Phase One

OlehDewi Febriana NursariI1A010009

Pembimbingdr. Rory Denny S, Sp. An1Diagnosis dan Penatalaksanaan SIRS dan Sepsis2

Kriteria berbagai tahapan sindroma sepsis (ACCP/SCCN Consensus Conference Committee, 1992)InfeksiRespon inflamatorik atas adanya invasi mikroorganisme ke dalam jaringan pejamu yang dalam keadaan normal sterilBakteremiaDidapatkan bakteri hidup dalam darahSindroma Respon Inflamasi SistemikRespon tubuh terhadap inflamasi sistemik yang ditandai minimal 2 (dua) dari keadaan di bawah ini :suhu badan > 380C atau < 360C frekuensi denyut jantung > 90 x/menitFrekuansi pernafasan > 20 x/menit atau PaCO2 < 32 mmHglekosit > 12.000 sel/mm3, < 4.000 sel/mm3, atau > 10% bentuk imatur (batang)SepsisRespon inflamasi sistemik yang disebabkan oleh infeksiSepsis BeratSepsis yang disertai disfungsi organ, hipoperfusi atau hipotensi termasuk asidosis laktat, oliguria dan penurunan kesadaranSepsis dengan hipotensiSepsis dengan tekanan darah sistolik < 90 mmHg atau penurunan tekanan darah sistolik > 40 mmHg dan tidak ditemukan penyebab hipotensi lainnyaSyok SeptikSepsis dengan hipotensi walaupun telah dilakukan resusitasi cairan secara adekuat atau memerlukan vasopresor untuk mempertahankan tekanan darah dan perfusi organSindroma Gagal MultiorganGangguan fungsi beberapa organ yang menunjukkan kegagalan hemostasis34

5

Sepsis : Perjalanan Penyakit6 2: Demam atauSIRS Sepsis Severe sepsishipotermia + + +takikardia (>90)infeksihipotensihipoperfusitakipnea (>20)atau +/ WBC atauhipoperfusihipotensi10% bandssetelah resusitasicairan

SepsisSIRSSepsisBeratSyokSeptikSepsis with 1 sign of organ failureCardiovascular (refractory hypotension)RenalRespiratoryHepaticHematologicCNSMetabolic acidosisBone et al. Chest. 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207. Sepsis: Penyakit yang Kompleks7Sepsis tidak hanya disebabkan oleh bakteriemia, tetapi juga oleh sebab-sebab lain. Kerusakan dan disfungsi organ dapat disebabkan oleh respon tubuh terhadap infeksi dan kondisi lain pada sindrom sepsis Pada keadaan normal, respon ini dapat diadaptasi, tapi pada sepsis respons tersebut menjadi berbahaya.

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.7This conceptual framework shows the interrelationships between infection, non-infectious disorders, SIRS, sepsis, and severe sepsis. Components of the process not discussed on the following slides include:Infection: a microbial phenomenon characterized by an inflammatory response to the presence of microorganisms or the invasion of normally sterile host tissue by those organismsBacteremia: the presence of viable bacteria in the blood streamSeptic shock: sepsis-induced hypotension despite adequate fluid resuscitation along with the presence of perfusion abnormalities that may include, but are not limited to, lactic acidosis, oliguria, or an acute alteration in mental status Multiple organ dysfunction syndrome (MODS): presence of altered organ function in an acutely ill patient such that homeostasis cannot be maintained without interventionInflammation and hemostasis are tightly linked. Therefore, although not shown on this slide, sepsis and severe sepsis lie on a background of disturbed hemostasis.

Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM, Thijs L, Cavaillon JM, et al. Relationships between coagulation and inflammatory processes. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.8

Banyak sekali mediator yang belakangan ini ditemukan berperan dalam patogenesis sepsis dengan efek yang berbeda-beda.

Etiologi 9Penyebab tersering adalah infeksi bakteri. Sepsis sering timbul sebagai akibat infeksi nosokomial oleh bakteri gram negatif. Faktor risiko pejamu (rentan):Usia tua lanjutPenyakit kronis (DM, GGK, CH)Keganasan AIDS/ImunodefisiensiTerapi imunosupresif & kemoterapi sitostatikKateter urine, kateter vena sentralPerawatan ICU : intubasi

Patogenesis10Sepsis : respons inflamasi sistemik yang dapat dicetuskan tidak hanya oleh infeksi, tapi juga oleh kelainan noninfeksi (trauma dan pankreatitis).Mediator yang berperan dalam patogenesis sepsis: TNF- (Tumor Necrosis Faktor alpha), interleukin 1-6, PAF (Platelet activating Factor), tromboxane A2, dan aktivator untuk kaskade komplemen, disamping neutrofil. Substrat lain yang juga berperan : kinin, trombin, MDF (myocardial depresant factor) dan -endhorphin. Masing-masing substrat mempunyai peran tersendiri, substrat mana yang berperan sentral, belum diketahui dengan jelas, tapi diduga adalah TNF-.Mediator-mediator sepsis ini akan saling berinteraksi, mungkin sinergis dan mungkin juga berlawanan. Sepsis merupakan akibat dari rentetan proses dengan mediatornya masing-masingSecara klinik sepsis dengan kegagalan multi-organ mempunyai prognosis yang buruk.Patofisiologi sepsis11Perubahan sistemik terjadi ketika LPS binding protein mulai terikat pada struktur dari petogen dan dipresentasikan pada tempat pengikatan di monosit dan makrofag yang dapat melepaskan sitokin primer (TNF-, IL-1, IL-6 dan IL-8)Mediator primer merangsang pelepasan mediator sekunder : PGE2, TxA2, PAF, peptida vasoaktif (bradikinin & angiotensin), intestinal vasoaktif (histamin & serotonin) dan zat yang berasal dari sistem komplemenSitokin semestinya : mempercepat penyembuhan luka dan penetralan patogenberangsur-angsur diregulasi shg efeknya dihentikanLPS langsung mempengaruhi F-XII dan memicu pengaktifan sistem koagulasi DIC dan fibrinolisis menyebabkan MOFAktivasi netrofil oleh LPS maupun sistem komplemen kerusakan endotelPelepasan bradikinin bersama NO yang meningkat akibat hipoksemia hipotensi

12

13Patofisiologi sepsis14LPS dapat : aktivasi sistem komplemen kebocoran kapiler dan migrasi/akumulasi/aktivasi netrofilDisfungsi endotel menyebabkan peran proteksi endotel akan hilang secara lokal, adesi dan agregasi trombosit diikuti vasokonstriksiDi jaringan dapat terjadi pelepasan zat yang mendepresi miokard sehingga menurunkan EFEndotoksin dan sitokin (khususnya IL-1, IFN-, dan TNF-) menyebabkan aktivasi reseptor endotel yang menginduksi influx kalsium ke dalam sitoplasma sel endotel, kemudian setelah berinteraksi dengan kalmodulin akan mengaktifkan Nitric Oxide Synthase (NOS) yang berperan dalam pembentukan NO dan melepaskan Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF)Peningkatan NO relaksasi otot polos dan mengaktifkan sintesis c-GMP dari GTPEDHF menyebabkan hiperpolarisasi dan relaksasi otot polos dan menyebabkan vasodilatasi yang diduga hipotensiPatofisiologi sepsis15Perkembangan mutakhir meliputi pengenalan sinyal terhadap mikroba dari sistem imun yang dapat memberi respon melalui toll-like receptors (TLRs)Mutasi TLRs pada hewan percobaan mengakibatkan kematian pada sepsis (gen 4 TLR)Gen ini juga ditemukan pada manusia Faktor genetik ini juga berperan pada kerentanan terhadap infeksiRisiko kematian dapat berhubungan dengan polimorfisme genetik untuk TNF- dan TNF-.Patogenesis dan patofisiologi sepsis16LPSF-XIISel endotelSel monositSistem komplemenSel netrofilLPBSitokin proinflamatorik : TNF-, IL-1, IL-8, IFN-Sitokin counter regulator : Soluble TNF receptor, IL-1 receptor, IL-4, IL-10, IL-13, TGFBradikinin Koagulasi fibrinolisisTissue factorNOMediator lemakMolekul adesiDICVasodilatasiDemam, Ggn metabolik, Ggn hormonalSindroma sepsisHipotensiARDSMOFKemotaksisRadikal superoksidEnzim lisosomalKebocoran kapilerAkumulasi netrofilKematian17

Gejala klinis18Keluhan dan gejala klinis pada awal sepsis sangat tidak spesifikBiasanya klinis sakit berat, tidak dapat berkomunikasi dengan baikHampir semua febris, dapat menggigilMual, muntah, diare dan nyeri kepalaLetargi atau kelelahan dan kesadaran berkabut Takipnea dengan alkalosis respiratorikGejala lokal sesuai dengan sumber infeksi :SSP : depresi status mental, meningitisLeher/kepala : membran tympani bengkak, nyeri sinus,, stridor, limfadenopatiParu : batuk, rinki, konsolidasiJantung : kelainan katup, regurgitasiAbdomen, nyeri tekan/lepas tekanGenitourinarius : nyeri ketok kostovertebralJaringan lunak, tulang : nyeri lokal, edema, eritemaKulit : ptekiae, purpuraTanda-tanda SIRS kuantitatif sebagaimana Konsensus ACCP/SCCNGejala klinis19Pada syok septikAwal : Hipotensi karena adanya shunting darah melalui anastomosis arteri vena, yang menyebabkan terjadinya warm-shock (curah jantung meningkat dan tahanan perifer menurun)Kemudian disusul masuknya kembali darah ke pembuluh kapiler. Karena kebocoran plasma, hematokrit dan lumen kapiler akan tertutup oleh gumpalan eritrosit, sehingga aliran darah tertutup penderita pucat, dingin dengan kulit basah. Tahanan perifer atau tetap rendah, sehingga tekanan darah makin karena curah jantung pada syok fase lanjut cold-shock.Gejala klinis20Tahanan kapiler paru-paru tetap tinggi mikrotrombin dan kebocoran kapiler paru hipoksemia, hiperventilasi, infiltrat paru dan gambaran ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome). Dapat terjadi perdarahan, trombositopenia dan leukositosis karena adanya DIC. Bisa terjadi leukopenia Perfusi inadekuat pada organ-organ lain akan berakibat terjadinya kerusakan organ dan gangguan fungsinya. Bila terjadi pada ginjal akan terjadi oliguria atau anuria. Kelainan pada hati dapat menimbulkan ikterus. Keadaan yang berkelanjutan pada jantung akan menyebabkan kegagalan jantung dan sebagainya.Laboratorium21Lekositosis (bergeser ke kiri) pada sepsis dini atau leukopeniaTrombositopenia HiperbilirubinemiaProteinuriaNeutrofil bergranulasi toksikTanda-tanda DIC (trombositopenia, pemanjangan thrombin time, penurunan fibrinogen, D-dimerGambaran lain sesuai derajad beratnya penyakit dan komplikasi AGD : hipoksemiaFoto thoraks menunjukkan gambaran ARDSDiagnosis pasti dengan isolasi mikroba : Kultur darahHasil baru didapatkan beberapa hari perawatanKultur positif 30-50%Diagnosis klinis22Diagnosis sepsis dapat ditegakkan bila ada bukti terjadi infeksi dan adanya respons sistemik tehadap infeksi tersebut, paling tidak ada dua atau lebih kriteria klinik sebagai berikut yaitu :Suhu : febri >38oC atau hipoterma < 36oCDenyut jantung > 90 denyutan/menitRespirasi > 20 kali/menit atau PaCO2 < 32 mmHgLekosit > 12.000/l atau < 4.000/l atau > 10% bentuk sel muda (band form)Sepsis berat : gejala sepsis disertai tanda-tanda gangguan fungsi organ, hipoperfusi atau hipotensi (asidosis laktat, oliguria tau gangguan akut status mental)Syok septik : sepsis dengan hipotensi dan gangguan perfusi menetap walaupun telah dilakukan terapi cairan yang adekuat, dapat meliputi (tapi tidak terbatas pada) asidosis laktat, oliguria atau gangguan status metal akut. Pasien yang terdapat obat-obatan inotropik atau vasopresor mungkin tidak menunjukkan hipotensi pada saat gangguan perfusi diukurHipotensi ialah tekanan darah sistolik < 90mmHg atau penururnan tekanan sistolik > 40mmHg dari tekanan sebelumnya tanpa adanya penyebab lain.Komplikasi23Gagal multiorgan (multiorgan dysfunction MOD)Gangguan koagulasi: KID (koagulasi intravasa diseminata), terutama penurunan kadar faktor II, V, VII, fibrinogen dan trombosit.Fibrinolisis (kadar FDP meninggi).Perdarahan jarang terjadi, tetapi sering menjadi mikrotrombi di paru.Gagal respirasi karena sindroma distres respirasi akut (ARDS), mungkin timbul shock lung (beberapa hari kemudian).Gagal ginjal, bermula dengan oliguria dan dapat berakhir dengan nekrosis tubuler akut.Gagal jantung, akibat pelepasan faktor depresan.

24Prinsip penanganan sepsis25Eliminasi sumber infeksiMencari sumber infeksi dg telitiDrainase/pembedahanBerdasarkan pengalaman klinis dan pola kumanAntibiotik Diberikan secara diniEmpiris sambil menunggu hasil kultur/sensitivitasDukungan HemodinamikResusitasi bila terjadi kegagalan organ/syokTerapi suportifWheeler AP, Bernard GR. N Engl J Med. 1999;340:207-14.25Standard care of the patient with severe sepsis consists of a number of medical (and sometimes surgical) interventions intended to normalize physiology and eliminate infection. These are divided into:Source control: This term refers to management of the source of the infection. It can consist of surgery to drain an abscess or removal of an infected catheter.Antibiotics: While the initial therapy may be broad-based and empiric, identification of the specific pathogen by microbiologic studies may result in a switch of the antibiotic to those that are the most specific and bacteriocidal.Hemodynamic support: This term refers to volume replenishment therapy followed, when necessary, by appropriate use of drugs such as norepinephrine to maintain blood pressure and organ perfusion.Mechanical ventilation: Respiratory failure is a common manifestation of pulmonary organ dysfunction in patients with severe sepsis. Mechanical ventilation is instituted to increase oxygenation and improve gas exchange.Renal replacement therapy: Impaired renal function is a sign of organ dysfunction in patients with severe sepsis. Renal replacement therapy consists of temporary hemodialysis or ultrafiltration.Sedation and analgesia: Sedation is often required to treat anxiety and agitation in patients with severe sepsis. Because these patients are at risk for pain and physical discomfort, analgesics also are commonly employed.Ensure adequate nutrition: Sepsis is a hypercatabolic state. Therefore, caloric and nitrogen requirements should be met and enteral nutrition provided in a timely fashion.Provide hematological support: Critically ill patients may require packed red blood cells, platelets, and coagulation factors.Other supportive measures: These include measures to prevent deep venous thrombosis, stress ulcer prophylaxis, etc.

Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

Eliminasi sumber infeksi26Tujuan : menghilangkan patogen penyebabSumber infeksi harus dicari dengan telitiBila sumber teridentifikasi dilakukan Drainase sumber infeksimelepaskan obstruksireseksi organlavaseDukungan hemodinamik27Tujuan : memberikan oksigensi dan substrat yang adekuat ke dalam jaringan terutama pada keadaan syokVasopressor/inotropikTransfusi bila diperlukanTarget : CVP 8-12 mmHg, MAP > 65 mmHg, Urine output > 0,5 ml/KbBB/jam atau > 30 ml/jamResusitasiTerutama pada pasien sepsis berat dengan hipotensi atau syokDilakukan secepat mungkin, secara intensif :Airway, breathing, circulationOksigenasiterapi cairantransfusi bila diperlukan

Antibiotika28Karena sepsis dimulai dari infeksi, maka perlu pemberian antibiotika dini sambil menunggu hasil biakanPemilihan antibiotika : berdasarkan pengalaman tentang jenis organisme penyebab dengan sensitivitasnya di rumah sakit, sumber infeksi, apakah infeksi didapat di luar rumah sakit atau di rumah sakit.Pada gram negatif digunakan antibiotik yang mencegah pelepasan endotoksinDapat mencapai sumber infeksi dan diberikan dosis optimalSering kejadian bahwa etiologinya tidak bisa diketahui, dalam hal ini pedomannya adalah dengan mengingat :Perkiraan penyebabnyaPenyakit dasarStatus imunitas penderitaFarmakokinetik antibiotikaPertimbangan cost-effectivenessEmpiris mencakup : Sumber infeksi tak jelas : cefotaksim 3 g IV/6 jam atau Ceftazidime 2 g/8 jam + Gentamycin/Tobramycin 1,5 mg/KgBB/8 jam S epidermidis : klindamisin, sefalosporin generasi IIIUrosepsis : ampicillin-sulbaktam, karbapenem, fluorokuinolonInfeksi intraabdomen : karbapenem, fluorokuinolon dengan kombinasi metronidazole untuk anaerob

Antibiotika29Monoterapi/kombinasi dapat digunakan asalkan regimen memiliki efektivitas yang tinggiKombinasi bertujuan :Memperluas spektrumMengatasi jenis bakteri resisten yang muncul setelah bakteri sensitif mati selama pengobatanMendapatkan efek aditif dan sinergisMis : Sefalosporin generasi III dengan aminoglikosida (Cefriaxon /ceftazidime/cefotaxime dengan gentamisin/amikasin). Semua obat ini baik untuk penderita non-neutropenia.Pada penderita neutropenia, untuk P. Aeruginosa dipakai penisilin aktivitasnya tinggi seperti mezlocilin dikombinasi dengan aminoglikosida atau karbapenem, misalnya imipenem.Untuk gram-positif sering dipakai vancomycin.Terapi suportif pada sepsis30

Terapi suportif31Mencegah dan mengatasi komplikasi akibat sepsis sehingga kondisi pasien dapat dipertahankan atau diperbaiki sebelum antimikroba bekerjaMencakup :Oksigenasi/ventilatorVasopresor/inotropikTerapi cairan dan nutrisiDialisisTransfusi darah/plasmaOksigenasiBertujuan mengatasi hipoksia dengan upaya meningkatkan saturasi oksigen darah, meningkatkan traspor oksigen dan memperbaiki utilisasi oksigen di jaringanTerapi suportif32Terapi cairan Hipovolemia dapat terjadi karena penurunan venous return, dehidrasi, perdarahn dan kebocoran plasmaKedaan hipovolemik mengganggu transpor oksigen dan nutrisi dan dapat mengakibatkan syokHipovolemia diatas dengan pemberian cairan baik kristaloid (NaCl 0,9% atau RL) maupun koloidAlbumin merupakan protein plasma yang berfungsi koloid. Kadar albumin < 2 g/dl perlu dikoreksiTransfusi PRC diperlukan pada perdarahan aktif hingga Hb 10 g/dl dengan mempertimbangkan klinis pasienVasopresor/inotropikSebaiknya diberikan setelah hipovolemik teratasi namun masih terjadi hipotensiHipotensi tsb timbul karena vasodilatasi atau disfungsu miokardDiberikan mulai dosis rendah dititrasi untuk mecapai MAP 60 mmHg atau TDS > 90 mmHgPilihan vasopresor: dopamin mulai 8 mcg/Kg/menit, norepinefrin 0,03-1,5 mcg/Kg?menitPilihan inotropik : dobutamin 2-28 mcg/Kg?menit, dopamin 3-8 mcg/Kg?menit, epinefrin 0,1-0,5 mcg/KgBB/menit atau fosfodiesterase inhibitor (amrinon & milrinon)Obat-obat Inotropik dan Vasopresor33

Terapi suportif34BikarbonatMengoreksi asidemia pada sepsisDapat diberikan bila pH < 7,2 atau serum bikarbonat < 9 meq/lDisertai upaya memperbaiki hemodinamikDisfungsi ginjalPada sepsis dan syok septik terjadi secara akutBila hipovolemik harus direhidrasi secara adekuatDiberikan vasopresor bila diperlukan (Dopamin dosis renal 1-3 mcg/Kg/menit) EBM tak terbukti menurunkan mortalitas dan dialisisPada oliguria pemberian cairan dipantau ketatNutrisi Kebutuhan kecukupan nutrisi berupa kalori, protein (asam amino), asam lemak, cairan, vitamin dan mineral perlu diberikan sedini mungkinDiutamakan pemberian enteral, bila perlu parenteralPerlu pengendalian kadar gula darah

Gangguan koagulasi35Proses inflamasi menyebabkan gangguan koagulasi dan DIC berupa konsumsi faktor pembekuan dan pembentukan mikrotrombus di sirkulasiPada sepsis berat atau syok septik terjadi penurunan aktivitas antikoagulan dan supresi fibrinolisis kegagalan organTerapi antikoagulan : heparinisasi, antitrombin dan substitusi faktor pembekuanKotikosteroid Kortikosteroid dosis tinggi tidak menurunkan mortalitasHanya diberikan dengan indikasi insufisensi adrenalHidrokortison 50 mg bolus IV 4xsehari selama 7 hari pada pasien syok septik terbukti menurunkan mortalitas dibanding kontrolModifikasi respon inflamasi36Sebagian masih dalam penelitian, meliputi :Antiendotoksin (imunoglobulin poliklonal dan monoklonal, analog lipopolisakarida)Antimediator spesifikAnti TNF-antikoagulan Antagonis PAFMetabolit asam arakidonatAntagonis bradikininAntioksidanInhibitor sintesis NOImunostimulator (Imunoglobulin, IFN-, G-CSF)Non spesifik (kortikosteroid, pentoksifilin, hemofiltrasi)

Penanganan di ICU37Dengan penanganan di ICU, mortalitas syok septik karena bakteri gram-negatif menurun dari 90% menjadi 50%, terutama karena dapat dilakukannya pemantauan yang ketat terhadap fungsi jantung, tekanan darah dan pemberian oksigenTerapi supotif : ekspansi volume dengan cairan kristaloid, koloid atau darah, pemberian vasopresor pada hipotensi, pemberian inotropik jantung dan oksigenasi adekuatBila syok : volume replacement secepat mungkinBila TD tetap rendah dopamin atau dobutamin uantuk meningkatkan curah jantungBila TD masih tetap rendah, dapat ditambahkan adrenalinEfek -adrenergik dari adrenalin mungkin diperlukan untuk penderita yang tetap hipotensi setelah pemberian dopaminUntuk dapat memberikan oksigen lebih agresif dapat dipasang ventilator mekanik pertukaran gas akan lebih baik, sehingga oksigenasi darah lebih baik.

38Terima kasih