ca kolorektal
Transcript of ca kolorektal
CA Kolorektal
Definisi
BMA : a cancerous tumor in the rectum
Dan karena colon dan rektum memiliki lining cell yang sama maka kedua jenis kanker ini sering digabung menjadi “CA Colorectal”. Namun, anus memiliki lining cell yang berbeda sehingga pada pembahasan berikutnya keganasan pada anus tidak dibahas.
Epidemiology
American Cancer Society -> selama masa hidupnya seorang Amerika akan menderita kanker kolo-rektal pada point tertentu. <40 tahun – 3%. Laki-laki sedikit lebih banyak daripada perempuan. Lebih sering di negara2 barat. Tapi kalo ada orang Asia yang pindah ke US, risiko meningkat.
Peak 60-79 tahun. Co:ce = 1.2:1. Paling banyak kasus kematiannya di United States, Australia, New Zealand, dan Eastern European.
Sebanyak 20% kanker kolon berkembang di caecum, 20% di rektum dan 10% di rectosigmoid junction. Kira2 25% kanker kolon berkembang di kolon sigmoid.
Faktor Risiko
Usia, meningkat bersama usia. Peak pada 60 dan 70-an Adanya polip terutama polip adenomatosa Riwayat keganasan (terutama ca rekti) Herediter
o Riwayat ca colorektal pada keluargao FAP (mendekati 100%)o HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Carcinoma)/ Lynch syndrome
Impair dari DNA mismatch repairo Gardner syndrome / Familial Colorectal Polyposis
Polip colon + tumor ekstracolon Merokok, ce meningkat 40% co meningkat 30% Diet, tinggi lemak rendah serat. Meningkatkan waktu kotoran di kolon – merubah
flora bakteri di intestinal – produk toksik dari degradasi karbohidrat oleh bakteri. Kolesterol tinggi – asam empedu banyak – diubah jadi zat toksik oleh bakteri di kolon. Penelitian -> diet tinggi serat tidak mengurangi risiko tapi melindungi rekurensi dari adenoma
Paparan thdp virus (HPV) Kadar Selenium yg rendah?! (penelitian pada tikus) IBD Faktor lingkungan, industri (diet) Alkohol Vit B6
Non-Neoplastic Polyps
1 By : Aheng’07 ThromBuzz
Termasuk diantaranya polip hiperplastik(90%), polip hamartoma, polip inflamatorik (pseudopolip), polip limfoid. PHip diduga terbentuk dari penurunan turnover sel epitel dan akumulasi sel matur pada permukaan sel. Pham adalah malformasi dari kelenjar dan stroma. Pinf terlihat sebagai pulau2 inflamed regenerating mucosa yang dikelilingi oleh ulserasi (biasa pada pasien IBD). Plim variasi normal dari tonjolan mukosa yang mengandung jar. Limfoid intramukosa.
Adenoma (Polip Adenomatosa)
Lesi adenomatosa semuanya merupakan hasil dari proses displasia proliferatif dan adenoma ini merupakan lesi prekursor dari adenokarsinoma kolorektal yang invasif
Dibagi menjadi 3 subtipe dari struktur epitelialnya:
1. Tubular adenoma (paling sering)>75% struktur tubular
2. Villous adenoma (1%)>50% struktur villous
3. Tubulovillous adenoma (5-10%)25-50% villous
Sedangkan dari strukturnya adenoma dapat dibagi menjadi 2:
1. Pedunculated adenomaCenderung tubular
2. Sessile adenomaBiasanya villous
Risiko keganasan bergantung daripada 3 hal
1. Ukuran polip, Jarang pada tubular adenoma <1cm2. Struktur histologis, Risiko besar (dkt 40%) pada adenoma villous sessile d>4cm3. Tingkat displasia adenoma, yang parah biasanya villous
Kadang ada adenoma yang “flat” dan Cuma bisa dilihat pada pem. Histologis. Disebut flat adenoma, depressed adenoma atau mikroskopik adenoma.
Karsinogenesis Molekular
Terdapat 2 jalur yang diduga berperan dalam perkembangan dari kanker kolon, keduanya merupakan akumulasi dari mutasi namun gen yang berperan dan bagaimana mutasi itu berakumulasi berbeda.
I. APC/β-catenin distinct pathwaysHilangnya gen APC (Adenomatous Polyposis Coli)Terdapat pada kromosom 5q21. Merupakan gen yang hilang pada sindrom FAP dan disebut sebagai “first hit” berdasarkan teori Knudson. TSG ini mengkode protein yang berikatan dengan mikrotubulus dan memicu migrasi sel dan adhesi. APC juga bersifat
Adenoma-Carcinoma Sequence
2 By : Aheng’07 ThromBuzz
sebagai protein gatekeeper, dengan fungsi mengatur level dari β-catenin yang berperan sebagai mediator dalam Wnt/β-catenin signaling pathway(berperan dalam pertumbuhan epitel intestinal normal). > 80% karsinoma kolorektal memiliki APC yang tidak aktif, dan 50% kanker tanpa mutasi APC memiliki mutasi dari β-catenin. Ketika tidak berikatan dengan E-cadherin dan ikut serta dalam adhesi sel, sebuah kompleks degradasi sitoplasmik (APC, Axin, GSK-3β dan β-catenin) memicu fosforilasi dan degradasi dari β-catenin. Pada mutasi APC, β-catenin berakumulasi di sitoplasma dan di translokasi ke nukleus untuk berikatan dengan faktor transkipsi yang disebut TCF atau LEF (T-cell factor/lymphoid enhancer factor) proteins. Gen yang teraktivasi oleh β-catenin-TCF kompleks ini diduga mengatur proliferasi sel dan apoptosis, seperti c-MYC dan CYCLIN D1.Fungsi APC normal memicu adhesi sel dan mengatur proliferasi sel; kalau APC tidak ada -> berkurangnya adhesi sel dan meningkatkan proliferasi seluler.Mutasi dari K-RASBerperan pada transduksi sinyal intraseluler dan mutasinya ditemukan pada < 10% adenoma <1 cm; 50% adenoma >1 cm dan kira2 50% carcinoma.Hilangnya SMADsYang sering hilang pada ca kolon adalah 18q21. DCC (Deleted in colon cancer) diduga merupakan gen supresi pada ca kolorektal yang terletak pada regio ini. Tapi perannya dalam karsinogenesis masih dipertanyakan, karena tikus yang kehilangan kedua alel dari DCC tidak menunjukan abnormalitas. SMAD2 dan 4 yang berperan dalam TGF-β signaling berada pada 18q21 dan berkurangnya fungsi dari SMAD4 meningkatkan tumorigenesis GI.Hilangnya p53Aktivasi telomeraseKebanyakan aktivitas telomerasinya turun tapi sebagian besar ca termasuk ca kolorektal terdapat peningkatan aktivitas telomerase.
3 By : Aheng’07 ThromBuzz
II. Microsatellite Instability PathwayAdanya lesi pada gen DNA mismatch repair. 10-15% kasus sporadik dan pada
sindroma HNPCC. Mutasi yang diturunkan secara genetik (germ-line mutations) pada satu dari lima gen DNA repair berperan dalam HNPCC. hMSH2 (chromosome 2p22), hMLH1 (chromosome 3p21), MSH6 (chromosome 2p21), hPMS1 (chromosome 2q31-33), and hPMS2 (chromosome 7p22). Mutasi itu menyebabkan adanya perubahan pada microsatellite (fragmen dari sekuens berulang pada genom manusia yang mengandung kira2 50k – 100k mikrosatellite ?! / sekuens berulang dari 1-6 pasang basa DNA) -> microsatellite instability. Mikrosatelit ini sangat rentan terhadap misalignment pada replikasi DNA. Pada sel normal, misalignment ini diperbaiki oleh caretaker genes. Pada pasien dengan HNPCC (1 mutant DNA repair + 1 alel normal) dengan alasan yang kurang jelas kolon, gaster dan endometrium rentan terhadap mutasi somatik kedua yang meng-inaktivasi normal alel (loss of heterozygosity / LOH). Laju mutasi meningkat sampai 1000x normal . Pada mutasi mikrosatelit pada daerah nonkoding tidak menyebabkan perubahan, namun mutasi pada daerah koding akan mempengaruhi regulasi pertumbuhan sel. Termasuk diantaranya type II TGF-β receptor (menghambat pertumbuhan sel epitel kolon) dan BAX (memicu apoptosis).
4 By : Aheng’07 ThromBuzz
HNPCC (mutasi 1 alel DNA repair)
Rentan LOH
Microsatellite daerah non-koding Tidak terjadi apa2
Microsatellite daerah koding
type II TGF-β receptor dan BAX
Morfologi dari Ca Kolorektal
Secara makroskopis, karsinoma pada bagian proksimal cenderung berbentuk polipoid (massa exophytic) yang jarang menimbulkan obstruksi. Sedangkan bagian distal cenderung berbentuk annular yang sering disebut napkin-ring constriction of the bowel (bagian pinggir menonjol, beaded, dan firm sedangkan pada bagian tengahnya ulserasi).
Secara mikroskopis, gambaran kurang lebih sama -> gunakan klasifikasi WHO
Klasifikasi WHO untuk Colorectal Carcinoma
Adenocarcinoma in situ / severe dysplasia
Adenocarcinoma
Mucinous (colloid) adenocarcinoma (>50% mucinous)
Signet ring cell carcinoma (>50% signet ring cells)
Squamous cell (epidermoid) carcinoma
Adenosquamous carcinoma
Small-cell (oat cell) carcinoma
Medullary carcinoma
Undifferentiated Carcinoma
Expression of MUC2 (SP method, × 200). A: Normal mucosa; B: Hyperplastic polyp; C: Tubular adenoma with low-grade dysplasia; D: Tubular adenoma with high-grade dysplasia; E: Conventional colorectal adenocarcinoma; F: Mucinous carcinoma; G: Signet-ring cell carcinoma.
Signs and Symptoms
Ada darah di berak (dapat membedakan lokasi dari perdarahan -> darah segar atau melena)
Perdarahan yang kronis dapat menyebabkan anemia defisiensi besi Pencil-thin stools - obstruksi Tenesmus Pneumaturia -> discharge vagina yang berwarna keruh akibat terbentuknya fistula Pada kasus yang jarang dapat terjadi perforasi akibat distensi berlebih
5 By : Aheng’07 ThromBuzz
Pain -> disebabkan karena spasme dari usus atau karena invasi kanker ke nervus Metastasis melalui 3 jalur langsung, hematogen dan limfogen. Daerah yang sering
terkena adalah regional lymph node, liver, lungs dan tulang diikuti kavitas peritoneum, otak dkk.
Kalau sudah metastasis -> hepar (jaundice, asites), dkk
Right-sided lesions present witho Iron deficiency anaemia o Weight losso Right iliac fossa masslebih mudah untuk didiagnosa karena gejala yg jelas akibat anemia
Left-sided lesions present witho Abdominal paino Alteration in bowel habito Rectal bleedingbiasanya yang dikeluhkan oleh pasien adalah adanya gangguan dengan BAB (melena, diare, konstipasi) dan lower quadrant abdomen discomfort
Pendekatan Diagnosa
Anamnesa
Faktor risiko terutama herediter, diet, dkk.
Gejala-gejala
Smua om2 yang dah masuk usia high-risk dan punya gejala anemia dianggap punya ca colorectal sampai dibuktikan bukan
PF -> RT
PP
Rigid sigmoidoscopy
Flexible sigmoidoscopy
Colonoscopy
Double contrast barium enema
PET-scan bisa buat staging
Pemeriksaan DNA dan darah tinja
Tumor marker
CEA (tidak spesifik), EGFR, K-RAS mutation analysis, MSI dan MMR, HER2
Tatalaksana
Operatif
6 By : Aheng’07 ThromBuzz
Curative (TME/Total Mesorectal Excicion), Palliative, Bypass, Fecal diversion, dan Open-and-close
Kriteria bedah:
o <30% circumference bowelo < 3 cmo Margin clear >3mmo Mobil, nonfixedo Jangkauan 8 cm dari anal vergeo T1 onlyo Endoscopically removed polyp cancer atau pathology tidak jelaso No LVI (lumphovascular invasion) or perineural Io Well to moderately differentiatedo No evidence of lymphadenopathy on pretreatment imagingo Kalau lesi diidentifikasi di rektum, transanal microsurgery bisa dilakukan
chemotherapy
5-FU ,leucovorin (LV), dan irinotecan (CPT11) sebagai kemoterapi adjuvan (untuk mikrometastasis dan radiosensitizer)
Pada 2005, terapi standar untuk ca kolorektal yang sudah metastase IFL(irinotecan, 5FU, leucovorin, avastin)+ bevacizumab dan selama pengobatan follow up (CT-scan abdomen dan thoraks tiap 2 bulan)
radiotherapy
Staging
Modified Dukes Classification System and 5-year Survival Rate*
Stage Description5-yr Survival Rate,
%
A Limited to the bowel wall 83
BExtension to pericolic fat; no
nodes70
C Regional lymph node metastases 30
DDistant metastases (liver, lung,
bone)10
*Modified from Zinkin (Dis Colon Rectum, 1983)
7 By : Aheng’07 ThromBuzz
Stage 0 Colorectal Cancer
Polypectomy atau eksisi lokal untuk menghilangkan tumor dan sedikit jar. Sekitar Reseksi untuk mengangkat kanker kolon yang lebih besar dan perlu dilakukan
anastomosis
Stage I (Dukes A) Colorectal Cancer
Sudah menyebar melewati inner lining colon ke lapis ke 2-3 dan dinding dalam kolon tapi belum menyebar ke dinding luar kolon atau keluar colon. Terapi utama tetap bedah dan terapi tambahan biasa tidak diperlukan
Stage II (Dukes B) Colorectal Cancer
Sudah menyebar ke bagian muskulus tapi belum ada kanker di nodus limfatikus. Pengobatan standar adalah reseksi. Pasien ini merupakan kandidat dari CT untuk terapi andjuvan immunoterapi atau kemoterapi (sebagai pencegahan rekurensi)
Stage III (Dukes C) Colorectal Cancer
Sudah menyebar ke luar kolon atau > 1 nodus limfatikus. Tumor didalam dinding kolon yang sudah mengenai nodus limfatikus diklasifikasikan sebagai C1, sedangkan tumor yang sudah melewati dinding kolon dan menyebar ke 1-4 nodus limfatikus disebut C2. Tumor yang sudah menyebar ke > 4 nodus limfatikus disebut C3.
Pengobatannya meliputi reseksi dari tumor dan nodus limfatikus yang terkena. Setelah bedah pasien akan diberi 5FU dan leucovorin. Kalau tumor besar dan melakukan invasi maka sebaiknya di beri radiasi
Stage IV (Dukes D) Colorectal Cancer
Sudah bermetastasis. Pengobatannya meliputi:
Reseksi kalau perlu anastomosis
Reseksi metastasis
Kemoterapi (erbitux, avastin atau vectibix + standard)
radiotherapyRecurrent Colorectal Cancer
Hepar merupakan organ penyebab kematian pada 2/3 pasien yang meninggal krn ca colorectal. Diawasi pada pasien dengan ca yang sudah lanjut. Pengobatannya meliputi bedah kuratif +kemoterapi. Kalau metastasis tidak bisa diangkat, terapi utama kemo.Table 17-14 -- TNM Classification of Carcinoma of the Colon and Rectum
Tumor Stage
Histologic Features of the Neoplasm
TisCarcinoma in situ (high-grade dysplasia) or intramucosal carcinoma (lamina propria invasion)
8 By : Aheng’07 ThromBuzz
Tumor Stage
Histologic Features of the Neoplasm
T1 Tumor invades submucosa
T2 Extending into the muscularis propria but not penetrating through it
T3 Penetrating through the muscularis propria into subserosa
T4 Tumor directly invades other organs or structures
Nx Regional lymph nodes cannot be assessed
N0 No regional lymph node metastasis
N1 Metastasis in 1 to 3 lymph nodes
N2 Metastasis in 4 or more lymph nodes
Mx Distant metastasis cannot be assessed
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis
Prognosis
Stage 5-year Survival (%)
0,1 Tis,T1;No;Mo > 90
I T2;No;Mo 80-85
II T3-4;No;Mo 70-75
III T2;N1-3;Mo 70-75
III T3;N1-3;Mo 50-65
III T4;N1-2;Mo 25-45
IV M1 <3
Daftar Pustaka
Buku saku GE
Docstoc + scribd
Wikipedia
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 7th Ed
World Journal of GastroEnterology
http://www.webmd.com/colorectal-cancer/guide/treatment-stage
emedicine
http://cme.medscape.com/viewarticle/720232 -> isinya guideline treatment dari TNM yg buaaaaaanyuaaaaak buanget jadi takut terlalu ribet (NCCN)
9 By : Aheng’07 ThromBuzz
10 By : Aheng’07 ThromBuzz