Digoxin adalah obat jantung tertua yang masih digunakan kontemporer, namun perannya dalam pengelolaan pasien dengan kegagalan hati (HF) masih kontroversial. Sebuah glikosida jantung dimurnikan berasal dari tanaman foxglove, digoxin meningkatfraksi ejeksi, menambah curah jantung, dan mengurangi tekanan wedge kapiler paru tanpa menyebabkankenaikan merusak denyut jantung atau penurunan tekanan darah. Selain itu, juga merupakan modulator neurohormonalpada dosis rendah. Dalam DIG penting (Digitalis Investigation Group) percobaan terapi digoxin terbukti mengurangi semua penyebab dan rawat inap HF-spesifik tetapi tidak berpengaruh pada kelangsungan hidup. Dengan ditemukannya blocker neurohormonal mampu mengurangi angka kematian di HF dengan fraksi ejeksi berkurang, hasil dari sidang DIG dipandang sebagai netral, dan penggunaan digoxin menurun drastis. Meskipun obat modern dan terapi-perangkat berbasis telah meningkat secara dramatis kelangsungan hidup pasien rawat jalan dengan HF, hasil untuk pasien dengan memburuknya gagal jantung kronis, yang didefinisikan sebagai memburuk tanda dan gejala pada terapi standar yang sering menimbulkan klinik terjadwal atau darurat kunjungan departemen atau rawat inap, sebagian besar telah tetap tidak berubah selama 2 dekade terakhir. Data yang tersedia menunjukkan bahwa percobaan terapi digoxin mungkin tepat pada pasien dengan memburuknya gagal jantung kronis yang tetap simtomatik. (J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1823-1832) ª 2014 oleh American College of Cardiology

Pondasi

Setelah semua, terlepas dari pendapat, prasangka, atau kesalahan,

waktu akan memperbaiki nilai riil setelah diketahui ini.

dSir William Withering,

Birmingham, Inggris, 1 Juli 1785 (1)

Diputuskan untuk melanjutkan dengan proposal untuk digitalisasi ..

Tidak ada dyspnea pada berbaring datar ..

Paru-paru yang sepenuhnya jelas.

DDR. Howard G. Bruenn pada mengobati

Presiden Franklin D. Roosevelt (2)

Digoxin, glikosida jantung dimurnikan berasal dari tanaman foxglove, adalah obat jantung tertua yang masih kontemporer menggunakan (1). Pada puncaknya, digoxin diresepkan ke 80% dari pasien dengan gagal jantung (HF) di Amerika Serikat (3-5). Namun, dalam konteks penting beta-blocker dan angiotensin-converting enzyme inhibitor uji coba, hasil DIG (Digitalis Investigation Group) trial (6), yang menunjukkan bahwa digoxin mengurangi risiko untuk rawat inap tapi tidak mortalitas, diinterpretasikan dengan kekecewaan, dan penggunaannya kemudian menurun (Tabel 1) (7-13). Akibatnya, meskipun digoxin menerima persetujuan dari US Food and Drug Administration pada tahun 1997, masyarakat profesional utama pedoman-menerbitkan saat ini menawarkan

rekomendasi sekunder untuk digoxin pada pasien dengan HF dengan fraksi ejeksi berkurang (EF) dalam irama sinus normal mengalami gejala persisten meskipun medis yang optimal terapi (14-16).

Dari * Departemen Kedokteran, Stanford University School of Medicine, Stanford, California; Division of Cardiology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia; zDepartment Kedokteran, Universitas Alabama di Birmingham, Birmingham, Alabama; xDepartment Kedokteran, Rumah Sakit Umum Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Department of Cardiology, Universitas Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, yang Belanda; {Kardiovaskular Kedokteran, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts; dan #Center untuk Kardiovaskular Inovasi, Northwestern Universitas Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois. Dr Butler menerima penelitian dukungan dari National Institutes of Health, Sumber Daya Kesehatan dan Layanan Administrasi, Komisi Eropa, Amgen, Medtronic, Novartis, dan Otsuka; dan konsultan untuk Alere, Bayer, BG Medicine, Celadon, CardioMEMS, Gambro, Medpace, Ono, Reate, Takeda, dan Trevena. Dr. Gheorghiade adalah konsultan untuk Abbott Laboratories, Astellas, AstraZeneca, Bayer Schering Pharma, Bayer HealthCare, Cardiorentis, CorThera, Cytokinetics, CytoPherx, DebioPharm, Errekappa Terapeutici, GlaxoSmithKline, Ikaria, Johnson dan Johnson, Medtronic, Merck, Novartis Pharma, Ono Pharma USA, Otsuka Farmasi, Palatin Technologies, Pericor Therapeutics, Desain ProteinLaboratorium, Sanofi-Aventis, Sigma Tau, Solvay Pharmaceuticals, Sticares berinteraksi, Takeda Farmasi, dan Trevena Therapeutics. Semua penulis lain memiliki melaporkan bahwa mereka tidak memiliki hubungan yang relevan dengan isi tulisan ini untuk mengungkapkan Naskah diterima 26 Oktober 2013; naskah revisi diterima tanggal 15 Januari 2014, diterima 28 Januari 2014. Journal of American College of Cardiology Vol. 63, No. 18, 2014

2014 oleh American College of Cardiology Yayasan ISSN 0735-1097 / $ 36,00

Diterbitkan oleh Elsevier Inc http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2014.01.051

Meskipun manajemen pasien rawat jalan dengan HF dengan berkurang EF telah merevolusi selama beberapa dekade oleh obat dan perangkat berbasis terapi-terapi dengan manfaat kematian (17), pasien dengan memburuknya HF kronis, yang didefinisikan sebagai memburuk tanda dan gejala pada terapi standar yang sering menimbulkan klinik terjadwal atau darurat kunjungan departemen atau rawat inap, tetap berisiko tinggi untuk masuk atau kematian (18,19). Untuk menghadapi tantangan yang berkembang ini, Centers for Medicare dan Medicaid Services telah menerapkan disinsentif keuangan untuk rumah sakit dengan berlebihan readmissions 30-hari untuk HF. Memberikan dorongan keuangan ini, itu adalah waktu yang tepat untuk kembali terapi yang ada mampu mengurangi-HF terkait rawat inap dan readmissions (18,20). Dengan demikian, dalam ulasan ini kita berusaha untuk kritis mengevaluasi kembali data yang tersedia di peran digoxin dalam manajemen kontemporer dari HF dan untuk menyediakan kerangka kerja konseptual untuk penelitian masa depan. Mekanisme aksi Digoxin dan glikosida jantung lainnya berfungsi dengan menghambat

membran-terikat Nath / trifosfatase KTH-adenosin, sehingga menghambat transportasi natrium dari intraseluler yang ke ruang ekstraselular (21). Kerugian dari transmembran natrium gradien menurun aktivitas penukar Nath / Ca2þ, mengganggu Ca2þ homeostasis meningkatkan tingkat intraseluler. Dalam miosit, meningkatkan konsentrasi Ca2þ intraseluler, link penting dalam eksitasi-kontraksi kopling, meningkat inotropy dan gaya yang dihasilkan (22-24). Akibatnya, pada pasien dengan sistolik disfungsi, digoxin meningkatkan ventrikel kiri EF, tingkatkan curah jantung, dan mengurangi wedge kapiler paru tekanan tanpa menyebabkan kenaikan merusak denyut jantung (HR) atau penurunan tekanan darah (Tabel 2) (25-28).

Selama bertahun-tahun, ia berpikir bahwa digoxin diberikan nya efek terutama di miokardium, tetapi sekarang diakui bahwa sifat fisiologis digoxin adalah hasil dari penghambatan trifosfatase Nath / k-adenosin di jantung dan jaringan noncardiac sama (29). Dalam jaringan noncardiac, digoxin bertindak sebagai modulator neurohormonal dengan meningkatkan nada parasimpatis dan aktivasi penurunan simpatis sistem saraf dan renin-angiotensin-aldosteron sistem (27,30-32). Selanjutnya, di samping nya langsung efek simpatolitik pada dosis rendah, digoxin secara tidak langsung menurun simpatik keluar dengan meningkatkan sinus karotis sensitivitas baroreseptor. Meskipun digoxin meningkatkan profil neurohormonal keseluruhan pada pasien dengan HF berat di dosis rendah, perlu dicatat bahwa kenaikan dosis lebih lanjut dalam rentang terapeutik telah ada menambahkan neurohormonal manfaat dan mungkin sebenarnya simpatomimetik (33,34). Akhirnya, digoxin memperlambat menembak node sinoatrial dan memperpanjang konduksi pada simpul atrioventrikular tetapi memiliki efek elektrofisiologi terbatas pada sisa sistem konduksi. Dengan demikian, digoxin memiliki proarrhythmic minimal efek ketika dosis untuk mencapai pedoman-direkomendasikan konsentrasi serum digoxin (SDC) (14-16). Sebaliknya, di SDC supratherapeutic atau SDC terapi dengan hipokalemia bersamaan, blok atrioventrikular dan melarikan diri irama adalah manifestasi elektrokardiografi paling umumtoksisitas.

Digoxin Penarikan Trials

Sebelum sidang DIG penting, banyak kecil untuk medium sized acak, double-blind, uji coba terkontrol plasebo bukti asalkan digoxin meningkatkan hemodinamik dan status klinis pada pasien rawat jalan dengan HF dengan dikurangi EF menerima terapi latar belakang termasuk diuretik agen dengan atau tanpa vasodilator oral (35). Bukt paling kuat berasal dari TERBUKTI (Calon Studi acak dari ventrikel Fungsi dan Khasiat Digoxin) (36) dan RADIANCE (Acak Penilaian Digoxin pada Inhibitor Angiotensin yang Converting Enzyme) (37) uji coba, yang menguji hipotesisbahwa penarikan digoxin dari terapi latar belakang akan menyebabkan kerusakan klinis. Kedua studi terdaftar stabil pasien rawat jalan dengan HF dengan EF 35% dan New Heart Association York (NYHA) fungsional kelas II atau III gejala pada irama sinus normal dan acak mereka

tabel 1

Prevalensi Digoxin Gunakan pada Penerimaan dan Discharge di Perwakilan Registry Rumah Sakit Berbasis Pasien Mengakui Dengan Primer Diagnosa dari HF

Registry Pendaftaran Discharge

Patuhi 30/19 44/21

OPTIMALKAN-HF 30/17 38/19

EFHS II 27 31

EFICA 19 17

RO-AHFS 35 40

IN-HF Hasil 16 W24

MENGHADIRI W15 W25

Dilaporkan sebagai persentase keseluruhan atau dibagi menjadi berkurang / diawetkan EF. Gagal Jantung mematuhi ¼ akut dekompensasi Registry Nasional; MENGHADIRI ¼ akut dekompensasi Syndromes Gagal Jantung; Fraksi ejeksi ¼ EF; EFHS ¼ EuroHeart Kegagalan Survey; EFICA ¼ Etude Française de l'Insuffisance Cardiaque Aigue; HF ¼ gagal jantung; IN-HF ¼ Italia Registry pada Gagal Jantung; MENGOPTIMASI-HF ¼ Diselenggarakan Program Memulai Lifesaving Perawatan di Pasien dirawat di rumah sakit Dengan Gagal Jantung; Syndromes Kegagalan RO-AHFS ¼ Rumania akut Jantung.

Tabel 2 fisiologis Pengaruh Digoxin Terapi

Hemodinamik neurohormonal elektrofisiologi

[LVEF [parasimpatis SA node: memperlambat laju sinus

[CO Y AV simpul Simpatik: memperpanjang konduksi

Y HR, 4 BP Y Raas

Y PCWP

Dimodifikasi dan dicetak ulang, dengan izin, dari Gheorghiade dkk. (4). AV ¼ atrioventrikular; Tekanan darah ¼ BP; CO ¼ curah jantung; HR tingkat ¼ jantung; LVEF ¼ meninggalkan fraksi ejeksi ventrikel; PCWP ¼ tekanan baji kapiler paru; Raas ¼ reninangiotensin-aldosteron sistem; SA ¼ sinoatrial.

Singkatan dan akronim

CI = interval kepercayaan

CV = kardiovaskular

EF = Fraksi ejeksi

HF = gagal jantung

HR = heart rate

NYHA = New York Heart

Asosiasi

RR = rasio risiko

SDC = serum digoxin

konsentrasi

Ambrosy dkk. JACC Vol. 63, No. 18, 2014

Digoxin di Memburuknya Gagal Jantung 13 Mei 2014: 1823-1832 1824 baik melanjutkan terapi digoxin atau beralih ke plasebo selain terapi latar belakang selama 12 minggu. Dalam Terbukti dan RADIANCE protokol, para peneliti didorong untuk mengoptimalkan terapi HF latar belakang, yang

masing-masing, termasuk agen diuretik dan diuretik agen ditambah inhibitor angiotensin-converting enzyme. Dalam kedua uji coba, digoxin kelanjutan menyebabkan insiden lebih rendah kegagalan pengobatan (didefinisikan sebagai subyektif dan obyektif bukti memburuknya HF cukup parah untuk memerlukan intervensi terapi), toleransi latihan ditingkatkan, dan meningkat EF ventrikel kiri (Tabel 3). Di antara pasien menerima agen diuretik dan angiotensin-converting enzyme inhibitor, kelanjutan dari digoxin juga menyebabkan tanda-tanda lebih sedikit dan gejala kelebihan beban volume dan kualitas yang lebih baik-hidup skor. Namun, kemanjuran klinis relatif digoxin mungkin dilebih-lebihkan dalam studi ini karena digoxin telah dihapus dari rejimen pengobatan sebelumnya stabil. Sebaliknya, substudi sidang DIG memeriksa kualitas kesehatan yang berhubungan kehidupan menemukan bahwa digoxin meningkatkan kesehatan hanya dirasakan di 4 bulan tetapi memiliki efek tidak dilihat pada salah satu domain dinilai pada 12 bulan (38). Akhirnya, dikumpulkan retrospektif analisis dari TERBUKTI dan uji coba RADIANCE menyarankan bahwa terapi triple dengan digoxin selain enzim inhibitor angiotensin-converting dan diuretik agen dikaitkan dengan kejadian terendah memburuknya HF dan menemukan bahwa terapi digoxin mengurangi kesehatan secara keseluruhan peduli pengeluaran, setting panggung untuk sidang DIG penting (Gambar. 1) (39,40).

The DIG Percobaan

Sidang utama DIG itu sendiri digambarkan sebagai "sederhana" fase III percobaan disponsori oleh National Heart, Lung, dan Blood Institute dan US Department of Veterans Affairs Program Studi Koperasi, yang dirancang untuk mempelajari Efek dari digoxin pada kematian dan rawat inap di 6.800 pasien rawat jalan yang stabil dengan HF dengan EF 45% di irama sinus normal, terlepas dari status pengobatan digoxin pada saat pendaftaran (6,41). Pasien diacak di doubleblind sebuah mode untuk menerima digoxin atau plasebo sekali sehari. Selain terapi latar belakang. Awal yang dianjurkan Dosis harian ditentukan dengan menggunakan algoritma menggabungkan usia, jenis kelamin, berat badan, dan fungsi ginjal, tetapi dosis terakhir adalah diserahkan kepada kebijaksanaan dari situs penyidik. Pasien yang diobati dengan digoxin sebelum pendaftaran secara acak tanpa sebelumnya periode washout. Tindak lanjut kunjungan dijadwalkan untuk minggu 4 dan 16 dan setiap 4 bulan setelah itu, untuk berarti durasi 37 bulan (kisaran: 28-58 bulan). Peserta penelitian memiliki usia rata-rata 65 tahun, yang didominasi orang kulit putih, dan dilaporkan NYHA fungsional kelas II atau III gejala (Tabel 4). Hampir setengah dari pasien menerima digoxin pada saat pendaftaran, dan ada penggunaan latar belakang tinggi angiotensinconverting inhibitor enzim (sekitar 95%) dan diuretik agen (sekitar 80%). Lebih dari 80% dari digoxin-diperlakukanpasien menerima dosis harian obat studi 0.250 mg. Meskipun semua penyebab kematian tidak berbeda antara digoxin dan plasebo lengan (Gambar. 2A), ada kecenderunganrisiko lebih rendah untuk-HF spesifik kematian (394 vs 449 kematian; rasio risiko [RR]: 0,88; 95% interval kepercayaan [CI]: 0,77-1,01; p ¼ 0,06). Sebaliknya, kejadian allcause, kardiovaskular (CV) -terkait, dan HF terkait rawat inap secara signifikan lebih rendah pada pasien diacak untuk digoxin (Tabel 4). Selain itu, kejadian kematian atau rawat inap untuk memburuknya HF (Gbr. 2B), meskipun tidak

Tabel 3

Efek dari Digoxin pada Pasien Rawat Jalan Stabil Dengan HF di Normal Sinus Rhythm dengan Reduced EF Menerima diuretik Agen (TERBUKTI) atau diuretik Agen dan ACE Inhibitor (RADIANCE) End Point

Pada diuretik Agen Pada Inhibitors ACE dan diuretik Agen

Waktu treadmill Improved Peningkatan

Berjalan jarak 6-min Tidak ada perubahan Peningkatan Kejadian kegagalan pengobatan Penurunan Penurunan

Waktu untuk kegagalan pengobatan Penurunan Penurunan

Perubahan tanda dan gejala

gagal jantung

Tidak ada perubahan Peningkatan

Kualitas hidup (Minnesota

Hidup Dengan Gagal Jantung

Kuesioner)

Tidak ada perubahan Peningkatan

CHF skor Tidak ada perubahan Peningkatan

Evaluasi global kemajuan Tidak ada perubahan Peningkatan

LVEF Improved Peningkatan

HR dan BP Penurunan Penurunan

Penurunan berat badan Penurunan

Dimodifikasi dan dicetak ulang, dengan izin, dari Eichhorn dkk. (35).

ACE ¼ angiotensin-converting enzyme; CHF ¼ gagal jantung kongestif; Fraksi ejeksi ¼ EF;

Terbukti ¼ Studi Acak Calon dari ventrikel Fungsi dan Khasiat Digoxin;

RADIANCE ¼ Acak Penilaian Digoxin pada Inhibitor Angiotensin yang Konversi

Enzim; singkatan lain seperti pada Tabel 2.

Gambar 1

Dikumpulkan retrospektif Analisis TERBUKTI dan Ujian RADIANCE Menampilkan Insiden dari Memburuknya HF oleh Pengobatan Strategi

* p <0,01 dibandingkan dengan semua kelompok lainnya. ACEI ¼ angiotensin-converting inhibitor; Dig ¼ digitalis; Diur ¼ agen diuretik; HF ¼ gagal jantung; TERBUKTI ¼ Calon Studi acak dari ventrikel Fungsi dan Khasiat Digoxin; RADIANCE ¼

Penilaian secara acak dari Digoxin pada Inhibitor Angiotensin yang Konversi Enzim. Dicetak ulang, dengan izin, dari Young et al. (39).

JACC Vol. 63, No. 18, 2014 Ambrosy dkk.

13 Mei 2014: 1823-1832 Digoxin di Memburuknya Gagal Jantung 1825 pra-ditentukan hasil, secara signifikan lebih rendah di digoxin yang kelompok (1.041 vs 1.291 pasien; RR: 0,75; 95% CI: 0,69 untuk 0.82; p <0,001). Akhirnya, kejadian rawat inap untuk diduga keracunan digoxin adalah 2 kali lipat lebih tinggi di digoxintreated pasien tetapi masih relatif rendah secara keseluruhan (67 vs 31 peristiwa; RR: 2,17; 95% CI: 1,42-3,32; p <0,001). Persidangan tambahan DIG memiliki desain yang mirip dan dilakukan secara paralel dengan studi utama tapi termasuk pasien dengan EF> 45% (42). Sidang tambahan terdaftar total 988 pasien dan tidak menemukan efek pada semua penyebab, CV-spesifik, atau kematian-HF tertentu atau pada semua penyebab atau CV rawat inap. Namun, ada kecenderungan penurunan rawat inap untuk memburuknya HF (108 vs 89 peristiwa; RR: 0.79: 95% CI: 0,59-1,04; p ¼ 0,094), yang diimbangi dengan kecenderungan peningkatan rawat inap untuk tidak stabil angina (62 vs 82 peristiwa; RR: 1,37; 95% CI: 0,99-1,91; p ¼ 0,061). Meskipun sederhana dalam desain, ada nomor rincian tentang percobaan DIG meriting lanjut menyebutkan. Pertama, populasi penelitian adalah sekitar 5 sampai 10 tahun lebih muda dari populasi yang tidak dipilih dari pasien rawat jalan dengan HF (43) dan termasuk beberapa perempuan (sekitar 20%) dan ras minoritas (<15%), membatasi generalisasi. Kedua, digoxin dihentikan pada sekitar 50% dari pasienacak plasebo, tanpa periode washout, dan > 20% pasien pada kelompok plasebo menerima label terbuka digoxin di beberapa titik selama masa tindak lanjut, yang masing-masing, akan cenderung bias data untuk menolak dan menerima hipotesis yang tidak berlaku. Selain itu, tingkat digoxin dianggap terapi jika SDC adalah antara 0,5 dan 2,0 ng / ml, sementara pedoman saat (14,15,44) merekomendasikan SDC antara 0,5 dan 0,9 ng / ml. Akibatnya, perlu dicatat bahwa berarti SDC itu 0,86 ng / ml pada kunjungan 1 bulan dan 0,80 ng / ml pada kunjungan 12 bulan, menunjukkan bahwa hampir setengah dari pasien yang terdaftar dalam sidang DIG memiliki supratherapeutic

SDC oleh standar modern, namun terapi digoxin tidak mempengaruhi kelangsungan hidup. Akhirnya, meskipun digoxin telah menjadi bagian dari latar belakang Terapi untuk sebagian besar uji klinis penting, banyak medis modern (yaitu, b-blocker dan antagonis reseptor mineralokortikoid) dan perangkat (yaitu, implan cardioverter-defibrillator dan / atau jantung terapi sinkronisasi) terapi tidak namun bagian dari terapi latar belakang saat sidang DIG adalah dilakukan, berpotensi membatasi penerapan ini Data untuk praktek klinis kontemporer. Dengan demikian, tersebutpertimbangan dan manfaat dari diferensial digoxin pada morbiditas dan mortalitas-HF spesifik telah membuat database DIG trial daerah aktif investigasi sejak publikasi awal.

Analisis retrospektif Digoxin Trials

Rekomendasi revisi menunjukkan SDC terapi dari 0,5-0,9 ng / ml bukan 0,5-2,0 ng / ml (14,15,44) adalah berdasarkan beberapa post-hoc analisis dari percobaan DIG dan percobaan database klinis lainnya menunjukkan bahwa mungkin untuk mendapatkan efek menguntungkan dari digoxin dengan SDC <1,0 ng / ml (33,34,45-47). Sebelum sidang DIG, itu telah menunjukkan bahwa hemodinamik dan neurohormonal Efek dari digoxin terjadi pada dosis digoxin rendah dan yang meningkatkan dosis tidak selalu menghasilkan tambahan Manfaat (33,34,46). Demikian pula, analisis dikumpulkan

TERBUKTI dan studi RADIANCE menemukan bahwa efek digoxin sebanding dengan rendah (<1,0 ng / ml) dan SDC lebih tinggi. Setelah selesai sidang DIG, sebuah posthoc komprehensif analisis termasuk semua pasien yang terdaftar dalam utama dan uji coba tambahan dengan SDC diukur dengan benar (sekitar 80% dari peserta studi) dilakukan untuk menilai interaksi antara SDC dan morbiditas jangka panjang dan mortalitas (45). Studi ini menemukan bahwa rawat inap HF dikurangi di lengan digoxin dibandingkan dengan plasebo terlepas dari SDC, sementara kelangsungan hidup ditingkatkan hanya pada pasien acak digoxin dengan SDC 0,9 ng / ml (Gambar. 3). Dari diketahui, manfaat kelangsungan hidup adalah kuat dan konsisten di seluruh negara usia, jenis kelamin, EF, dan penyakit penyerta. Ada juga kepentingan substansial dalam-spesifik seks Efek dari digoxin, karena perempuan terdiri hanya sekitar 20%Tabel 4 Dasar Karakteristik Klinis dan Hasil oleh Pengobatan Penugasan di Pengadilan DIG Karakteristik klinis / Hasil Digoxin Placebo p NilaiUsia, thn 63,4? 11,0 63,5? 10,8 Perempuan 22,2% 22,5% Ras kulit putih 14,4% 14,8%

NYHA kelas fungsional

Aku 13,7% 13%

II 55,3% 54,5%

III 30,7% 30,5%

IV 2,2% 1,9%

Sebelum digoxin 44,1% 44,6%

Terapi bersamaan

Agen diuretik 81,2% 82,2%

ACE inhibitor 94,1% 94,8%

Nitrat 42,1% 43,1%

Dosis harian obat studi, mg

0,125 17,5% 17,4%

0.250 70,6% 70%

0,375 10,3% 11,3%

0.500 1,1% 0,9%

Penyebab kematian

Semua 34,8% 35,1% 0,80

CV 29,9% 29,5% 0,78

Memburuknya HF 11,6% 13,2% 0,06

CV lainnya 15,0% 13,0% d

Alasan untuk rawat inap

Semua 64,3% 67,1% 0,006

CV 49,9% 54,4% <0,001

Memburuknya HF 26,8% 34,7% <0,001

CV lainnya 23,1% 19,7% d

Non-CV / ditentukan 40,7% 39,6% d

Nilai mean? SD atau%.

ACEI ¼ angiotensin-converting enzyme; CV ¼ kardiovaskular; DIG ¼ Digitalis Group Investigation;

HF ¼ gagal jantung; NYHA ¼ New York Heart Association. Ambrosy dkk. JACC Vol. 63, No. 18, 2014

Digoxin di Memburuknya Gagal Jantung 13 Mei 2014: 1823-1832 1826 dari jumlah pendaftaran di sidang DIG. Meskipun awalnya itu telah menyarankan bahwa semua penyebab kematian mungkin telah meningkat pada wanita secara acak untuk digoxin (48), selanjutnya analisis sidang utama DIG memperhitungkan SDC ditemukan hanya wanita dengan SDC> 1,0 ng / ml berada di lebih tinggi risiko kematian (49). Selanjutnya, dibandingkan dengan plasebo,ada hubungan terbalik yang signifikan antara risikountuk semua penyebab kematian dan SDC baik pada pria dan wanita (Gambar. 4). Meskipun pada wanita, titik memperkirakan untuk risiko kematian untuk SDC <1,0 ng / ml tidak mencapai ambang batas untuk signifikansi statistik, banyak perempuan yang lebih sedikit yang terdaftar dalam sidang DIG, penurunan kekuatan statistik untuk mendeteksi perbedaan. Selain itu, beberapa penyelidikan retrospektif dari DIG Database percobaan telah menemukan digoxin memiliki menguntungkan efek dalam kelompok berisiko tinggi tanpa SDC. Pertama, analisis subkelompok pra-ditentukan dari percobaan DIG menemukan bahwa pasien dengan NYHA fungsional kelas III atau IV gejala, EF ventrikel kiri <25%, dan rasio kardiotoraks> 55% diobati dengan digoxin memiliki peningkatan hasil 2 tahun, termasuk kematian-HF tertentu atau rawat inap, semua penyebab rawat inap, dan semua penyebab kematian (Gbr. 5) (50). Demikian pula, penelitian lain menemukan bahwa digoxin mengurangi 30-hari allcause rawat inap pada pasien rawat jalan dengan HF 65 tahun, membangun manfaat klinis jangka pendek pasien usia lanjut (Gambar. 6) (51). Akhirnya, pasien diacak untuk digoxin lebih umum perbaikan berpengalaman fungsi ginjal (didefinisikan sebagai peningkatan 20% dalam perkiraan laju filtrasi glomerulus), sebuah Temuan klinis yang dikaitkan dengan penurunan komposit kematian dan rawat inap (52,53). Temuan ini secara klinis relevan, seperti interaksi cardiorenal Gambar 2 All-Penyebab Kematian dan Insiden Kematian atau Rawat Inap untuk Memburuknya HF di DIG Percobaan (A) Semua penyebab kematian; (B) kejadian kematian atau rawat inap karena memburuknya HF. Dicetak ulang, dengan izin, dari Investigasi Kelompok Digitalis (6). DIG ¼ Digitalis Group Investigation; HF ¼ gagal jantung. JACC Vol. 63, No. 18, 2014 Ambrosy dkk. 13 Mei 2014: 1823-1832 Digoxin di Memburuknya Gagal Jantung 1827 dikenal untuk berkontribusi pada perkembangan patofisiologis HF, dan fungsi ginjal sering membatasi inisiasi dan titrasi obat berbasis bukti (yaitu, angiotensinconverting inhibitor enzim atau angiotensin receptor blocker dan antagonis reseptor mineralokortikoid) serta sebagai terapi diuretik. Penelitian

lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi hipotesis bahwa efek menguntungkan jangka panjang digoxin dimediasi oleh pelestarian atau pemulihan jujur fungsi ginjal. Database DIG baru-baru ini dianalisa untuk melihat utama titik akhir komposit yang digunakan dalam SHIFT (sistolik Kegagalan Pengobatan Jantung Dengan Inhibitor Jika Ivabradine Percobaan) untuk membandingkan efek dari digoxin dengan yang ini agen baru (54). Pengobatan dengan digoxin dan ivabradine mengakibatkan pengurangan risiko relatif kematian CV atau rumah sakit masuk untuk memburuknya HF, masing-masing, dari 15% (95% CI: 9% sampai 21%) dan 18% (95% CI: 10% sampai 25%). Ada sebuah pengakuan yang berkembang bahwa HR tinggi mungkin menandakan sebuahprognosis buruk dan menjadi target potensial untuk terapi (55).Ivabradine selektif menghambat alat pacu jantung Jika ini, memperlambat HR sekitar 10 denyut / menit dan dengan demikian mengurangi CV morbiditas dan mortalitas (56-58). Sebaliknya,manfaat jangka panjang dari digoxin dimediasi dengan memfasilitasipeningkatan secara keseluruhan dalam fungsi jantung dan mungkin independen dari dasar HR dan tidak sepenuhnya dijelaskan oleh penurunan sederhana di HR sebagai akibat dari yang efek vagomimetic. Jadi, meskipun digoxin dan ivabradine memiliki manfaat jangka panjang sebanding, didorong oleh pengurangan di CV morbiditas, mekanisme aksi mereka yang jelas yang berbeda, dan mereka tidak harus dilihat sebagai saling alternatif eksklusif dan mungkin sebenarnya saling melengkapi dalam hal utilitas klinis. Secara kolektif, bukti yang ada menunjukkan bahwa lebih tinggi dosis digoxin mencapai SDC dianggap terapi di masa lalu (yaitu, 1,0-2,0 ng / ml) tidak menghasilkan menambahkan gejala, hemodinamik, atau manfaat neurohormonal dan mungkin memiliki merusak konsekuensi pada kelangsungan hidup jangka panjang, terlepas dari jenis kelamin. Namun, salah satu kritik utama tersebut di atas studi adalah bahwa SDC lebih tinggi mungkin hanya pengganti untuk lainnya berisiko tinggi diukur atau tidak terukur klinis tidak disesuaikan dalam pemodelan multivariat. Dalam hal ini, calon Data uji klinis secara acak akan sangat berharga. Digoxin Gunakan di Database Klinis Kontemporer Sejumlah studi retrospektif pasien berturut-turut (59) dan database uji klinis (60) dan kohort prospektif Studi (61) telah mempertanyakan efektivitas dan keamanan terapi digoxin. Terutama, sebuah penelitian yang didasarkan pada Menegaskan (Atrial Fibrillation Tindak Lanjut Investigasi Gambar 3 Kaplan-Meier Curves untuk Risiko kumulatif untuk All-Penyebab Kematian dan Rawat Inap untuk HF (A) Semua penyebab kematian; (B) rawat inap untuk HF. HF ¼ gagal jantung. Dicetak ulang, dengan izin, dari Ahmed et al. (45). Gambar 4 Titik Memperkirakan dan 95% Confidence Interval of Bahaya Kematian Dari Setiap Penyebab untuk Pria dan Wanita oleh SDC SDC ¼ konsentrasi serum digoxin. Dicetak ulang, dengan izin, dari Adams et al. (49). Ambrosy dkk. JACC Vol. 63, No. 18, 2014 Digoxin di Memburuknya Gagal Jantung 13 Mei 2014: 1823-1832 1828 Manajemen Rhythm) percobaan ditemukan terapi digoxin menjadi dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian pada pasien independen dari ada atau tidak adanya HF (62). Namun, hasil ini analisis post-hoc dari menegaskan percobaan ditantang oleh sebuah studi berikutnya menggunakan kohort kecenderungan-cocok bahwa tidak menemukan bukti peningkatan mortalitas atau rawat inap pada pasien yang memakai digoxin pada awal (63). Perlu dicatat bahwa studi ini adalah nonrandomized dan tunduk pada bias seleksi, karena digoxin adalah umumnya diresepkan untuk pasien dengan gejala HF meskipun manajemen medis yang optimal. Bahkan dengan canggih teknik statistik, dapat menantang untuk sepenuhnya menyesuaikan tingkat keparahan penyakit komprehensif dan indikasi untuk pengobatan oleh provider. Selanjutnya, posthoc ini analisis semua berdasarkan penggunaan digoxin lazim, dan perbedaan besar dalam karakteristik klinis dapat mengembangkan dalam kerangka waktu antara resep awal dan studi pendaftaran. Jadi, meskipun ada dan masa depan administrasi dan database percobaan klinis dapat memberikan berguna Gambar 5 Kaplan-Meier Plot untuk Rawat Inap atau Kematian Karena HF oleh

Pengobatan Grup pada Pasien Resiko Tinggi, Termasuk NYHA Fungsional Kelas III atau IV, LVEF <25%, dan Jantung Ratio> 55% di DIG Percobaan (A) NYHA fungsional kelas III atau IV; (B) LVEF <25%; (C) rasio kardiotoraks> 55%. Dicetak ulang, dengan izin, dari Gheorghiade dkk. (50). CI ¼ confidence interval; DIG ¼ Digitalis Group Investigation; HF ¼ gagal jantung; Fraksi ¼ ventrikel kiri ejeksi LVEF; NYHA ¼ New York Heart Association. Gambar 6 Pengaruh Digoxin pada 30-Hari Penerimaan di Subkelompok Pasien Lama di DIG Percobaan Dicetak ulang, dengan izin, dari Bourge dkk. (51). CI ¼ confidence interval; DIG ¼ Digitalis Group Investigation. JACC Vol. 63, No. 18, 2014 Ambrosy dkk. 13 Mei 2014: 1823-1832 Digoxin di Memburuknya Gagal Jantung 1829 informasi termasuk, namun tidak terbatas pada, epidemiologi dan sejarah alam dari HF, kesimpulan tentang terdistribusikan dengan keampuhan dan keamanan perawatan khusus harus ditafsirkan dengan hati-hati (64,65).

Penelitian di masa depan Digoxin Meskipun keberhasilan yang dicapai dalam pengelolaan HF dengan penurunan EF dalam pengaturan rawat jalan, pasien dengan memburuknya HF kronis, yang didefinisikan sebagai memburuk tanda dan Gejala pada terapi standar yang sering menimbulkan terjadwal klinik atau departemen darurat kunjungan atau rawat inap, mengalami tingkat yang tidak dapat diterima dari CV morbiditas dan mortalitas. Digoxin dikenal untuk mengurangi semua penyebab dan-HF spesifik rawat inap dan di SDC yang lebih rendah (yaitu, 0,5-0,9 ng / ml) dan di kelompok berisiko tinggi tertentu (yaitu, pasien dengan NYHA fungsional kelas III atau IV gejala, EF ventrikel kiri <25%, dan rasio kardiotoraks> 55%) dapat meningkatkan kelangsungan hidup. Meskipun kekhawatiran keamanan mengenai supratherapeutictingkat dan aritmia fatal, kejadian mutlaktoksisitas digoxin yang membutuhkan rawat inap rendah baik di Pengaturan dikendalikan dari studi (6) dan dalam konteks rutinitas praktek klinis (66,67). Dengan demikian, data ini mendukung terapi percobaan digoxin pada pasien yang mengalami perburukan HF kronis meskipun terapi standar. Selain itu, sifat farmakologis unik digoxin memberikan alasan yang kuat untuk mengevaluasi kembali kemanjurannya dan keamanan pada pasien rawat jalan yang stabil dengan HF. Ini adalah hanya inotrope dikenal untuk meningkatkan curah jantung dan mengurangi tekanan kapiler pulmonal tanpa meningkatkan SDMatau menurunkan tekanan darah. Sebaliknya, meskipun menguntungka ntindakan hemodinamik, inotropik lisan alternatif telah terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi, terutama dalam subset dari pasien dengan gejala terburuk (68,69). Dengan demikian, perlu dicatat bahwa terapi digoxin tidak memiliki konsekuensi merusak jangka panjang, dan hemodinamik yangefek tidak dilemahkan oleh administrasi kronis (yaitu, Trifosfatase Nath / k-adenosine tidak up-diatur) (54-57). Selain itu, digoxin mungkin memiliki efek sinergis dengan b-blocker sebagai tambahan untuk mengurangi HR dan antagonis reseptor mineralokortikoid untuk anti diduga nya sifat fibrotik (32). Akhirnya, terapi digoxin tidak menurunkan tekanan darah atau memperburuk fungsi, efek samping ginjal yang secara tradisional terbatas inisiasi dan titrasi beberapa obat berbasis bukti lainnya dan agen diuretik. Perlu dicatat bahwa pasien rawat jalan yang terdaftar dalam DIG trial sangat berbeda dari yang tidak dipilih kontemporer Populasi HF dalam hal demografi (yaitu, usia, jenis kelamin, dan etnisitas) dan terapi latar belakang. Dengan demikian, tepat dirancang dan didukung secara acak, double-blind, placebocontrolled percobaan harus dilakukan untuk membangun lebih luas utilitas klinis digoxin pada pasien rawat jalan yang stabil dengan HF. Semua peserta studi harus mengambil b-blocker, angiotensin-converting enzyme inhibitor atau angiotensin receptor blockers, dan antagonis reseptor mineralokortikoid atau telah didokumentasikan intoleransi atau kontraindikasi. Subkelompok prespecified harus mencakup wanita dan lansia pasien. Uji coba lebih lanjut mungkin termasuk pasien dengan HF dengan diawetkan EF di antaranya manfaat mutlak digoxin tampaknya sebanding pada 2 tahun, analisis

prespecified, tetapi tidak signifikan pada akhir studi, mungkin karena ukuran sampel yang lebih kecil dan proporsi yang lebih tinggi dari pasien kalah tindak lanjut (42). Demikian pula, penelitian tambahan harus dilakukan di 30% sampai 40% dari pasien dengan HF denganfibrilasi atrium penyerta di antaranya kombinasi carvedilol dan digoxin telah terbukti meningkatkan tingkat control, EF ventrikel kiri, dan simtomatologi dibandingkan dengan baik agen sendiri (70). Dosis pemeliharaan awal digoxin dalam studi masa depan harus didasarkan pada algoritma dengan mempertimbangkan usia, seks, berat badan ideal, dan fungsi ginjal. Namun, mulai dosis 0,125 mg / hari akan sesuai untuknkebanyakan pasien, dengan sejumlah kecil pasien yang membutuhkan dosis 0,0625 atau 0.250 mg / hari. Dokter-peneliti harus dilatih untuk membedakan antara efek digoxin (yaitu, meraup ST-segmen), kelebihan (yaitu, tingkat dua atrioventrikular blok), keracunan (yaitu, aritmia ventrikel), dan overdosis (yakni, aritmia ventrikel dan hiperkalemia). Sebuah pertanyaan kunci adalah apakah SDC serial diperlukan untuk dosis titrasi dan untuk memantau keamanan. Di sidang DIG, pasien meskipun ada lebih banyak di lengan digoxin yang diduga keracunan klinis (11,9% vs 7,9%), proporsi pasien memerlukan rawat inap toksisitas digoxin rendah (2,0% vs 0,9%) selama periode 3,5 tahun. Selanjutnya, di luar konteks klinis percobaan, kejadian toksisitas digoxin telah diperkirakan menjadi serendah 1% menjadi 5% (66,67), dan> 95% kasus terjadi pada pasien dengan SDC> 2,0 ng / ml (71). Jadi, dengandigoxin dosis yang tepat, hal itu mungkin tidak diperlukan untuk secara rutin mengukur SDC pada kebanyakan pasien untuk mencapai yang aman dan tingkat berkhasiat. Meskipun standar emas untuk efikasi dan keamanan akan terus semua penyebab kematian, ada pengakuan yang berkembang bahwa "perjalanan pasien" mungkin termasuk gangguan dalam pengalaman sehari-hari yang tidak sepenuhnya ditangkap oleh ukuran hasil tradisional. Dengan demikian, divalidasi patientcenteredtitik akhir tambahan mungkin diperlukan untuk memastikan manfaat klinis bersih intervensi yang ada dan novel. Mengingat minat baru dalam mengurangi 30-hari readmissions, kelangsungan hidup rumah sakit-bebas adalah pilihan yang logis untuk keberhasilan jangka panjang. Endpoint calon jangka pendek status klinis mungkin termasuk persentase pasien dengan memburuk dyspnea, tanda dan gejala dokter-dinilai, kapasitas fungsional, dan kualitas hidup. Akhirnya, mengukur parameter ekokardiografi (mengisi tekanan, ruang ukuran, EF, dan sebagainya) dan neurohormonal (norepinefrin, aktivitas renin plasma, aldosteron, dan sebagainya) dan biomarker tingkat (yaitu, konsentrasi peptida natriuretik) di setidaknya subset dari pasien mungkin menjelaskan kontribusi relatif dari hemodinamik dan neurohormonal sifat digoxin pada jangka pendek dan morbiditas jangka panjang dan mortalitas di era saat SDC target yang lebih rendah dan terapi latar belakang Ambrosy dkk. JACC Vol. 63, No. 18, 2014Digoxin di Memburuknya Gagal Jantung 13 Mei 2014: 1823-1832 1834 dengan beta-blocker, inhibitor angiotensin-converting enzyme atau angiotensin receptor blocker, dan mineralokortikoid antagonis reseptor.

Kesimpulan

Pasien dengan memburuknya gagal jantung kronis, yang didefinisikan sebagai memburuk tanda dan gejala pada terapi standar yang sering menimbulkan untuk terjadwal klinik atau departemen darurat kunjungan atau penerimaan rumah sakit, mengalami klinis, hemodinamik, dan kerusakan neurohormonal meskipun obat yang direkomendasikan dan terapi perangkat berbasis. Digoxin dikenal untuk memperbaiki tanda dan gejala HF, meningkatkan status fungsional, dan mengurangi semua penyebab dan rawat inap-HF tertentu. Dengan demikian, percobaan terapi digoxin harus dipertimbangkan pada pasien dengan HF dengan EF yang berkurang tetap simtomatik dan pada berisiko tinggi untuk masuk meskipun manajemen medis. Penelitian masa depan harus dilakukan

untuk menilai khasiat dan keamanan digoxin dalam kelompok yang lebih kontemporer pasien stabil dengan HF, termasuk orang-orang dengan EF diawetkan dan / atau fibrilasi atrium bersamaan,