BIOPSI HATI DALAM DIAGNOSIS KARSINOMA HEPATOSELULER

Irwin Prijatna K

Poernomo Boedi Setiawan

PENDAHULUAN

Biopsi hati mempunyai peranan penting dalam diagnosis, staging dan menentukan

respon terapi beberapa penyakit hati. Biopsi hati juga membantu untuk diagnosis dimana

penyakit primer bukan berasal dari hati, seperti kanker metastasis, sarkoidosis, amiloidosis

dan demam yang tidak diketahui asalnya (Metcalf, 1996; Brown, 2000; Maxwell, 2001).

Teknik pencitraan modern telah membuat temuan lesi hati kecil dan asimptomatik

yang memberikan tantangan baru bagi ahli patologi. Lesi ini sulit untuk di diagnosis secara

histologi karena lesi kecil walaupun dapat dibedakan secara baik namun penyimpangannya

tidak berbeda secara signifikan dari yang normal (Caldwell, 2001).

Karsinoma hepatoseluler (KHS) adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel hati

(hepatosit) dan paling sering ditemukan di seluruh dunia (Farmer, 1997; Aguayo, 2001; Rust,

2001). KHS ini sering ditemukan berkaitan dengan penyakit hati kronis, khususnya sirosis

(Molmenti, 1999). Insidens KHS sangat bervariasi di antara beberapa negara. Di Afrika Sub-

Sahara dan Asia Timur, dilaporkan 150 kasus per 100.000 populasi, dan kurang lebih 50%

dari seluruh tumor yang terdiagnosis (Aguayo, 2001). Insidens KHS semakin meningkat

dengan bertambahnya umur, dan angka tertinggi pada kelompok umur 30-50 tahun.

Perbandingan jenis kelamin, pria : wanita berkisar antara 2-4 : 1 (Molmenti, 1999; Aguayo,

2001).

KLASIFIKASI DAN TATA NAMA

Studi dari resected KHS menunjukkan prevalensi tinggi lesi pra-ganas kecil dalam hati

yang sama (Wada K, 1998; Theise ND, 2002). Lesi ini memiliki sifat atipikal membedakan

mereka dari hati normal atau sirosis hati tetapi tidak memenuhi untuk diagnosis KHS.

Mereka dianggap sebagai pra-ganas karena wilayah kecil dari karsinoma dapat

ditemukan dalam lesi jinak ini. Penyelidik individual telah menggunakan nama-nama yang

berbeda pada lesi tersebut, termasuk nodul makrogeneratif, hiperplasia adematous, dan nodul

displastik.

Tinjauan Pustakaan Departemen– SMF Ilmu Penyakit Dalam FK. Unair – RSU dr. SoetomoSurabaya, 25 Januari 2008

1

Kelompok Kerja Internasional Kongres Dunia Gastroenterologi merekomendasikan

konsolidasi nodul displastik (Wanless IR for the International Working Party, 1995).

Tabel 1 Kriteria histologi IWP untuk membedakan hepatoseluler nodul

Sifat histologi Nodul regenerat jika besar

Nodul displastik, tingkat rendah

Nodul displastik, tingkat tinggi

HCC yg dibedakan dengan baik

HCC yg dibedakan secara menengah

Populasi seperti-klon - + + + +Plat lebar lebih dari 3 sel - - - - +Gambar mitotik >5/10 HPF

- - - - +

Densitas sel lebih dari dua kali normala

- - - + +

Invasi struma atau saluran portal

- - - + +

Kontur inti tidak reguler, paling tidak menengah

- - - + +

Ketiadaan saluran portal (suplai arteri)

- - +/- + +

Gambar mitotik, kadangkala (1-5/10 HPF)x

- - + + +

Densitas sel lebih dari 1.3 kali normal

- - + + +

Hiperkhromasia inti - - + + +Kontur inti tidak reguler, paling tidak ringan

- - + + +

Pembentukan pseudoglan +b - + + +Sitoplasmik basofilia - - + + +Perubahan sel jelas sitoplasmik

- - + + +

Retikulin kurang dari normal

- - - - +

Peningkatan atau penurunan akumulasi besi

- + + + +

Keterangan : IWP-International Working Party; HCC-Hepatocellular Carcinoma; HPF-high

power field (10 x 40)a sebagai ukuran peningkatan inti pada rasio sitoplasmikb khususnya ketika terdapat kholestasisc Mitosis dapat terjadi berbagai lesi pada keberadaan kholestasis atau nekrosis terbaru.

2

BIOPSI HATI

Pada saat ini berbagai macam dan teknik biopsi hati telah dilakukan yaitu: biopsi hati

perkutan, transvena (transjuguler), laparoskopi dan fine-needle aspiration biopsy (FNAB)

(Caldwell, 2001).

Biopsi hati hanya dikerjakan oleh operator yang berpengalaman (Maxwell, 2001).

Dari audit the British society of gastroenterology tahun 1991 menunjukkan bahwa frekuensi

terjadinya komplikasi lebih tinggi pada operator yang mengerjakan biopsi kurang dari 20 kali

biopsi, yakni 3,2% dibandingkan operator yang mengerjakan biopsi lebih dari 100 kali biopsi

yakni 1,1% (Gilmore, 1995). Sedangkan biopsi transjuguler dilakukan seorang radiologist

atau clinician yang berpengalaman dalam pemasangan kanulasi vena dan biopsi hati dengan

laparoskopi oleh gastrohepatologist (Grant, 1999).

Sedasi boleh diberikan pada penderita yang gelisah dan diperlukan pemeriksaan

hematologi sebelum biopsi hati (Alexander, 1993; Grant, 1999).

Pemeriksaan hematologi ini antara lain yaitu pemeriksaan prothrombin time atau INR

dan hitung trombosit sebagai prioritas. Resiko koagulopati bila prothrombin time memanjang

empat detik atau lebih, atau INR lebih dari 1,4. Sedangkan jumlah trombosit yang aman untuk

dilakukan tindakan biopsi hati masih kontroversial. Beberapa literatur di Inggris menyebutkan

jumlah trombosit yang aman adalah diatas 80.000/mm3, tetapi hasil survei di beberapa pusat

kesehatan Amerika menggunakan batas jumlah trombosit diatas 50.000/mm3 (Gilmore, 1995;

Sue, 1996; Grant, 1999). Vitamin K, Fresh Frozen Plasma dan tranfusi trombosit dapat

digunakan untuk koreksi abnormalitas faal koagulasi sebelum biopsi hati. Vitamin K

diberikan secara parenteral enam jam sebelum tindakan biopsi dan efektif bila gangguan

koagulasi disebabkan obstruksi biliari atau malasorbsi. Untuk koreksi prothrombin time

diberikan FFP dengan dosis 12-15 ml/kg BB segera sebelum tindakan. Dari suatu penelitian

didapatkan bahwa FFP hanya memperbaiki prothrombin time pada 20% kasus. Pemberian

transfusi trombosit sebelum tindakan biopsi pada penderita trombositopenia banyak

digunakan tetapi kurang bermanfaat dalam menurunkan resiko perdarahan akibat

abnormalitas fungsi trombosit, 30% dari penderita yang menerima transfusi trombosit tidak

menunjukkan perbaikan bleeding time in vitro sebagai pengukuran fungsi trombosit

(Kristensen, 1993).

Adanya cairan ascites merupakan kontraindikasi untuk dilakukan biopsi hati perkutan

disebabkan jarak antara dinding perut dan hati melebar sehingga sulit mendapatkan spesimen

dan juga menyulitkan bila terjadi komplikasi perdarahan (Little, 1996).

3

INTERPRETASI SECARA UMUM

Spesimen yang baik adalah paling sedikit berukuran panjang 2 cm dan diameter 1,2 –

2 mm dengan empat zona porta. Apabila ukuran spesimen kecil terutama bila zona porta tidak

didapatkan maka sulit untuk memberikan evaluasi gambaran histologi karena merupakan

pedoman orientasi jaringan (Sherlock, 1997 ; Bravo, 2001).

Evaluasi morfologi dari biopsi hati terdiri dari beberapa tahap yakni meliputi

perubahan arsitektur dan seluler dari parenkim hati. Sebagai tahap awal ditentukan arsitektur

jaringan, adanya abnormalitas jarak antara venula-venula hepatika terminal dan struktur porta

mungkin disebabkan adanya nekrosis sehingga terjadi kolaps atau skaring jaringan yang luas.

Remodeling pada sirosis hati memberi gambaran fragmen–fragmen parenkim yang kecil,

bulat, dilapisi kolagen dan nodul-nodul hepatosit tanpa venula hepatika terminal. Selain itu

pada gambaran arsitektur juga dievaluasi sistem porta yakni komponen biliari dan vaskuler,

hepatosit pada tiga zona asinus, lokasi dan struktur venula-venula hepatika terminal dan

sinusoid-sinusoid. Pada akhirnya temuan gambaran histologi harus diintegrasikan dengan

informasi klinis dalam menegakkan diagnosis (Brown, 2000).

PATOLOGI

Pengenalan ini lebih baik apabila ahli patologi dapat mengenal nodul displastik

melalui perbedaan ukuran dan tekstur beda dari nodul sirosis. Ini secara umum terjadi ketika

nodul displastik mencapai 5 mm namun untuk tujuan studi pemotongan 10 mm telah sering

digunakan. Secara umum, nodul yang lebih besar dari 1.5 cm memenuhi kriteria histologi dan

digolongkan dalam KHS. Nodul displastik jinak dapat mencapai diameter 2 cm tanpa

transformasi keganasan tertentu. Sitologi aspirasi dapat digunakan untuk diagnosis KHS,

tetapi bagian jaringan umumnya dibutuhkan nodul displastik dan karsinoma yang dibedakan

dengan baik (Farmer, 1997).

Sifat-sifat histologi dalam tabel 1 dapat membantu dalam mendiagnosis. KHS

dinyatakan oleh plates hepatoseluler lebih dari dua sel dalam ketebalan. Retikulin, thrikhrom,

atau pewarna schiff asam periodik mempermudah pengujian tersebut. KHS dapat dibedakan

dengan baik menjadi plates tunggal atau ganda sehingga kriteria lainnya harus

dipertimbangkan. Sifat arsitektur khusus dalam bentuk pseudoglandular, dan plates ganda

dengan penyimpangan inti pada tepi sinusoidal menunjukkan KHS. Sebuah peningkatan rasio

inti pada sitoplasmik secara khusus berguna. KHS seharusnya memiliki beberapa atipia inti,

meskipun ini seringkali ringan (Kondo F, 1994).

Terdapat sejumlah kondisi terlihat sama dimana hepatosit jinak dan non neoplastik

bermigrasi ke area stromal dan juga lumina portal dan vena hepatik. Oleh karena itu, kriteria

4

tersebut seharusnya tidak dapat diterima kecuali terdapat sitologi suportif dan sifat-sifat

arsitektural karsinoma. Gambar-gambar mitotik tidak membantu mendiagnosis KHS.

Kehilangan retikulin dapat terjadi, khususnya pada KHS dibedakan secara menengah.

Pewarnaan immunohistokhemikal pada CD34 atau CD31 menunjukkan suplai arterial dari

nodul. Sel-sel endothelial menyejajarkan warna sinusoidal arterialisasi secara positif (Roncalli

M, 1999). Meskipun pewarnaan ini lebih menonjol pada KHS namun dapat terjadi secara

fokal dalam nodul displastik dan nodul sirosis hati. Hepatosit dari sebagian besar KHS adalah

positif untuk glipikan-3, tetapi pewarnaan (staining) focal dan lemah membatasi kegunaan

diagnostiknya (Capurro M, 2003).

Nodul displastik terdapat pada tingkat rendah atau tingkat tinggi. Nodul displastik

tingkat rendah tidak menunjukkan keganasan, dan nodul displastik tingkat tinggi memiliki

sifat tersendiri tetapi bukan kriteria untuk mendiagnosis KHS. Nodul displastik tingkat rendah

sulit untuk dibedakan dari nodul regeneratif karena atipia inti minimal dan rasio

nukleus/sitoplasmik (N/C) adalah normal pada kedua kondisi. Sifat paling berguna adalah

keberadaan area seperti peta penampilan seluler seragam khususnya pada nodul sirotik.

Kelompok kecil kurang dari 1 mm (diameter) pada hepatosit atipikal telah di definisikan

sebagai foci displastik. Ini adalah paling sering dikenali sebagai foci bebas besi dalam

penderita hemokhromatosis (Deugnier YM, 1993).

Nodul regeneratif dalam kondisi non neoplastik dapat menyerupai nodul displastik

atau KHS. Ini adalah secara khusus kasus dalam gagal hati fulminan, kholestasis parah, dan

sindrom Budd-Chiari ketika stimuli regeneratif adalah ekstrim. Nodul regeneratif seringkali

memiliki mitosis, plates melebar, peningkatan menengah dalam rasio N/C, dan pola

khromatin inti aktif. Nodul regeneratif di suplai oleh saluran portal dan seringkali dengan

perkembangbiakan duktural. Riwayat klinis adalah penting untuk menghindari kesulitan ini

(Wanless IR, 2002).

Adenoma menjadi sulit untuk dibedakan dari KHS. Riwayat pemakaian kontrasepsi

oral atau steroid anabolik dapat menerangkan hal tersebut. Penyusutan lesi pada penghentian

pengobatan adalah salah satu kriteria diagnostik terbaik untuk adenoma. Sebuah lesi beberapa

sentimeter yang memiliki abnormalitas minimal nuklei, rasio N/C, dan struktur plates

umumnya jinak. Secara umum adenoma tidak memiliki mitosis, dan plates adalah seragam

dan tidak lebih dari dua sel dalam ketebalannya (Wanless IR, 2002).

Hiperplasia nodular fokal didiagnosis ketika terdapat sebuah gurat/birat (central

scar), sebuah pengaturan reguler dari arteri, dan jaringan penghubung periarterial

mengandung elemen-elemen duktal. Terdapat bentuk baru dikenali dari adenoma dimana

elemen-elemen portal dapat ditemukan dan di definisikan sebagai telangiektatik hepatoseluler

5

adenoma dan juga “telangiectatic focal nodular hyperplasia”. Lesi non hepatoseluler seperti

angiomiolipoma dapat dibedakan oleh warna negatif heppar-1 (hepatosit, Dako) dan Cam5.2

(Wanless IR, 2002).

VARIASI ANTAR PENGAMAT

Kelompok Konsensus Internasional untuk Neoplasia Hepatik menilai reliabilitas

diagnosis histologi KHS awal dan nodul displastik. Kelompok ini terdiri dari dua grup ahli

hepatologi dari 10 negara bertemu pada tahun 2002 dan 2004. Hasil dari pertemuan tersebut

diterbitkan secara detil. Hasil ini menunjukkan variasi besar dalam diagnosis yang diberikan

untuk satu rangkaian studi lesi resected. Ini adalah bukti bahwa pemurnian dari kriteria

diagnostik dan sebuah bantuan mengajar untuk ahli patologi umumnya dibutuhkan. Sebuah

pendekatan diagnostik baru sedang dikembangkan dan dikenal sebagai Laennec Classification

of Hepatocellular Neoplasia ( Wanless IR for the International Working Party, 1995).

KLASIFIKASI LAENNEC HEPATIC NEOPLASIA

Kelompok Konsensus Internasional untuk Neoplasia Hepatik menunjukkan bahwa

terdapat banyak kriteria histologi yang sulit untuk digunakan oleh karena penilaiannya

subyektif. Beberapa kriteria dinilai hanya pada spesimen potongan besar, tingkat lebih rendah

dari neoplasia seringkali di diagnosis dalam sebuah biopsi dari lesi yang sama. Klasifikasi

Laennec pada sistem Neoplasia Hepatoseluler didefinisikan secara detil di bagian lain. Sistem

tersebut dapat di terapkan untuk lesi pra-ganas dan semua tingkat KHS (Wanless IR for the

International Working Party, 1995).

Dalam sistem ini, atipia inti, rasio N/C, dan atipia arsitektural adalah diberi nilai 0-4

atau 0-6 dengan bantuan satu rangkaian foto standar. Skor dari tiga komponen ini adalah

dirangkum, memberikan sebuah ukuran memungkinkan 0-14. Ketika dua atau lebih wilayah

tersendiri dikutip, lebih dari satu skor Laennec yang dilaporkan dengan satu komentar pada

persentase lesi yang ditempati oleh masing-masing skor. Invasi stromal, mitosis, dan

arterialisasi tidak dipertimbangkan dalam sistem ini karena mereka sangat bergantung pada

ukuran sampel (Wanless IR for the International Working Party, 1995).

Keuntungan dari sistem ini adalah (1) dapat diterapkan baik pada sampel kecil

maupun besar, (2) kerumitan berkurang, (3) kriteria di standarisasi, dan (4) penggunaan skor

numerik memperkuat fakta bahwa sifat neoplastik awal membentuk sebuah spektrum.

Signifikansi klinis dari skor Laennec yang ada sekarang ini sedang dievaluasi (Wanless IR for

the International Working Party, 1995).

6

RANGKUMAN

Biopsi hati sering digunakan dalam diagnosis, staging dan menentukan respon terapi

beberapa penyakit hati. Biopsi hati membantu diagnosis dimana penyakit primer bukan

berasal dari hati, seperti kanker metastasi, sarkoidosis, amiloidosis dan demam yang tidak

diketahui asalnya. Macam biopsi hati meliputi biopsi hati perkutan, biopsi hati trasvena atau

transjuguler, biopsi hati dengan laparoskopi, dan fine-needle biopsi aspiration (FNAB).

Tindakan dikerjakan oleh operator yang berpengalaman, pemberian sedasi untuk penderita

yang gelisah, pemeriksaan hematologi sebelum tindakan biopsi hati, pemberian vitamin K,

fresh frozen plasma dan transfusi trombosit sebelum tindakan biopsi hati.

Spesimen yang baik adalah paling sedikit berukuran panjang 2 cm dan diameter 1,2-2

mm dengan empat zona porta. Evaluasi morfologi dari biopsi hati terdiri dari beberapa tahap

yakni meliputi perubahan arsitektur dan seluler dari parenkim hati. Nodul yang lebih besar

dari 1,5 cm memenuhi kriteria histologi dan digolongkan dalam KHS. Sifat arsitektur khusus

dalam bentuk pseudoglandular dan plates ganda dengan penyimpangan inti pada tepi

sinusoidal menunjukkan KHS.

Keuntungan dari klasifikasi Laennec adalah dapat diterapkan baik pada sampel kecil

maupun besar, kerumitan berkurang, kriteria di standarisasi dan penggunaan skor numerik

memperkuat fakta bahwa sifat neoplastik awal membentuk spektrum.

DAFTAR PUSTAKA

1. Aguayo A, Patt YZ (2001). Liver cancer. Clin Liver Dis 5, pp. 1-9

2. Alexander JA, Smith BJ (1993). Midazolam sedation for percutaneous liver biopsy. Dig

dis sci 38, pp. 2209-2211

3. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S (2001). Liver Biopsy. N Engl J Med 344 (7), pp. 495-

500

4. Brown KE, Janney CG, Brunt EM (2000). Liver Biopsy: indications, technique,

complications, and interpretation. In: Liver Disease: Diagnosis and management. Bacon

BR, Di-Biscegue AM (eds) 1-th ed Churchill livingstone, Philadelphia, pp. 47-75

5. Capurro M, Wanless IR, Sherman M, et al (2003). Related Glypican-3: a novel serum

and histochemical marker for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 125, pp. 89-97

6. Caldwell SH (2001). Controlling pain in liver biopsy, or we will probably to repeat the

biopsy in a year or assess the respons. Hepatitis Assoc 96 (5), pp.1327-1329

7. Deugnier YM, Charalambous P, Le Quilleuc D, et al (1993). Preneoplastic significance

of hepatic iron-free foci in genetic hemochromatosis: a study of 185 patients. Hepatology

1993; 18, pp. 1363-1369

7

8. Farmer DG, Seu P, Swenson K, Economou J, Busuttil RW (1997). Liver transplantation:

Current and future treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 1

(2), pp. 361-389

9. Gilmore IT, Burroughs A, Murray-Lyan IM (1995). Indications, methods, and outcomes

of percutaneous liver biopsy. Gut 36, pp. 437-441

10. Grant A, Neuberger J (1999). Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice.

Gut 45 (Suppl 4), pp. 151-162

11. Kondo F, Kondo Y, Nagato Y, et al (1997). Interstitial tumour cell invasion in small

hepatocellular carcinoma. Evalution in microscopic and low magnification views. J

Gastroenterol Hepatol 1994; 9, pp.604-612

12. Kristensen J, Friksson L, Olsson K (1993). Functional capacity of transfused platelets

estimated by the thrombostat 400/2. Eur J Haematol 51, pp. 152-155

13. Little AF, Ferris JV, Doud GD (1996). Image guided percutaneous hepatic biopsy: effect

of ascites on the complication rate. Radiology 199, pp. 79-83

14. Maxwell JH (2001). What you need to know: liver biopsy.

http://www.hcvadvocate.org/searchpg.cfm-21k. [Acessed January 3rd 2008].

15. Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM (1996). Natural history of early primary biliary

cirrhosis. Lancet 348, pp. 1399-1402

16. Molmenti EP, Marsh JW, Duorchik I, Oliver JH, Madariaga J, Iwatsuki S (1999). Liver

transplantation: Current management. Surg Clin North Am 79 (1), pp. 43-51

17. Rust C, Gores GC (2001). Locoregional management of hepatocellular carcinoma:

surgical and ablation therapies. Clin Liver Dis 5 (1), pp.1-4

18. Sherlock S, Dooley J (1997). Disease of the liver and biliary system: Biopsy of the liver.

10-th ed Blackwell Scientific, London, pp. 33-42

19. Sue M, Caldwell SH, Dickson RC (1996). Variation between centers in technique and

guidelines for liver biopsy. Liver 16, pp. 267-270

20. Theise ND, Park YN, Kojiro M (2002). Dysplastic nodules and hepatocarcinogenesis.

Clin Liver Dis 2002; 6, pp. 497-512

21. Wada K, Kondo F, Kondo Y (1988). Large regenerative nodules and dysplastic nodules

in cirrhotic liver: a histopathologic studi. Hepatology 1988, pp.1684-1688

22. Wanless IR (2002). Benign liver tumours. Clin Liver Dis 2002; 6, 513-526

23. Wanless IR for the International Working Party (1995). Terminology of nodular

hepatocellular lesions. Hepatology 1995; 22, pp. 983-993.

oooooOOOooooo

8