Capítulo 4. Carcinogénesis

Carcinognesis qumica Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM

69

Captulo 6. Carcinognesis qumica. La palabra cncer se utiliza para agrupar aproximadamente 200 enfermedades

que se caracterizan por un crecimiento anormal de clulas, situacin que es

transmitida a clulas hijas y que se manifiesta por una reduccin del control

del crecimiento y la funcin celular. Aunque existen muchas causas que

originan este grupo de padecimientos, stas se pueden agrupar en los

siguientes grupos:

* predisposicin gentica.

* factores ambientales (ocupacionales, dieta, frmacos, contaminantes).

* factores ambientales interaccionando con predisposiciones genticas.

* factores desconocidos.

Ejemplos tpicos del primer grupo lo constituyen dos padecimientos

cancerosos que se presentan en nios: el retinoblastoma (cncer de la retina), y

el neuroblastoma (cncer del cerebro). Del tercer grupo podemos mencionar al

xenoderma pigmentoso, una condicin gentica caracterizada por una

deficiencia en los mecanismos de reparacin de las rupturas de ADN

provocadas por la exposicin a la luz ultravioleta. Aquellos padecimientos

cancerosos donde no se ha determinado la participacin de factores genticos o

ambientales, se clasifican dentro de causas desconocidas.

El segundo y el cuarto grupo, probablemente son los responsables del 60% al

90% de todos los tipos de cncer. Los factores ambientales involucran, en este

contexto, no solamente al agua, al aire o al suelo, sino tambin alimentos,

bebidas, estilos de vida, exposicin ocupacional, frmacos, y prcticamente

todas las interacciones de los individuos con su medio ambiente. Esta

definicin implica que una buena parte de los trastornos cancerosos, podran

ser prevenidos al evitar exponerse a agentes que presenten la potencialidad de

producirlos (carcingenos = cancergenos).

En la Repblica Mexicana la mortalidad por la presencia de tumores malignos

ha sufrido cambios en su incidencia. En el periodo de 1955 a 1957 el cncer

ocupaba el noveno lugar como causa de mortalidad, y pas al tercer lugar en

1988. De acuerdo a estos datos epidemiolgicos, esta enfermedad constituye

un grave problema de salud pblica. En el Instituto Nacional de Cancerologa

se ha publicado informacin sobre sus registros de diagnstico de cncer

presentes en los pacientes que acuden a esa institucin considerando las edades

de los individuos y la aparicin de tumores. El cncer crvico uterino

represent el 24 % de todos los pacientes con cncer, y por frecuencia, ocup

el primer lugar, independientemente del sexo. El cncer de rganos genitales,

junto con los tumores de mama, representaron ms del 50 % de tumores en

mujeres mexicanas.

6.1. Los carcingenos qumicos.

Los carcingenos son un tipo de agentes que exhiben un efecto adverso

especfico, la produccin de cncer en animales y en seres humanos. Se han

dividido en tres grupos que son: sustancias qumicas, agentes fsicos y agentes

virales. Dentro de los agentes fsicos se encuentran los rayos X y la luz UV;

dentro de los agentes virales podemos citar al virus Epstein Barr que provoca

el linfoma de Birkett. En este captulo se van a estudiar los aspectos

relacionados con los agentes qumicos, a los cuales denominaremos

carcingenos qumicos.


70

El hecho de que ciertas sustancias del medio ambiente provoquen varias

formas de cncer ha sido conocido desde hace aproximadamente 200 aos. Las

primeras conjeturas de que los xenobioticos pudiesen provocar cncer viene de

las observaciones de la alta incidencia de esta enfermedad en grupos expuestos

laboralmente; aunque se tuvo que esperar mucho tiempo para que las

investigaciones en los laboratorios confirmaran estas sospechas.

En la tabla siguiente se presenta de forma resumida la historia de los

descubrimientos y las confirmaciones que se dieron a los primeros

carcingenos qumicos.

Tabla 6.1. Descubrimientos de xenobioticos que causan cncer en seres humanos.

Carcingeno observado rgano afectado

Registrado por Ao

holln escroto Pott 1775 humo de pipas labios Sommering 1795 alquitrn de hulla piel Volkman 1875 colorantes sintticos vejiga Rehn 1895 rayos X piel Van Trieben 1902 extracto de tabaco cavidad oral Abbe 1915 luz solar piel Molesworth 1937 humo de tabaco pulmn Muller 1939 asbestos pleura Wagner 1960 cadmio prstata Kipling,

Waterhouse 1967

Una de las primeras observaciones registradas fue por Sir Percivall Pott en

1775. En Londres, este doctor se percat que muchos de sus pacientes con

cncer de escroto (bolsa de piel que cubre los testculos), eran limpiadores de

chimeneas domsticas, por lo que relacion la presencia de esta anormalidad

con la exposicin al holln y al alquitrn* de hulla presente en esos lugares. Sus

anotaciones no fueron confirmadas sino hasta 1916, cuando se pudo inducir

*suatancia resinosa, residuo de la destilacin de la lea de pino o del carbn vegetal (hulla)

cncer de piel en conejos, al aplicarles tpicamente, alquitrn de hulla. En la

dcada de los 20s, el alquitrn de hulla fue analizado, y los componentes

activos encontrados fueron hidrocarburos aromticos policclicos, tales como

el dibenz[a,h]antraceno y el benzo[a]pireno.

benzo[a]pirenodibenz[a,h]antraceno Esquema 6.1. Carcingenos encontrados en el alquitrn de hulla

En 1860, Alemania se convirti en el centro de manufactura de los colorantes

sintticos, que se formaban por aminas aromticas. Treinta aos ms tarde fue

sealado que la exposicin a este tipo de compuestos resultaba peligrosa. En

1895, Ludwig Rehn, un cirujano de Frankfurt, report carcinomas de vejigas

en trabajadores de las empresas de colorantes. Evidencias epidemiolgicas

mostraron que la 2-naftilamina era el carcingeno probable; pero esto no fue

confirmado sino hasta 1938, cuando Hupper y colaboradores, en experimentos

con perros, indujeron carcinoma de vejiga, al alimentarlos con 2-naftilamina.

Despus de estos primeros descubrimientos histricos, se han estado

reportando otras sustancias carcinognicas. En la actualidad se encuentran

registrados y confirmados varios compuestos, tanto sintticos como de origen

natural, que pueden provocar cncer en el ser humano. Una muestra, a manera

de ejemplos, se presenta en los dos esquemas siguientes.


71

etionina

C2H5SCH2CH2CHCOOH

NH2

tiourea

NH2CNH2

S

uretano

C2H5 O C NH2

O3-hidroxixantina

dietilnitrosamina

N N OC2H5

C2H5

3-metilcolantreno

CH3

4-nitroquinolin-1-oxido

O

N

NO2

4-dimetilaminoazobenceno

N(CH3)N N

2-naftilamina

NH2

2

HN

N

O

OOH

N

N

H

Esquema 6.2. Ejemplos de agentes carcinognicos de origen sintticos

O

O

CH2CH=CH2

zafrol(azafrn, canela)

RO

N

CH2OCR

O

alcaloides de pirrolizidinas(senecio y heioltropos)

H2N N C H

OCH3

N-metil-N-formilhidrazina

(hongos no comestibles)

OHO

OHOH

O

OH

OH

quercetina(flavonoide de helechos)

H2N

H3C

O

O

NNH

OCH3

CH2OCNH2

O

mitomicina C(Estreptomices caespitosus)

OCH3O

OCH3

Cl

O OCH3

CH3

O

griseofulvina

(Penicillium griseofulvum)

Esquema 6.3. Ejemplos de agentes carcinognicos de origen natural

Asimismo, debido a la importancia que se ha dado a la contaminacin, hoy en

da se ha establecido el potencial carcinognico de algunos contaminantes

ambientales.

Tabla 6.2. Contaminantes ambientales que producen cncer Xenobiotico rgano afectado

arsnico piel, pulmn asbestos pulmn, pleura* benceno leucemia ter di(clorometilico) Pulmn cromo Pulmn 2-naftilamina vejiga, nquel pulmn, fosas nasales cloruro de vinilo Hgado productos de la combustin del carbn

piel, pulmn, vejiga

productos de la combustin del tabaco

pulmn, faringe, boca, esfago, laringe, pncreas, vejiga, rin

*membrana serosa que tapiza el pulmn

Algunos contaminantes ambientales presentan, aparte de los efectos

carcingenos, efectos mutagnicos y teratognicos en roedores.

Tabla 6.3. Efectos crnicos de algunos compuestos presentes en la gasolina Efecto en ratas y ratones Benceno Tolueno Xileno

Carcingeno ++++ +++ +++ teratgeno ++ +++ ++ mutgeno +++ ++ ---

Otro grupo de carcingenos son aquellos que se generan en el proceso de

coccin de los alimentos, ejemplos de ellos se presentan a continuacin.


72

N

H

N

NH2

CH3

3-amino-1-metil-5H-pirido(2,3-b)indol (Trp-P-2)

N

N

NNH2

CH3

2-amino-3-metilimidazo(4,5-f)quinolina (IQ)

N

NNH2

CH3

N

NH3C

2-amino-3,8-dimetilimidazo(4,5-f)quinoxalina (MeIQx)

N N

NNH2

CH3

2-amino-1-metil-6-fenilimidazo(4,5-b)piridina (PhIP)

Esquema 6.4. Carcingenos formados durante la coccin de alimentos

En muchos aspectos, los carcingenos qumicos, son similares a los frmacos o

a otros agentes txicos. Esta similitud se presenta en las siguientes facetas:

* Sufren biotransformacin, como cualquier xenobiotico.

* Sus efectos cambian dependiendo de la especie, raza y sexo de los animales

de experimentacin.

* Interactan con otros agentes ambientales; sus efectos son algunas veces

incrementados o disminuidos (sinergismo y antagonismo).

Por otro lado, los carcingenos presentan algunos aspectos distintivos que se

pueden resumir en la siguiente forma:

* Sus efectos biolgicos son persistentes, acumulativos y tardos

* Dosis fraccionadas son, en algunos casos, ms efectivas que una sola dosis

alta (aquellas que alcanzan valores cercanos a su DL50)

* El mecanismo, particularmente con respecto a la interaccin y alteracin de

elementos gnicos y otras macromolculas, es diferente con relacin al que

presentan otros tipos de sustancias txicas.

6.2.. Crecimientos o cambios que provocan rganos y tejidos

mayores que lo normal:

* hipertrofia: desarrollo exagerado de los elementos anatmicos de una parte u

rgano sin alteracin de su estructura, de lo que resulta un aumento de peso

y volumen del rgano.

* hiperplasia: incremento del tamao de rganos y tejidos provocado por un

aumento del nmero de clulas.

6.2.1. Crecimiento aberrante en rganos y tejidos:

* metaplasia: produccin por las clulas de una especie de tejido distinto del

que producen normalmente.

* displasia: un cambio reversible el cual incluye una alteracin, en la forma o

tamao, y relacin en la organizacin de los rganos.

* anaplasia: un cambio marcadamente regresivo de un tipo de clula

especfica (diferenciada) hacia clulas que presentan naturaleza embrionaria

e indiferenciada (no especializada).

* neoplasia: nuevo crecimiento relativamente autnomo. El trmino tumor se

utiliza como sinnimo.

* cncer. tumor maligno.

* quiste: tumor formado por un saco cerrado, normal o accidental,

especialmente contiene lquido o sustancia semislida.


73

* metstasis: proceso por el cual las clulas tumorales invaden y destruyen

otros rganos y tejidos.

Tabla 6.4. Clasificacin de tumores

Tumor benigno Tumor Maligno encapsulado no encapsulado no invasivos invasivos poca divisin celular divisiones celulares comunes altamente diferenciados poco diferenciados crecimiento lento crecimiento rpido escasa anaplasia presentan anaplasia no hay metstasis hay metstasis material gentico estable inestabilidad en el material gentico poca secrecin de proteasas alta secrecin de proteasas requiere de factores de crecimiento no requiere de factores de crecimiento

Tabla 6.5. Calificativos para tumores Tejido Tumor benigno Tumor maligno epidermis papiloma epidrmico carcinoma epidrmico tracto biliar cholangioma cholangiocarcinoma corteza adrenal adenoma

adrenocortical carcinoma adrenocarcinoma

estmago plipo gstrico carcinoma gstrico hgado hepatoma carcinoma hepatocelular tejido fibroso fibroma fibrosarcoma cartlago chondroma chondrosarcoma tejido graso lipoma liposarcoma msculo rabdomyoma rabdomyosarcoma hueso osteoma osteosarcomas rin adenoma renal adenocarcinoma renal pulmn adenoma pulmonar adenocarcinoma pulmonar

El sufixo "oma" es comunmente utilizado para denotar neoplasmas benignos; "Carcinoma" es usado para tumores malignos de clulas epiteliales y "sarcoma" para tumores malignos de msculo y huesos.

Para sustancias que producen sarcomas se est utilizando la forma de

denominacin como oncgenos para muchos autores, aunque el trmino

carcingeno es el ms ampliamente difundido.

6.2.4. Sntomas asociados con enfermedades carcinognicas.

anemia: presente en casi la mitad de los enfermos de cncer. Se considera el

primer sntoma de la enfermedad.

hemorragia: ocurre como una consecuencia de la invasin de tumores a los

vasos sanguneos, provocando coagulacin intravascular y

trombocitopenia.

fiebre: se presenta en muchos pacientes con cncer, usualmente provocada por

infecciones oportunistas.

caquexia: resulta de una combinacin de anorexia (falta de apetito), prdida de

tejido adiposo, efectos de intolerancia a la glucosa.

dolor, desordenes neurolgicos, hipercalcemia.

6.3. Etapas principales del proceso carcinognico.

La forma en que una sustancia provoca cambios en una clula normal y la

transforma en una clula neoplsica, no ha sido totalmente comprendida para

todos los compuestos. Sin embargo, en algunos de ellos se ha logrado un

avance en la comprensin de sus mecanismos carcinognicos. Hoy se sabe que

el cncer es un fenmeno que se lleva a cabo en dos tiempos, la conversin y

el desarrollo neoplsico, mismos que a su vez abarcan tres etapas: iniciacin,

promocin, progresin. La ubicacin de todos ellos se ilustra en el siguiente

esquema.


74

metstasis

PROMOCIN

crecimiento

clula neoplsica letente

reparacindel ADN

alteracin en el ADN

INICIACIN

destoxificacinmetablica

destoxificacinmetablica

Conversin neoplsica Desarrollo neoplsico

procarcingeno

activacinmetablica

carcingeno

+ ADN

expresin

neoplasma diferenciado

tumor no diferenciado

fallas en elsistema in-mune

PROGRESIN

Esquema 6.5. Etapas principales de la generacin de cncer por sustancias qumicas.

Algunas caractersticas de las tres etapas se presentan en la siguiente tabla.

Tabla 6.6. Caractersticas generales de las tres etapas del desarrollo carcinognico

Iniciacin Promocin Progresin Tipo de interaccin

irreversible reversible irreversible

Factores causales

mutgenos Metabolitos (dieta / hormonas)

ambientales, dieta

Aparicin espontnea ------- espontnea Participacin en el proceso carcinognico

Interferencia con el ADN. Determinado por el tiempo de latencia

Va a potenciar el crecimiento celular anormal. Depende de la dosis a que se ha expuesto. Determina el tiempo de latencia

Alteraciones morfolgicas en el genoma. Aparicin de neoplasia.

Relacin Dosis-respuesta

sin posible umbral

Medible ?

Dependencia de la efectividad

del nmero de alteraciones

de la capacidad de expansin de la progenie celular que ha sufrido la induccin

del tejido inducido

Sustancias genotxicas mitticas clastgenas

A continuacin presentamos esquemticamente la integracin de estos eventos

con algunas alteraciones que se van presentando en la carcinognesis.

Esquema 6.6. Integracin de las etapas de la carcinognesis

6.3.1. Aspectos esenciales de iniciacin y promocin en los estudios de

laboratorio.

* El iniciador debe ser administrado primero. Pocos o ningn tumor se

presenta si el promotor es administrado primero.

* Si el iniciador es administrado en dosis nica con un nivel inferior al que

pueda provocar cncer, no produce la formacin de tumores durante la vida

del animal de experimentacin. Sin embargo, dosis repetidas del iniciador

pueden formar tumores an en ausencia del promotor.

* La accin del iniciador es irreversible; los tumores generados se presentan

aproximadamente en las mismas proporciones, si el intervalo de


75

administracin entre el iniciador y el promotor es extendido de una semana o

un ao.

* El iniciador es un electrfilo, el cual se une covalentemente al ADN para

provocar un cambio mutagnico que no se expresa, pero que es permanente y

hereditario.

* La funcin esencial del agente promotor es completar el proceso

carcinognico suscitado por el iniciador.

* Los promotores generalmente no son electrfilos, y no se tienen evidencias

de que se unan covalentemente a macromolculas.

* La accin de los promotores es reversible en una etapa inicial, y usualmente

se requieren varias exposiciones a dichos compuestos.

A continuacin se muestran algunos ejemplos de sustancias que en los trabajos

de experimentacin se les ha ubicado como iniciadores, promotores y agentes

progresivos.

Tabla 6.7. Xenobioticos que participan en la carcinognesis Xenobiotico Iniciacn Promocin Progresin

sulfato de dimetilo fuerte ----- ----- cloruro de bencilo fuerte ----- ----- acetona ----- ----- dbil TPA ----- fuerte dbil perxido de benzoilo ----- dbil fuerte perxido de hidrgeno ----- dbil fuerte

6.3.2. Cambios en una clula normal al convertirse en neoplsica.

Cuando una clula normal se transforma en una clula neoplsica, se presentan

algunos cambios en su fisiologa, los cuales se ilustran en el siguiente

esquema.

Esquema 6.7. Cambios en una clula normal que se ha convertido en neoplsica.

Uno de los aspectos relevantes es que las clulas neoplsicas alcanzan a

segregar una mayor cantidad de proteasas, enzimas que se encargarn de

romper estructuras proticas para que estas clulas puedan invadir otros

rganos y tejidos del organismo.


76

6.3.3. Clasificacin de los carcingenos.

Se clasifican segn su mecanismo de accin para desarrollar el cncer, en dos

categoras o clase definidas y una tercera en donde se colocan aquellos

compuestos cuyo mecanismo de accin no ha sido del todo elucidado.

Tabla 11.8. Clasificacin de carcingenos. Categora Posibles mecanismos Ejemplos

Carcingenos genotxicos

No necesitan bioactivacin (directos)

Son electrfilos que alteran el material gentico por medio de mutaciones o clastognesis.

agentes alquilantes (mostazas nitrogenadas, sulfato de dimetilo, etc.)

Necesitan bioactivarse (pro-carcingenos)

Sus productos metablicos son electrfilos que actan de manera semejante a los anteriores.

hidrocarburos aromticos policclicos, nitrosaminas

Inorgnicos alteran la fidelidad de replicacin del DNA.

Metales como el nquel, el cromo, el cadmio.

Continuacin de la Tabla 11.8 Categora Posibles mecanismos Ejemplos

Carcingenos epigenticos

promotores complementa la accin de sustancias inductoras en el proceso carcinognico.

steres de forbol, catecoles, disolventes, etanol, insecti-cidas organoclorados, saca-rina

citotxicos incrementa la incidencia de mutaciones espontneas

cido nitriloactico, tetracloroetileno, quemaduras.

modificadores hormonales

Altera la diferenciacin celular. Promueve el crecimiento celular.

estrgeno, amitrole

inmunosupresores deprime el sistema inmune permitiendo el crecimiento de clulas malignas.

anlogos de purina, azatrio-pina

partculas slidas la forma de la partcula es crucial aunque se desconoce su mecanismo.

Plsticos y asbestos

proliferadores de peroxisomas

estimula la sobreproduccin de H2O2 que activa la expresin de oncogenes

Clofibrato. steres de ftalatos, lactofen

11.4. Carcingenos genotxicos.

Se ha establecido que el ADN es la molcula "blanco" de varios agentes que

van a provocar cncer; las evidencias que sustentan esta afirmacin son las

siguientes:

a. muchos carcingenos, reaccionan qumicamente con el ADN

b. muchos carcingenos son mutgenos

c. individuos con problemas de reparacin en su ADN, estn predispuestos a

desarrollar cncer

d. muchos tumores muestran anormalidades cromosmicas

e. muchos tumores presentan productos de oncognes.

Dentro del grupo de compuestos que actan sobre el ADN, se encuentran

aquellos que no necesitan de ninguna biotransformacin para poder actuar.

Este tipo de compuestos se considera de alto riesgo para la poblacin o grupo

profesional que est expuesto. El manejo de estos compuestos dentro de los

laboratorios se har con precauciones extremas, cuidando todo el tiempo la

proteccin del organismo.

6.4.1. Agentes alquilantes monofuncionales y bifuncionales.

Entre los agentes alquilantes se encuentran varios compuestos de importancia

industrial y frmacos anticancergenos. Su toxicidad radica en que pueden

introducir un grupo alquilo en las macromolculas biolgicas, particularmente


77

el ADN. La mayora de ellos son genotxicos directos y se clasifican en dos

grupos: aquellos que van a provocar una sola alquilacin (monofuncionales), y

aquellos que logran provocar dos alquilaciones (bifuncionales). Ejemplos del

primer grupo lo constituyen el sulfato de dimetilo (DMS), -propiolactona (BPL). Este ltimo ha sido utilizado en medicina como agente esterilizante y

para inactivar al virus del SIDA presente en las muestras biolgicas.

Los agentes alquilantes bifuncionales se caracterizan porque pueden alquilar

dos sitios nucleoflicos en el ADN. Tales sustancias pueden provocar enlaces

cruzados entre una base nitrogenada y una protena o con otra base

nitrogenada, la cual puede estar en la misma hebra o en la hebra alterna del

ADN. El compuesto prototipo para los agentes bifuncionales es el gas mostaza,

el cual pertenece a su vez al grupo de los compuestos referidos como

mostazas, que pueden presentar al tomo de azufre o al tomo de nitrgeno

como elemento para la cooperacin de grupo vecino (cooperacin

ananquimrica).

+

Cl

N

Cl

R

Cl

N

R

N

BN

ClR

BN

Mostaza nitogenada

N

BN

R

+

BN

N

BN

RBN

: :

Formacin de un"enlace cruzado"

' ''

Esquema 6.8. Forma de accin de un agente alquilante bifuncional

Estos compuestos inicialmente no fueron identificados, en pruebas con

animales de laboratorio, como agentes carcinognicos. Posteriormente, fueron

implicados como tales, al estudiarse los casos de trabajadores japoneses

quienes laboraban en la fabricacin de gas mostaza con fines blicos. Estos

trabajadores presentaron alta incidencia de cncer en el tracto respiratorio.

Tabla 6.9 . Ejemplos del algunos alquilantes mono y bifuncionales

Xenobiotico Estructura

Alquilantes monofuncionales

alquiliminas

etilenimina H2C CHR

N

H

steres de sulfato

sulfato de dimetilo (CH3)2SO4

lactonas pequeas

-propiolactona (BPL) O

O

compuestos con halgeno activo

cloruro de bencilo CH2Cl

yoduro de metilo CH3I

Alquilantes bifuncionales

alquilenepxidos

1,2,3,4-butadienepxido H2C CH CH CH2O O

mostazas

sulfuro de bis(2-cloroetilo) (gas

mostaza, yperita)

ClCH2CH2S

ClCH2CH2

bis(2-cloroetil)amina ClCH2CH2 NClCH2CH2


78

ciclofosfamida (cytoxan) ClCH2CH2N P

O

ClCH2CH2 O

N

H

6.4.2. La alquilacin por electrfilos suaves y duros.

La alquilacin del ADN ha sido investigada durante ms de 40 aos. Como

molcula diana (blanco), el ADN ofrece una amplia variedad de sitios

nucleoflicos por los nitrgenos, oxgenos y carbonos que lo constituyen.

Mucha atencin ha sido dada a la interaccin regioselectiva de varios

electrfilos en esta macromolcula. Los oxgenos y nitrgenos en las cuatro

bases nitrogenadas (excepto aquellos que forman el enlace glicosdico),

pueden ser alquilados en solucin acuosa a pH neutro.

El sitio de la alquilacin puede estar determinado por el principio de Pearson:

HSAB (Hard, Soft, Acid, Base): cidos/bases duros y cidos/bases suaves.

diana para electrfilos "suaves"diana para electrfilos "duros"

N N

Oazucar

N

H

HC

N

N N

N

azucar

O

H

NH

H

G

1 3

3

11

3

31N N

O

O

azucar H

AN

N N

N

azucar

NHH

T7

7

PO

O

OO

H

fosfato

base

3'

base

5'

Esquema 6.9. Posiciones de electrfilos suaves y duros en bases nitrogenadas

El sulfato de dimetilo es un electrfilo suave, por lo que provoca la

alquilacin del ADN en G-N7>A-N1>C-N3>T(U)-N3, primordialmente

mediante el mecanismo SN2. Aunque el N1 de la adenina y el N3 de la citosina

estn involucrados en la formacin de puentes de hidrgeno, por la

desnaturalizacin que sufre el ADN a 37 C, se presentan alteraciones de estas

interacciones moleculares, con la consecuente alquilacin de las posiciones

mencionadas. Para electrfilos suaves la alquilacin de los tomos de

oxgeno es mnima. La relacin MeG-O6/MeG-N7 es muy baja (< 0.004).

En contraste, la N-metil-N-nitrosourea (MNU) y su anlogo N-etil-N-

nitrosourea (ENU), son electrfilos duros y exhiben un mecanismo de

alquilacin del tipo SN1. Ellos muestran tendencia a la alquilacin de los

tomos de oxgeno, incluyendo a los de los fosfatos. Aunque las bases son

todava preferencialmente alquiladas en el tomo de nitrgeno, una gran

proporcin de O-alquilacin se presenta con la siguiente tendencia: G-O6>T-

O2>T-O4C-O2. La relacin MeG-O6/MeG-N7 es generalmente mayor a 0.15.

N

C

O NH2

NOCH3N

C

O NH2

NOCH3CH2

MNU ENU

Esquema 6.10 N-metil-N-nitrosourea y N-etil-N-nitrosourea

En general los electrfilos duros han presentado mayor poder carconognico

que los suaves. Estos carcingenos, alquilan especialmente a G-O6 y al

fosfato. Este procedimiento requiere de un desplazamiento 1-2 de un hidruro,

el cual se encuentra favorecido por el carcter de carbocatin en el C4 de la

guanina alquilada. Una de las consecuencias de la alquilacin de la guanina, es

el equilibrio tautomrico que se presenta al llevarse a cabo esta reaccin. Con

ello, se cambia a una citocina por una timina. Al ocurrir esto, se dice que se


79

present una mutacin puntual en donde el par G:C es sustituido por el par

A:T. Esta mutacin ha sido implicada en la actividad carcinognica de MNU,

al activar el oncogn H-ras-1.

71

3

31

GN

N N

N

azucar

O

H

NH

H

CN N

Oazucar

N

H

H

4

4

N N

Oazucar

N

H

HC

N

N N

N

azucarN

H

H

OCH3

G*

1 3

3

17

metilacin

Primerareplicacin

N N

O

O

azucar H31

T

71

3G*

N

N N

N

azucarN

H

H

OCH3

4

Segundareplicacin

T:A G*:Tmutacin

C:G

Esquema 6.11. Consecuencias de la alquilacin exocclica de la guanina

6.4.3. Agentes alquilantes que necesitan bioactivarse.

6.4.3.1. Las nitrosaminas.

La mayora de los carcingenos N-alquilados requieren de activacin

enzimtica para transformarse en compuestos activos contra el ADN. Estas

biotransformaciones involucran generalmente reacciones de oxidacin

mediadas por el citocromo P 450. Como ejemplo presentamos a continuacin,

la bioactivacin de la N,N-dimetilnitrosamina (NDMA).

diazometano(especie alquilante)

P 450

NDMA

NCH3

CH3

N O NCH3

N OCH2

OH

CH

HO

N=NCH3

OH

N=NCH3 OH

CH3 N=N+

hidroxildiazometano

cis

trans

Esquema 6.12. Activacin y alquilacin por una nitrosamina

El diazometano parece ser el intermediario en la accin de estos compuestos

sobre el ADN al transfererir directamente el grupo metilo a esta

macromolcula

6.4.3.2. Las nitrosoureas y nitrosoguanidinas

Algunos agentes alquilantes, necesitan hidrolizarse para liberar a la especie

reactiva, tal es el caso de las nitroureas, nitrosoguanidinas y nitrosouretanos.

La N-metil-N-nitrosourea (MNU) se hidroliza rpidamente a pH 7 y 37 C,

para dar hidroxildiazometano, mientras que la N-metil-N-nitro-N-

nitrosoguanidina (MNNG), lo hace lentamente. Como resultado de esto, se ha

postulado que una forma acelerada de alquilacin por MNNG, implicara una

catlisis de un grupo tiol en las clulas.

CNH

NHNO2SR

MNNG

+CH3 N=N OH

(NC NH NO2)+CH3 N=N OHa

b

b

a

OH-

R SHC

N NH NO2

NN OCH3

H

NCH3 N=O

CNH2O

MNU

CH3 N=N OH + O=C=NH

hidroxildiazometano

Esquema 6.13. Generacin de hidroxildiazometano por MNU y MNNG


80

Este tipo de compuestos se utilizan en los laboratorios de sntesis, como

precursores de diazometano.

6.4.3.3. Los hidrocarburos aromticos policclicos (HAP).

Este grupo de compuestos se presentan en forma de mezclas complejas en una

variedad de productos ambientales tales como el holln, alquitrn, humo de

tabaco, combustin incompleta del petrleo. Dos ejemplos de este tipo de

compuestos lo constituyen el benzo[a]pireno (BP) y el dibenz[a,h]antraceno

cuyas estructuras se han presentado anteriormente. En 1964, se demostr que

el benzo[a]pireno se una covalentemente al ADN de la piel del ratn in vivo y

este fenmeno se reprodujo in vitro utilizando microsomas de ratas como

fuente de citocromo P 450.

Con la intencin de relacionar la estructura de los HAP con su actividad

carcinognica. Uno de los primeros postulados, propuso la existencia de una

regin denominada K (Krebs = cncer) y una regin L en la estructura. Ambas

posiciones se determinaron basndose en la densidad electrnica que

presentaban los HAP.

regin L

regin K Esquema 6.14. Regin K y L de un hidrocarburo aromtico policclico

Con la preparacin de una variedad estructural de HAP carcinognicos que no

presentaban las regiones estructurales antes mencionadas se ha tenido que

cambiar esta idea original ante la evidencia de estos hechos experimentales.

Se ha propuesto una segunda teora de aceptacin ms reciente, la denominada

regin baha. En esta, se considera que aquellos HAP que presente esta regin

estructural sern de riesgo carcingnico ya que al metabolizarse producirn

dos epxidos, uno de los cuales ser el responsable de interaccionar con el

ADN.

(segundo epxido)( primer epxido)

regin baha 1

3

4

67

8

9

10

12

benzo[a]pireno (BP)

O

BP 7,8-epxido

HO

OH

BP 7,8-diol

HO

HO

O

BP 7,8-diol-9,10-epxido

Esquema 6.15. Propuestas de biotrasformacin de la teora baha

Esta biotransformacin implica algunas consideraciones estereoqumicas que a

continuacin se presentan:


81

109

7

epxidohidrolasa

epxidohidrolasa

epxidohidrolasa

CYP 1

CYP 1CYP 2

CYP 2

109

7

(+) anti

O

OH

HO HO

OH

(+) syn

O

HO

HO

HO

HOO

Obenzo[a]pireno



78

78

Esquema 6.16. Aspectos estereoqumicos en la biotransformacin del benzo[a]pireno

El BP 7,8-diol-9,10-epxido de conformacin (+)anti (dado por la relacin

entre el epxido y el hidroxilo en posicin 7) es el que va a interaccionar con

las bases nitrogenadas.

HO

HO

O

N

N N

N

O

H2N

H

azucar N N

N

O

azucar

HN

N

H

HO

HO OH

Aducto del hidrocarburo policclico y la guanina Esquema 6.17. Interaccin del BP-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxido con la guanina

Es importante puntualizar, que la biotransformacin de estos compuestos

primeramente conducir a la destoxificacin mediante la reaccin de

glucuronidacin. Slo por la saturacin de este proceso se presentarn aquellos

cambios estructurales que provoquen la produccin de sustancias con riesgo

carcinognico.

CYP 2

ACTIVACION TOXICA

DESTOXIFICACION

BP 7,8-glucurnidoglucuronidacin

mutacinADN

mitsis

promocin

receptoresregulatorios

CYP 1

receptor Ah

BP 7,8-diol-9,10- epxido

CYP 1

BP 7,8-diol

BP

transcripcin del ADN Esquema 6.18. Alternativas de biotransformacin de hidrocarburos aromticos policclicos

6.5. Carcingenos epigenticos

Los epigenticos van a ejercer su accin mediante mecanismos diferentes a

aquellos que presentan los genotxicos.

* Alterar el comportamiento toxocintico del carcingeno (absorcin,

distribucin, etc.)

* Incrementar la penetracin del carcingeno dentro de las clulas.

* Inhibir los mecanismos de reparacin del ADN.

* Acrecentar la proporcin de carcingenos activos.

* Disminuir los nuclefilos que puedan nulificar al carcingeno electroflico.

* Aumentar la conversin de lesiones del ADN a alteraciones permanentes


82

6.5.1. Agentes promotores.

Los promotores son sustancias que cuando son administradas despus de una

dosis pequea de un iniciador, complementan el desarrollo del cncer. Los

promotores pueden, ya sea, incrementar el nmero de tumores o disminuir el

periodo de latencia para la aparicin de los mismos. Los promotores no son

generalmente electrfilos y no se unen al ADN. El ejemplo tpico de un agente

promotor es el TPA, un compuesto presente en el aceite de Cotton (aceite

presente en las semillas de las plantas del gnero Gossypium), su estructura se

presenta a continuacin:

O OH

HO

CH2OH

OC(CH2)12CH3

O

O CCH3

O

Esquema 6.19. 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA)

La forma en como ocurre la promocin, es a travs de la expansin de la clula

que ha sufrido la iniciacin (expansin clonal). Esto se puede presentar a

travs de tres mecanismos que son: inhibicin diferencial, estimulacin

diferencial, recuperacin diferencial. En el hgado de las ratas, se ha

demostrado que la inhibicin diferencial juega un papel central en el desarrollo

de cncer heptico.

ampliacin de las clulas iniciadas

alteracin en la expresin gnica

neoplasia

6.5.2. Cocarcinognesis y sincarcinognesis

Un cocarcingeno es un agente que administrado de manera conjunta o antes

de un carcingeno, incrementa la formacin de tumores. Otro trmino de

importancia es el de sincarcinognesis. Este ltimo deriva del comportamiento

sinergsta que presentan algunos compuestos bioactivos en general, pero con

algunas particularidades. Para distinguir entre los trminos de

cocarcinognesis, sincarcinognesis y promocin se presentan en la siguiente

tabla algunas caractersticas de los mismos. Tabla 6.11. Distincin entre sincarcinognesis, cocarcinognesis y promocin

Proceso Caracterstica operacional Diferencias mecansticas

sincarcinognesis simultnea

Dos carcingenos actan simultneamente

Ambos carcingenos son genotxicos

cocarcinognesis Aumenta la accin del carcingeno cuando se administra antes o simultneamente; o cuando el efecto carcingenico todava persiste

Favorece la accin del genotxico y/o la aparicin de una mayor cantidad de tumores.

sincarcinognesis secuencial

Dos carcingenos administrados en tiempos diferentes; el orden de la secuencia puede ser revertida conservando el efecto carcingeno.

Ambos carcinognos son genotxicos

promocin Complementa secuencia de la accin carcinognica iniciada por el genotxico

Facilitar el desarrollo neoplsico siendo un no genotxico

Varios cocarcingenos han sido investigados por su relacin con la generacin

de tumores del tracto respiratorio. Los polvos de dioxido de silicio en

combinacin con benzo[a]pireno, presenta un comportamiento de


83

cocarcingeno para la formacin de tumores de la laringe, traquea y pulmones

en animales de experimentacin. Un comportamiento similar lo presentan los

polvos de asbestos y el hbito de fumar. Los trabajadores que estn expuestos

a asbestos y fuman, presentan una incidencia once veces mayor de cncer de

pulmn con relacin a las personas que no estn en contacto con asbestos pero

que si fuman; y una proporcin de 53 veces mayor, cuando se comparan con

personas que no fuman y no estn expuestas a las partculas de asbestos.

En el caso de sincarcinognesis, se puede presentar cuando dos genotxicos

son administrados de manera secuencial o de manera simultnea. Se ha

enfatizado que estas dos formas de sincarcinognesis pueden tener

mecanismos diferentes de accin y adems, deben ser distinguidos de los

conceptos de iniciacin-promocin y cocarcinognesis. La promocin y la

cocarcinognesis se distinguen de la sincarcinognesis en que los dos primeros

trminos comprenden aspectos de no genotoxicidad, mientras que en el ltimo

concepto, el dao genotxico es considerado como esencial. Adems, si en la

sincarcinognesis secuencial el orden de aplicacin es revertido, el efecto se

presenta. Este no es el caso para los cocarcingenos o los promotores, a menos

que el agente tenga adicionalemente propiedades genotxicas. El fenmeno de

la sincarcinognesis ha sido reportado en varios rganos, incluyendo la piel, el

hgado y la vejiga urinaria. La sincarcinognesis ocurre cuando ambos agentes

tienen el mismo rgano diana ("blanco").

6.5.3. Modificadores hormonales

Las hormonas pueden jugar un papel importante en la modulacin del proceso

de carcinognesis. Por ejemplo, las ratas machos son ms susceptibles a la

incidencia de tumores con 2-AAF (2-acetilaminofluoreno) que las ratas

hembras. Esto se debe en parte, a la mayor actividad de sulfotransferasas en

ratas machos. Esta actividad se puede deprimir en ratas castradas por la

administracin de -estradiol.

electrfilo

NH

CCH3

O

2- acetilaminofluoreno(2-AAF)

NCCH3

O

OHP 450

N-hidroxi-AAF

NCCH3

O

O

glucurnido

NCCH3

O

O SO3-

sulfotransferasa

sulfato de AAF

NCCH3

O

+

unin a macromolculas Esquema 6.20. Activacin de la 2-acetilnaftilamina

Bibliografa 1. McGregor, D. Carcinogenicity. En Fundamental Toxicology for Chemists. Editado por

Duffus, J.H., Worth, G.J. The Royal Society of Chemistry. UK.1996, 90-99. 2. Huici A. et al. Antecedentes genotxicos en la industria de los encurtidos. AQEIC.

1992, 3, 119-127. 3. Mehlman, M.A. Dangerous properties of petroleum refining products: Carcinogenecity

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Capítulo 4. Carcinogénesis

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