Lara N, Chrapko W, & Archer S, 2003; Wang S, Paton JFR, & Kasparov S,

2006).



32

2.8 Serebelum

2.8.1 Sejarah Penelitian Serebelum

Serebelum merupakan organ yang berfungsi mengatur ketepatan

gerakan motorik dan keseimbangan. Hal tersebut telah diakui ilmuwan sejak

dilakukan penelitian pada hewan oleh Rolando (1970), Flourens (1824), dan

Luciani (1890) (Schmahmann D, 2003). Studi mengenai fungsi serebelum

pada manusia pertama kali dilakukan oleh Babinski (1899–1909) lalu diikuti

oleh Andre Thomas (1911) dan Halmes (1917,1922,1939). Studi tersebut

berkesimpulan bahwa serebelum terlibat dalam sensasi, perhatian (atensi),

proses pembelajaran (learning), memori, bahasa, dan koordinasi. Pada

perkembangan selanjutnya, mulai dikenal adanya fungsi kognitif serebelum

bila dilakukan latihan motorik yang membuat serebelum menjadi

pengendali aktivitas mengurangi peran korteks serebri (Schmahmann D,

2003).

Isao Hashimoto dan kawan-kawan (2003) pada studi terbarunya

melakukan rangsang elektrik melalui muskulus policis brevis dengan

elektrode pada otot telapak tangan dengan pemantauan aktivitas serebelum

menggunakan Magnetoencephalography (MEG) dengan hasil terdapat

hubungan temporal antara serebelum dengan nervus medianus motorik yang

menyarafi muskulus abduktor policis brevis.

Penelitan Isao Hashimoto dan kawan-kawan menggunakan jumlah

sampel yang tidak cukup untuk memenuhi kemaknaan statistik

menggunakan peralatan yang cukup valid yaitu Magnetoencephalography.



33

Peralatan tersebut dapat menggambarkan aktivitas serebelum khususnya

dalam hal aktivitas serabut climbing. Penelitian tersebut penting karena

membuka wawasan baru dalam hal eksplorasi untuk mendayagunakan

fungsi serebelum dalam aplikasi klinis.

Magnetoencephalography (MEG) adalah teknologi diagnostik non-

invasif yang mengukur medan magnet ekstrakranial yang diproduksi secara

spontan oleh otak ketika aliran listrik mengalir dalam sel saraf dan

mengukur secara pasif suatu keluaran gelombang yang analog dengan

Electroencephalography (EEG). Hasil MEG disederhanakan dalam

perhitungan matematika ke dalam suatu bentuk gambaran MRI beresolusi

tinggi yang memungkinkan menghadirkan gambaran aktivitas lokasi

anatomi secara langsung (Hashimoto I, 2003). Pada penelitian Isao

Hashimoto dan kawan-kawan didapatkan aktivitas bagian-bagian tertentu

serebelum sebagai berikut.

1. Respons serebelum pertama kali adalah aktivitas sel-sel granula, latensi

15–30 mdetik. Pada daerah medial lobus anterior serebelum terdapat

aktivitas serabut mossy dari nukleus kuneatus eksternal mengaktifkan

sel granula dengan latensi tercepat. Arah aliran dari dalam ke

permukaan serebelum lobus anterior.

2. Sel Purkinje adalah generator utama perangsangan serebelum tahap

selanjutnya. Dendrit sel Purkinje di dalam fisura serebelar dan girus

memproduksi aliran intraselular koheren membuat medan magnet yang

dapat dideteksi pada permukaan serebelum. Terdapat aktivitas sinkron



34

pada 1 mm dari jaringan serebelum dan menimbulkan medan magnet

100 ft dengan jarak 2 cm.

3. Aktivasi serebelum selanjutnya menunjukkan aktivitas sel Purkinje

EPSPs pada dendrit distal dikendalikan oleh serabut paralel. Latensi

30–50 mm, arah aliran dari permukaan serebelum lobus anterior menuju

ke dalam.

4. Aktivasi selanjutnya adalah aktivasi sel Purkinje EPSPs dendrit

proksimal oleh serabut climbing, pada latensi 50–70 mdetik dengan

aliran dari dalam ke permukaan.

5. Aktivasi terakhir adalah aktivasi serabut paralel pada latensi > 70 mm

arah aliran dari permukaan ke dalam.

2.8.2 Serebelum dan Migren

Talamus adalah suatu kompleks nukleus pada bagian otak

diensefalon dan terdiri atas berbagai macam inti yang berbeda secara fungsi

dan histologi. Dua komponen utama dalam talamus adalah talamus dorsalis

dan talamus sentralis. Talamus dorsalis terdiri atas 15 inti, merupakan

stasiun relay dalam projeksi menuju korteks. Talamus sentralis terdiri atas

nukleus retikular talamik yang tersusun dari sel-sel GABA-ergik yang

berprojeksi ke dalam nukleus dorsalis talamus untuk menghambat transmisi.

Sel lamina medularis interna membagi talamus menjadi bagian lateral,

medial, dan anterior. Nukleus posterior sentralis terdiri dari bagian

somatosensoris dan terdapat di dalam bagian sentral serta lateral. Nukleus

posterior sentralis dibagi menjadi central postero medial, central posterior



35

medial parvicellular, central posterior lateral, dan central posterior interior

(Arulmani U, 2004; Burstein R, 1998).

Pada tingkat talamus, sebagian besar nukleus PPM menunjukkan

konvergensi trigeminoservikal. Saat terjadi migren, tampak bahwa talamus

merupakan stasiun relay untuk transmisi nyeri nosiseptik trigeminovaskular.

Talamus berfungsi sebagai peregulasi aliran informasi menuju korteks

(Arulmani U, 2004; Avnon Y, 2004;Bolay H, 2002).

Gambar 2.5 Keterlibatan Serebelum dalam Patofisiologi Migren Terutama

dalam Familial Hemiplegic Migraine (FHM). EAAT 1 = Exitatory Amino Acid

Transporter 1, CANCA = Calcium Channel, SD = Spreading Depression, MMP-

9 = Matrix Metalloproteinase, BBB = Blood Brain Barrier (Vincent M, 2007).



36

Serebrum dan serebelum pada penelitian terbaru menunjukkan peran

dalam proses cortical spreading depression yang bergerak dari oksipital

menuju frontal. Hipereksitabilitas bisa terjadi pada neuron serebrum

maupun serebelum. Keterlibatan serebelum dinyatakan secara tegas pada

migren dengan aura, migren tanpa aura, migren tipe basilar, dan familial

hemiplegic migraine (FHM) (Vincent M, 2007).

Migren terjadi karena aktivitas trigeminal akibat spreading

depression karena hipereksitabilitas neuron serebelum yang berdampak

terjadi vasokonstriksi sirkulasi posterior (sistem vertebrobasilar) yang

berlanjut ke arah hipereksitabilitas neuron serebrum, sehingga terjadi hal

yang sama pada sirkulasi anterior (H. N. Vincent M, 2007).

2.9 Terapi Migren Farmakologis

Efisiensi terapi migren tergantung pada diagnosis yang tepat pada pasien

secara individual, faktor pencetus migren seperti hormonal, dan frekuensi

serangan. Farmakoterapi pada migren terdiri atas terapi keadaan akut dan terapi

preventif (Franjo G, 2004). Terapi migren akut meliputi Non Steroidal Anti

Inflamatory Drug (NSAID) dikenal mempunyai efek anti-inflamasi, analgetik,

dan antipiretik yang menghambat sintesis prostaglandin sebagai penyebab nyeri

utama. Meskipun prostaglandin mempunyai efek vasodilatasi, tetapi prostaglandin

2α tidak menyebabkan migren ketika diberikan secara infus kepada manusia.

Ibuprofen dan indometasin menghilangkan aktivasi nosiseptik hipotalamus. Asam



37

salisilat adalah salah satu terapi untuk nyeri karena bersifat inhibisi terhadap

siklooksigenase (Franjo G, 2004; Gupta Saurabh, 2006).

Ergot Alkaloid adalah terapi yang tepat pada serangan migren akut, jenis

yang sering digunakan adalah dihidroergotamin (DHE). Ergotamin dan DHE

bersifat vasokonstriktor yang terikat pada reseptor 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-

HT1E, 5-HT1F, 5-HT2, α1 dan α2 adrenoreseptor, serta reseptor D2 dopamin.Ergot

terlihat dalam area yang luas pada patofisiologi migren dan menghambat

nosiseptik trigeminovaskular di Trigeminal Cervical Complex (TCC) (Franjo G,

2004; Gupta Saurabh, 2006;Juhasz G, 2003).

Triptan adalah agonis 5-hidroksitriptamin (5-HT; serotonin) dengan afinitas

yang tinggi terthadap 5-HT1B-1D. Sebagian besar kelompok triptan menunjukkan

ikatan yang kuat terhadap 5-HT1F, misalnya sumatriptan dan 5-HT1A reseptor

(Bolay H , 2002; Franjo G, 2004; Geoffrey B, 2006). Triptan menjadi basis

observasi keterlibatan serotonin dalam patofisiologi migren. Terdapat peningkatan

5-hidroksiendolasetilasid yang merupakan metabolit utama serotonin dalam urin

pada pasien selama serangan migren (Bolay H, 2002; Franjo G, 2004; Juhasz G,

2003). Terjadi penurunan platelet 5-HT pada migren (Bolay H, 2002; Franjo G,

2004). Pemberian 5-HT intravena dapat menggagalkan (penggagal serangan)

serangan migren (Bolay H, 2002; Franjo G, 2004; Juhasz G, 2003). Triptan adalah

prekursor yang mirip dengan aksi serotonin tanpa efek samping. Triptan sangat

efektif untuk penggagal serangan migren, tidak hanya mengobati nyeri kepala,

namun juga menghilangkan gejala mual, muntah, fonofobi, dan fotofobi yang

berkaitan dengan migren (Franjo G, 2004). Triptan sangat efektif untuk mengobati



38

serangan migren dengan aura dan tanpa aura, namun bila diminum selama terjadi

serangan aura kurang efektif (Burstein R, 1998; Franjo G, 2004). Triptan

mempunyai efek memodulasi nyeri sepanjang jaras nosiseptik trigeminovaskular.

Pencegahan serangan migren dengan terapi preventif untuk mengurangi frekuensi

dan beratnya serangan migren direkomendasikan jika:

1. terjadi serangan migren lebih dari 2 atau 3 kali per bulan,

2. serangan berat dan mengganggu aktivitas normal,

3. terapi akut telah gagal atau menimbulkan efek samping,

4. pasien sudah tidak dapat mengatasi beratnya serangan serta seringnya

frekuensi serangan (Burstein R, 1998; Franjo G, 2004).

Cara kerja terapi pencegahan masih belum jelas, kemungkinan memodulasi

sensitivitas otak yang terlibat selama serangan migren. Untuk pencegahan

serangan digunakan antagonis β adrenergik reseptor seperti propranolol, antagonis

serotonin yaitu pizotifen (Bolay H, 2002; Burstein R, 1998;Franjo G, 2004).

Observasi preklinis menunjukkan bahwa reseptor kainat terlibat di dalam

sistem trigeminovaskular.Glutamat berperan dalam hal aktivasi sistem

trigeminovaskular, sensitisasi sentral, dan CSD. Observasi preklinis dan klinis

menunjukkan hubungan yang erat antara sistem glutaminergik dan reseptor kainat

sehingga menjadi target terapi di masadatang (Andreou Anna, 2008).

Reseptor kainat terdapat pada struktur ascending dalam jaras nyeri.

Modulasi reseptor kainat mempengaruhi proses nosiseptik pada tingkat ganglia

trigeminal dan talamus. Modulasi kainat membuka suatu peluang terapi di masa



39

depan yang bersifat neuronal, non-vaskular, dan serotonergik pada terapi migren

(Andreou Anna, 2008).

Jalur serotonergik adalah suatu jalur yang terlibat dalam patogenesis dan

terapi migren. Dalam beberapa hal terdapat tumpang tindih dengan mekanisme

kanabinoid. THC menstimulasi sintesis, menghambat pengambilan kembali

sinaptosomal, mendorong terjadinya penglepasan 5-HT. Arakidonil Etanolamid

Anandamid (AEA) dan agonis CB1 menghambat serotonin tipe 3 (5-HT3) pada

tikus dan terlibat dalam respons nyeri serta muntah. Arakidonil Etanolamid

Anandamid meningkatkan potensiasi reseptor 5-HT1A dan 5-HT2A.

Endokanabinoid yang lain adalah 2-arakidonilgliserol (2-AG) menghambat 5-

HT2A. THC dan kanabinoid menghambat sintesis prostaglandin E-2. Merokok

kanabis menunjukkan potensi oral sebagai antiinflamasi 20 kali dibandingkan

aspirin serta dua kali dibandingkan hidrokortison dan kanabidiol (CBD). Dalam

susunan saraf pusat, β-endorpin berkurang selama serangan migren tetapi THC

pada eksperimental dapat meningkatkan β-endorpin.

Neurokimia migren sangat kompleks dan berkaitan dengan mekanisme

kanabinoid yang akhir-akhir ini telah lebih mendalam diteliti (Dubravka D,

Ecaterina B, & Maria M, 2007; Greco R , 2010;Russo EB, 2004). Anandamid

dosis tinggi menurunkan serotonin dan ketanserin (5-HT2A antagonis). Observasi

menunjukkan efektivitas terapi kanabinoid terhadap serangan migren akut (Juhasz

G, 2003; Pacher P, 2006; Russo EB, 2004). Terdapat mekanisme anti estimasi

inflamasi yang disebabkan kanabis. THC dan kanabinoid menghambat sintesis

prostaglandin E-2 (Granta I & Cahnb B, 2005; Juhasz G, 2003; Pacher P, 2006).



40

THC memblok konversi arakidonat menjadi metabolit siklooksigenase dan

menstimulasi lipooksigenase serta menurunkan inflamasi. Kadar CNS beta-

endorfin menurun selama serangan migren dan THC secara eksperimental

meningkatkan kadar beta-endorfin (Granta I & Cahnb B, 2005; Juhasz G, 2003;

Pacher P, 2006).

Sistem trigeminovaskular dalam migren berkaitan dengan NMDA-glutamat.

Kanabinoid agonis menghambat kanal kalsium dan mengaktifkan kanal kalium

sehingga terjadi penghambatan penglepasan glutamat. THC menunjukkan

modulasi transmisi glutamat. Antagonis NMDA menunjukkan efektivitas

pengurangan hiperalgesia pada migren (Granta I & Cahnb B, 2005; Juhasz G,

2003; Pacher P , 2006).

Dalam kaitannya dengan peningkatan kadar endokanabinoid di bidang terapi

menggunakan aliran listrik, dilakukan beberapa penelitian dalam terapi migren

namun belum dapat dijelaskan kaitannya terhadap endokanabinoid secara jelas (B.

Taylor, 2004; Durham PL & Russo AF, 2003; Granta I & Cahnb B, 2005; Juhasz

G, 2003; Pacher P, 2006; Wang & Bakhai, 2006). Reseptor kanabinoid sentral

memodulasi sinyal nyeri. Reseptor endokanabinoid adalah CB 1 dan CB 2.

Reseptor CB 1 terdapat pada medula oblongata rostral ventromedial, area kelabu

periakuaduktus, dan korda spinalis. Reseptor CB 2 terutama terdapat pada sistem

imun, yaitu limpa, tonsil, monosit, sel B, dan sel T. Endokanabinoid yang banyak

dihasilkan di serebelum dan amigdala bagian lateral merupakan analgetik kuat (Di

Marzo V, 2009; Dubravka D, 2007; Mackie K & Stella N, 2006; Salamon E, Esch

T, & Stefano G, 2006).



41

Gambar 2.6 Hubungan antara Endokanabinoid dan CGRP dalam Terapi Migren

(Greco R, 2010).

Penelitian menunjukkan peran endokanabinoid dalam menghilangkan nyeri

kepala. Studi elektrofisiologi dan neurokimia menunjukkan bahwa

endokanabinoid menekan transmisi nosiseptif in vivo. Nitrit Oksida menunjukkan

aktivitas sebagai modulator endokanabinoid. Penelitian menggunakan inhibitor

NOS menunjukkan penurunan kadar NO dan diikuti dengan penurunan aktivitas

Jalur/efek

Struktur

Sistem Endokanabinoid

Otak Pembuluh Darah

Batang

otak

Aktivasi↓

NF-kB

Hipotalamus

Penglepasan

glutamat

menurun

Area kelabu

periakuaduktus

Ekspresi

proenkefalin

meningkat

Sistem

trigeminovas

kular

Penurunan

penglepasan

substansi P dan CGRP,

penurunan

aktivasi siklooksigense,

penurunan

sintesis PGE-2

Platelet

Penurunan penglepasan

serotonin,

penurunan agregasi,

penurunan reseptor

5-HT2A



42

ndokanabinoid (Evans GJO, 2007; Garthwaite J, 2008; Motulsky, 2010;Salamon

E, 2006).

Gambar 2.7 Endokanabinoid Disekresi pada Proses Motor Learning Saat Terjadi

LTD (El Manira A & Kyriakatos A, 2010.)

Penelitian di atas membuktikan bahwa perangsangan elektrik pada otot

merupakan proses motor learning dalam hal menekan sinyal error sehingga tidak

muncul gerakan refleks motorik yang tidak efektif. Proses terjadi pada serabut-

serabut serebelum berupa peningkatan sekresi NO pada serabut climbing

serebelum selama proses LTD. Peningkatan sekresi NO diikuti peningkatan

sekresi endokanabinoid oleh serabut climbing dengan efek yang mendukung

penekanan sinyal error (LTD) saat terjadi motor learning, yang dikenal dengan

mekanisme sinergis (Evans GJO, 2007; Garthwaite J, 2008; Hashimoto I, 2003;

Richard A & Garwicz M, 2005). Motor learning adalah aktivitas mempelajari

gerakan termasuk dalam hal menekan refleks yang tidak perlu saat terjadi

stimulasi yang menimbulkan nyeri (Hashimoto I, 2003; Richard A & Garwicz M,

2005; Schmahmann D, 2003; Shin J & Linden D, 2005; Vincent S, 1996). Long

term depression adalah rangkaian proses molekular penyimpanan memori gerakan

refleks yang tidak perlu pada serebelum.



43

Dalam 10 tahun terakhir serebelum telah diketahui berperan dalam proses

modulasi nyeri. Serebelum mengendalikan sinyal error dengan cara mengurangi

sinyal error, yang dikenal dengan proses LTD (Long-term depression). Long-term

Depression berdasarkan pengamatan in vivo terjadi selama 30 menit, dua atau tiga

jam. Sistem sensoris mendeteksi stimulus nyeri, dengan akibat terjadi gerakan

refleks yang salah. Mekanisme yang terjadi dalam serebelum merupakan

mekanisme adaptasi, sebagai respon terhadap nyeri yang terjadi. Bersamaan

dengan proses pengolahan sinyal error juga terjadi proses pengendalian nyeri

melalui hubungan antara serebelum dengan pengendali nyeri pada batang otak.

Telah diketahui, serebelum dapat memodifikasi kadar dan kecepatan

penghancuran katekolamin di dalam otak (Saab CY & Willis WD, 2003).

Almeida dan kawan-kawan melaporkan bahwa neuron di dalam serebelum

mempunyai proyeksi menuju medula dorsalis retikularis. Nukleus ini merupakan

perantara transmisi sinyal nyeri (Saab CY & Willis WD, 2003). Lesi pada

serebelum menurunkan terjadinya refleks menarik diri terhadap nyeri.

Berdasarkan observasi terdapat fakta bahwa studi pencitraan dalam hal serebelum

terkait respon motorik terhadap nyeri di lakukan oleh Boly dan kawan-kawan

(1999) dan Luft (1998). Halmes menemukan bahwa serebelum terkait dengan

proses nyeri (2010). Manipulasi pasif yang dilakukan oleh Jueptner dan Weiller

(1998) pada posisi anggota gerak menunjukkan terjadi aktivasi serebelum yang

mirip dengan gerakan volunter (Moulton EA, 2010).



44

2.10 Terapi Migren Non-Farmakologis

Terapi non-farmakologis mempunyai beberapa kelebihan yaitu sebagai

berikut:

1. Tidak mempunyai efek samping pada organ-organ tubuh manusia bila

digunakan dalam jangka waktu lama. Terapi farmakologis sangat

membebani fungsi hati dan ginjal terutama pada pasien lanjut usia.

2. Tidak mempunyai efek samping seperti mengantuk, gangguan

keseimbangan, iritasi lambung, toleransi, dan overuse headache.

3. Relatif lebih murah jika dibandingkan dengan terapi farmakologis.

4. Beberapa terapi farmakologis dilakukan dengan cara yang menyakitkan

misalnya berupa tindakan penyuntikan.

5. Khasiatnya dapat dirasakan lebih cepat atau langsung dirasakan,

sedangkan terapi farmakologis oral memerlukan waktu lebih lama

karena harus melalui proses penyerapan yang lambat akibat gangguan

sistem simpatis saat serangan migren.

Terapi non-farmakologis memiliki beberapa kekurangan yaitu sebagai

berikut.

1. Belum ada yang memiliki level evidence tinggi.

2. Meditasi dan Taichi memerlukan waktu khusus yang relatif lama (4

minggu) untuk mencapai tahap mahir, dengan studi yang terbatas

(Evers S, 2004; Janke E, 2004).



45

Hal-hal di atas menjadi dasar dalam mencari terapi migren yang:

1. tidak membebani fungsi ginjal dan hati bila digunakan dalam jangka

waktu lama;

2. tidak menimbulkan efek samping seperti mengantuk, gangguan

keseimbangan, dan mulut kering;

3. tidak invasif sehingga pasien nyaman saat dilakukan terapi;

4. pasien dapat merasakan khasiat terapi dalam waktu singkat;

5. mudah dikerjakan di sarana-sarana kesehatan di seluruh pelosok

Indonesia;

6. biaya pemeliharaan alat dan daya beli masyarakat terhadap jasa terapi

relatif terjangkau.

Secara umum, dalam terapi nyeri yang menggunakan stimulasi elektrik para

peneliti menggunakan metode yang berbeda-beda dalam hal penempelan

elektrode. Beberapa peneliti meletakkan elektrode stimulasi pada tempat yang

dirasakan nyeri, seperti yang dilakukan oleh Abelson (1983), Al-Smadi (2003),

Hsueh (1997), Koke (2004), Mannheimer (1997), Oosterhof (2006), Taylor

(1981), Vinterberg (1978), dan Warke (2006). Peneliti lain yang tidak meletakkan

elektrode berdasarkan tempat yang dirasakan nyeri adalah Moore (1997) dan Nash

(1990). Peneliti lain yang meletakkan elektrode pada trigger point yaitu Cheing

(2003), Ng (2003), Moystad (1990), Smith (1983), dan Thorsteinson (1978).

Beberapa orang peneliti meletakkan elektrode Transcutaneous Electrical Nerve

Stimulation (TENS) pada pasien migren di permukaan kulit di atas muskulus

temporalis dan muskulus zigomatikus (Nnoaham KE & Kumbang J, 2008).



46

Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation tidak banyak merangsang

serabut saraf yang menghantarkan impuls proprioseptik sehingga berbeda dengan

Neuromuscular Electrical Stmulation (NMES) (Thornton M, Mendel F, & Fish D,

April 1998; Tidball J, Lavergne E, Lau K, Spencer M, & Stull J, 1998).

Neuromuscular Electrical Stmulation adalah alat stimulasi voltage rendah yang

menimbulkan kontraksi dan relaksasi otot, digunakan dalam usaha mengobati

berbagai macam penyakit muskuloskeletal dan kondisi vaskular yang digunakan

untuk terapi disuse atrophy selama saraf masih utuh menginervasi otot.

Neuromuscular Electrical Stmulation menggunakan banyak channel,

menstimulasi saraf motorik yang berakibat kontraksi dan relaksasi (Baldwin E,

Klakowicz P, & Collins D, 2006; Carmick, August 1993; Gavin T, Spector D,

Wagner H, Breen E, & Wagner P, 2000; Man O, Morrissey M, & Cywinski J,

2007; Onambele G, 2006.). Eksitabilitas saraf dan otot telah menjadi dasar

penggunaan terapi elektrostimulasi. Saraf perifer terdiri atas akson group I (A)

atau alpha aferen yang bersifat mekanoreseptor. Serabut akson termoreseptor dan

nosiseptor dikenal dengan A delta dan C. Ketika elektro stimulasi dilakukan maka

serabut-serabut motorik turut teraktifkan, bila rangsangan cukup lama maka akan

timbul sedikit rasa gatal karena serabut C juga sedikit aktif (Brizzi L, 2002; Dean

J, Yates L, & Collins D, 2007; Georgiev D, 2004; Gregory J, Rockett C, Morgan

D, Whitehead N, & Proske U, 2001; Thornton M, April 1998; Tidball J, 1998).

Terdapat variasi gelombang-gelombang pada alat elekrostimulasi yaitu:

1. asimetris bifasik rektangular dan

2. simetrik bifasik rektangular.



47

Kedua jenis gelombang memungkinkan sejumlah aliran yang dihantarkan

tidak menimbulkan efek elektrokimia yang tidak diinginkan dan iritasi kulit

(Ghoname E, Craig W, & White P, 1999; Petrofsky J, 2007). Gelombang

rektangular mempunyai ciri bentuk cepat meningkat, plato datar pada puncak, dan

cepat kembali ke titik nol (semula). Intensitas atau amplitudo diukur berdasarkan

tinggi gelombang dari titik isoelektris. Sewaktu amplitudo meningkat, maka

meningkat pula jumlah motor unit yang mengalami recruitment, sehingga

meningkat pula kekuatan otot. Sebagian besar alat NMES mempunyai fase durasi

tetap antara 0,2–0,4 mdetik (Petrofsky J, 2007; Trimble M & Enoka R, 1991).

Sampai sekarang, NMES hanya digunakan untuk hal berikut.

1. Terapi disuseatrophy (Baldwin E, 2006; Dean J, 2007)

2. Memelihara dan meningkatkan range of movement (Dean J, 2007)

3. Reduksi otot dan fasilitasi (Dean J, 2007)

4. Managemen spastisitas (Baldwin E, 2006; Carmick J, August 1993)

5. Peningkatan recruitment motor pada otot sehat (Baldwin E, 2006;

Carmick J, August 1993; Powell J, Pandyan A, Granat M, & Cameron

M, 1999).

Pada terapi di atas, elektrode diletakkan pada otot yang diterapi.

Akhir-akhir ini mulai terdapat bukti bahwa NMES juga dapat menimbulkan

efek penghilang nyeri. Sebagai metode yang invasif, Percutaneous

Neuromuscular Electrical Stimulation (P-NMES) digunakan sebagai terapi pasien

nyeri bahu kronik dengan cara meletakkan elektrode pada salah satu otot bahu

secara invasif yang menunjukkan perbaikan klinis berupa hilangnya nyeri. Belum



48

ada mekanisme yang dapat menjelaskan peran NMES dalam menghilangkan nyeri

(Roosink M, Renzenbrink GJ, & Buitenweg JR , 2007; Yu DT, Chae J, Walker

ME, & Fang ZP, 2001 ).

Penggunaan NMES pada aplikasi klinis menggunakan beberapa metode

seperti berikut:

1. Metode konvensional stimulus pendek (50–400 mdetik) dengan

frekuensi konstan (15–40 Hz) (Baldwin E , 2006; Trimble M & Enoka

R, 1991).

2. Metode Wide Pulse Stimulation (WPS) dengan frekuensi 100Hz

(Baldwin E, 2006; Dean J, 2007; Trimble M & Enoka R, 1991).

Tujuan aplikasi praktis dengan menggunakan dua macam cara di atas adalah

untuk terapi dengan mekanisme pada tingkat perifer bukan tingkat sentral.

Berdasarkan studi yang dilakukan Isao Hashimoto, dibuktikan bahwa

frekuensi 4 Hz dan lebar gelombang 0,2 mdetik dapat merangsang serabut

serebelum untuk meningkatkan aktivitas serabut climbing serebelum yang

berkaitan dengan aktivitas NOS (Yang G , 1999). Berdasarkan penelitian NMES

mempunyai peluang untuk digunakan sebagai terapi migren dengan mengaktifkan

hubungan perifer-sentral dengan fokus pada serebelum sebagai sumber NO

terbesar dalam otak (Dean J, 2007).

Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) adalah alat yang

digunakan untuk terapi nyeri dalam praktik terutama untuk nyeri pinggang bawah.

Penggunaan TENS dalam terapi migren dilakukan dengan cara menempelkan

elektrode di atas kulit pada otot yang tegang. Transcutaneous Electrical Nerve



49

Stimulation terdiri atas generator stimulus elektrik yang mentransmisikan impuls

dengan bermacam-macam konfigurasi yang bertujuan untuk tata laksana terapi

nyeri (White P, Fanzca, & Craig W , 2000; White P, Fanzca, Li S, & Chiu J,

2001). Mekanismenya belum diketahui secara pasti, namun dipostulasikan bahwa

impuls elektrik memblok transmisi serabut saraf nyeri melalui perangsangan

serabut saraf (yang berukuran lebih besar dibandingkan serabut tipe IV atau A-

delta) atau menstimulasi penglepasan endorfin atau serotonin (suatu substansi

endogen yang dapat mengurangi persepsi nyeri) (Salamon E, 2006; Zuim P,

Garcia A, Turcio K, & Hamata M, 2006). Pada terapi non-invasif migren, TENS

menduduki tingkat III berdasarkan tingkatan dalam terapi berbasis bukti. Belum

ada penelitian yang bersifat meta-analisis dalam hal efektivitas terapi migren

menggunakan TENS (Nnoaham KE & Kumbang J, 2008).

Suatu penelitian menunjukkan bahwa pada pasien Chronic Obstructive

Pulmonary Disease (COPD) yang mengalami penurunan kadar NO ekshalasi

endogen setelah dilakukan latihan dalam hal strength dengan menggunakan alat

NMES terjadi peningkatan kadar NO ekshalasi endogen disertai perbaikan klinis

COPD dengan mekanisme yang belum jelas (Rochester, 2003).

Beberapa penelitian pada manusia, stimulasi elektrik digunakan pada terapi

migren kronik dengan mekanisme yang belum jelas (Evers S, 2004). Matharu

MBD dan kawan-kawan melakukan stimulasi elektrik sub-oksipital pada pasien

migren kronik (Matharu M, Weiner R, & Goadsby PJ, 2004).



50

BAB III

KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Konseptual dan Hipotesis Penelitian

Dalam perkembangannya, migren diduga melibatkan teori vaskular.

Selanjutnya, dengan berkembangnya ilmu pengetahuan, migren diduga

melibatkan teori neural. Dan pada dekade terakhir migren dinyatakan melibatkan

teori neurovaskular (Dusek J, 2006).

Pada saat terjadi serangan migren, berbasis studi terkini serebelum adalah

awal terjadinya Cortical Spreading Depression atau CSD. Pada saat terjadi CSD

terjadi gelombang listrik yang bergerak dari belakang atau oksipital menuju ke

arah frontal yang diikuti dengan pelebaran pembuluh darah intraserebral yang

selanjutnya terjadi penyempitan pembuluh darah intraserebral disertai oligemia.

Peristiwa CSD ini mempengaruhi aktifasi sistem trigemino vaskuler, maka

dilepaskan ke dalam darah neurokimia seperti substans P, peptida Y, dan iNOS

(B. Taylor, 2004; Casadei B, 2006; Consort, 2010; Cremona G, 1995; Dusek J,

2006).

Zat-zat di atas merangsang meningens sehingga menimbulkan nyeri hebat

pada migren. Di lain pihak, pasien migren mengalami defisiensi endokanabinoid

secara sistemik (Cremona G, 1999).

Inducible NOS berdasarkan penelitian Van Der Schueren adalah neurokimia

yang paling dominan dan dia telah melakukan pengukuran kadar nitrit oksida

ekshalasi endogen pada pasien-pasien di klinik dalam rentang waktu 24 – 48 jam



51

dengan hasil tidak bermakna antara pasien migren dalam serangan, pasien migren

tidak dalam serangan dan orang normal (Arnaud Fumal,2006; Astin J, 2003;

Schueren, 2009b; Burstein R, 1998; Carmick J, August 1993).

Hal ini membuka peluang untuk dilakukan suatu penelitian guna

mengetahui kadar nitrit oksida ekshalasi endogen pada pasen migren dalam

serangan, pasien migren tidak dalam serangan dan orang normal dengan kriteria

eksklusi dan inklusi yang lebih tepat.

Di lain pihak, serebelum yang semula hanya berguna dalam hal kehalusan

motorik telah terjadi perkembangan dalam sepuluh tahun terakhir yang

membuktikan bahwa serebelum terlibat dalam banyak termasuk migren

(Dubravka D, 2007; Durham PL and Russo AF, 2003; Morse A and Choi A,

2005).

Isao Hashimoto melakukan penelitian yang membuktikan bila dilakukan

suatu muscle twitch terbukti mengaktifkan serabut serabut serebelum dan proses

LTD atau Long Term Depression. Peneliti telah membuktikan bahwa bila terjadi

LTD maka serabut-serabut serebelum baik serabut paralel, climbing, dan stelata

menghasilkan nitrit oksida secara coupling dengan endokanabinoid. Peluang

inilah yang ingin diaplikasikan sebagai terapi migren dalam satu jam pertama

(Dean J, 2007; Dhar A, 2003; Di Marzo V, 2009; Dinh-Xuan A and Naeije R,

2004; Dubravka D, 2007; Durham PL and Russo AF, 2003).



52

Gambar 3.1 Kerangka Konseptual



53

3.2. Hipotesis Penelitian

a) Terdapat korelasi positif antara kadar rerata NO ekshalasi endogen

dengan skala VAS.

b) Terdapat penurunan nilai VAS pada penderita migren dalam serangan

setelah dilakukan perangsangan elektrik

c) Terdapat penurunan kadar NO ekshalasi endogen sesudah perangsangan

elektrik.



54

BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1 Rancangan Penelitian

Tiga macam penelitian dilakukan dengan metode yang berbeda dari segi

pengolahan data dan jenis penelitian. Pertama, penelitian studi analitik dan

deskriptif, yaitu mencari kadar NO ekshalasi endogen pada serangan migren,

pasien di luar serangan, dan orang normal. Pada penelitian ini dilakukan analisis

apakah terdapat korelasi antara perbaikan klinis dalam skala VAS terhadap kadar

NO ekshalasi endogen. Kedua, penelitian studi deskriptif dan quasi-

experimental/uji klinis dengan pembanding tanpa randomisasi, yaitu mencari

frekuensi dan amplitudo rangsang elektrik yang dapat menurunkan rasa migren

berdasarkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi endogen. Ketiga, analitik dan

penelitian uji klinis dengan pembanding dan randomisasi, pengaruh stimulasi

elektrik pada perubahan derajat nyeri dan penurunan kadar NO ekshalasi endogen

pada pasien migren.

4.2 Tempat Dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan terpusat di Poliklinik Rumah Tahanan Negara Wanita

dan Anak-anak Pondok Bambu, Jakarta Timur dari tahun 2010-2015.



55

4.3 Populasi Penelitian

4.3.1 Populasi Terjangkau

Populasi terjangkau adalah semua pasien migren yang berkunjung ke

poliklinik saraf RS Pemasyarakatan Cipinang Jakarta, Poliklinik LP

Cipinang, Rumah Tahanan Negara Pondok Bambu, Salemba, Tangerang,

Bekasi, dan praktik pribadi.

4.4 Informed Consent

Semua calon subyek penelitian terlebih dahulu mendapat penjelasan secara

lisan tentang tujuan, cara kerja, dan manfaat penelitian. Jika calon subyek

memahami dan setuju untuk ikut penelitian, maka mereka diminta untuk

menandatangani izin penelitian secara tertulis.

4.5 Pemilihan Sampel

Sampel penelitian merupakan pasien migren yang memenuhi kriteria inklusi

dan dilakukan randomisasi dengan menggunakan kertas undian.

4.6 Cara Kerja

4.6.1 Tahap Persiapan

Tahap persiapan mulai dari perizinan, standardisasi alat, alur, subjek

penelitian,sampai prosedur kerja.



56

4.6.2 Proses Penelitian

Penelitian pertama, adalah penelitian dengan desain cross sectional

pada pasien migren dan pasien normal yang telah bersedia berpartisipasi

dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik umum, neurologi, dan

neuropsikiatri serta sudah dilakukan eksklusi.

4.6.2.1. Penelitian 1

4.6.2.1.1 Tujuan Penelitian

Membuktikan korelasi antara kadar NO ekshalasi

endogen dalam serangan migren dengan intensitas nyeri.

4.6.2.1.2 Jenis Penelitian: cross-sectional

4.6.2.1.3 Populasi sampel yaitu populasi di mana sampel

diambil.

Populasi sampel adalah seluruh pasien migren yang

memenuhi kriteria inklusi.

4.6.2.1.4 Estimasi besar sampel untuk korelasi NO

denganVAS

Perhitungan besar sampel mengunakan rumus besar sampel untuk

membuktikan korelasi NO dengan VAS:

Kesalahan tipe I = 5% Z = 1,64

Kesalahan tipe II = 10% Zβ = 1,28



57

r = 0,4

n =

=

= 51

Sampel yang diperlukan adalah 51

4.6.2.1.5 Kriteria Inklusi

a) Pasien-pasien migren dengan aura dan tanpa aura sesuai

kriteria International Headache Society (IHS),

b) Pasien migren berusia 19–55 tahun,

c) Pendidikan minimal sekolah menengah umum atau

sederajat,

d) Hasil anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan

neurologis dalam batas normal.

4.6.2.1.6 Kriteria Eksklusi

a) Serangan migren berat >10 kali per bulan ,

b) Menggunakan medikamentosa profilaktik (Schueren BJ,

2009),

c) Aktivitas fisik berlebihan dalam satu jam terakhir (Riley

M, Po´rsza´sz J, & Miranda J, 1997),

d) Sirosis hepatis, Diabetes Mellitus, Gagal Ginjal Kronik

radang paru-paru, asma, bronkhitis dan/atau rinitis yang



58

dibuktikan dengan tes cukit (skin prick test) dan tes

hiperesponsif bronkus (Cremona G, Higenbottam T, &

Mayoral V, 1995; Dinh-Xuan A & Naeije R, 2004; Yates

D, 2001),

e) Rutin mengkonsumsi obat-obatan yang bersifat NO

donor misalnya nifedipin (Malmstrom R, Tornberg D, &

Settergren G, 2003; Mollace V, Muscoli C, Masini E,

Cuzzucrea S, & Salvemini D, 2005),

f) Mengikuti latihan relaksasi berupa Yoga, Taichi, Qi-

Gong, dan sejenisnya (Dusek J, Chang B, & Zaki J,

2006; Salamon E , 2006),

g) Mengonsumsi suplemen atau obat yang mengandung

arginin dan/atau nitrat dalam 20 jam terakhir misalnya

pada binaragawan (Vints A, Oostveen E, Eeckhaut G,

Smolders M, & Backer W, 2005),

h) Merokok (Verleden G, Dupont L, Verpeut A, & Demedts

M, 1999),

i) Hipertensi (Riley M, 1997),

j) Berada dalam masa ovulasi (Dusek J, 2006; Gupta S,

2007),

k) Memakai kontrasepsi hormonal (Dusek J, 2006; Gupta S,

2007). Kriteria eksklusi digunakan pada penelitian studi

analitik deskriptif, sedangkan pada penelitian uji klinis



59

faktor perancu telah terbagi seimbang pada kelompok

perlakuan dan sham melalui random alokasi.

4.6.2.1.7 Definisi Operasional

Visual Analogue Scale

Pengukuran perbaikan derajat nyeri menggunakan Visual Analogue

Scale (VAS). Skala ini dilengkapi dengan gambar wajah pasien

yang menderita nyeri sehingga memudahkan bagi penilai untuk

menentukan derajat VAS. Skala 1-10, pengukuran menggunakan

skala numerik/diskrit. Tidak dilakukan penghitungan besar sampel

karena VAS yang digunakan untuk mengelompokkan pasien

migren dalam serangan, tidak dalam serangan dan normal.

Kadar NO ekshalasi endogen:

Niox Mino adalah NO ekshalasi endogen analyzer yang telah

divalidasi serta direkomendasikan oleh ATS untuk mengukur kadar

NO ekshalasi endogen. Sebelum digunakan, alat ini perlu

dikalibrasi. Kalibrasi kadar NO Niox Mino dilakukan dengan cara

mengukur kadar NO endogen ekshalasi subjek normal yang sama

setiap kali digunakan. Bila terdapat perubahan lebih dari 5 persen

dari kadar NO ekshalasi endogen sebelumnya maka alat tidak

digunakan dan harus diperbaiki. Kadar NO ekshalasi endogen juga

dipengaruhi oleh kelembaban lingkungan. Skala pengukuran



60

menggunakan satuan ppb, skala 5 ppb sampai 300 ppb. Pengukuran

menggunakan skala numerik/kontinyu.

Saline Challenge Test:

Dilakukan pengukuran nilai dasar Forced Expiration Volume 1

(FEV1) dengan menggunakan spirometer sebanyak 2 kali dengan

beda pembacaan tidak lebih dari 5%. Hypertonic Saline Challenge

Test dilakukan dengan protokol Smith dan Anderson. Subjek

disebut responsif bila FEV1 15% atau lebih rendah dari nilai dasar,

non-responsif bila setelah waktu inhalasi kumulatif 15,5 menit,

FEV1 masih dalam ukuran 15% dari nilai dasar. Tes menggunakan

saline 4,5%. Nebulizer dilakukan setiap setengah (0,5), 1, 2, 4, dan

8 menit. Jarak antara istirahat dengan proses nebulizer adalah satu

menit FEV1 dicatat di awal dan 8 menit terakhir. Bila pasien

batuk-batuk sebelum rangkaian tahapan nebulizer selesai maka tes

dihentikan. Tes dilakukan setelah pada questionnaire TAS tidak

didapatkan data pernah mengalami sesak disertai suara seperti pluit

dalam 12 bulan terakhir.

Tes Cukit (Skin Priek Test)

Persiapan Tes Cukit

1. Persiapan bahan/material ekstrak alergen

Gunakan material yang belum kedaluwarsa

Gunakan ekstrak alergen yang terstandardisasi



61

2. Persiapan Pasien

Menghentikan pengobatan antihistamin 5–7 hari sebelum

tes. Menghentikan pengobatan jenis antihistamin generasi

baru paling tidak 2–6 minggu sebelum tes Usia: pada bayi

dan usia lanjut tes kulit kurang memberikan reaksi. Jangan

melakukan tes cukit pada pasien dengan penyakit kulit

misalnya urtikaria, SLE, dan adanya lesi yang luas pada

kulit. Pada pasien dengan keganasan, limfoma,

sarkoidosis, dan diabetes neuropati juga terjadi penurunan

terhadap reaktivitas terhadap tes kulit ini

3. Persiapan Pemeriksa

Teknik dan keterampilan pemeriksa perlu dipersiapan agar

tidak terjadi interpretasi yang salah akibat teknik dan

pengertian yang kurang dipahami oleh pemeriksa.

Keterampilan teknik melakukan tes cukit. Teknik

menempatkan lokasi cukitan karena ada tempat yang

reaktivitasnya tinggi dan ada yang rendah. Berurutan dari

lokasi yang reaktivitasnya tinggi sampai rendah: bagian

bawah punggung > lengan atas > siku > lengan bawah sisi

ulnar > sisi radial > pergelangan tangan.



62

Bahan yang Dipakai

Ekstrak alergen Dr. Indra Jana, Lembaga Alergen Pertama

Indonesia (LAPI), Bandung.

Prosedur Tes Cukit

Tes Cukit (Skin Prick Test) sering kali dilakukan pada bagian

volar lengan bawah. Pertama-tama, dilakukan desinfeksi dengan

alkohol pada area volar dan tandai area yang ditetesi ekstrak

alergen. Ekstrak alergen diteteskan satu tetes larutan alergen

(histamin/kontrol positif) dan larutan kontrol (buffer/kontrol

negatif) menggunakan jarum ukuran 26 ½ G atau 27 G atau blood

lancet.

Kemudian dicukitkan dengan sudut kemiringan 45°

menembus lapisan epidermis dengan ujung jarum menghadap ke

atas tanpa menimbulkan perdarahan. Tindakan ini mengakibatkan

sejumlah alergen memasuki kulit. Tes dibaca setelah 15–20 menit

dengan menilai bentol yang timbul. Pada penelitian ini

menggunakan model lancet terbaru untuk tes cukit buatan China.

Kedalaman jarum pada lancet ini sudah dibuat sedemikian

rupa sehingga bila ditusukkan tidak mungkin menimbulkan

perdarahan dan alergen pasti memasuki kulit secara

sempurna.



63

Bahan yang digunakan:

Buffer control

Histamine

Cat dander

Grass pollen

Mixed fungi

House dust

Dog dander

Kecoa

Hasil Tes Cukit

Bila positif maka tidak diikutsertakan dalam penelitian.

Kesalahan yang seringterjadi pada Tes Cukit (Skin Prick Test) :

1. Tes dilakukan pada jarak yang sangat berdekatan (<2 cm)

2. Terjadi perdarahan yang memungkinkan terjadi false positive

3. Teknik cukitan yang kurang benar sehingga penetrasi eksrak

ke kulit kurang yang memungkinkan terjadinya false-

negative

4. Menguap dan memudarnya larutan alergen selama tes

Interpretasi Tes Cukit (Skin Prick Test)

Penilaian ukuran bentol dilakukan berdasarkan The

Standardization Committee of Northern (Scandinavian) Society of

Allergology dengan membandingkan bentol yang timbul akibat



64

alergen dengan bentol positif histamin dan bentol negatif larutan

kontrol. Adapun penilaiannya sebagai berikut :

Bentol histamin dinilai sebagai +++ (+3)

Bentol larutan kontrol dinilai negatif (-)

Derajat bentol + (+1) dan ++ (+2) digunakan bila bentol yang

timbul besarnya antara bentol histamin dan larutan kontrol

Untuk bentol yang ukurannya 2 kali lebih besar dari diameter

bentol histamin dinilai ++++ (+4) Di Amerika, cara menilai

ukuran bentol menurut Bousquet (2001) seperti dikutip

Rusmono sebagai berikut.

reaksi (-) = 0

diameter bentol 1 mm > dari kontrol (-) = 1+

diameter bentol 1–3mm dari kontrol (-) = 2+

diameter bentol 3–5 mm > dari kontrol (-) = 3+

diameter bentol 5 mm > dari kontrol (-) disertai eritema = 4+

Efek samping dan risiko tes cukit jarang terjadi namun dapat

berupa reaksi alergi yang memberat dan benjolan pada kulit yang

tidak segera hilang. Pemberian oral antihistamin dan kortikosteroid

dapat diberikan apabila terjadi reaksi yang tidak diinginkan

tersebut.



65

4.6.2.1.8 Analisis Data

Data penelitian dicatat dalam formulir yang telah diuji coba.

Setelah melalui proses editing dan coding, data penelitian direkam

dalam cakram magnetik untuk dilakukan proses pembersihan.

Dalam penelitian pertama dicari rerata NO ekshalasi endogen pada

kelompok normal migren tidak dalam serangan dan migren dalam

serangan dengan uji Kruskal Wallis. Selanjutnya, untuk mengontrol

faktor pengacau dilakukan stratifikasi berdasarkan jenis kelamin.

Korelasi antara VAS dan kadar NO ekshalasi endogen diuji dengan

uji korelasi Spearman.

Gambar 4.1 Alur Penelitian 1

Penderita Migren dengan

dan/tanpa aura, Pendidikan

minimal SMU

Subjek Normal

Pemeriksaan neurologi,

neuropsikiatri dalam batas

normal

Kriteria eksklusi

Kelompok III

Diukur kadar NO endogen

ekshalasi 30 orang

Kelompok III

Subjek normal 30 orang

Kelompok I

Penderita migren dalam

serangan subjek 30 orang

Dilakukan pengukuran kadar NO

ekshalasi endogen saat serangan migren, diluar

serangan migren, pada orang normal

Kelompok II

Penderita migren tidak

dalam serangan subjek

30 orang



66

4.6.2.2 Penelitian 2

Penelitian kedua adalah penelitian quasi experimental. Variabel

dependen pada penelitian 2 adalah kadar VAS dan kadar NO endogen

ekshalasi, sementara variabel independen adalah rangsang elektrik

dengan menggunakan NMES (tanpa randomisasi dengan kontrol).

4.6.2.2.1 Tujuan Penelitian :

Mencari kombinasi amplitudo dan frekuensi NMES

yang nyaman dan dapat menurunkan kadar NO ekshalasi

endogen.

4.6.2.2.2 Jenis dan rancangan peneiltian :

Penelitian quasi-experimental.

4.6.2.2.3 Populasi sampel :

Penderita migren saat serangan.

4.6.2.2.4 Estimasi sampel :

Enam belas kelompok sampai ditemukan kombinasi

amplitudo dan frekuensi yang dapat menurunkan kadar NO dan

nyaman.

4.6.2.2.5 Variabel penelitian :

Variabel dependen : kadar VAS dan NO

Variabel independen : rangsang elektrik NMES



67

4.6.2.2.6 Definisi operasional :


Pengukuran perbaikan derajat nyeri menggunakan Visual

Analogue Scale (VAS). Skala ini dilengkapi dengan gambar-

gambar wajah pasien yang menderita nyeri sehingga memudahkan

bagi penilai untuk menentukan derajat VAS. Skala 1-10,

pengukuran menggunakan skala numerik/diskrit. Tidak dilakukan

penghitungan jumlah sampel karena VAS yang digunakan untuk

mengelompokkan pasien migren dalam serangan, tidak dalam

serangan dan normal.

Kadar NO ekshalasi endogen

Niox Mino adalah NO ekshalasi endogen analyzer yang

telah divalidasi serta direkomendasikan oleh ATS untuk mengukur

kadar NO ekshalasi endogen. Sebelum digunakan, alat ini perlu











68


NMES adalah alat yang biasa digunakan dalam bidang

rehabilitasi medik untuk mengurangi kekakuan kontraktur dan

menambah kekuatan otot, tidak digunakan untuk menghilangkan

nyeri

Rangsang NMES

adalah perangsangan elektrik pada otot tertentu yang

menghasilkan efek muscle twitch.

Amplitudo NMES

adalah tinggi gelombang elektrik yang dihasilkan

NMES dalam satuan milli Ampere (mA).

Frekuensi NMES

Adalah jumlah gelombang elektrik yang dihasilkan NMES

dalam satu detik dalam satuan Herzt.

4.6.2.2.7 Analisi data:

Dilakukan perbandingan berbagai kelompok kombinasi

frekuensi dan amplitudo dengan uji Mann Whitney.



69

Cara Kerja : Pasien yang sedang mengalami serangan

migren berbaring dalam ruangan yang tenang, dilakukan

penilaian VAS serta pengukuran kadar NO ekshalasi

endogen awal. Dilakukan pemasangan elektrode NMES

pada permukaan kulit wilayah nervus medianus motorik

yang menyarafi muskulus abduktor policis brevis

sehingga terjadi muscle twitch (kedutan otot akibat

rangsang elektrik yang mempengaruhi saraf motorik)

pada otot abduktor policis brevis. Dilakukan intervensi

selama 30 menit kemudian dilakukan pengukuran kadar

NO ekshalasi endogen dalam 10 detik pasca-rangsangan

sesuai prosedur American Thoracic Society (American

Thoracic Society, 2005). Dilakukan pencatatan kadar NO

ekshalasi endogen dalam 10 detik pasca-rangsangan

elektrik. Dalam setiap kali uji klinis, dilakukan

pencatatan derajat nyeri dengan VAS sebelum dan

sesudah perangsangan pada pasien migren. Dicatat

kombinasi amplitudo dan frekuensi yang menghasilkan

penurunan kadar VAS dan NO serta nyaman dirasakan

oleh orang coba. Amplitudo NMES yang biasa

digunakan di klinik adalah 7 mA dengan 70 Hz, 5 mA

dengan 90 Hz, 7 mA dengan 90 Hz, 9 mA dengan 90

Hz, 25 mA dengan 90 Hz, 9 mA dengan 110 Hz, 6 mA



70

dengan 125 Hz, 9 mA dengan 125 Hz, 12 mA dengan

125 Hz, 9 mA dengan 140 Hz, 10 mA dengan 140 Hz, 12

mA dengan 140 Hz, 3 mA dengan 145 Hz, 4 mA dengan

145 Hz, 5 mA dengan 145 Hz, 7 mA dengan 145 Hz,

dengan panjang gelombang 0,2 mdetik.

Gambar 4.2 Alur Penelitian 2

4.6.2.3 Penelitian 3

4.6.2.3.1 Tujuan penelitian:

a. Menganalisis terdapat perbaikan klinis intensitas

migren sesudah perangsangan elektrik saat serangan

migren.

Dilakukan perekrutan subjek

penelitian

Didapatkan hasil kombinasi frekuensi dan amplitudo yang dapat

menurunkan derajat nyeri dalam VAS dan kadar NO ekshalasi endogen

serta dirasakan Nyman pada telapak tangan subjek, yang selanjutnya

digunakan dalam uji klinis

Dilakukan pencarian kombinasi frekuensi dan amplitudo yang

diperkirakan dapat mengurangi nyeri akibat serangan migren

berdasarkan skala VAS, menurunkan kadar NO ekshalasi pasien

migren dalam serangan, dan subjek merasa nyaman

jumlah subjek tak terbatas



71

b. Menganalisis terdapat penurunan kadar NO ekshalasi

endogen sesudah perangsangan elektrik saat serangan

migren.

Penelitian kedua adalah penelitian uji klinis tanpa

randomisasi atau quasi experimental. Variabel dependen pada

penelitian 2 adalah kadar VAS dan kadar NO endogen ekshalasi,

sementara variabel independennya adalah rangsang elektrik dengan

menggunakan NMES (tanpa randomisasi dengan kontrol)

4.6.2.3.2 Jenis dan rancangan penelitian :

Penelitian-experimental terandomisasi.

4.6.2.3.3 Populasi sampel :

Penderita migren saat serangan.

4.6.2.3.4 Estimasi Besar Sampel Perbandingan VAS antara

Kelompok Perlakuan Dan Kelompok sham

Perhitungan jumlah sampel untuk melihat perbedaan antara

kelompok perlakuan dengan kelompok rangsang elektrik sham dan

medikamentosa dalam hal VAS digunakan rumus berikut ini.

2

21

2

)(

2)(21

xx

xSZZnn



72

N1 =jumlah subjek kelompok perlakuan

N2 =jumlah subjek kelompok elektrik sham

Alpha =kesalahan tipe satu, ditetapkan sebesar 5%, sehingga Zα=1,96

Beta =kesalahan tipe dua, ditetapkan sebesar 10%, sehingga zβ=1,28

S =simpang baku gabungan skor VAS diperkirakan sebesar 4

(x1–x2) =perbedaan minimal VAS yang dianggap bermakna ditetapkan

sebesar 3.

373

2 x 4 x 1,28) (1,9621

2

2

nn

Estimasi Besar Sampel Perbandingan NO antara Kelompok

Perlakuan Dan Kelompok sham

Perhitungan jumlah sampel untuk melihat perbedaan antara

kelompok perlakuan dengan kelompok rangsang elektrik sham dan

medikamentosa dalam hal kadar NO ekshalasi endogen digunakan

rumus berikut ini.

2

21

2

)(

2)(21

xx

xSZZnn

n1 =jumlah subjek kelompok perlakuan

n2 =jumlah subjek kelompok elektrik sham

Alpha = galat tipe satu, ditetapkan sebesar 5%, sehingga Zα=1,96

Beta =galat tipe dua, ditetapkan sebesar 10%, sehingga zβ=1,28

S =simpang baku gabungan kadar NO diperkirakan sebesar 6,5.



73

(x1–x2) =perbedaan minimal kadar NO yang dianggap bermakna

ditetapkan sebesar 3 ppb.

1003

2 x 6,5 x 1,28) (1,9621

2

2

nn

Subjek yang direkrut pada uji klinis adalah 100 subjek

perkelompok. Oleh karena potensi perbedaan diperkirakan jauh

lebih besar daripada perbedaan minimal yang diharapkan, peneliti

menetapkan analisis interim pada saat subjek mencapai 30 subjek

per kelompok.

4.6.2.3.5 Variabel penelitian :

Variabel dependen : kadar VAS dan NO

Variabel independen :rangsang elektrik NMES

4.6.2.3.6 Definisi operasional:


Pengukuran perbaikan derajat nyeri menggunakan Visual

Analogue Scale (VAS). Skala ini dilengkapi dengan gambar-

gambar wajah pasien yang menderita nyeri sehingga memudahkan

bagi penilai untuk menentukan derajat VAS. Skala 1-10,

pengukuran menggunakan skala numerik/diskrit. Tidak dilakukan

penghitungan besar sampel karena VAS yang digunakan untuk



74

mengelompokkan pasien migren dalam serangan, tidak dalam

serangan dan normal.

Kadar NO ekshalasi endogen

Niox Mino adalah NO ekshalasi endogen analyzer yang

telah divalidasi serta direkomendasikan oleh ATS untuk mengukur

kadar NO ekshalasi endogen. Sebelum digunakan, alat ini perlu










NMES adalah alat yang biasa digunakan dalam bidang

rehabilitasi medik untuk mengurangi kekakuan kontraktur dan

menambah kekuatan otot, tidak digunakan untuk menghilangkan

nyeri.



75

Rangsang NMES

Adalah perangsangan elektrik pada otot tertentu yang

menghasilkan efek muscle twitch.

Amplitudo NMES

Adalah tinggi gelombang elektrik yang dihasilkan NMES dalam

satuan milli Ampere (mA).

Frekuensi NMES

Adalah jumlah gelombang elektrik yang dihasilkan NMES dalam

satu detik dalam satuan Herzt.

4.6.2.3.7 Analisis data: dilakukan perhitungan dengan uji dua

sampel bebas antara kelompok uji klinis dan sham

dandilakukan uji Mann-Whitney.

Cara Kerja : penelitian ketiga (penelitian uji klinis),

subjek yang memenuhi kriteria pasien migren dengan

aura dan tanpa aura, menurut International Headache

Society (IHS) dilakukan randomalokasi, menjadi

kelompok eksperimental dan sham. Pasien yang sedang

mengalami serangan migren berbaring dalam ruangan

yang tenang, dilakukan penilaian VAS serta pengukuran

kadar NO ekshalasi endogen awal. Dilakukan

pemasangan elektrode NMES pada permukaan kulit



76

wilayah nervus medianus motorik yang menyarafi

muskulus abduktor policis brevis sehingga terjadi muscle

twitch (kedutan otot akibat rangsang elektrik yang

mempengaruhi saraf motorik) pada otot abduktor policis

brevis. Dilakukan intervensi selama 30 menit kemudian

dilakukan pengukuran kadar NO ekshalasi endogen

dalam 10 detik pasca-rangsangan sesuai prosedur

American Thoracic Society (American Thoracic Society,

2005). Dilakukan pencatatan kadar NO ekshalasi

endogen dalam 10 detik pasca-rangsangan elektrik.

Dalam setiap kali uji klinis, dilakukan pencatatan derajat

nyeri dengan VAS sebelum dan sesudah perangsangan

pada pasien migren pada kelompok perlakuan dan

kelompok sham yang dilakukan oleh petugas pencatat

hasil yang tidak mengetahui pengelompokan subjek dan

menjalankan tugas atas perintah petugas yang

mengetahui pengelompokan subjek. Kelompok sham,

yaitu kelompok pasien migren yang menggunakan terapi

medikamentosa penggagal serangan dengan sham alat

yaitu dipasang alat NMES tetapi tidak dialiri listrik.

Pasien diperlakukan sama, yaitu dipasang elektrode pada

kedua telapak tangan. Mesin dan layar NMES diaktifkan,

namun pasien tak memahami angka-angka dan



77

keterangan pada layar NMES. Pasien meyakini bahwa

pada arus listrik yang lemah terdapat kemungkinan

pasien tidak merasakan aliran listrik. Hanya petugas

teknis pengumpul data yang mengetahui tentang

pengelompokan subjek, sedangkan petugas penelitian

yang melakukan tindakan pengukuran dan terapi tidak

mengetahui pengelompokkan individu. Petugas yang

melakukan pemasangan elektrode hanya melaksanakan

instruksi dari petugas yang mengetahui pengelompokan

subjek. Petugas yang mencatat VAS dan kadar NO

ekshalasi endogen juga tidak mengetahui

pengelompokan subjek, hasil pencatatan mereka

laporkan kepada petugas yang mengetahui

pengelompokan subjek. Dilakukan quality control oleh

peneliti utama dengan cara meneliti kembali secara

keseluruhan serta memeriksa kembali faktor input (man,

money, material, dan method). Dilakukan uji petik proses

penelitian dengan melihat kepatuhan kepada prosedur

penelitian dan meneliti kembali hasil-hasil penelitian.



78



79

4.7.3 Prinsip Tidak Merugikan

Secara etika, sosial, dan psikologis, penelitian ini tidak menyakitkan

(tidak invasif) bagi pasien.

Berikut adalah tabel jenis tindakan yang dilakukan kepada subjek peneliti

serta risiko yang mungkin terjadi. Tabel berikut disusun berdasarkan

panduan International Division of AIDS and Adverse Event (IDAIDSAE)

(Evans GJO, 2007)



80

Tabel 4.1 Derajat Efek yang Merugikan

Derajat 1

Ringan

Derajat 2

Sedang

Derajat 3

Berat

Derajat 4

Mengancam Nyawa

Gejala tidak

menyebabkan atau

mengakibatkan

gangguan secara

ringan terhadap

aktivitas sosial dan

fungsional sehari-

hari.

Gejala

menyebabkan

gangguan pada

aktivitas ringan

dan fungsional

sehari-hari.

Gejala

menyebabkan

ketidak-

mampuan

melakukan

aktivitas sosial

dan fungsional

sehari-hari.

Gejala menyebabkan

ketidak-mampuan

melakukan fungsi

perawatan diri dasar atau

memerlukan

terapi/medis koperatif

untuk mencegah

gangguan, ketidak-

mampuan menetap, atau

kematian.

Nama Tindakan

Derajat

1

Derajat

2

Derajat

3

Derajat

4

NMES √ - - -

Saline Challenge

Test

√

Skin-prick test √



81

4.7.4 Upaya Mengurangi Efek Samping

Perangsangan dengan Neuromuscular Electrical Stimulation dapat

merangsang secara ringan serabut saraf nyeri (tipe C). Bila pasca-uji klinis

pasien merasa kesakitan diberikan terapi berupa analgesik.



82

BAB V

HASIL DAN ANALISIS HASIL PENELITIAN

5.1 HASIL PENELITIAN PERTAMA

Penelitian dilakukan mulai bulan Februari 2010 sampai Juli 2015 setelah

mendapatkan persetujuan Komite Etik (16 Februari 2010). Izin juga diberikan

oleh Direktur Jenderal Pemasyarakatan Departemen Hukum dan Hak Asasi

Manusia Republik Indonesia untuk melakukan penelitian terhadap subjek

narapidana (20 Oktober 2009). Penelitian dipusatkan di Poliklinik Rumah

Tahanan Negara Wanita dan Anak Pondok Bambu, Jakarta Timur. Penelitian I,

mencari rerata kadar NO ekshalasi pada penderita migren dalam serangan, tidak

dalam (di luar) serangan, dan keadaan normal.

Keseluruhan subjek penelitian adalah sebagai berikut: kelompok migren

dalam serangan sebanyak 30 orang; kelompok migren tidak dalam (di luar)

serangan sebanyak 31 orang; dan kelompok normal sebanyak 30 orang. Jumlah

subjek perempuan sebanyak 77 orang sedangkan subjek laki-laki sebanyak 14

orang, yang sesuai dengan data-data penelitian sebelumnya bahwa jumlah

penderita migren sebagian besar adalah perempuan.



83

Tabel 5.1 Kadar NO Ekshalasi Endogen

n Median Minimal Maksimal p

Migren dalam

serangan

30 14,0 13 24 <0,001*

Migren tidak dalam

serangan

31 11,0 10 12

Normal 30 5,0 5 8

*Uji Kruskal Wallis dilanjutkan dengan analisis post-hoc Mann Whitney diperoleh hasil

migren dalam serangan dibandingkan normal P<0,001, migren tidak dalam serangan

dibandingkan normal P<0,001, dan migren dalam serangan dibandingkan migren tidak

dalam serangan P<0,001.

Berdasarkan tabel di atas didapatkan hasil bahwa terdapat perbedaan yang

bermakna antara kelompok migren dalam serangan, kelompok migren tidak dalam

serangan, dan kelompok normal.

NO ekshalasi endogen

Gambar 5.1 Korelasi antara VAS terhadap kadar NO ekshalasi endogen.



84

Tabel 5.2 Korelasi NO Ekshalasi Endogen terhadap VASKorelasi NOE dengan

VAS (n=30)

VAS

NOE Koefisien korelasi (r) 0,851

Nilai p <0,001

Uji korelasi Spearman

Berdasarkan Gambar 5.1 terdapat korelasi positif antara VAS dengan kadar

NO ekshalasi endogen pada penderita migren.

5.2 HASIL PENELITIAN KEDUA

Penelitian kedua bertujuan untuk memperoleh kombinasi amplitudo,

frekuensi yang dapat menurunkan intensitas nyeri saat serangan migren dan rasa

nyaman yang tetap terjamin pada tempat pemasangan elektrode NMES.

Penurunan intensitas nyeri dalam skala VAS dan kadar NO ekshalasi endogen

pada kelompok subjek penelitian berdasarkan kombinasi frekuensi dan amplitudo

disajikan pada tabel berikut.

Perbandingan median antara kadar NO ekshalasi endogen antara kelompok

migren dalam serangan, kelompok migren tidak dalam serangan, dan kelompok

normal disajikan pada Tabel 5.3.



85

Tabel 5.3 Kombinasi Amplitudo, Frekuensi, Penurunan Derajat Nyeri

Berdasarkan Skala VAS, dan Penurunan Kadar NO Ekshalasi

Endogen

Frekuensi n Penurunan

VAS

(median)

Minimal Maksimal Penurunan

NO

(median)

Minimal Maksimal Efek

nyaman(%)

1 2 3 2 4 2 1 3 100%

2 5 3 3 4 1 1 4 100%

3 8 4 3 5 1 0 7 25%

4 1 4 - - 1 - - 100%

5 3 3 2 4 2 0 2 100%

6 7 3 2 4 1 0 4 29%

7 17 5 3 6 3 0 12 100%

8 4 4,5 4 5 1 1 2 0%

9 2 3 3 3 2 2 2 0%

10 4 4 3 4 0,5 0 2 100%

11 8 4 3 5 2 0 3 37.5%

12 5 4 3 5 1 0 4 100%

13 1 3 - - 7 - - 0%

14 2 3 3 3 2 1 3 100%

15 9 2 2 4 0 0 3 100%

16 20 4 1 5 1 0 12 27%



86

Bedasarkan Tabel 5.3 kombinasi nomor 7, adalah kombinasi frekuensi dan

amplitudo yang menghasilkan penurunan rerata VAS paling besar. Selanjutnya

dilakukan eliminasi kelompok-kelompok kombinasi frekuensi dan amplitudo yang

menimbulkan rasa tidak nyaman pada subjek, yaitu kelompok 3, 6, 8, 9, 11, 13,

16. Kelompok yang tersisa adalah kelompok 1, 2, 4, 5, 7, 10, 12, 14, 15.

5.3 HASIL PENELITIAN KETIGA

Alur Penelitian Uji Klinis

200 orang Penderita nyeri kepala migren dengan aura dan/atau

tanpa aura

Random Alokasi

101 orang kelompok uji

klinis ditunggu

bila mengalami serangan

dilakukan uji

klinis

Migren

+

Terapi medikamentosa +

NMES

33 orang

Dilakukan penilaian VAS

& pencatatan

kadar NO endogen

ekshalasi

sebelum

perlakuan

99 orang kelompok Sham

bila mengalami

serangan migren diberi obat

medikamentosa

dan Sham listrik

Migren

+

Terapi medikamentosa

+

NMES sham

30 orang


& pencatatan

kadar NO endogen

ekshalasi

sebelum

perlakuansham


dan pencatatan kadar NO ekshalasi endogen sesudah

perlakuan


dan pencatatan kadar NO ekshalasi endogen sesudah

perlakuan

Interim analisis

berdasarkan alasan efektivitas dengan criteria

0’Brian - Flemming

Gambar 5.2 Random alokasi dan analisis interim berdasarkan kriteria O’Brian-Flamming



87

Pada penelitian uji klinis, didapatkan 200 orang penderita nyeri kepala

migren yang bersedia mengikuti penelitian. Randomisasi dilakukan oleh pihak

ketiga yang tak terlibat sebagai petugas penelitian dan tabel hasil randomisasi tak

diberitahukan kepada peneliti utama hingga penelitian dihentikan. Peneliti utama

dan petugas pengukur tak mengetahui peserta yang terlibat sebagai subjek

penelitian kelompok perlakuan atau kelompok sham. Proses blinding dilakukan

dengan prosedur sham untuk menjamin tidak ada bias informasi. Menurut

prosedur sham, peralatan perangsang elektrik diatur dalam bentuk dan mesin yang

sama namun mesin tidak diaktifkan pada kelompok sham, bertujuan agar validitas

interna terjamin dengan baik. Struktur organisasi petugas pelaksana penelitian

terlampir pada lampiran 14.

Kelompok perlakuan sebanyak 101 orang, sedangkan kelompok sham

sebanyak 99 orang. Data masing-masing calon subjek penelitian dicatat oleh

petugas. Selanjutnya, saat peserta mengalami serangan migren dimasukkan ke

dalam kelompok masing-masing sesuai data undian. Semua subjek tak

mengetahui dirinya termasuk kelompok perlakuan atau sham. Hasil pengukuran

kadar NO ekshalasi sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok perlakuan dan

kelompok sham dilakukan oleh petugas khusus. Dilakukan pengukuran serta

pencatatan kadar NO ekshalasi endogen sebelum dan sesudah perangsangan,

sesuai prosedur ATS.

Perbandingan karakteristik demografi antara kelompok sham dibandingkan

dengan kelompok perlakuan disajikan dalam Tabel 5.4.



88

Tabel 5.4 Karakteristik Subjek Penelitian

Sham + parasetamol

(n=30)

Minimal

Maksimal

Listrik + parasetamol

(n=33)

Minimal

Maksimal

Umur (th) 34,50±8,64 28,76±7,14

Jenis kelamin

Laki-laki

Perempuan

3 (10,0)

27 (90,0)

2 (6,1)

31 (93,9)

Berat badan (kg) 52,8 ±3,1 52,7 ±2,9

Tinggi badan (cm) 156,1 ± 2,9 155,0 ± 17,7

IMT (kg/m2) 21,7 ±1,5 25,0 ±2,24

VAS I Median : 5 5 6 Median : 6 5 8

NO I (ppb) Median : 16 13 33 Median : 27 13 37

Berdasarkan Tabel 5.4, intensitas nyeri sebelum intervensi, lebih tinggi pada

kelompok yang mendapatkan rangsang elektrik+parasetamol dibandingkan

dengan kelompok yang hanya mendapatkan parasetamol saja (6:5). Kadar NO

ekshalasi endogen sebelum intervensi, lebih rendah pada kelompok yang hanya

mendapatkan parasetamol saja dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan

rangsang elektrik+parasetamol (19:29).

Perbandingan antara kelompok sham dengan kelompok perlakuan disajikan

pada Tabel 5.5.



89

Tabel 5.5 Intensitas Nyeri dan Kadar NO Ekshalasi Endogen sesudah perlakuan

Sham + parasetamol (n=30) Listrik + parasetamol (n=33)

Median Minimal Maksimal Median Minimal Maksimal ρ#

VAS II 8 5 9 1 1 3 <0,001

NO II

(ppb) 29 20 39

19 9 30

<0,001

#Uji Mann Whitney

Nilai VAS sesudah perlakuan lebih rendah pada kelompok yang

mendapatkan rangsang elektrik+parasetamol dibandingkan dengan kelompok

yang hanya mendapatkan parasetamol saja (1 versus 8). Kadar NO ekshalasi

endogen sesudah perlakuan, lebih rendah pada kelompok yang mendapatkan

rangsang elektrik+parasetamol dibandingkan dengan kelompok yang hanya

mendapatkan parasetamol (19 versus 29). Nilai VAS sesudah perlakuan pada

kelompok sham+parasetamol lebih tinggi dibandingkan VAS sebelum

perangsangan 8 versus 5. Nilai VAS pada kelompok listrik+parasetamol lebih

rendah sesudah perlakuan dibandingkan sebelum perlakuan, 1 versus 6. Kadar

NO ekshalasi endogen pada kelompok sham+parasetamol lebih tinggi

dibandingkan sebelum perlakuan 29 versus 16. Kadar NO ekshalasi endogen pada

kelompok listrik+parasetamol lebih rendah dibandingkan sebelum perlakuan, 19

versus 27. Berdasarkan Tabel 5.5, didapatkan hasil bahwa terdapat perbedaan

bermakna antara kelompok sham dibandingkan dengan kelompok perlakuan

dalam hal kadar NO ekshalasi endogen dan VAS.



90

Tabel 5.6 Perbandingan NO akhir (NOII) antara kelompok sham dengan

kelompok perlakuan berdasarkan NO awal (data dasar)

Kadar NO Kelompok n Awal Akhir ρ

Median Minimal Maksimal Median Minimal Maksimal

≤ 18 ppb Kelompok sham 25 16 ppb 13 18 29 ppb 20 35 <0,001

Kelompok perlakuan 8 17 ppb 13 18 11 ppb 9 15 <0,001

> 18 ppb Kelompok sham 5 25 ppb 19 33 33 ppb 29 39 <0,002

Kelompok perlakuan 25 30 ppb 19 37 21 ppb 11 30 <0,002

Berdasarkan Tabel 5.6, dilakukan analisis stratifikasi terhadap kadar NO

ekshalasi endogen awal yang tak sebanding pada data dasar menunjukkan bahwa

pada kelompok kadar NO awal ≤ 18 pada kelompok sham dan perlakuan adalah

sebanding 16 ppb dan 17 ppb. Pada kelompok sham kadar NO akhir naik (13 ppb)

menjadi 29 ppb dan pada kelompok perlakuan tampak penurunan (6 ppb) menjadi

11 ppb. Bila memang perangsangan tidak mempengaruhi kadar NO tentu pada

kelompok sham dan perlakuan terjadi kenaikan kadar NO akhir. Hal ini

menunjukkan bahwa penurunan yang terjadi memang benar-benar karena

perangsangan dan bukan oleh proses natural history. Terdapat ketidak-setaraan

data dasar sesudah randomisasi padakadar NO ekshalasi endogen, hal ini

disebabkan terdapat confounding dan harus dianalisis dengan stratifikasi

berdasarkan literature (Chow & Liu, 2014; Dahlan, 2010).

Terdapat kenaikan kadar NO pada kelompok sham (naik 8 ppb) dan terjadi

penurunan (9 ppb) pada kelompok perlakuan). Pada kelompok ini, juga tampak



91

peran rangsang elektrik dalam menurunkan kadar NO, dan bukan karena natural

history.



92

BAB VI

PEMBAHASAN

6.1 Korelasi antara kadar NO ekshalasi endogen dengan intensitas nyeri

kepala migren dalam skala VAS

Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada penderita migren dalam

serangan dilakukan tidak lebih 30 menit sejak timbulnya keluhan nyeri kepala

migren. Hal ini menjamin kaitan antara waktu timbulnya serangan dengan

peningkatan kadar NO ekshalasi endogen. Pada penelitian Van der Schueren dan

kawan-kawan (penelitian sebelumnya), tidak ada keseragaman waktu pengukuran.

Pengukuran dilakukan dengan rentang waktu 2–72 jam sejak keluhan nyeri kepala

migren. Perhitungan statistik didapatkan hasil kemaknaan klinis dan statistik yang

disebabkan karena effect size yang didapatkan berkisar 4, sehingga penelitian ini

bermakna secara klinis. Penelitian ini juga menunjukkan perbedaan yang

bermakna secara statistik dan klinis dalam hal kadar NO ekshalasi endogen antara

kelompok migren dalam serangan, migren tidak dalam serangan, dan kelompok

normal.

Analisis statistik menggunakan perbandingan lebih dua kelompok tidak

berpasangan, yaitu kelompok migren dalam serangan, kelompok migren tidak

dalam serangan, dan kelompok normal. Distribusi data menunjukkan distribusi tak

normal, yang ditunjukkan dengan gambaran kurva skewness. Ketiga data tersebut

masing-masing tidak menunjukkan bentuk distribusi frekuensi yang normal.

Secara statistik, hal ini adalah bukti yang kuat bahwa terdapat gambaran yang



93

sama pada populasi yang lebih besar. Penambahan jumlah subjek penelitian tidak

bermakna mengubah bentuk kurva (skewness) menjadi bentuk distribusi normal

(bellshape). Hanya kurva dalam bentuk kurtosis saja yang dapat berubah menjadi

bentuk bellshape bila jumlah subjek penelitian ditambah. Selanjutnya, telah

dilakukan transformasi untuk melihat apakah dalam bentuk matematik yang lain

didapatkan distribusi frekuensi yang normal dengan menggunakan software Stata.

Hasil pengolahan data menunjukkan bahwa distribusi frekuensi tetap tidak normal

sehingga pengolahan data dalam bentuk non-parametrik (Kenneth F. Schulz &

David A. Grimes, 2006).

Pada analisis stratifikasi berdasarkan jenis kelamin, didapatkan pola yang

sama pada laki-laki dan perempuan. Kadar NO ekshalasi endongen berada dalam

urutan semakin tinggi dimulai dari kelompok normal, kelompok migren tidak

dalam serangan, dan kelompok migren dalam serangan dengan perbedaan yang

bermakna. Terdapat korelasi yang kuat antara VAS dengan kadar NO ekshalasi

endogen. Hal ini mendukung hipotesis bahwa NO adalah mediator nyeri dalam

serangan migren.

Penelitian ini membuktikan bahwa kadar NO ekshalasi endogen berbeda

pada orang normal, penderita migren tidak dalam serangan, dan penderita migren

dalam serangan. Secara patofisiologi migren, hal ini dapat dijelaskan berdasarkan

penelitian-penelitian sebelumnya. Penderita migren mengalami perubahan dalam

hal neurokimiawi dalam selaput dura di otak, yaitu mengalami peningkatan kadar

NO yang berasal dari aktivitas iNOS yang berlebihan. Inducible NOS (iNOS)

merupakan enzim yang telah dibuktikan meningkat pada serangan migren akut.



94

Lamb NJ dan kawan-kawan (1999), Kamisaki Y dan kawan-kawan (1997),

Schueren dan kawan-kawan (2009) membuktikan bahwa iNOS adalah kandidat

yang dapat dipakai sebagai indikator serangan migren, karena sekali terinduksi

dihasilkan NO dalam jumlah besar dan dapat bertahan lebih lama dibandingkan

eNOS dan nNOS.

Pengukuran iNOS secara langsung di dalam darah sulit dilakukan karena

menggunakan bahan radioaktif. Nitrit Oksida dalam bentuk gas terbukti lebih

stabil, dibandingkan aneka struktur NO di dalam darah. Nitrit Oksida dalam

bentuk Nitrat di dalam urin, kurang valid bila digunakan sebagai parameter

produksi NO saat terjadi serangan migren. Kadar NO di dalam urin bisa

merupakan hasil metabolisme kuman. Pengukuran Nitrit Oksida ekshalasi,

menunjukkan kesesuaian waktu antara gejala serangan migren dengan

peningkatan kadar NO ekshalasi endogen dalam serangan dibandingkan di luar

serangan. Saat terinduksi, enzim ini dapat bertahan di dalam darah selama 4 jam,

sedangkan eNOS dan nNOS tidak bertahan lama di dalam darah. Beberapa

peneliti menyatakan bahwa NO adalah penyebab terjadinya nyeri kepala. Peneliti

yang lain membantah pendapat tersebut.

Nitrit oksida yang menjadi penyebab nyeri kepala adalah NO donor

eksogen, misalnya Glyseryl Trinitrate (GTN) yang dapat melebarkan diameter

pembuluh darah secara berlebihan sehingga terjadi rangsangan pada serabut saraf

sensoris pada dinding pembuluh darah.Nitrit oksida endogen juga dapat

menyebabkan nyeri kepala bila suatu proses penyakit menghasilkan NO secara



95

berlebihan, misalnya pada saat terjadi aktivasi iNOS berlebihan sehingga NO

yang dihasilkan juga berlebihan (B. J. V. Schueren, 2009b).

Pada penelitian ini didapatkan nilai yang berbeda bila dibandingkan

penelitian sebelumnya. Rerata migren dalam serangan sebesar 16,13 ppb, rerata

migren tidak dalam serangan sebesar 11,23 ppb, dan rerata normal sebesar 6,67

ppb dengan perbedaan yang bermakna. Van der Schueren memperoleh angka

rerata yang menunjukkan bahwa kadar NO ekshalasi pada serangan migren

sebesar 12,5 ppb dibandingkan dengan sebelum serangan sebesar 9,9 ppb, dengan

perbedaan yang tak bermakna.

Validitas seleksi pada penelitian ini dapat dinilai berdasarkan kriteria seleksi

yang sah, yaitu kriteria diagnosis migren berdasarkan International Headache

Society (IHS). Perekrutan subjek penelitian dilakukan pada tempat yang tersedia.

Sumber daya pelaksana penelitian dan subjek penelitian diamati, dilakukan

diagnosis, serta mendapatkan obat dan konsultasi secara gratis oleh petugas dalam

24 jam. Penelitian ini sulit dilakukan pada pusat-pusat kesehatan dengan unit

rawat jalan yang hanya melayani penderita pada jam dinas saja misalnya

puskesmas yang bukan perawatan.

Penelitian ini dilakukan terpusat di dalam Poliklinik Rawat Jalan Rumah

Tahanan Negara Pondok Bambu, Jakarta Timur dengan subjek penelitian yang

sebagian besar adalah warga binaan penghuni rumah tahanan negara dengan

kapasitas hampir 5000 orang yang terdiri atas anak-anak (batas umur penghuni

rutan sampai 19 tahun) dan perempuan. Jumlah penghuni dapat berubah sewaktu-

waktu sesuai prosedur hukum yang berlaku terhadap mereka. Kondisi yang tepat



96

sama dalam hal ini sulit didapatkan bila penelitian dilakukan di sarana kesehatan

yang tak serupa. Faktor psikologis subjek penelitian telah diperhitungkan. Rerata

subjek sudah mendiami rutan selama 1 tahun dan sudah menyesuaikan diri serta

tak ada perwujudan rasa memberontak dalam menghadapi kondiasi RUTAN.

Dalam skala kecemasan, skor tertinggi adalah kematian pasangan hidup dan

bukan karena masalah masuk dalam penjara.

Tingkat pendidikan warga binaan dalam Rumah Tahanan Negara Pondok

Bambu bervariasi, mulai tidak tamat sekolah dasar sampai S2. Penelitian ini

menggunakan batasan pendidikan minimal sekolah menengah umum untuk

memudahkan dalam pelaksanaan prosedur penelitian. Subjek penelitian juga

berasal dari karyawan dan karyawati di lingkungan rumah tahanan negara dan

lembaga pemasyarakatan yang berkenan berpartisipasi sebagai subjek penelitian.

Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dilakukan dengan alat Niox Mino

yang terkalibrasi. Niox Mino adalah salah satu produk Aerocrine (Stockholm,

Swedia) yang direkomendasikan dan telah divalidasi oleh ATS. Alat ini juga

mempunyai reliabilitas yang baik bila dibandingkan dengan alat generasi

sebelumnya. Cara pengukuran dijelaskan dengan lengkap kepada subjek

penelitian disertai video rekaman cara penggunaan alat yang dapat diunduh secara

tak berbayar di media Internet. Kondisi ruangan saat pengukuran dilakukan dibuat

sama dan stabil dalam hal suhu dan kelembaban dengan menggunakan Air

Conditioner (AC) selama 24 jam.

Kelebihan penelitian ini dibandingkan penelitian yang dilakukan Van der

Schueren dan kawan-kawan. Perbedaan hasil penelitian ini dibandingkan hasil



97

yang diperoleh Van der Schueren dan kawan-kawan dimungkinkan mengingat

hal-hal berikut:

1. Van der Schueren dan kawan-kawan tidak mempublikasikan data median,

padahal disebutkan bahwa pengolahan data secara non parametrik karena

distribusi frekuensi yang tidak normal (B. J. V. Schueren, 2009b).

2. Alat NO ekshalasi analyzer, yang digunakan dalam penelitian ini berbeda

(B. J. V. Schueren, 2009b).

3. Van der Schueren dan kawan-kawan tidak menjelaskan apakah subjek

penelitian termasuk kriteria IHS murni sebagai penderita migren murni atau

campuran (mixed migraine and tension type headache). Pada penelitian ini,

penderita yang mengalami nyeri kepala tipe campuran (mixed migraine and

tension type headache) tidak diikutsertakan (B. J. V. Schueren, 2009b).

4. Van der Schueren dan kawan-kawan tidak melakukan eksklusi faktor

perancu secara lengkap sebelum melakukan pemeriksaan kadar NO

ekshalasi endogen (B. J. V. Schueren, 2009b).

5. Van der Schueren dan kawan-kawan tidak menyebutkan waktu pengukuran

kadar NO ekshalasi endogen dihitung sejak mulai terjadinya serangan rasa

nyeri kepala migren. Dalam penelitian ini dilakukan pengukuran tidak lebih

30 menit dihitung sejak pasien merasakan awal serangan migren (B. J. V.

Schueren, 2009b).

Penelitian ini penting, mengingat sebelumnya NO ekshalasi endogen diduga

memiliki peran penting dalam patofisologi nyeri kepala migren. Penelitian ini

adalah penelitian kedua setelah penelitian yang dilakukan oleh Van der Schueren



98

dan kawan-kawan. Kadar NO ekshalasi endogen diharapkan dapat dijadikan

kriteria tambahan sehingga diagnosis migren dapat lebih objektif bila

dibandingkan dengan cara diagnosis yang hanya berdasarkan kriteria klinis IHS

saja. Dasar penelitian sejalan dengan penelitian Van der Schueren dan

memberikan masukan data yang berharga dalam penelitian-penelitian terkait

peran NO ekshalasi endogen dalam patofisiologi migren dan bahkan penelitian

terkait penyakit-penyakit selain migren.

Alat NO ekshalasi endogen analyzer Niox Mino adalah alat yang

keberadaannya baru di Indonesia. Alat ini memiliki angka reliabilitas yang tinggi

terhadap NO analyzer generasi sebelumnya. Walaupun canggih, masih diperlukan

latihan bagi subjek penelitian misalnya dengan cara melihat video demostrasi alat.

Bila terjadi kegagalan dalam cara pengukuran kadar NO ekshalasi karena subjek

yang kurang memahami cara menggunakan alat, terpaksa penelitian diulang

kembali dan membutuhkan dana yang tak sedikit.

Aplikasi di dalam klinik dalam hal pengukuran kadar NO ekshalasi endogen

dapat dilakukan di Indonesia dengan terlebih dahulu melakukan sosialisasi alat.

Pada pusat-pusat pelayanan kesehatan dengan kemampuan menyediakan peralatan

canggih yang kurang, maka penelitian serupa sulit dilakukan. Faktor harga alat

NO ekshalasi endogen analyzer menjadi suatu hambatan karena saat ini relatif

cukup mahal, namun diharapkan tetap dapat digunakan secara massal bila terdapat

usaha pengadaan alat ini untuk kepentingan masyarakat luas.

Bila dibandingkan dengan alat NO ekshalasi endogen yang digunakan pada

penelitian Van der Schueren, maka Niox Mino memiliki kelebihan dalam hal



99

ukuran yang lebih kecil, berat yang lebih ringan, dan mobilitas yang lebih baik.

Alat ini menghasilkan kadar NO ekshalasi endogen secara otomatis sehingga

validitas dan reliabilitasnya tinggi. Alat ini juga dapat diterima secara sosial,

budaya, dan agama (B. J. V. Schueren, 2009b).

6.2 Kombinasi frekuensi dan amplitudo NMES (Temuan Baru)

Pada masing-masing kombinasi amplitudo dan frekuensi dilakukan

pengamatan berulang dan diamati derajat penurunan VAS dan kadar NO ekshalasi

endogen. Bila belum didapatkan hasil yang cukup bermakna secara klinis, maka

diteruskan pencarian pada kombinasi lain. Berdasarkan derajat penurunan VAS,

derajat penurunan kadar NO ekshalasi endogen dan kenyamanan pada permukaan

kulit tempat elektrode di tempelkan, maka dibuat kesimpulan bahwa frekuensi 125

Hz dan amplitudo 6 mA merupakan kombinasi terbaik yang dapat dipakai pada

tahap penelitian uji klinis.

Pengamatan berulang pada kombinasi frekuensi 125 Hz dan amplitudo 6

mA bertujuan memperjelas efek yang didapatkan. Perlakuan pada penelitian II

memperkuat bukti bahwa penelitian ini bukan penelitian observasional saja,

namun merupakan jenis penelitian uji klinis dengan pembanding tanpa

randomisasi (quasi-experimental) yang merupakan desain penelitian untuk

menjelaskan hubungan sebab-akibat.

Kombinasi antara frekuensi 125 Hz dan amplitudo 6 mA adalah kombinasi

terbaik yang diperoleh dalam penelitian, diperkirakan dapat mengurangi intensitas

nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan menurunkan kadar NO ekshalasi



100

endogen selama serangan migren secara bermakna serta tidak menimbulkan rasa

tidak nyaman pada permukaan telapak tangan subjek saat perangsangan.

Penelitian ini bila ditinjau berdasarkan proses pengolahan data termasuk deskriptif

tanpa analisis. Bila ditinjau dari jenis penelitian berdasarkan perlakuan maka

termasuk jenis uji klinis tanpa pembanding atau quasi-experimental. Penelitian ini

tidak melanggar etika, agama, dan budaya yang berlaku.

Perekrutan subjek penelitian dilakukan melalui pengumuman terbuka sama

seperti penelitian pertama. Informasi kepada calon peserta diberikan secara jelas

dan dilanjutkan dengan penandatanganan surat pernyataan bersedia menjadi

subjek penelitian bagi yang berminat. Kriteria diagnosis migren untuk seleksi

peserta menggunakan kriteria migren IHS. Kriteria IHS untuk diagnosis migren

adalah paling sah saat ini. Tidak dilakukan pengendalian perancu pada penelitian

ini. Tenaga pelaksana penelitian adalah dokter dan paramedis yang bertugas pada

Rumah Tahanan Negara Pondok Bambu, Jakarta Timur yang telah mendapatkan

pelatihan dan mempelajari kriteria diagnosis migren menurut IHS. Subjek

penelitian tersedia dalam jumlah besar (kapasitas penghuni rumah tahanan negara

dapat mencapai jumlah 5000 orang dan berubah-ubah sesuai proses hukum yang

mereka jalani). Subjek dapat diamati oleh petugas penelitian dalam 24 jam. Sulit

didapatkan kondisi serupa pada tempat pelayanan kesehatan lain misalnya bila

dibandingkan dengan kondisi puskesmas.

Hubungan sebab-akibat dan generalisasi kesimpulan pada penelitian ini

dijelaskan berdasarkan kriteria Hill. Validitas interna kausal pada penelitian ini

dapat dijelaskan sebagai berikut. Terdapat hubungan waktu yang jelas antara



101

sebab akibat. Dalam penelitian ini jelas terdapat hubungan sebab akibat dalam hal

efek perangsangan elektrik terhadap berkurangnya rasa nyeri pada penderita

serangan migren. Setiap kombinasi amplitudo dan frekuensi yang digunakan

berakibat penurunan pada skala VAS dengan/tanpa penurunan pada kadar NO

ekshalasi endogen. Tak ada perbedaan dalam patofisiologi nyeri kepala migren

antara subjek yang berpartisipasi dalam penelitian ini dengan kasus migren di

populasi. Hubungan yang kuat antara sebab dan akibat masih belum dapat dibuat

simpulan yang tegas karena penelitian ini masih dipengaruhi bias dan tidak ada

pengendalian faktor perancu melalui randomisasi. Hubungan antara respons dan

dosis. Terdapat hubungan antara amplitudo dan frekuensi dalam perangsangan,

memengaruhi respons penderita dalam hal penurunan intensitas nyeri dan kadar

NO ekshalasi endogen. Hal yang sama diperkirakan terjadi pada populasi. Secara

empiris, diamati terdapat hubungan sebab akibat yang spesifik. Perangsangan

elektrik menurunkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi endogen. Hal ini

diperkirakan dapat terjadi di populasi berdasarkan hubungan sebab-akibat yang

dapat diterima secara logika berdasarkan teori yang telah ada. Hubungan antara

perangsangan elektrik dengan penurunan skala VAS dan kadar NO ekshalasi

endogen dapat dijelaskan berdasarkan studi literatur yang telah ada sebelumnya.

Berkaitan dengan temuan pengetahuan sebelumnya (Dahlan, 2010; K F Schulz &

D A Grimes, 2006).

Penelitian ini berkaitan dengan temuan sebelumnya dalam hal penggunaan

alat NMES sebagai anti-nyeri. Walaupun belum banyak studi yang dilakukan

namun terdapat fakta bahwa di samping TENS, terdapat kecenderungan NMES



102

digunakan sebagai terapi anti-nyeri yang belum spesifik dan belum dapat

dijelaskan cara kerja alat ini secara jelas.Penelitian ini dirancang berdasarkan

fakta-fakta ilmiah dan terdapat kaitan yang jelas dengan temuan-temuan ilmiah

sebelumnya (K F Schulz & D A Grimes, 2006).

Dalam hal patofisiologi, tidak terdapat perbedaan antara penderita migren di

dalam lembaga pemasyarakatan atau rumah tahanan negara dibandingkan

penderita migren di luar lingkungan lembaga pemasyarakatan. Pencarian

amplitudo dan frekuensi yang dapat menurunkan gejala klinis nyeri dan kadar NO

ekshalasi endogen yang nyaman, masih berada dalam bentuk desain penelitian

yang bersifat empiris, maka hasil pengamatan ini belum dapat digeneralisasikan

ke dalam populasi yang lebih besar. Masih diperlukan penelitian ketiga untuk

membuat generalisasi yang meyakinkan.

Penelitian ini dilakukan berdasarkan pada beberapa penelitian yang sudah

dilakukan sebelumnya pada tingkat hewan percobaan dan manusia. Pada tingkat

hewan percobaan dan manusia, terdapat kemungkinan perangsangan elektrik

dapat memengaruhi proses patofisiologi serangan migren. Penelitian pada tingkat

hewan percobaan dengan metode eksperimental pada tikus menjadi suatu dasar

yang meyakinkan bahwa perangsangan elektrik menyebabkan terjadinya

pelepasan NO dari jaringan serebelum. Hal ini diperkuat dengan pemeriksaan

menggunakan alat doppler ultrasonografi yang menunjukkan hasil berupa

gambaran pelebaran pembuluh darah sekitar jaringan serebelum yang dirangsang

secara elektrik. Kelemahan di studi menggunakan binatang pada kelompok sham

adalah tidak dilakukannya ―matching” menggunakan hewan kembar (siblings).



103

Walaupun demikian, data penelitian ini memberikan informasi penting karena

semua bias dapat dikendalikan dengan metode eksperimental.

Hal baru dalam penelitian ini dapat dilihat berdasarkan urutan waktu sebagai

berikut, Ishao Hashimoto membuktikan bahwa perangsangan elektrik yang

menimbulkan muscle twitch pada muskulus abduktor pollicis brevis berakibat

aktivasi serabut climbing, sel purkinje, dan paralel serebelum berbasis MEG.

Fakta ini menjadi dasar pemikiran untuk mengusulkan suatu terapi baru yang

praktis, murah, dan mudah. Terdapat beberapa fakta yang menunjukkan suatu

kecenderungan bahwa perangsangan elektrik berupa muscle twitch dapat berperan

dalam terapi nyeri. Hsneh TC, Cheng PT, Kuan TS, dan Hong CZ melakukan

penelitian dengan memberikan perangsangan elektrik yang menimbulkan muscle

twitch pada bagian atas otot trapezius untuk terapi nyeri miofosial. Gaines J,

Metter E, dan Talbot L, melakukan penelitian dengan uji klinis dua kelompok

dengan jumlah subjek sebanyak 38 orang. Tidak diketahui apakah penelitian ini

dilakukan random alokasi subjek penelitian ke dalam kelompok perlakuan dan

sham. Penelitian ini menggunakan penilaian dengan McGill Pain Questionaire

pada 15 menit perangsangan elektrik dengan alat NMES yang diletakkan pada

tendon otot quadriseps femoris penderita osteoartritis sendi lutut. Hasil penelitian

bermakna dan disimpulkan bahwa NMES dapat mengurangi nyeri pada penderita

osteoartritis. Yu dan kawan-kawan menunjukkan bahwa percutaneus NMES dapat

menurunkan intensitas nyeri. Rochester C.L, membuktikan bahwa perangsangan

dengan NMES pada otot anggota gerak atas menunjukkan perbaikan klinis pada

pasien COPD dan peningkatan kadar NO ekshalasi endogen. Hal ini memperkuat



104

teori-teori sebelumnya bahwa perangsangan pada ujung-ujung saraf proprioseptif

akan mengaktifkan jaras spino-serebelaris.

Penelitian ini berlandaskan teori bahwa NMES dapat digunakan sebagai

perangsang elektrik yang menimbulkan muscle twitch. Muscle twitch merupakan

bagian LTD pada proses motor learning. Pada LTD dihasilkan NO secara sinergis

dengan endokanabinoid. Kadar endokanabinoid tidak seimbang terkait proses

timbulnya serangan migren. Sampai saat ini NMES digunakan sebagai alat di

bidang rehabilitasi medik untuk melatih otot yang mengalami disuse atropi.

Kelemahan penelitian ini adalah menggunakan desain yang belum kuat

karena dilakukan eksperimental tanpa randomisasi. Belum ada penelitian dalam

hal penggunaan alat NMES dalam hal abortif serangan migren yang dapat

dibandingkan dengan penelitian ini. Penggunaan alat NO ekshalasi endogen

dalam memantau respons terapi pada migren mirip yang dilakukan Van der

Schueren dan kawan-kawan dalam bentuk penelitian tak terandomisasi, dengan

kontrol dan tak buta ganda. Pada penelitian ini pasien mengetahui amplitudo dan

frekuensi yang diberikan oleh petugas pelaksana di lapangan. Petugas pelaksana

juga mengetahui pasien adalah penderita migren dalam serangan.

Kelebihan penelitian ini, merupakan penelitian yang pertama kali dalam hal

mengamati secara empiris alat NMES sebagai aplikasi untuk mengurangi nyeri

penderita serangan migren. Penelitian ini penting karena berusaha melihat pola

penurunan gejala klinis nyeri kepala migren dalam skala VAS dan dikaitkan

dengan kadar NO ekshalasi endogen, suatu usaha untuk memberikan tambahan

wawasan teori baru dalam hal terapi nyeri kepala migren. Penelitian serupa dapat



105

dilakukan di lain tempat dan waktu selama tersedia alat dan tenaga pelaksana

penelitian yang terlatih.

6.3 Perubahan klinis intensitas nyeri kepala migren dan kadar NO

ekshalasi endogen saat serangan migren, sebelum dan sesudah

rangsang elektrik.

Median kelompok umur, derajat nyeri dalam skala VAS dan IMT antara

kelompok perlakuan dan kelompok sham sebelum uji klinis sebanding. Namun

hal ini tidak didapatkan dalam hal nilai median kadar NO ekshalasi endogen.

Terdapat perbedaan bermakna antara kelompok sham+parasetamol dengan

kelompok perlakuan elektrik+parasetamol dalam hal derajat nyeri sesudah

perlakuan. Terdapat penurunan derajat nyeri kepala migren pada kelompok

perlakuan dari nilai median 6 menjadi 1, sedangkan pada kelompok sham justru

terdapat kenaikan dari 5 menjadi 8.

Hipotesis utama penelitian ini adalah pengaruh perangsangan elektrik

terhadap perbaikan klinis nyeri kepala migren, dan telah terbukti secara

bermakna (temuan baru).

Kadar NO ekshalasi endogen sebelum uji klinis antara kelompok perlakuan

dibandingkan sham, didapatkan kadar yang tidak sebanding. Walaupun demikian,

didapatkan penurunan hasil kadar NO ekshalasi endogen pada kelompok

perlakuan dan kenaikan pada kelompok sham sesudah perangsangan elektrik. Hal

ini dapat diinterpretasikan bahwa terdapat suatu penurunan kadar NO ekshalasi

endogen yang disebabkan karena perangsangan elektrik NMES semata atau



106

natural history NO ekshalasi endogen penderita migren yang sedemikian rupa

dapat turun atau berfluktuasi tanpa pengaruh perangsangan elektrik. Analisis

stratifikasi dalam penelitian ini menunjukkan hasil bahwa penurunan NO

adalah akibat perangsangan elektrik (temuan baru).

Validitas informasi dalam penelitian ini dijamin dengan definisi yang jelas

dalam hal diagnosis migren, peralatan dan bahan yang digunakan dalam

penelitian, serta kriteria inklusi dan eksklusi dalam definisi operasional. Subjek

penelitian memahami bahwa penelitian ini menggunakan peralatan perangsangan

elektrik dan bukan penelitian menggunakan obat atau zat kimiawi. Subjek

penelitian juga mengetahui bila timbul rasa nyeri akibat perangsangan elektrik

diatasi dengan baik oleh tenaga medis.

Proses perekrutan subjek penelitian dilakukan dengan memberikan

pengumuman terbuka dan penjelasan tentang gejala dan tanda penyakit nyeri

kepala migren dan penyakit yang menyerupai migren, tujuan, manfaat, dan

sumbangan bagi dunia kedokteran. Selanjutnya, dilakukan pendaftaran bagi

peserta yang memiliki gejala migren dan berkenan mengikuti penelitian. Pada

penelitian ketiga, tidak dilakukan eksklusi seperti penelitian pertama. Peserta yang

bersedia sebagai subjek penelitian menandatangani surat persetujuan yang

sebelumnya telah dijelaskan keuntungan dan hak peserta untuk berhenti sebagai

subjek penelitian. Peserta yang tak melanjutkan partisipasi dalam penelitian tetap

mendapatkan pelayanan medis sesuai dengan penyakitnya.

Suatu penelitian termasuk dalam uji klinis bila memenuhi syarat telah

dilakukan perlakuan, random alokasi dan terdapat kelompok pembanding.



107

Blinding atau buta ganda digunakan hanya untuk lebih menjamin bias informasi

telah disingkirkan. Buta ganda didefinisikan sebagai subjek yang tak mengetahui

dirinya termasuk kelompok pelakuan atau sham, dan petugas perlakuan dan

petugas pencatatan hasil juga tak mengetahui kedudukan subjek yang sedang

diberi perlakuan (sesuai perintah petugas pengumpul data termasuk kelompok

perlakuan atau sham). Dalam penelitian ini proses blinding dan sham telah

diusahakan dilaksanakan sesuai prosedur blinding dan sham baku. Pada penelitian

ini, random alokasi dilakukan oleh pihak ketiga yang tak terlibat sebagai petugas

penelitian dan tabel hasil randomisasi tak diberitahukan kepada peneliti utama,

petugas yang melakukan perlakuan dan petugas pencatat hasil pengukuran hingga

penelitian dihentikan. Proses blinding dilakukan dengan prosedur sham untuk

menjamin tidak ada bias informasi. Menurut prosedur ini, peralatan perangsang

elektrik diatur dalam bentuk dan mesin yang sama namun mesin tidak diaktifkan

pada kelompok sham. Hal ini bertujuan agar validitas interna terjamin dengan

baik.

Kelompok perlakuan sebanyak 101 orang, sedangkan kelompok sham

sebanyak 99 orang. Data masing-masing calon subjek penelitian dicatat oleh

petugas. Selanjutnya, saat peserta mengalami serangan migren dimasukkan ke

dalam kelompok masing-masing sesuai data undian. Semua subjek tak

mengetahui dirinya termasuk kelompok perlakuan atau sham. Seorang petugas

pengumpul data (petugas yang mengetahui pengelompokan), memberikan

instruksi kepada petugas pelaksana perlakuan sesuai instruksi petugas pengumpul

data. Rangsangan dilakukan selama 30 menit kemudian dilakukan pengukuran



108

serta pencatatan kadar NO ekshalasi endogen sebelum dan sesudah perangsangan,

sesuai prosedur ATS. Petugas yang melaksanakan proses pengukuran kadar NO

ekshalasi sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok perlakuan dan kelompok

sham yang hasilnya dicatat oleh petugas pencatat hasil pengukuran. Selanjutnya

hasil diberitahukan kepada petugas yang mengetahui pengelompokan subjek

(petugas pengumpul data).

Suatu penelitian uji klinis harus dihentikan awal bila:

1. Proses perekrutan yang mengalami hambatan dan diperkirakan tidak

mungkin selesai (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A Grimes, 2006).

2. Terdapat bukti penelitian baru bahwa uji klinis yang sedang dilaksanakan

tidak etis (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A Grimes, 2006).

3. Berdasarkan pengamatan sebelumnya terdapat cukup bukti sehingga dapat

diperkirakan didapatkan hasil yang berbeda bermakna dibandingkan

pembanding (early stopping for benefit) (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A

Grimes, 2006).

4. Terdapat bukti bahwa perlakuan yang sedang dilakukan membawa

kerusakan dibandingkan dengan pembanding (Dahlan, 2010; K F Schulz &

D A Grimes, 2006).

5. Diperkirakan tidak ada hasil yang bermakna secara klinis. Analisis interim

dilakukan sesuai dengan rumus O’Brien-Flemming tentang aturan

penghentian uji klinis. Pertimbangan yang mendasari adalah terdapat cukup

bukti pada penelitian II, yang merupakan jenis penelitian uji klinis tanpa

pembanding atau quasi-experimental. Desain uji klinis tanpa randomisasi



109

merupakan jenis penelitian yang cukup kuat karena bukan sekedar

penelitian dalam bentuk observasional. Berdasarkan penelitian II, terdapat

kemungkinan didapatkan hasil berupa perbedaan yang bermakna secara

klinis dan statistik sebelum terpenuhi jumlah subjek yang direncanakan. Hal

ini diperkuat dengan dasar teori yang jelas dan pengamatan klinis secara

langsung pengaruh rangsang elektrik NMES terhadap penurunan intensitas

nyeri kepala migren saat serangan (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A

Grimes, 2006).

Kriteria penghentian penelitian menurut O’Brien-Flemming untuk tujuan

efektivitas. Jika analisis berdasarkan kriteria O’Brian-Flemming mencapai

stopping rule p=0,005, maka penelitian dinyatakan berhenti demi memenuhi etika

penelitian. Hasil analisis menunjukkan nilai 0,005 sehingga terdapat perbedaan

bermakna antara kelompok perlakuan dibandingkan kelompok sham. Hal yang

mendasari penghentian penelitian adalah kemungkinan terdapat effect size

(median sebelum dibandingkan sesudah perlakuan) yang bermakna secara klinis

berdasarkan data pengamatan sebelumnya sehingga jumlah subjek lebih kecil

dibandingkan jumlah yang diperhitungkan sebelumnya.

Hasil penelitian ini dapat diterapkan pada populasi yang lebih besar karena

memenuhi syarat hubungan sebab-akibat yang disebutkan di dalam literatur, yaitu

sebagai berikut:

1. Terdapat hubungan waktu yang jelas antara sebab dan akibat. Dalam

penelitian ini, jelas terdapat hubungan sebab-akibat dalam hal efek

perangsangan elektrik terhadap berkurangnya rasa nyeri pada penderita



110

serangan migren. Tidak ada perbedaan dalam patofisiologi nyeri kepala

migren antara subjek dengan kasus migren di populasi (Dahlan, 2010; K F

Schulz & D A Grimes, 2006).

2. Terdapat hubungan yang kuat antara sebab dan akibat. Hubungan antara

rangsangan elektrik dengan penurunan skala VAS dengan hasil yang telah

bebas bias karena telah dilakukan randomisasi (Dahlan, 2010; K F Schulz &

D A Grimes, 2006).

3. Hubungan antara respons dan dosis. Terdapat hubungan yang jelas antara

frekuensi dalam perangsangan dengan respons penderita dalam hal

penurunan intensitas nyeri dan kadar NO ekshalasi endogen. Hal yang sama

diperkirakan terjadi pada populasi (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A

Grimes, 2006).

4. Hubungan sebab dan akibat yang spesifik. Perangsangan elektrik jelas

menurunkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi endogen. Hal ini

diperkirakan dapat terjadi di populasi (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A

Grimes, 2006).

5. Hubungan sebab dan akibat yang masuk akal. Hubungan antara

perangsangan elektrik dengan penurunan skala VAS dan kadar NO

ekshalasi endogen dapat dijelaskan berdasarkan studi literatur yang telah

ada sebelumnya (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A Grimes, 2006).

6. Berkaitan dengan temuan pengetahuan sebelumnya. Penelitian ini dirancang

berdasarkan fakta-fakta ilmiah dan terdapat kaitan yang jelas dengan



111

temuan-temuan ilmiah sebelumnya (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A

Grimes, 2006).

7. Bukti eksperimental. Penelitian ini telah menggunakan cara eksperimental,

dalam hal ini dilakukan uji klinis pada kelompok subjek dan kelompok

sham (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A Grimes, 2006).

8. Hasil yang sebanding dengan penelitian lain. Hasil penelitian ini sebanding

dengan hasil penelitian Van der Schueren, dalam hal kadar NO ekshalasi

endogen dan merupakan temuan baru dalam hal penggunaan alat NMES

dalam bidang nyeri kepala sebagai terapi abortif serangan nyeri kepala

migren (Dahlan, 2010; K F Schulz & D A Grimes, 2006).

9. Tidak disebutkan dalam literatur bahwa studi nonparametrik tidak dapat

digunakan sebagai dasar untuk generalisasi terhadap populasi (Dahlan,

2010; K F Schulz & D A Grimes, 2006).

Penelitian ini menemukan bahwa distribusi frekuensi kadar NO ekshalasi

endogen penderita nyeri kepala migren tidak dalam distribusi normal. Beberapa

kasus di dalam populasi memang tidak berada dalam distribusi normal. Dalam hal

patofisiologi, tidak terdapat perbedaan antara penderita migren di dalam lembaga

pemasyarakatan atau rumah tahanan negara dibandingkan penderita migren di luar

lingkungan lembaga pemasyarakatan sehingga cukup dasar untuk melakukan

generalisasi hasil penelitian ini.

Penelitian ini dilakukan berdasarkan beberapa penelitian yang sudah

dilakukan sebelumnya pada tingkat hewan percobaan dan manusia. Pada tingkat

hewan percobaan dan manusia, terdapat kemungkinan perangsangan elektrik



112

dapat memengaruhi proses patofisiologi serangan migren. Penelitian pada tingkat

hewan percobaan dengan metode eksperimental pada tikus menjadi suatu dasar

pendekatan bahwa pada perangsangan elektrik menyebabkan terjadinya pelepasan

NO dari jaringan serebelum. Hal ini diperkuat dengan pemeriksaan menggunakan

alat doppler ultrasonografi yang menunjukkan hasil berupa gambaran pelebaran

pembuluh darah sekitar jaringan serebelum yang dirangsang secara elektrik.

Kelemahan pada studi menggunakan binatang adalah pada kelompok pembanding

tidak dilakukan ―matching” dengan hewan kembar (siblings). Walaupun

demikian, data penelitian ini memberikan informasi penting karena semua bias

dapat dikendalikan dengan metode eksperimental.

Ishao Hashimoto membuktikan bahwa perangsangan elektrik yang

menimbulkan muscle twitch pada muskulus abduktor pollicis brevis berakibat

aktivasi serabut climbing, purkinje, dan paralel serebelum berbasis MEG. Fakta

ini menjadi dasar pemikiran untuk mengusulkan suatu terapi baru yang praktis,

murah, dan mudah. Terdapat beberapa fakta yang menunjukkan suatu

kecendrungan bahwa perangsangan elektrik berupa muscle twitch dapat berperan

dalam terapi nyeri. Hsneh TC, Cheng PT, Kuan TS, dan Hong CZ, melakukan

penelitian dengan memberikan perangsangan elektrik yang menimbulkan muscle

twitch pada bagian atas otot trapezius untuk terapi nyeri miofosial. Gaines J,

Metter E, dan Talbot L. melakukan penelitian dengan uji klinis dua kelompok

dengan jumlah subjek total 38 orang. Tidak diketahui apakah penelitian ini

dilakukan randomisasi pada alokasi subjek penelitian ke dalam kelompok sham

dan uji klinis. Penelitian ini menggunakan penilaian dengan McGill Pain



113

Questionaire pada 15 menit perangsangan elektrik dengan alat NMES yang

diletakkan pada tendon otot quadriseps femoris penderita osteoartritis sendi lutut.

Hasil penelitian bermakna dan disimpulkan bahwa NMES dapat mengurangi nyeri

pada penderita osteoartritis. Yu dan kawan-kawan menunjukkan bahwa

percutaneus NMES dapat menurunkan intensitas nyeri. Rochester C.L.

membuktikan bahwa perangsangan dengan NMES pada otot anggota gerak atas

menunjukkan perbaikan klinis pada pasien COPD dan peningkatan kadar NO

ekshalasi endogen. Hal ini memperkuat teori-teori sebelumnya bahwa bila terjadi

perangsangan pada ujung-ujung saraf proprioseptif mengaktifkan jaras spino-

serebelaris (Richard & Garwicz, 2005).



motor learning. Pada LTD dihasilkan NO secara sinergis dengan endokanabinoid.

Kadar endokanabinoid tidak seimbang terkait proses timbulnya serangan migren

diketahui bahwa melalui proses motor learning, serabut-serabut serebelum yang

aktif merupakan modulator nyeri.Sampai saat ini, NMES digunakan sebagai alat

di bidang rehabilitasi medik untuk melatih otot yang mengalami disuse atropi.

Penelitian ini merupakan penelitian pertama dalam hal menguji alat NMES

sebagai aplikasi untuk mengurangi nyeri penderita serangan migren. Penelitian uji

klinis menggunakan alat NMES ini penting karena berusaha membuktikan teori

baru dalam hal terapi nyeri kepala migren. Penggunaan alat NMES mudah

didapatkan di Indonesia, harga terjangkau, dan mudah dilakukan. Berdasarkan

perhitungan CEA dapat diperkirakan manfaat yang diperoleh dibandingkan biaya



114

yang harus dikeluarkan penderita migren. Seorang pasien yang memenuhi kriteria

inklusi, dilakukan perhitungan CEA dalam sepuluh tahun dengan hasil sebagai

berikut. Bila pasien menggunakan tambahan terapi berupa alat NMES dalam 10

tahun, berarti memerlukan tambahan biaya pembelian alat disamping pembelian

obat untuk abortif serangan migren.

Alat NMES harga per satu unit Rp. 2.500.000,-

Baterai A3 sebanyak 4 buah untuk satu alat NMES @Rp. 4000,-

(baterai dapat bertahan untuk 30 kali rangsang elektrik selama 30 menit).

Bila seorang penderita mengalami serangan 9 kali per bulan, maka 9x12x10 : 4 x

4000 = Rp.1.080.000,-.

Biaya total dalam 10 tahun = Rp. 3.580.000,- maka, biaya tambahan

perbulan yang harus dikeluarkan pasien adalah Rp. 3.580.000 : 10 : 12 = Rp.

29.833,33,-. Biaya tambahan sebanding dengan manfaat yang didapatkan pasien

saat mengalami serangan migren akut. Tidak didapatkan efek samping yang

merugikan selama proses uji klinis.

Hal baru yang dilakukan peneliti dapat dilihat secara kronologis sebagai

berikut. Balon dan Nadle (1994) meneliti stimulasi listrik pada otot yang

mengakibatkan kadar NO endogen lokal meningkat. Moore S.R. dan kawan-

kawan (1997) melakukan penelitian menggunakan NMES untuk menghilangkan

nyeri pinggang kronis. Kharitonov dan kawan-kawan (1998) meneliti kadar NO

ekshalasi endogen pada wanita dalam siklus haid. Delclaux dan kawan-kawan

(2002) dalam penelitiannya mendapatkan hasil bahwa pada penderita sirosis

terdapat peningkatan produksi NO ekshalasi endogen berlebihan sebelum dan



115

sesudah asites. Nathalie Lara dan kawan-kawan (2003) melakukan penelitian

kadar NO ekshalasi endogen dan sistemik selama induksi serangan panik.

Penelitian dilakukan dengan uji buta ganda, terandomisasi, dan crossover.

Matharu dan kawan-kawan (2003) melakukan stimulasi elektrik dengan stimulasi

yang dipasang di daerah sub-oksipital pada delapan pasien migren kronis. Vints

dan kawan-kawan (2005) melakukan penelitian uji klinis dalam hal hubungan

antara diet sayuran kaya NO (sawi, bayam, peterseli, dan kubis) dengan kadar NO

ekshalasi endogen. Jeffery A. Dusek dan kawan-kawan (2006) melakukan

penelitian mengenai hubungan konsumsi oksigen dengan produksi kadar NO

ekshalasi endogen akibat respons relaksasi berupa Taichidan meditasi. Penelitian

ini dilakukan dengan uji klinis buta ganda terandomisasi. Myers dan kawan-

kawan (2006) membuktikan bahwa stimulasi elektrik dapat mengurangi depresi

dan memudahkan relaksasi. Roosink dan kawan-kawan (2007) melakukan

penelitian menggunakan alat Percutaneous Neuromuscular Electrical Stimulation

(P-NMES) sebagai terapi penderita nyeri bahu kronis yang menunjukkan adanya

perbaikan klinis berupa hilangnya nyeri. Belum ada mekanisme yang dapat

menjelaskan peran NMES dalam mengurangi nyeri. Matsumoto (2008) meneliti

NO ekshalasi endogen meningkat pada peningkatan aktivitas fisik sampai 3 kali

lipat. Penelitian ini melakukan perangsangan pada wilayah nervus medianus yang

menyarafi muskulus abduktor policis brevis dengan NMES sampai timbul muscle

twitch dengan panjang gelombang yang sama dengan penelitian Ishao Hashimoto

yaitu 0,2 mdetik untuk aplikasi terapi nyeri kepala migren dikaitkan dengan

aktivitas serabut climbing serebelum dengan kajian terhadap peran NO dan



116

endokanabinoid. Alat NO ekshalasi endogen berbeda pabrik dengan penelitian

Van der Schueren, yaitu Niox Mino, yang lebih praktis namun tetap sesuai dengan

rekomendasi ATS (Society, 2005). Kelemahan penelitian ini adalah tidak

mengukur sejauh mana fluktuasi kadar NO ekshalasi endogen setelah rangsang

elektrik pada pasien migren dalam serangan.

Temuan Baru

1. Dalam penelitian ini didapatkan kadar median NO ekshalasi endogen pada

penderita migrain dalam serangan median 14,0, migrain tidak dalam

serangan median 11,0 dan orang normal median 5,0

2. Kombinasi amplitudo dan frekuensi NMES yang paling banyak

menurunkan kadar NO ekshalasi endogen dan VAS serta nyaman adalah 6

mA dan 125 Hertz.

3. Peningkatan nyeri berhubungan/disebabkan oleh peningkatan NO ekshalasi

endogen.

4. Penelitian ini menunjukkan hasil bahwa penurunan NO pada penderita

migrain dalam serangan adalah akibat dari perangsangan elektrik



117

BAB VII

PENUTUP

7.1 KESIMPULAN

1. Ada korelasi positif antara kadar median NO ekshalasi endogen dengan

intensitas nyeri kepala dalam skala VAS.

2. Ada perbaikan klinis (intensitas nyeri kepala dalam skala VAS)

sebelum dan sesudah perangsangan elektrik pada nervus medianus yang

menyarafi muskulus abductor policis brevis dibandingkan sham.

3. Ada perubahan kadar NO endogen ekshalasi sebelum dan sesudah

perangsangan elektrik pada nervus medianus yang menyarafi muskulus

abduktor policis brevis dibandingkan sham.

7.2 SARAN

1. Perlu sosialisasi mengenai penggunaan alat NMES sebagai salah satu

pilihan alat yang murah, efisien, dan efektif dalam terapi abortif

serangan migren berdasarkan cost effectiveness. Bila terjadi serangan

migren, selain pasien tetap minum obat medikamentosa abortif migren

yang baru bereaksi sekitar 1,5-2 jam kemudian, pasien dapat

menggunakan alat NMES untuk mengurangi rasa nyeri kepala migren

saat awal serangan.



118

2. Penelitian ini sejak awal tidak ditujukan untuk jenis penelitian uji

diagnostik. Sampai saat ini, belum ada alat yang menandingi kriteria

diagnosis IHS yang lebih murah, mudah, dan cepat untuk menegakkan

diagnosis migren. Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada

penelitian ini lebih ditujukan pada penguatan dasar patofisiologi migren

terkait peran NO. Perlu terus-menerus diupayakan penelitian untuk

diagnostik migren berupa penelitian uji diagnostik.

3. Perlu dilakukan penelitian serial dalam memantau fluktuasi kadar NO

ekshalasi penderita migren pasca rangsang elektrik menggunakan

NMES.

4. Mengingat alat ini demikian penting bagi masyarakat, akan lebih baik

bila pemerintah mengadakan pembuatan NMES dengan harga yang

lebih terjakau lagi sehingga jangkauan aplikasinya lebih luas.



119

DAFTAR PUSTAKA

Ahern G, Hsu S, Klyachko V, & Jackson M, 2000. Induction of persistent sodium

current by exogenous and endogenous nitric oxide, Journal Biology

Chemistry, vol. 275, no. 37, pp. 28810–28815.

American Thoracic Society, 2005. ATS/ERS recommendations for standardized

procedures for the online and offline measurement of exhaled lower

respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, American Journal of

Respiratory Critical Care Med, vol. 171, pp. 912–930.

Andreou Anna, 2008. Involvement of kainate glutamate receptors in the

modulation of neuronal transmission in brain areas involved in migraine

pathophysiology, Doctor of Philosophy, University College London,

Queen Square London, pp. 521-530.

Arulmani U, 2004. Calcitonin Gene-Related Peptide and Migraine: Implications

for Therapy, Madras, India, vol. 6, pp. 325-341.

Avnon Y, Nitzan M, Sprecher E, & Rogowski Z, Y. D, 2004. Autonomic

asymmetry in migraine: augmented parasympathetic activation in left

unilateral migraineurs, Brain, pp. 127, vol. 9, pp. 54.

Baldwin E, Klakowicz P, & Collins D, 2006. Wide-pulse-width, high-frequency

neuromuscular stimulation: implications for functional electrical

stimulation, Journal Applied Physiology, vol. 101, pp. 228-240.

Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, & Moskowitz MA, 2002.

Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a

migraine model, Nature Medicine, vol. 8, no. 2, pp. 97.

Brizzi LTL, Zytnicki D, 2002. Positive proprioceptive feedback elicited by

Isometric contractions of ankle flexors on pretibial motoneurons in cats,

Journal Neurophysiology, vol. 88, no. 10, pp. 2207–2214.

Brunori M, & Vallone B, 2006. A globin for the brain, FASEB Journal, vol. 20,

pp. 2192–2197.

Burstein R, Yamamura H, Malick A, 1998. Chemical stimulation of the

intracranial dura induces enhanced responses to facial stimulation in brain

stem trigeminal neurons, Journal Neurophysiology, vol. 79, pp. 81.

Carmick J, 1993. Clinical use of neuromuscular electrical stimulation for children

with cerebral palsy upper extremity, Physical Therapy, vol. 73, no. 8, pp.

5-10.

Carmick J, 1993. Clinical use of neuromuscular electrical stimulation for children

with cerebral palsy upper extremity, Physical Therapy, vol. 73, no. 8, pp.

11-12.

Chow SC, & Liu JP, 2014. Design and Analysis of Clinical Trials Cocept and

Methodologies. Wiley, New Jersey, pp. 425-439.

Cremona G, Higenbottam T, & Mayoral V 1995. Elevated exhaled nitric oxide in

sufferers with hepatopulmonary syndrome, European Respiratory Journal,

vol. 8, pp. 1883–1885.



120

Cremona G, Higenbottam TW, Bower EA, Wood AM, & Stewart S, 1999.

Hemodynamic effects of basal and stimulated release of endogenous nitric

oxide in isolated human lungs, Circulation, vol. 100, pp. 1316-1321.

Dahlan, MS, 2010. Membaca dan Menelaah Jurnal Uji Klinis: Salemba Medika,

pp. 189-192.

Dean J, Yates L, & Collins D, 2007. Turning on the central contribution to

contractions evoked by neuromuscular electrical stimulation, Journal

Applied Physiology, vol. 103, pp. 170-176.

Dhar A, Brindley J, Stark C, Citro M, Keefer K, & Colburn K, 2003. Nitric oxide

does not mediate but inhibits transformation and tumor phenotype,

Molecular Cancer Theraphy, vol. 2, no. 12, pp. 1285–1293.

Di Marzo V, 2009. The endocannabinoid system: Its general strategy of action,

tools for its pharmacological manipulation and potential therapeutic

exploitation, Pharmacology Research, vol. 60, pp. 77–84.

Dinh-Xuan A, & Naeije R, 2004. The hepatopulmonary syndrome: NO way out?,

European Respiratory Journal,vol 23, pp. 661–662.

Dowson AJ, 2003. Migraine and other headaches, your question answered.

London: Churchill Livingstone, pp: 525-565.

Dubravka D, Ecaterina B, & Maria M, 2007. About the endocannabinoids – Short

outline, Journal of Clinical Medicine, vol. 2, no. 3, pp. 23.

Durham PL, & Russo AF, 2003. Stimulation of the calcitonin gene-related peptide

enhancer by mitogen-activated protein kinases and repression by an

antimigraine drug in trigeminal ganglia neurons, Neuroscience vol. 23, no.

3, pp: 43.

Dusek J, Chang B, & Zaki J, 2006. Association between oxygen consumption and

nitric oxide production during the relaxation response, Medical Science

Monitor, vol. 12, no. 1, pp: 1-10.

El Manira A, & Kyriakatos A, 2010. The role of endocannabinoid signaling in

motor control, Physiology, vol. 25, pp: 230-238.

Evans GJO 2007. Synaptic signalling in cerebellar plasticity, Biology Cell, vol.

99, no. 7 pp: 463-472.

Evers S, 2004. Botulinum toxin and the management of chronic headaches,

Current Opinion Otolaryngology Head Neck Surgery, vol. 12, pp: 197–

203.

Franjo G, 2004. Pharmacology of cannabinoids, Neuroendocrinology Letter, vol.

2, no. 1, pp 367-374.

Garthwaite J, 2008. Review Article: Concepts of neural nitric oxide-mediated

transmission, European Journal Neuroscience, vol. 27, pp: 2783-2802.

Gavin T, Spector D, Wagner H, Breen E, & Wagner P, 2000. Nitric oxide

synthase inhibition attenuates the skeletal muscle VEGF mRNA response

to exercise, Journal Applied Physiology, vol. 88, pp: 1192–1198.

Geigel E, Hyde R, & Perillo B, 1999. Rate of nitric oxide production by lower

alveolar airways of human lungs, Journal Applied Physiology, vol. 86, pp:

211-221.

Geoffrey B, 2006. Pathophysiology and therapeutic potential of purinergic

signaling, Pharmacology Review, vol. 5, no. 1, pp: 76-82.



121

Georgiev D, 2004. The nervous principle:active versus passive electric processes

in neurons, Electroneurobiología, vol. 12, pp: 136.

Ghoname E, Craig W, & White P, 1999. The effect of stimulus frequency on the

analgesic response to percutaneous electrical nerve stimulation in sufferers

with chronic low back pain, Anesthesia Analgesia, vol. 88, pp: 841–846.

Gladwin M, Raat J, Shiva S, Dezfulian C, Hogg N, & Shapiro D, 2006. Nitrite as

a vascular endocrine nitric oxide reservoir that contributes to hypoxic

signaling, cytoprotection, and vasodilation, American Journal Physiology

Heart Circulation Physiology, vol. 291, pp: 2026-2035.

Gladwin M, & Schechter A, 2004. NO contest: nitrite versus S-nitroso-

hemoglobin, Circulation Research, vol. 72, no. 94, pp:851-855.

Goadsby P, Lipton F, & Ferari L, 2002. Migraine-current understanding and

treatment,New England Journal of Medicine, vol. 346, no. 4, pp: 189-296.

Goadsby P, Lipton F, 2002. Migraine-current understanding and treatment, New

England Journal of Medicine, vol. 346, no. 4, pp: 142-145.

Godecke A, 2006. On the impact of NO–globin interactions in the cardiovascular

system, Cardiology Vasular Research, vol. 69, pp: 309-317.

Gow A, Buerk D, & Ischiropoulos H, 1997. A novel reaction mechanism for the

formation of s-nitrosothiol in vivo, Journal Biology Chemistry, vol. 272,

no. 5, pp: 2841–2845.

Granta I, & Cahnb B, 2005. Cannabis and endocannabinoid modulators:

therapeutic promises and challenges, Clinical Neuroscience Research, vol.

5, pp: 185–199.

Greco R, Gasperi V, Maccarrone M, & Tassorelli C, 2010. The endocannabinoid

system and migraine. Experimental Neurology, vol. 224, pp: 85–91.

Gregory J, Rockett C, Morgan D, Whitehead N, & Proske U, 2001. Effect of

eccentric muscle contractions on Golgi tendon organ responses to passive

and active tension in the cat, Journal of Physiology, vol. 538, pp: 209-218.

Gross S, & Lane P, 1999. Physiological reactions of nitric oxide and hemoglobin:

a radical rethink, Proceedings of the National Academy of Sciences,vol.

96, pp: 9967–9969.

Grubina R, Huang Z, & Shiva S, 2007. Concerted nitric oxide formation and

release from the simultaneous reactions of nitrite with deoxy- and

oxyhemoglobin, Journal of Biology and Chemistry, vol. 282, no.17, pp:

12916–12927.

Gunel MK, & Akkaya FY, 2008. Are migraineur women really more vulnerable

to stress and less able to cope?, BMC Health Services Research, vol. 8, no.

221, pp: 76.

Gupta S, Mehrotra S, Villalón CM, Perusquía M, Pramod RS, & VA, M, 2007.

Potential role of female sex hormones in the pathophysiology of migraine,

Pharmacology & Therapeutics, vol. 113, no. 24, pp: 89.

Gupta Saurabh, 2006. Vascular Pharmacology of Migraine and Preeclampsia:

Problems of the Fair Sex, University Medical Center, Rotterdam, pp: 354-

363.

Hashimoto I, Kimura K, & Tanosaki M, 2003. Muscle afferent inputs from the

hand activate human cerebellum sequentially through parallel and



122

climbing fiber systems, Clinical Neurophysiology, vol. 114, pp: 2107–

2117.

Hashitani H, Fukuta H, Dickens E, & Suzuki H, 2002. Cellular mechanisms of

nitric oxide-induced relaxation of corporeal smooth muscle in the guinea-

pig, Journal of Physiology, vol. 538, pp: 573-581.

Hemmingsson T, Linnarsson D, & Gambert R, 2004. Novel hand-held device

exhaled nitric oxide-analysis in research and clinical application, Journal

of Clinical Monitoring Computer, vol. 18, pp: 379–387.

Ismet M, Ergun S, Mehmet D, Taşkin D, Ferit A, & Fatih Y, 2006. Autonomic

dysfunction and cardiac repolarization abnormalities in sufferers with

migraine attacks, Journal of Cardiology, vol. 12, pp: 12-15.

Janke E, 2004. Psychosocial correlates of sensitization in chonic pain: an

explanatory analysis, pp: 102-115.

Jochen FMF, Stanislav K, & Karl M, 2005. The nonpeptide calcitonin gene-

related peptide receptor antagonist BIBN4096BS lowers the activity of

neurons with meningeal input in the rat spinal trigeminal nucleus,

Neuroscience, vol. 25, no. 25, pp: 82.

Jourd’heuil D, Jourd’heuil F, & Feelisch M, 2007. Oxidation and nitrosation of

thiols at low micromolar exposure to nitric oxide evidence for free radical

mechanism, Journal of Biological Chemistry, vol. 15, pp: 115-120.

Juhasz G, 2003. The role of the serotonin and CGRP in migraine: Genetic and

neurochemical studies, Ph.D. School of Neurosciences, Semmelweis

University, pp: 177-173.

Kharitonov S, Sapienza M, Barnes P, & Chung K, 1998. Prostaglandins E and F

reduce exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects irrespective

of airway caliber changes, American Journal of Respiratory Critical Care

Medicine, vol. 158, pp:1374–1378.

Lara N, Chrapko W, & Archer S, 2003. Pulmonary and Systemic nitric oxide

measurements during CCK-5-Induced panic attacks,

Neuropsychopharmacology, vol. 28, pp: 1840–1845.

Larson M, Ader R, & Moynihan J, 2001. Heart rate, neuroendocrine, and

immunological reactivity in response to an acute laboratory stressor,

Psychosomatic Medicine, vol. 63, pp: 493–501.

Linden D, Dawson T, & Dawson V, 1995. An evaluation of the nitric oxide GMP-

Dependent protein kinase cascade in the induction of cerebellar long-term

depression In culture, Journal Neuoroscience, vol. 15, no.7, pp: 5098-

5105.

Machfoed H, 2005. Perubahan tingkat intensitas nyeri kepala, stres psikologis,

depresi, kecemasan dan kadar nitrit serum, pada penderita nyeri kepala

tipe tegang kronik, penelitian pengukuran parameter sensitisasi sentral

dari trigeminal nukleus kaudalis. PhD Dissertation, Airlangga, Surabaya,

pp: 98-101.

Mackie K, & Stella N, 2006. Cannabinoid receptors and endocannabinoids:

evidence for new players, The AAPS Journal,vol. 8, no.2, pp: 45-65.



123

Malmstrom R, Tornberg D, & Settergren G, 2003. Endogenous nitric oxide

release by vasoactive drugs monitored in exhaled air, American Journal of

Respiratory Critical Care Medicine, vol. 168, pp: 114–120.

Man O, Morrissey M,& Cywinski J, 2007. Effect of neuromuscular electrical

stimulation on ankle swelling in the early period after ankle sprain,

Physical Theraphy, vol. 87, pp: 53– 65.

Matharu M, Weiner R, & Goadsby PJ, 2004. Central neuromodulation in chronic

migraine sufferers with suboccipital stimulators: a PET study, Brain,vol.

127, pp: 22-30.

Mollace V, Muscoli C, Masini E, Cuzzucrea S, & Salvemini D, 2005. Modulation

of prostaglandin biosynthesis by nitric oxide and nitric oxide donors,

Pharmacology Review, vol. 57, no. 2, pp: 103-107.

Moncada S, Higgs A, & Furchgott R, 1997. International union of pharmacology

nomenclature in nitric oxide research, American Society of Pharmacology

Experimental Theraphy, vol. 49, no. 2, pp: 67.

Morse A, & Choi A, 2005. Heme oxygenase-1: from bench to bedside, American

Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 23, pp: 1-5.

Moshage H, 1997. Nitric oxide deerminations: much ado about NO thing?,

Clinical Chemistry, vol. 43, no. 4, pp: 10-15.

Motulsky H, 2010. Intuitive biostatistics, Oxford University Press, pp: 1680-1689.

Moulton EA, Schmahmann DJ, Becerra L, & Borsook D, 2010. The cerebellum

and pain: passive integrator or active participator?, Brain Research

Review, vol. 65, pp: 14-27.

Moya M, Gow A, & McMahon T, 2001. S-nitrosothiol repletion by an inhaled gas

regulates pulmonary function, Proceeding of the National Academy of

Sciences, vol. 98, no. 10, pp: 5792–5797.

Muylem A, Noe C, & Paiva M, 2003. Modeling of impact of gas molecular

diffusion on nitric oxide expired profile, Journal of Applied Physiology,

vol. 94, pp: 119–127.

Nelson R, Kriegsfeld L, Dawson V, & Dawson T, 1997. Effects of nitric oxide on

neuroendocrine function and behavior, Frontiers in Neuroendocrinology,

vol. 18, pp: 463–491.

Nnoaham KE, & Kumbang J, 2008. Transcutaneous electrical nerve stimulation

(TENS) for chronic pain (review), The Cochrane Library, vol: 3, pp: 577-

580.

Olesen J, & Lance JW, 2004. The international classification of headache

disorders, Cephalalgia, vol. 24, pp: 20-25.

Onambele GNM, Maganaris C, 2006. Calf muscle-tendon properties and postural

balance in old age, Journal of Applied Physiology, vol. 100, pp: 2048–

2056.

Pacher P, Batkai S, & Kunos G, 2006. The endocannabinoid system as an

emerging target of pharmacotherapy, Pharmacology Review, vol. 58, no.

3, pp: 8.

Patel K, Li Y, & Hirooka Y, 2001. Role of nitric oxide in central sympathetic

outflow, Experimental of Biological Medicine, vol. 226, no. 9, pp: 814–

824.



124

Perdossi, 2006. Epidemiologi of Headache in Indonesia, PERDOSSI, Bogor, vol.

34, pp: 45-47.

Peter DD, 1997. Photophobia and autonomic responses to facial pain in migraine,

Brain, vol. 120, pp: 112.

Petrofsky JHC, Batt J, Prowse M, Suh H, 2007. The interrelationships between

electrical stimulation, the environment surrounding the vascular

endothelial cells of the skin, and the role of nitric oxide in mediating the

blood flow response to electrical stimulation, Medical Science Monitor,

vol. 13, no. 9, pp: 391-397.

Powell J, Pandyan A, Granat M, & Cameron M, 1999. Electrical stimulation of

wrist extensors in poststroke hemiplegia, Stroke, vol. 30, pp: 1384-1389.

Richard A, & Garwicz M, 2005. Anatomical and physiological foundations of

cerebellar information processing, Nature Review Neurosciences, vol. 6,

pp: 187-189.

Richard A, & Garwicz, M, 2005. Anatomical and Physiological Foundations of

Cerebellar Information Processing, Nature Review Neurosciences, vol. 6,

pp: 89-194.

Riley M, Po´rsza´sz J, & Miranda J, 1997. Exhaled nitric oxide during exercise in

primary pulmonary hypertension and pulmonary fibrosis, CHEST, vol.

111, pp: 44-50.

Riyanto B, 1995. Masalah diagnosis nyeri kepala, Cermin Dunia Kedokteran, vol.

104, pp: 10-15.

Rochester C, 2003. Exercise training in chronic obstructive pulmonary disease,

Journal Rehabilitation Research Development, vol. 40, no. 5, pp: 59-80.

Roosink M, Renzenbrink GJ, & Buitenweg JR, 2007. Neurophysiologic

characterization of shoulder pain in stroke sufferers, Paper presented at

the Benelux EMBS Symposium, vol. 24, pp: 70-73.

Russo EB, 2004. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept

explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable

bowel syndrome and other treatment-resistant conditions?,

Neuroendocrinology Letter, vol. 25, no. 1, pp: 31-39.

Saab CY, & Willis WD, 2003. The cerebellum: organization, functions and its

role in nociception, Brain Research Review,vol. 42, pp: 85-95.

Salamon E, Esch T, & Stefano G, 2006. Pain and relaxation, International

Journal of Mollecular Medicine, vol. 18, pp: 465-470.

Schechter A, & Gladwin M, 2003. Hemoglobin and the paracrine and endocrine

functions of nitric oxide, New England Journal of Medicine, vol. 348, pp:

15.

Schmahmann D, 2003. Cerebellum and cognition. Paper presented at the AAN.

Schueren BJ, Lunnon MW, & Laurijssens BE, 2009. Does the unfavorable

pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of the iNOS inhibitor

GW273629 lead to inefficacy in acute migraine, Journal of Clinical

Pharmacology, vol. 49, no. 281, pp: 67.

Schulman H, 1997. Nitric oxide: A Spatial Second Messenger, Molecular

Psychiatry, vol. 2, pp: 296–299.



125

Schulz KF, & Grimes, D. A, 2006. The Lancet Handbook Of Essential Concept In

Clinical Research, Elsevier, Edinburg, pp: 567-572.

Shin J, & Linden D, 2005. An NMDA receptor/nitric oxide cascade is involved in

cerebellar LTD but is not localized to the parallel fiber terminal, Journal of

Neurophysiology, vol. 94, pp: 4281–4289.

Society AT, 2005. ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for

The Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric

Oxide and Nasal Nitric Oxide, American Journal of Respiratory Critical

Care Medicine, vol. 171, pp: 912-930.

Sokolovic E, 2005. Prevalence of tension-type headache and migraine among the

employees of the Swiss University hospital, their impact on disability,

headache management and economic impact for the employer. [Thesis].

pp: 1-5.

Stamler J, & Meissner G, 2001. Physiology of nitric oxide in skeletal muscle,

Physiology Review, vol. 81, no. 1, pp: 72-78.

Thornton M, Mendel F, & Fish D, April 1998. Effects of electrical stimulation on

edema formation in different strains of rats, Therapy, vol. 78, no.4, pp:

203-215.

Tidball J, Lavergne E, Lau K, Spencer M, & Stull J, 1998. Mechanical loading

regulates NOS expression and activity in developing and adult skeletal

muscle, American Journal of Physiology and Cellular Physiology, vol.

275, pp: 260-266

Trimble M, & Enoka R, 1991. Mechanisms underlying the training effects

associated with neuromuscular electrical stimulation, Physical Theraphy,

vol. 71, no.4, pp: 273-282.

Turner IMMD, 2010. Autonomic Dysfunction in Migraine: A Case Study, vol.14,

pp: 80-82.

Vaughn M, Kuo L, & Liao J, 1998. Effective diffusion distance of nitric oxide in

the microcirculation, American Journal Physiology and Heart Circulation

Physiology, vol. 274, pp. 1705-1714.

Verleden G, Dupont L, Verpeut A, & Demedts M, 1999. Nitric oxide in mild

steroid-naive asthmatics the effect of cigarette smoking on exhaled,

CHEST, vol. 116, pp: 59-64.

Villalón CM, Centurión D, Valdivia L, De Vries P, & Pramod RS, 2003.

Migraine: pathophysiology, pharmacology, treatment and future trends,

Current Vascular Pharmacology, vol. 1, pp: 45-50.

Vincent MHN, 2007. The cerebellum and migraine. American Headache Society,

vol. 47, pp: 820-833.

Vincent S, 1996. Nitric oxide and sinaptic plasticity, no news from cerebellum,

Behav Brain Sci, vol. 19, no. 3, pp: 362-367.

Vints A, Oostveen E, Eeckhaut G, Smolders M, & Backer W, 2005. Time-

dependent effect of nitrate-rich meals on exhaled nitric oxide in healthy

subjects, CHEST, vol. 128, no. 4, pp: 55.

Wang D, Bakhai A, 2006. Clinical trials, Remedica, Chicago, pp: 25-30.



126

Wang S, Paton JFR, & Kasparov S, 2006. The challenge of real-time

measurements of nitric oxide release in the brain, Autonomic Neuroscience

Basic Clinical, vol. 127, pp: 59–67.

White P, Fanzca, & Craig W, 2000. Percutaneous neuromodulation therapy: does

the location of electrical stimulation effect the acute analgesic response?,

Anesthesiology Analgesica vol. 91, pp: 949–954.

White P, Fanzca, Li S, Chiu J, 2001. Electroanalgesia: its role in acute and chronic

pain management, Anesthesiolog Analgesica, vol. 92, pp: 505–513.

Wink D, Miranda K, & Katori T, 2003. Vascular signaling by free radicals

orthogonal properties of the redox siblings nitroxyl and nitric oxide in the

cardiovascular system: a novel redox paradigm, American Journal of

Physiology and Heart Circulation Physiology,vol. 285, pp; 2264–2276.

Yan L, Wang S, Rafferty S, Wesley R, & Danner R, 1997. Endogenously

produced nitric oxide increases tumor necrosis factor-a production in

transfected human U937 cells, Blood, vol. 90, no.3, pp: 1160-1167.

Yang G, Chen G, Ebner T, & Iadecola C, 1999. Nitric oxide is the predominant

mediator of cerebellar hyperemia during somatosensory activation in rats,

American Journal of Physiology and Regulatory Integrative Complex

Physiology, vol. 277, pp: 1760-1770.

Yang G, Iadecola C, & Faraci FM, 1998. Activation of cerebellar climbing fibers

increases cerebellar blood flow: role of glutamate receptors, nitric oxide,

and cGMP, Stroke, vol. 29, pp: 499-508.

Yates D, 2001. Role of exhaled nitric oxide in asthma, Immunology and Cell

Biology, vol. 79, pp: 178–190.

Yu DT, Chae J, Walker ME, & Fang ZP, 2001. Percutaneous intramuscular

neuromuscular electric stimulation for the treatment of shoulder

subluxation and pain in sufferers with chronic hemiplegia: a pilot study,

Archieves Physical Medicine Rehabilitation, vol. 82, pp: 20-25.

Zuim P, Garcia A, Turcio K, & Hamata M, 2006. Evaluation of microcurrent

electrical nerve stimulation effectiveness on muscle pain in

temporomandibular disorders sufferers, Journal Application of Oral

Sciences, vol. 14, no.1, pp: 61-66.



127

Lampiran 1. Surat Keterangan Lolos Kaji Etik



128



129

Lampiran 3. Penjelasan dan Persetujuan Pasien Dewasa Mengikuti

Penelitian Migren

PENJELASAN KEPADA SUBJEK PENELITIAN

Saya dokter spesialis saraf sedang melakukan penelitian untuk disertasi

doktoral. Penelitian ini bertujuan untuk membuat diagnosis migren menjadi lebih

objektif dengan mengamati kadar NO endogen ekshalasi dengan cara meniupkan

udara pernapasan pada suatu alat. Dilakukan tes alergi dan tes hiperesponsif

bronkus untuk menjamin bahwa kadar NO yang diukur bukan berasal dari proses

keradangan.

Pada penelitian selanjutnya yaitu uji klinis, dilakukan pengukuran kadar

NO endogen ekshalasi sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dengan arus

lemah, pada telapak tangan kanan dan kiri pada bagian dalam ibu jari, saat terjadi

serangan migren. Berdasarkan studi literatur menunjukkan bahwa rangsang

elektrik dengan alat NMES yang selama ini bukan untuk terapi nyeri kepala

memungkinkan untuk dijadikan alat penghilang nyeri sehingga serangan migren

tidak berlanjut.

Pasien tetap mendapatkan terapi obat standar yang selama ini digunakan

saat serangan migren. Tidak ada efek samping yang membahayakan jiwa dalam

penelitian ini. Bila timbul rasa sakit akibat perangsangan elektrik akan diberikan

terapi pernghilang nyeri. Peserta bebas untuk berhenti menjadi peserta peneltian

tanpa mengurangi kualitas pelayanan kesehatan yang diterima.

Anda akan menerima terapi gratis dan konsultasi gratis 24 jam oleh dokter

spesialis saraf. Semua data Anda akan dijamin kerahasiaannya. Bila sewaktu-



130

waktu timbul efek samping, Anda dapat menghubungi nomor telepon

081932898048 atau memanggil petugas jaga poklinik atau RS Pemasyarakatan

Cipinang Jakarta Timur selama 24 jam.



131

Lampiran 4. Persetujuan Pasien Dewasa Mengikuti Penelitian Migren

Penelitian Nomor :

Tanggal :

Bulan :

Tahun :

Saya mengerti sepenuhnya risiko dan manfaat dari keikutsertaan saya pada

penelitian ini dan menyatakan setuju untuk ikut serta sebagai subjek penelitian.

Nama Subjek :

Usia : (tahun)

Tanda tangan : Tanggal : (hari, bulan, tahun)

Jam : (jam : menit)

Nama Peneliti :

Tanda tangan : Tanggal : (hari, bulan, tahun)

Jam : (jam : menit)



132

Lampiran 5. Lembaran Status Subjek Penelitian

Tanggal dan tempat pemeriksaan :

Jenis Subjek

IDENTITAS SUBJEK PENELITIAN

Nama :...............................................................

Nomor Kode Subjek :................................................................

Umur (19–55 th) :...............................................................

Jenis Kelamin :................................................................

Suku Bangsa :................................................................

Alamat/Telepon :................................................................

Pekerjaan :................................................................

Pendidikan Terakhir :................................................................

NORMAL :Migren



133

ANAMNESIS NYERI KEPALA

Telah berapa lama menderita nyeri kepala

Berapa kali dalam satu hari

Berapa kali kepala dalam satu bulan

Berapa lama nyeri kepala berlangsung setiap serangan

Bagaimana rasanya nyeri kepala, apa kepala serasa ditekan, diikat, dibebal,

sakit, diremas, kepala terasa penuh, seperti pakai topi, pakai ikat kepala,

seperti menanggung beban berat di kepala, diiris, berdenyut, atau lainnya

Bagaimana sakit kepala menurut Anda: ringan, sedang, atau berat

Apakah nyeri kepala ini membatasi aktivitas Anda sehari-hari

Apakah dengan nyeri kepala ini Anda masih bisa bekerja di rumah atau pergi

kerja

Apakah nyeri kepala bertambah berat bila melakukan beraktivitas tetentu

Di sebelah mana nyeri kepala dirasakan: di kepala bagian depan, samping,

tengah, belakang, tengkuk, leher belakang

Apakah nyeri kepala dirasakan sesisi atau kedua sisi kepala

Apakah nyeri kepala dirasakan bersama dengan perasaan eneg, mual, muntah

Apakah nyeri kepala dirasakan dengan rasa takut cahaya atau suara

Apakah nyeri kepala semacam ini pernah dirasakan sebelumnya dan kapan

Apakah nyeri kepala mengalami kerja berat, bepergian jauh, capek, kurang

tidur, atau lainnya

Apakah ada faktor perasaan yang mengganggu Anda seperti gelisah, susah,

takut, cemas, hati tertekan, rasa bersalah, rasa berdosa, putus asa, atau lainnya



134

Apakah sebelumnya pernah minum obat nyeri kepala, apa macam obat dan

apa ada manfaatnya terhadap nyeri kepala yang diderita

STATUS PENYAKIT DALAM SINGKAT

BB : Tensi :

TB : Jantung :

Temp : Paru :

Nadi : Hati :

Resp : Limfe :

STATUS NEUROLOGIS

Kesadaran (GCS)

Pembicaran (disartria, afasia, scanning)

Kepala (hidrosefalus, tortikolis, asimetri, fullmoon)

Rangsangan selaput otak (kaku kuduk, Laseaque, Kernig, Brudzinski)

Saraf otak (saraf I s.d. XII)

Sistem motorik (kekuatan, palpasi, gerakan involunter, koordinasi, gait)



135

Sistem sensoris (eksteroseptik, enteroseptik)

Fungsi luhur

Refleks (fisiologis, patologis)

Susunan saraf otonom (miksi, defekasi, salivasi)



136

Lampiran 6. Neuromuskular Electrical Stimulation (NMES)

NMES EV 807P



137

Lampiran 7. Tasmanian Asthma Survey (TAS)

Apakah Anda pernah mengalami napas yang berbunyi seperti peluit?

Apakah napas yang berbunyi seperti peluit terjadi dalam 12 bulan terakhir?



138

Lampiran 8. Tes Cukit (Skin-Prick Test)

Alergen LAPI dan Lancet



139

Lampiran 9. Saline Challenge Test

Spirometer Vitalograph copd-6

Nebulizer NE-C28



140

Lampiran 10. Hasil Pemeriksaan Visual Analogue Scale (VAS)

VISUAL ANALOGUE SCALE (VAS)

(Menurut Persepsi Subjek Penelitian)

Skala mengukur rasa nyeri kepala menurut persepsi subjek penelitian dengan

skala sebagai berikut :

0 – 1 : tidak nyeri

1–3 : Nyeri Ringan

4–6 : Nyeri Sedang

7–10 : Sangat Nyeri



141

Lampiran 11. Portable NO Exhalation Niox Mino



142

Lampiran 12. Suhu dan Kelembaban Ruang Penelitian

Ruangan Penelitian Dibuat Stabil dalam Suhu dan Kelembaban Tetap



143

Lampiran 13. Subjek Penelitian Sedang diukur Kadar NO Ekshalasi

Endogen

Subjek penelitian sedang diukur Kadar NO Ekshalasi Endogen dengan cara

meniup secara konstan pada Niox Mino



144

Lampiran 14. Supervisi Administrasi

Peneliti Utama

dr. Arman Yurisaldi S, Sp.S.

Analisis Data

dr. Sopiyudin Dahlan, M.Epid.

Pengumpul Data

dr. Titik Pristiwanti

SUBJEK

PENELITIAN

Petugas Pengukur

- Kadek Rita

- Evi

- dr. Juni

- drg. Jusi Rusyanti

- Bagus Petugas Pelaksana

(pemberi obat dan

rangsang elektrik)



145



146

Lampiran 16. Hasil Analisis Statistik

Penelitian1



147



148



149

NPar Tests

Kruskal-Wallis Test

NPar Tests

Mann-Whitney Test

Tests of Normality

,290 30 ,000 ,830 30 ,000

,304 31 ,000 ,756 31 ,000

,423 30 ,000 ,621 30 ,000

kelMigren dalam seranganMigren tidak dalamseranganNormal

NOStatistic df Sig. Statistic df Sig.

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Lilliefors Significance Correctiona.

30 14,00 13,00 24,0031 11,00 10,00 12,0030 5,00 5,00 8,00

NOMigren dalam seranganNOMigren tidak dalam

serangan NONormal

kelCount Median Minimum Maximum

Ranks

30 76,50

31 46,00

30 15,5091

kelMigren dalam seranganMigren tidak dalamseranganNormalTotal

NON Mean Rank

Test Statisticsa,b

81,7342

,000

Chi-SquaredfAsymp. Sig.

NO

Kruskal Wallis Testa.

Grouping Variable: kelb.



150

NPar Tests

Mann-Whitney Test

NPar Tests

Mann-Whitney Test

Ranks

30 46,50 1395,00

31 16,00 496,00

61

kelMigren dalam seranganMigren tidak dalamseranganTotal

NON Mean Rank Sum of Ranks

Test Statisticsa

,000496,000

-6,808,000

Mann-Whitney UWilcoxon WZAsymp. Sig. (2-tailed)

NO

Grouping Variable: kela.

Ranks

30 45,50 1365,0030 15,50 465,0060

kelMigren dalam seranganNormalTotal


Test Statisticsa

,000465,000

-6,839,000


NO


Ranks

31 46,00 1426,00

30 15,50 465,0061

kelMigren tidakdalam seranganNormalTotal




151

Test Statisticsa

,000465,000

-6,920,000


NO




152



153



154



155



156

Correlations

1,000 ,815**. ,000

91 30,815** 1,000,000 .

30 30

Correlation CoefficientSig. (2-tailed)NCorrelation CoefficientSig. (2-tailed)N

NO

vas

Spearman's rhoNO vas

Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).**.



157

Penelitian 2

No. Frekuensi Penurunan VAS Penurunan NO Keterangan

1. 7mA 70Hz

Subjek 1 2 1 Nyaman

Subjek 2 4 3 Nyaman

2. 5mA 90Hz

Subjek 1 3 1 Nyaman

Subjek 2 4 1 Nyaman

Subjek 3 4 1 Nyaman

Subjek 4 3 1 Nyaman

Subjek 5 3 4 Nyaman

3. 7mA 90Hz

Subjek 1 4 0 Tidak nyaman






Subjek 7 4 0 Nyaman

Subjek 8 4 7 Nyaman

4. 9mA 90Hz

Subjek 1 4 1 Nyaman

5. 25mA 90Hz

Subjek 1 4 2 Nyaman

Subjek 2 3 2 Nyaman

Subjek 3 2 0 Nyaman

6. 9mA 110Hz



158

Subjek 1 2 0 Nyaman

Subjek 2 4 4 Nyaman






7. 6 mA 125 Hz

Subjek 1 5 3 Nyaman

Subjek 2 5 2 Nyaman

Subjek 3 4 1 Nyaman

Subjek 4 6 11 Nyaman

Subjek 5 6 2 Nyaman

Subjek 6 5 1 Nyaman

Subjek 7 3 6 Nyaman

Subjek 8 4 1 Nyaman

Subjek 9 4 0 Nyaman









8. 9mA 125 Hz




159




9. 12mA 125 Hz



10. 9mA 140Hz

Subjek 1 4 1 Nyaman

Subjek 2 4 2 Nyaman

Subjek 3 4 0 Nyaman

Subjek 4 3 0 Nyaman

11. 10mA 140Hz




Subjek 4 4 3 Nyaman

Subjek 5 4 2 Nyaman

Subjek 6 4 1 Nyaman



12. 12mA 140Hz

Subjek 1 4 1 Nyaman

Subjek 2 5 1 Nyaman

Subjek 3 5 0 Nyaman

Subjek 4 4 0 Nyaman

Subjek 5 3 4 Nyaman

13. 3mA 145Hz



160


14. 4mA 145Hz

Subjek 1 3 1 Nyaman

Subjek 2 3 3 Nyaman

15. 5mA 145Hz

Subjek 1 2 0 Nyaman

Subjek 2 2 0 Nyaman

Subjek 3 2 0 Nyaman

Subjek 4 2 1 Nyaman

Subjek 5 4 2 Nyaman

Subjek 6 3 1 Nyaman

Subjek 7 4 3 Nyaman

Subjek 8 3 0 Nyaman

Subjek 9 2 0 Nyaman

16. 7mA 145Hz

Subjek 1 4 3 Nyaman

Subjek 2 1 1 Nyaman

Subjek 3 3 0 Nyaman






Subjek 9 4 1 Nyaman






161









Keterangan: rasa nyaman yang dimaksud adalah tidak menimbulkan kesakitan pada permukaan kulit tempat

penempelan elektrode NMES.



162

Penelitian 3



163



164

30 34,50 8,64 33 28,76 7,1430 52,77 3,14 33 52,67 2,8730 156,13 2,87 33 154,97 17,6630 21,66 1,45 33 25,04 22,38

umur (th)berat badan (kg)tinggi badan (cm)IMT

Count Mean Std DeviationPlasebo+ parasetamol

Count Mean Std DeviationListrik + Parasetamol

kel

30 16,00 13,00 33,00 33 27,00 13,00 37,0030 5,00 5,00 6,00 33 6,00 5,00 8,00

NO IVAS I

Count Median Minimum MaximumPlasebo+ parasetamol

Count Median Minimum MaximumListrik + Parasetamol

kel

3 10,0% 2 6,1%27 90,0% 31 93,9%30 100,0% 33 100,0%

Laki-lakiPerempuan

JK

Total

Count Col %Plasebo+ parasetamol

Count Col %Listrik + Parasetamol

kel



165

NPar Tests

Mann-Whitney Test

Tests of Normality

,256 30 ,000 ,781 30 ,000,354 33 ,000 ,719 33 ,000,227 30 ,000 ,894 30 ,006,177 33 ,010 ,891 33 ,003

kelPlasebo+ parasetamolListrik + ParasetamolPlasebo+ parasetamolListrik + Parasetamol

VAS II

NO II

Statistic df Sig. Statistic df Sig.Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Lilliefors Significance Correctiona.

30 8,00 5,00 9,00 33 1,00 1,00 3,0030 29,00 20,00 39,00 33 19,00 9,00 30,00

VAS IINO II



kel

Ranks

30 48,50 1455,0033 17,00 561,006330 43,22 1296,5033 21,80 719,5063

kelPlasebo+ parasetamolListrik + ParasetamolTotalPlasebo+ parasetamolListrik + ParasetamolTotal

VAS II

NO II

N Mean Rank Sum of Ranks

Test Statisticsa

,000 158,500561,000 719,500

-6,957 -4,661,000 ,000


VAS II NO II




166

Dasar pemikiran stratifikasi menggunakan titik potong 18

Statistics

NO I

N Valid 63

Missing 0

Mean 21.5873

Median 18.0000

Minimum 13.00

Maximum 37.00

NPar Tests

Mann-Whitney Test

25 16,00 13,00 18,00 8 17,00 13,00 18,0025 29,00 20,00 35,00 8 11,00 9,00 15,005 25,00 19,00 33,00 25 30,00 19,00 37,005 32,00 29,00 39,00 25 22,00 11,00 30,00

NO INO IINO INO II

Klasifikasi NO awal<=18

>18



kel

Ranks

25 21,00 525,008 4,50 36,00

335 26,40 132,00

25 13,32 333,0030

kelPlasebo+ parasetamolListrik + ParasetamolTotalPlasebo+ parasetamolListrik + ParasetamolTotal

NO II

NO II


>18

N Mean Rank Sum of Ranks



167

Test Statisticsb

,00036,000-4,243

,000

,000

8,000333,000

-3,048,002

,001

Mann-Whitney UWilcoxon WZAsymp. Sig. (2-tailed)Exact Sig. [2*(1-tailedSig.)]Mann-Whitney UWilcoxon WZAsymp. Sig. (2-tailed)Exact Sig. [2*(1-tailedSig.)]


>18

NO II

Grouping Variable: kelb.



168

Korelasi Delta NO eksogen dengan Delta VAS

Correlations

1,000 ,745**. ,000

63 63,745** 1,000,000 .

63 63

Correlation CoefficientSig. (2-tailed)NCorrelation CoefficientSig. (2-tailed)N

Delta VAS

Delta NO eksogen

Spearman's rhoDelta VAS

Delta NOeksogen

Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).**.



DISERTASI PERUBAHAN KADAR NITRIT ARMAN YURISALDI …repository.unair.ac.id/35272/12/35272.pdf ·...

Documents

Transcript of DISERTASI PERUBAHAN KADAR NITRIT ARMAN YURISALDI …repository.unair.ac.id/35272/12/35272.pdf ·...