Efektivitas Biaya Interferon α atau Peginterferon α

dengan Ribavirin pada Hepatitis C Kronis Ringan

secara Histologis

R Grieve, J Roberts, M Wright, M Sweeting, D DeAngelis, W Rosenberg, M Bassendine, J

Main, H Thomas

Latar Belakang : Pada pasien dengan hepatitis C kronis ringan, efektivitas biaya terapi antiviral

tidak diketahui.

Tujuan: Untuk menilai apakah terapi antivirus (interferon α atau peginterferon α

dikombinasikan dengan ribavirin) merupakan biaya efektif pada stadium ringan dibandingkan

dengan hanya menunggu dan mengobati kasus-kasus yang berkembang menjadi penyakit

moderat.

Pasien: Kasus dengan hepatitis C ringan kronis.

Metode: Sebuah model efektivitas biaya yang memperkirakan biaya jangka panjang dan

hasilnya bagi pasien dengan hepatitis C kronis ringan. Model ini menggunakan keefektivitasan

dan data biaya dari Inggris hepatitis C ringan uji coba terkontrol secara acak, dikombinasikan

dengan perkiraan perkembangan penyakit dan biaya dari studi observasional.

Hasil: Perawatan antiviral pada tahap stadium lebih daripada stadium moderat, memperbaiki

hasil yang diukur oleh kualitas hidup yang disesuaikan pada setiap tahun yang dijalani

(QALYS). Biaya rata-rata per QALY diperoleh dari pengobatan antivirus dengan interferon α-2b

dan ribavirin, dibandingkan tanpa perawatan pada stadium ringan, adalah £ 4.535 ($ 7.108)

untuk pasien dengan genotipe non-1 dan £ 25 188 ($ 39 480) untuk pasien dengan genotipe 1.

Menyediakan peginterferon α-2b dan ribavirin pada stadium ringan daripada stadium moderat

juga diasosiasikan dengan pendapatan dalam QALYS; biaya per QALY yang diperoleh adalah £

1

7.821 ($ 12 259) untuk pasien dengan genotipe non-1 dan 28 £ 409 ($ 44 528) untuk pasien

dengan genotipe 1.

Kesimpulan: Untuk pasien dengan hepatitis C kronis, umumnya lebih banyak biaya efektif

untuk memberikan pengobatan antivirus pada stadium ringan daripada stadium penyakit

moderat. Untuk pasien yang lebih tua (berusia 65 tahun atau lebih) dengan genotipe 1,

pengobatan antivirus pada stadium ringan tidak efektif dalam pembiayaan.

Diperkirakan bahwa lebih dari 170 juta orang di seluruh dunia telah telah terinfeksi virus

hepatitis C (HCV) .1 Di Amerika Serikat sendiri hampir empat juta orang terinfeksi HCV dan

infeksi HCV adalah penyebab paling umum transplantasi hati; potensi beban penyakit ini cukup

besar.2 3

Terapi antivirus, baik interferon atau peginterferon dikombinasi dengan ribavirin, telah terbukti

efektif ,4-7 dan biaya yang efektif untuk pasien dengan hepatitis C kronis ,8-10 dan telah

direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit yang moderat atau cirrhosis.11-14 Namun, tidak

ada panduan yang jelas pada apakah pasien yang secara histologis dengan hepatitis C kronis

ringan akan dirawat.11-14 Efikasi terapi antiviral juga sama dengan pasien dengan hepatitis C

ringan dibandingkan dengan pasien yang secara histologis lebih hepatitis C yang lebih rumit.6

Namun, ada kekurangan bukti bahwa pengobatan pasien dengan hepatitis C ringan lebih efektif

daripada menunggu, dan hanya menangani kasus-kasus yang berkembang menjadi penyakit

moderat. Analisa efektivitas biaya sebelumnya terhalang oleh kurangnya data tentang efektivitas,

biaya, perkembangan penyakit, dan kesehatan yang terkait kualitas hidup (HRQOL).15-18

Studi ini mengukur biaya dan efektivitas atas penyediaan pengobatan antiviral dalam praktek

klinis rutin bagian dari uji coba acak terkontrol pragmatis (RCT). Makalah ini menggunakan

data-data ini dalam sebuah model untuk menilai apakah terapi antivirus (interferon α atau

peginterferon α digabungkan dengan ribavirin) merupakan biaya yang efektif atas hidup untuk

pasien dengan hepatitis C kronis ringan.

2

METODE

Model

Model Markov digunakan untuk memperkirakan efektivitas biaya pengobatan antivirus seumur

hidup untuk pasien dengan hepatitis C kronis ringan. Struktur model dan asumsi utama yang

mirip dengan model-model hepatitis C sebelumnya,8-10 dan yang telah dijelaskan sebelumnya.19

Secara singkat, Model Markov memerlukan sejarah alami dari penyakit untuk dibagi menjadi

beberapa bagian kesehatan (gambar 1). Dua hipotesis mengikuti karakteristik populasi ujicoba

hepatitis C ringan Inggris (diringkas dalam kotak 1),20 dimasukkan ke dalam model dan

menghadapi probabilitas pengembangan tahunan bagian kesehatan berikutnya (Tabel 1).

Kasus-kasus pada “kelompok perawatan” semua diasumsikan memiliki terapi antivirus pada

tahap ringan, dengan sebuah proporsi memiliki respon virologika yang berkelanjutan (SVR) dan

tidak lagi menghadapi probabilitas pengembangan.25 Pasien dalam “group tanpa perawatan”

tidak menerima pengobatan pada tahap ringan; kasus-kasus itu diprediksi oleh model untuk

mencapai penyakit moderat diasumsikan memiliki perawatan antiviral sesuai dengan

rekomendasi Inggris baru-baru ini.11

Total biaya dan tahun-tahun kualitas hidup yang disesuaikan (QALYS) diestimasikan untuk

masing-masing strategi. QALYS sering digunakan dalam analisis efektivitas biaya karena

mereka mengakui bahwa intervensi mungkin berdampak pada HRQOL seperti halnya harapan

kehidupan. Sehingga setahun kehidupan dalam “kesehatan yang sempurna” akan bernilai 1

QALY sedangkan 1 tahun dalam kehidupan yang tidak sehat akan bernilai kurang dari 1.

HRQOL umumnya dicatat menggunakan euriqol (EQ-5D) yang meminta pasien untuk

menggambarkan HRQOL mereka sendiri. EQ-5D memberikan perkiraan HRQOL pada skala

dari 0 (mati) hingga 1 (kesehatan yang sempurna). QALYS kemudian dihitung dengan harapan

bobot hidup dengan HRQOL yang telah dialami dalam setiap tahap penyakit.

Dalam studi ini, biaya total dan QALYS total diperkirakan atas umur hidup kelompok-kelompok

yang hingga 50 tahun untuk pasien memasuki model berusia 40 tahun (kasus dasar). Kasus pada

tahap awal model (misalnya, penyakit ringan) disubyekkan pada populasi umum semua tingkat

penyebab kematian.24 Kasus dalam model yang mencapai tahapan yang lebih maju atas penyakit

hati (misalnya, penyakit dekompensasi) memiliki tingkat kematian yang lebih tinggi berdasarkan

3

perkiraan dari studi sebelumnya. Perkiraan ini diasumsikan mencakup kematian yang terkait dan

yang tidak terkait dengan penyakit hati. Biaya dan hasil diperkirakan atas umur hidup pasien

sehingga dampak penuh intervensi bisa dibebankan.26

Intervensi, perkiraan efektivitas, dan probabilitas transisi.

Dalam kasus dasar, terapi antivirus yang dipertimbangkan adalah interferon α-2b dan ribavirin.

Jangka waktu pengobatan dan regimen yang digunakan dalam lengan pengobatan RCT hepatitis

C ringan Inggris20; pasien diacak untuk lengan pengobatan menerima interferon α-2β (3 juta unit

tiga kali seminggu) dan ribavirin (1000 atau 1200 mg setiap hari) untuk maksimal 52 minggu.

Kasus dasar pembanding adalah tidak ada perawatan pada tahap ringan yang didefinisikan oleh

pemantauan yang diterima oleh kelompok pengendali di RCT hepatitis C Inggris dan praktek

rutin yang direfleksikan pada pasien hepatitis C ringan di UK.20 RCT hepatitis C ringan Inggris

merupakan percobaan yang pragmatis yang dirancang untuk menilai efektivitas penyediaan

intervensi sebagai bagian dari praktek klinis rutin. Proporsi pasien yang memiliki SVR

mengikuti interferon α-2b dan ribavirin di RCT hepatitis C ringan adalah keseluruhan 33%, 18%

untuk pasien dengan genotipe 1, dan 49% untuk pasien dengan genotipe non-1,20 Tingkat SVR

lebih rendah dari yang dilaporkan dalam uji klinis internasional interferon α dan ribavirin pada

pasien dengan hepatitis C kronis.4 5 SVR dari RCT McHutchison digunakan dalam analisis

sensitivitas untuk menilai kekokohan hasil model untuk pilihan keampuhan data.4

Data efektivitas interferon α-2b dan ribavirin dari RCT hepatitis C ringan digunakan sebagai

dasar pada perkirakan kemungkinan efektivitas peginterferon α-2b (1,5 mg / kg) dan ribavirin

(1000-1200 mg) dalam praktek klinis rutin. Dalam sebuah percobaan klinis internasional

menguji keampuhan dan keamanan, Manns menemukan bahwa kemungkinan rasio dari SVR

pada peginterferon α-2b dan ribavirin dibandingkan dengan interferon α-2b dan ribavirin adalah

1,25 (95% interval kepercayaan 0,70-2,24) pada pasien dengan genotipe non-1 dan 1,43 (1,05-

1,96) untuk pasien dengan genotipe 1.6 Berdasarkan kemungkinan rasio dan proporsi memiliki

SVR di RCT hepatitis C ringan Inggris, SVR pada peginterferon α-2b dan ribavirin dalam

pengaturan praktek klinis rutin diperkirakan menjadi 55% pada pasien dengan genotipe non-1

dan 24% untuk pasien dengan genotipe 1.

4

Model memperkirakan bahwa beberapa pasien mencapai tahap penyakit moderat. Untuk pasien

dalam “group tanpa pengobatan” diasumsikan bahwa semua pasien yang mencapai tahap

penyakit moderat telah menerapkan terapi antiviral. Sehingga Model memerlukan SVRs berikut

terapi antivirus untuk hepatitis C moderat. Saat Manns menemukan bahwa kasus dengan

bridging fibrosis atau sirosis memiliki SVR yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien

dengan minimal atau tanpa fibrosis,6 ada kekurangan data yang tersedia tentang apakah SVR

lebih rendah untuk pasien dengan penyakit moderat daripada penyakit ringan. Oleh karena itu

model membuat asumsi konservatif bahwa SVR berikut terapi antivirus adalah sama pada pasien

dengan penyakit ringan atau penyakit moderat.

Probabilitas transisi pada penyakit ringan sampai sedang, dan penyakit moderat hingga sirosis,

diperkirakan dengan menganalisa ulang data lintas seksional dan longitudinal21 yang

dikumpulkan central arahan tersier Inggris.22 Probabilitas transisi berikutnya diambil dari

literatur (Tabel 1). Pilihan probabilitas transisi diatur oleh tujuan model yang untuk

memperkirakan efektivitas biaya dari intervensi dalam pengaturan NHS. Di sini pasien saat ini

wajib mengunjungi rumah sakit untuk biopsi hati sebelum pengobatan. Probabilitas transisi

digunakan dalam model karena itu didasarkan pada studi yang merekrut pasien dari rumah sakit

daripada pengaturan masyarakat. Probabilitas transisi digunakan dalam studi ini untuk kemajuan

dari penyakit ringan sampai moderat dan penyakit moderat sampai sirosis dibandingkan dengan

perkiraan dari review sistematis terbaru tingkat perkembangan pada hepatitis C.27 Perkiraan yang

digunakan dalam penelitian kami lebih rendah daripada yang berasal dari studi sebelumnya yang

telah merekrut kasus dari klinik hati (baik probabilitas transisi antara 4% dan 5%), namun lebih

tinggi dari studi berbasis masyarakat (antara 1,5% dan 3% per tahun).

Biaya dan HRQOL

Perkiraan empiris biaya dan HRQOL diukur untuk pasien pada berbagai tahap hepatitis C dan

digunakan untuk mengisi model. Setiap pasien termasuk dalam RCT hepatitis C ringan Inggris

(n=196) diminta untuk menggambarkan HRQOL mereka, dengan mengisi sebuah kuesioner EQ-

5D pada setiap kunjungan selama uji coba. Deskripsi keterangan sehat ini kemudian dinilai

menggunakan tarif yang berasal dari survei populasi umum.28 Suatu perspektif pelayanan

kesehatan diambil untuk penetapan biaya; biaya rawat inap dan rawat jalan yang dilakukan

rumah sakit juga dimasukkan. Data penggunaan sumber daya yang dirinci untuk setiap pasien di

5

RCT yang hadir berpusat di London, Newcastle kemudian Tyne, dan Southampton (n = 83).

Sebuah studi observasional terpisah digunakan untuk memperkirakan penggunaan sumber daya

dan HRQOL untuk pasien dengan penyakit moderat, sirosis, dan decompensated cirrhosis.21

Pasien dipertimbangkan untuk diinklusi jika mereka mengunjungi salah satu dari tiga rumah

sakit studi yang tercantum di atas untuk masuk rawat inap berkaitan dengan hepatitis C, atau

janji rawat jalan di klinik hati, antara 30 Maret 1998 dan 1 April 2000. Untuk mengidentifikasi

pasien dengan penyakit moderat perlu mendapatkan hasil biopsi hati terbaru yang tersedia.

Sebanyak 310 kasus teridentifikasi sebagai penderita penyakit moderat; dalam kelompok ini

sampel acak dari 190 kasus diambil, dan untuk 183 kasus ini catatan medis pasien dapat diakses

yang berarti mereka termasuk dalam sumber daya yang digunakan dalam penelitian. Pasien

dikatagorikan sebagai penderita sirosis menurut hasil biopsi hati atau jika ada diagnosis klinis

sirosis. Sebanyak 188 kasus diidentifikasi sebagai penderita sirosis atau sirosis dekompensasi,

dan 175 kasus ini memiliki catatan medis yang tersedia dan dimasukkan dalam penelitian ini.

Pasien diklasifikasikan sebagai baik penderita sirosis (Child Pugh A) (n = 122) atau pun sebagai

penderita dekompensasi sirosis (Child Pugh B atau C) (n = 53) berdasarkan informasi yang

tersedia dari catatan medis. Penggunaan sumber daya rumah sakit berasal dari tahapan hepatitis

C yang relevan kemudian direkam secara retrospektif dari catatan medis dan database komputer.

Penggunaan biaya-biaya unit untuk terapi antivirus dan semua obat-obatan lainnya diambil dari

British National Formulary.29 Semua biaya-biaya unit lainnya diperoleh dari departemen

keuangan di tiga pusat yang bersangkutan. Semua biaya-biaya dilaporkan dalam harga(£) tahun

2002-2003, dan hasil biaya utama dikonversikan ke dolar AS menggunakan kesamaan kekuatan

pembelian 2002-3 untuk membantu dengan penafsiran hasil.30

Untuk memperkirakan HRQOL, kuesioner pos termasuk EQ-5D dikirim ke pasien yang

termasuk dalam biaya studi. Hal ini memerlukan pasien untuk menjelaskan HRQOL mereka

pada waktu itu mereka menyelesaikan kuesioner. Tingkat respons terhadap kuesioner untuk

pasien dengan penyakit sedang dan sirosis adalah 60% dan 54%. Pada saat penyelesaian

kuesioner, enam kasus menjalani pengobatan antivirus dan 31 pasien telah menjalani SVR. Hasil

untuk sisa kasus dengan penyakit moderat (n=71) atau sirosis (n=40) dianalisis bersama data dari

pasien uji coba hepatitis C ringan (n=185).

6

Biaya transplantasi hati diambil dari sebua studi Inggris tentang biaya-biaya dan hasil-hasil

setelah transplantasi hati.31 Penelitian ini menggunakan pendekatan rinci yang sama untuk

membiayai pengukuran. Penelitian ini juga mengumpulkan informasi mengenai HRQOL

menggunakan EQ-5D untuk pasien dengan sirosis terdekompensasi dan HCC yang berhubungan

dengan hepatitis C (n=64); perkiraan ini yang digunakan dalam model efektivitas biaya.

Analisis biaya dan efektivitas biaya

Total biaya ini dihitung dengan mengalikan masing-masing penggunaan sumberdaya pasien

dengan biaya satuan unit yang relevan. Model dihitung biaya umur hidup dan QALYS untuk

pengobatan dan kelompok tanpa pengobatan, dengan biaya dan hasil yang dipotong 3,5%.32

Perbedaan biaya total dan QALYS total antara pengobatan dan kelompok tanpa pengobatan

memberikan tambahan biaya per QALY yang diperoleh. Analisa sensitivitas Multivarian Monte

Carlo digunakan untuk mempertimbangkan variasi acak pada parameter input dan untuk

melaporkan efektivitas biaya kurva akseptabilitas (CEACs).33 CEAC mencerminkan

ketidakpastian yang mengelilingi biaya/QALY dari variasi dalam parameter input, dan

melaporkan kemungkinan bahwa intervensi tersebut efektif biaya untuk rasio plafond yang

berbeda. Rasio plafond mendefinisikan kemauan pengambil keputusan untuk membayar satuan

unit pendapatan kesehatan. Di Inggris, telah disarankan agar intervensi yang biayanya kurang

dari £ 30 000 ($47,000) per QALY yang diperoleh dapat dianggap sebagai biaya yang relatif

efektif.34 Sehingga CEAC membuat eksplisit seberapa sensitif hasilnya dengan kesediaan untuk

membayar peningkatan kesehatan.

Pengujian asumsi metodologis

Dalam analisis sensitivitas lebih lanjut, asumsi tertentu yang dibuat dalam dasar model kasus

(kotak 1) yang telah diuji; durasi pengobatan dikurangi menjadi maksimum 24 minggu untuk

pasien dengan genotipe non-1, dan sampai 12 minggu untuk pasien yang diidentifikasi menderita

perubahan yang tidak cukup dalam muatan viral pada minggu ke 12.20 Dampak mengasumsikan

level perbaikan yang berbeda dalam HRQOL dan menggunakan wawasan waktu 30 tahun juga

dipertimbangkan. Analisis kasus dasar menggunakan data dari RCT hepatitis C ringan Inggris;

dalam analisis sensitivitas, efikasi data dari RCT internasional oleh McHutchison digunakan

pada SVR yang dilaporkan berikut interferon α-2b dan ribavirin sebesar 28% (genotipe 1) dan

7

66% (genotipe non-1).4 Kasus dasar memperkirakan probabilitas transisi awal yang digunakan

berdasarkan data dari pusat rujukan tersier tunggal Inggris. Analisis yang oleh karena itu

diulang-ulang menggunakan probabilitas transisi berdasarkan studi Trent yang meliputi tujuh

rumah sakit di Inggris yang tak satu pun merupakan pusat rujukan tersier.35 Probabilitas transisi

mean untuk penyakit ringan sampai sedang (0,016) dan penyakit moderat sampai sirosis (0,03)

lebih rendah dibandingkan yang digunakan dalam analisis kasus dasar. Akhirnya, analisis kasus

dasar diulang tetapi menggunakan peginterferon α-2b dan ribavirin daripada interferon α-2b dan

ribavirin, dengan efektivitas dan harga dari intervensi disesuaikan.

HASIL

Kasus dasar

Durasi Mean (SD) interferon α-2b dan ribavirin untuk pasien RCT hepatitis C ringan adalah 37,8

(15,6) minggu, dan biaya mean terapi antivirus adalah £ 6514 ($ 10 252) yang mencapai 92%

dari biaya pelayanan kesehatan secara keseluruhan terkait dengan pengobatan (£ 7.141) (tabel 2).

HRQOL mean adalah 0,77 untuk kasus-kasus ringan pada awal, 0,66 selama pengobatan, dan

0,82 pasca SVR. Pasien pada stadium hepatitis C lanjut mendapatkan biaya total mean yang

lebih tinggi dan rata-rata HRQOL yang lebih rendah, dibandingkan dengan yang menderita

penyakit ringan (tabel 2).

Model menemukan bahwa mengobati pasien hepatitis C kronis berumur 40 tahun pasien dengan

interferon α-2b dan ribavirin pada stadium ringan dari pada moderat tidak meningkatkan harapan

hidup. Pasien yang diobati pada stadium ringan menghabiskan waktu lebih sedikit dari yang

dengan penyakit ringan atau moderat, dan ada perolehan menyeluruh sebesar QALYS 0,38.

Semakin tinggi biaya yang terkait dengan pengobatan antivirus, tidak diimbangi oleh

penghematan biaya dari mencegah pasien mencapai stadium penyakit lebih lanjut, maka

intervensi itu terkait dengan mean biaya umur hidup tambahan sebesar £ 3647 ($ 5.716) dan

mean biaya tambahan per perolehan QALY sebesar £ 9535 ($ 14 946).

Untuk pasien dengan genotipe 1, pengobatan pada stadium ringan dikaitkan dengan peningkatan

QALYS dari 0,17 dan biaya per perolehan QALY sebesar £ 25 188($ 39 480). Untuk pasien

dengan genotipe non-1, interferon α-2b dan ribavirin pada stadium ringan menyebabkan

8

perolehan QALYS sebesar 0,61 dan biaya per perolehan QALY sebesar £ 4.535 ($ 7.108) (tabel

3).

Kurva akseptibilitas efektivitas biaya (gambar 2) menunjukkan dampak ketidakpastian yang

mengelilingi parameter input model pada biaya per perolehan QALY. Pada ambang £30 000 per

QALY, probabilitas bahwa pengobatan dengan interferon α-2b dan ribavirin pada stadium ringan

merupakan biaya yang efektif pada 0,86 untuk pasien berusia 40 tahun dengan hepatitis C ringan

dan genotipe non-1, dan 0,52 untuk kasus dengan genotipe 1 .* Pada biaya per ambang QALY

ini intervensi dapat dianggap sebagai biaya yang efektif pada pasien berusia 20-40 tahun dalam

kedua kelompok genotipe.

Meskipun pasien berusia 65 tahun atau lebih memiliki tingkat perkembangan penyakit yang lebih

cepat, harapan sisa hidup yang lebih pendek membuat mereka biasanya mendapatkan lebih

sedikit QALYS dari pengobatan antivirus pada stadium ringan. Untuk pasien berusia 65 tahun

dengan genotipe 1, pengobatan dengan interferon α-2b dan ribavirin pada stadium ringan

tidaklah efektif biaya. Untuk kasus-kasus ini biaya per perolehan QALY untuk interferon α-2b

dan ribavirin adalah £ 53 017 (83 $ 099) per QALY dan probabilitasnya bahwa intervensinya

biaya yang efektif pada £ 30 000 per QALY adalah 0,28 (gambar 2).

Pengujian asumsi metodologis

Untuk pasien dengan genotipe non-1, temuan bahwa pengobatan antivirus pada stadium ringan

merupakan biaya efektif yang cukup baik untuk membuat asumsi metodologis yang berbeda.

Sebagai contoh, jika diasumsikan bahwa tidak ada perbaikan dalam HRQOL berikut SVR, biaya

per perolehan QALY dari terapi antivirus masih jauh di bawah £ 30 000 per QALY untuk pasien

dengan genotipe non-1. Pengobatan antiviral pada stadium ringan masih dikaitkan dengan

perolehan dalam QALYS sejalan terapi ini mencegah pasien berkembang menjadi penyakit

moderat atau sirosis, pernyataan kesehatan dikaitkan dengan HRQOL lebih rendah dari penyakit

ringan. Demikian pula pengobatan awal untuk pasien dengan genotipe non-1 tetap biaya efektif

jika horizon waktu untuk analisis dikurangi dari 50 ke 30 tahun (Tabel 4).

Temuan bahwa intervensi merupakan biaya yang efektif untuk pasien dengan genotipe 1 menjadi

sensitif bagi sejumlah asumsi metodologis. Jika diasumsikan bahwa ada tidak ada perolehan

dalam HRQOL atau jika perolehan itu kecil, maka biaya per perolehan QALY dari pengobatan

9

awal melebihi £ 30 000 ($47 000) untuk pasien dengan genotipe 1. Demikian pula, jika

probabilitas transisi penyakit diambil dari sebuah penelitian termasuk jangkauan lebih luas dari

pusat Inggris (studi Trent), maka biaya per perolehan QALY dari pengobatan pada tahap ringan

naik di atas £30 000. Menghentikan pengobatan pada minggu ke 24 untuk pasien dengan

genotipe non-1, dan menggunakan kinetika virus untuk menargetkan pengobatan menurut respon

awal untuk kedua kelompok genotipe, menyebabkan biaya lebih rendah per perolehan QALY

untuk pengobatan antivirus pada tahap ringan.

Peginterferon α-2b dan ribavirin

Hasil yang disajikan menunjukkan bahwa secara umum adalah efektif biaya untuk menyediakan

pengobatan anti virus, baik peginterferon α-2b atau interferon α-2b yang dikombinasikan dengan

ribavirin, pada stadium ringan daripada stadium sedang (tabel 5). Walaupun pengobatan dengan

peginterferon α-2b dan ribavirin pada stadium ringan (Strategi D) menyebabkan biaya lebih

tinggi, juga memiliki QALYS tertinggi, dibandingkan dengan pilihan pengobatan lainnya (Tabel

5). Biaya per perolehan QALY dari penyediaan peginterferon α-2b dan ribavirin pada tahap

ringan (strategi D) ledih dari pada stadium moderat (strategi C) adalah £ 7821 ($ 12 259) untuk

pasien dengan genotipe non-1 dan £ 28 409 ($ 44 528) untuk pasien dengan genotipe 1.

Penilaian pilihan pengobatan awal (peginterferon α-2b atau interferon α-2b dengan ribavirin)

merupakan biaya yang paling efektif tergantung pada kelompok genotipe dan biaya per ambang

batas QALY. Untuk pasien dengan hepatitis C ringan dan genotipe non-1, penyediaan

peginterferon α-2b (strategi D) daripada interferon α-2b dengan ribavirin (strategi B),

menyebabkan perolehan QAYS sebesar 0,12 dan biaya tambahan £ 3741, sebuah tambahan biaya

per perolehan QALY sebesar £ 32 226 ($ 50.512). Untuk pasien dengan genotipe 1, penyediaan

peginterferon α-2b (D) daripada interferon α-2b (B) dengan ribavirin menyebabkan perolehan

QALYS sebesar 0,12, biaya tambahan sebesar £ 4064, dan tambahan biaya per perolehan QALY

sebesar £ 32 896 ($ 51 516). Dengan biaya per ambang batas QALY sebesar £ 30 000 ($47 000)

per QALY, probabilitas bahwa peginterferon α-2b adalah efektif biaya sebesar 0,50 untuk pasien

dengan genotipe non-1 dan 0,49 untuk pasien dengan genotipe 1.

DISKUSI

Hasil keseluruhan dari penelitian ini menunjukkan bahwa pengobatan antivirus, baik interferon

10

α-2b atau peginterferon α-2b dikombinasikan dengan ribavirin, merupakan biaya yang efektif

untuk pasien dengan hepatitis C kronis ringan. Ini menunjukkan bahwa secara umum, strategi

biaya yang paling efektif adalah mengobati pasien pada tahap ringan daripada mengikuti

rekomendasi saat ini dan menunggu dan hanya mengobati pasien yang berkembang ke tahap

moderat.11-14 Namun ada beberapa perbedaan dalam efektivitas biaya menurut subkelompok

pasien yang sedang di dalam dipertimbangkan.

Hasil utama disajikan untuk pasien berusia 40 tahun dalam pengobatan, mean usia pasien yang

memasuki RCT hepatitis C ringan Inggris. Untuk pasien dengan genotipe non-1 (2 atau 3),

pemberian interferon α-2b atau peginterferon α-2b dikombinasikan dengan ribavirin pada tahap

ringan daripada tahap moderat sangatlah tinggi biaya efektifnya. Untuk pasien berusia 40 tahun

dengan genotipe 1, penyediaan pengobatan antiviral baik pada stadium ringan daripada tahap

moderat dikaitkan dengan perolehan QALYS yang lebih kecil dan biaya tambahan yang lebih

tinggi. Namun, bahkan untuk pasien dengan genotipe 1 biaya per perolehan QALY dari

pengobatan antivirus pada stadium ringan berada di bawah £30 000 ($47 000) per ambang

QALY yang telah digunakan untuk menentukan apakah suatu intervensi baru pantas diambil.34

Analisis subkelompok menunjukkan bahwa untuk pasien yang lebih tua (usia ≥ 65 tahun) dengan

genotipe 1, intervensi tidak akan menjadi biaya efektif semasa sisa harapan hidup mereka tidak

memadai untuk mendapatkan QALYS yang cukup dari perawatan yang berhasil. Sebaliknya,

untuk pasien yang lebih muda (usia ≤ 40 tahun) dengan hepatitis C kronis ringan, terapi antiviral

hepatitis C ringan mengarah untuk mendapatkan QALYS yang cukup, bahkan untuk pasien

dengan genotipe 1, dengan biaya yang efektif. Analisis tidak menggunakan umur SVR yang

disesuaikan. Ada bukti bahwa SVR berbanding terbalik dengan umur,6 dan menggabungkan efek

ini akan membuat terapi antivirus untuk hepatitis C tampak sebagai biaya yang lebih efektif

untuk pasien yang lebih muda daripada pasien yang lebih tua.

Hasil kami berbeda dari penelitian sebelumnya yang menemukan bahwa terapi antivirus secara

universal merupakan biaya yang efektif untuk pasien dengan hepatitis kronis C.8-10 15 17 18 Studi

sebelumnya tidak fokus pada pasien dengan hepatitis C kronis ringan dan menggunakan SVR

dari uji klinis multinasional yang dirancang untuk menilai keamanan dan efikasi daripada

efektifitas.8-10 15 17 18 Penelitian ini meningkat pada model efektivitas biaya sebelumnya dengan

11

menggunakan data empiris tentang efektivitas, biaya jasa kesehatan, HRQOL, dan transisi

penyakit. Penggunaan perkiraan empiris ini bersama dengan analisis sensitivitas yang

sepenuhnya diuji untuk ketidakpastian dalam input parameter yang memungkinkan model untuk

menghasilkan estimasi yang relatif kuat akan efektivitas biaya. Sementara beberapa parameter

dikumpulkan sebagai bagian dari RCT hepatitis C ringan Inggris dan terkait langsung dengan

ketentuan terapi antivirus di Inggris, struktur model akan dipindahtangankan ke sistem perawatan

kesehatan lainnya. Memang, analisis sensitivitas juga menunjukkan bahwa hasilnya cukup kuat

untuk beberapa sudut pandang metodologis yang diambil, pada pilihan tertentu atas efikasi data.

Hasilnya telah disajikan dengan cara yang transparan, dengan hasil terpisah yang disajikan sesuai

dengan genotipe dan usia, untuk membantu dengan hasil yang dapat ditransfer ke negara lain.

Untuk analisis efektivitas biaya peginterferon α dan ribavirin, model tersebut memerlukan data

tentang proporsi pasien yang menderita SVR. Untuk parameter ini, data yang tersedia hanya

yang berasal dari uji klinis multinasional keselamatan dan efikasi,6 7 yang disesuaikan,

menggunakan data efektivitas dari RCT hepatitis C ringan Inggris, untuk memperkirakan

efektivitas peginterferon α-2b dan ribavirin dalam praktek klinis rutin. Menggunakan SVR dari

studi ini mengarahkan pada estimasi konservatif efektivitas biaya relatif atas penyediaan

peginterferon α-2b dan ribavirin pada tahap ringan dari pada tahap moderat. Hasil uji coba

terakhir telah menunjukkan bahwa efikasi peginterferon α-2a dan ribavirin mirip dengan

peginterferon α-2b dengan ribavirin.36 Kesimpulan umumnya bahwa peginterferon α-2b dan

ribavirin merupakan biaya efektif untuk hepatitis ringan karena itu juga berlaku untuk

peginterferon a-2a dan ribavirin.

Meskipun temuan dari studi ini menunjukkan bahwa penyediaan pengobatan antiviral baik pada

tahap ringan merupakan biaya yang lebih efektif daripada hanya menunggu dan mengobati

kasus-kasus yang berkembang menjadi penyakit moderat, kurang jelas apakah tambahan biaya

penyediaan peginterferon α daripada interferon α pada tahap ringan dapat dibenarkan. Efektivitas

biaya relatif atas penyediaan peginterferon α dan ribavirin pada tahap ringan tergantung pada

plafond rasio yang digunakan untuk menentukan apakah intervensi merupakan biaya yang efektif

atau tidak. Merupakan biaya efektif, memberikan peginterferon α dari pada interferon α dengan

ribavirin untuk hepatitis C ringan jika plafond rasio melebihi £33 000 ($ 52 000) per perolehan

QALY. Penyediaan interferon α atau peginterferon α dengan ribavirin untuk semua pasien

12

dengan hepatitis C ringan akan menghindari kebutuhan untuk menggunakan biopsi hati untuk

menetapkan stadium penyakit pasien. Biopsi hati mahal, invasif, dan memiliki risiko kecil atas

morbiditas dan mortalitas.37

Temuan bahwa terapi antivirus merupakan biaya yang efektif untuk pasien dengan genotipe 1

bergantung pada peningkatan HRQOL berikut SVR. Peningkatan ini hanya diukur dalam RCT

hepatitis C ringan Inggris selama 6-12 bulan, pada relatif sejumlah kecil pasien. Analisis

sensitivitas menunjukkan bahwa selama penyediaan ada perbaikan atas HRQOL pada semua

SVR, lalu intervensi akan menjadi biaya efektif untuk pasien dengan genotipe non-1. Namun,

studi yang sebelumnya yang telah merekrut lebih banyak pasien dan lebih menyarankan mereka

bahwa peningkatan HRQOL mungkin lebih besar daripada yang diamati dalam uji coba ini.38 39

Perkiraan efektivitas biaya yang disajikan mungkin cenderung konservatif.

Tujuan utama studi ini adalah untuk memperkirakan apakah terapi antivirus merupakan biaya

efektif untuk pasien dengan hepatitis C ringan yang memenuhi kriteria sebagai pasien yang

termasuk dalam RCT hepatitis C ringan inggris.20 Kelompok tertentu dikeluarkan dari penelitian,

termasuk pasien dengan human immunodeficiency virus coinfection, morbiditas psikiatri

berkelanjutan, menggunakan narkoba suntikan, asupan alkohol berlebih (> 28 unit untuk pria dan

> 21 unit untuk perempuan), penyakit kardiovaskuler, diabetes mellitus tidak terkendali, atau

haemophilia. Pilihan estimasi parameter dalam model merefleksikan populasi target penelitian

ini. Secara khusus, keputusan untuk menggunakan semua penyebab tingkat kematian daripada

menerapkan penyebab tingkat kematian yang lebih tinggi pada pasien dengan hepatitis C

berdasarkan pada pengeluaran kelompok-kelompok pasien ini.

Dalam analisis kasus dasar, data dari pusat rujukan tersier Inggris yang menugaskan sebagian

besar pasien ke RCT digunakan untuk memperkirakan probabilitas transisi. Analisis sensitivitas

menunjukkan bahwa ketika probabilitas transisi diambil dari pengelompokan Trent, yang

mungkin lebih mencerminkan perkembangan penyakit di Inggris, kesimpulan yang tidak berubah

untuk pasien dengan genotipe non-1. Namun, untuk pasien dengan genotipe 1 yang

menggunakan probabilitas transisi penyakit yang lebih rendah ini berarti bahwa biaya per

perolehan QALY melebihi £30 000 ($47 000) per QALY. Oleh karena itu harus hati-hati dilatih

sebelum menerapkan temuan dari model efektivitas biaya untuk kelompok pasien yang

dikeluarkan dari penelitian. Perkiraan lain yang digunakan dalam model, khususnya SVR berikut

13

pengobatan antivirus, juga dapat berubah jika populasi target diperluas untuk mencakup rentang

yang lebih luas atas pasien dan pusat. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan

apakah terapi antivirus efektif dan biaya yang efektif untuk populasi pasien yang lebih umum

dengan hepatitis C kronis

Sebagai kesimpulan, untuk pasien dengan hepatitis C kronis, biasanya biaya lebih efektif untuk

memberikan pengobatan antivirus pada stadium ringan daripada stadium moderat, dan biopsi hati

sebelum pengobatan mungkin tidak lagi dibenarkan. Pengobatan antivirus pada stadium ringan

daripada stadium moderat merupakan biaya yang lebih efektif pada psien dengan genotipe 1.

Untuk pasien dengan genotipe 1, kesimpulan bahwa pengobatan antivirus pada stadium ringan

merupakan biaya yang efektif tergantung pada probabilitas transisi yang digunakan, perolehan

dalam HRQOL berikut SVR, dan usia pasien. Untuk pasien yang lebih tua (berusia 65 tahun atau

lebih) dengan genotipe 1, pengobatan antiviral pada stadium ringan merupakan biaya yang tidak

efektif. Efektivitas biaya mengobati hepatitis C ringan dengan peginterferon α dan bukan

interferon α dalam kombinasi dengan ribavirin tergantung pada ambang kesediaan untuk

membayar untuk memperoleh QALY.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penelitian ini didanai oleh NHS R&D Pusat Koordinasi Nasional untuk Penilaian Teknologi

Kesehatan (NCCHTA) Inggris.

Konflik kepentingan: dinyatakan (deklarasi dapat dilihat di website Gut di

http://www.gutjnl.com/ tambahan).

Afiliasi Penulis

R Grieve, J Roberts, Pelayanan Kesehatan Penelitian Unit, London School of Kebersihan dan

Kedokteran Tropis, London, Inggris

M Wright, J Utama, H Thomas, Departemen Kedokteran, Imperial College, London, Inggris

M Sweeting, MRC Biostatistics Unit, Cambridge, Inggris

14

D DeAngelis, Statistik, Pemodelan dan Departemen Bioinformatika, Health Protection Agency,

London, Inggris, dan MRC Biostatistics Unit, Cambridge, UK

W Rosenberg, Divisi Peradangan Infeksi dan Perbaikan, Universitas of Southampton,

Southampton, Inggris

M Bassendine, Sekolah Ilmu Kedokteran Klinis, Sekolah Kedokteran, Newcastle upon Tyne,

Inggris

DAFTAR PUSTAKA

1. Global surveilans, pengendalian hepatitis C. Laporan WHO Konsultasi diselenggarakan

dalam kerjasama dengan Dewan Pencegahan Viral Hepatitis, Antwerpen, Belgia. J Viral

Hepat 1999; 6:35-47.

2. Alter MJ, Kruskon-Moran D, Nainan OV, et al. Prevalensi hepatitis C

3. Anonymous. National Institute of Health Consensus Development Conference Panel

statement: management of hepatitis C. Hepatology 1997;26(suppl 1):2–10S.

4. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination

with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy

Group. N Engl J Med 1998;21:1485–92.

5. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus

ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48

weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis

Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet 1998;352:1426–32.

6. Manns M, McHutchison J, Gordon S, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared

with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a

randomised trial. Lancet 2001;358:958–65.

7. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for

chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–82.

8. Stein K, Rosenberg W, Wong J. Cost-effectiveness of combination therapy for hepatitis

C: a decision analytic model. Gut 2002;50:253–8.

15

9. Siebert U, Sroczynski G, Rossol S, et al. Cost effectiveness of peginterferon alpha-2b

plus ribavirin versus interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic

hepatitis C. Gut 2003;52:425–32.

10. Younossi ZM, Singer ME, McHutchison JG, et al. Cost effectiveness of interferon a2b

combined with ribavarin for the treatment of chronic hepatitis C. Hepatology

1999;30:1818–24.

11. National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of ribavirin and interferon

alpha for hepatitis C. Technology Appraisal Guidance 2000;14:1–13.

12. National Institute for Clinical Excellence. Interferon alpha (pegylated and non-pegylated)

and ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Appraisal consultation document.

http://www.nice.org.uk/article.asp?a = 82254 (last accessed 30 June 2006).

13. Seeff LB, Hoofnagle JH. The National Institute of Health Consensus Development

conference Management of Hepatitis C 2002. Clin Liver Dis 2003;7:261–87.

14. Alberti A, Benvegnu` L. Management of hepatitis C. J Hepatol 2003;38:S104–18.

15. Dusheiko M, Roberts JA. Treatment of chronic type B and C hepatitis with interferon

alfa: an economic appraisal (special article). Hepatology 1995;22:1863–72.

16. Bennett WG, Inoue Y, Beck JR, et al. Estimates of the cost-effectiveness of a single

course of interferon-alpha 2b in patients with histologically mild chronic hepatitis C. Ann

Intern Med 1997;127:855–65.

17. Shepherd J, Waugh N, Hewitson P. Combination therapy (interferon alfa and ribavirin) in

the treatment of chronic hepatitis C: a rapid and systematic review. Health Technol

Assess 2000;4:1–67.

18. Shiell A, Brown S, Farrell GC. Hepatitis C: an economic evaluation of extended

treatment with interferon. Med J Aust 1999;171:189–93.

19. Grieve R, Roberts J. Economic evaluation for hepatitis C. Acta Gastroenterol Belg

2002;65:104–9.

20. Wright M, Forton D, Main J, et al. Treatment of histologically mild hepatitis C virus

infection with interferon and ribavirin: a multicentre randomized controlled trial. J Viral

Hepat 2005;12:58–66.

16

21. Wright M, Grieve R, Roberts J, et al. Health benefits of antiviral therapy for mild chronic

hepatitis C: randomised controlled trial and economic evaluation. Health Technol Assess

2006;10:1–130.

22. Wright M, Goldin R, Fabre A, et al. Measurement and determinants of the natural history

of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study.

Gut 2003;52:574–9.

23. Fattovich G, Giustina G, Gegos F, et al. Morbidity and mortality in compensated

cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology

1997;112:463–72.

24. UK Government Actuarys department (GAD). Life tables, 2002. http://www.gad.gov.uk

(last accessed 30 June 2006).

25. Poynard T, McHutchison J, Manns M, et al. Impact of peglyated interferon alpha -2b and

ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology

2002;122:1303–13.

26. Johnson K, Buxton MJ, Jones DR, et al. Assessing the costs of healthcare technologies in

clinical trials. Health Technol Assess 1999;3:1–92.

27. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic

hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809–16.

28. Dolan P, Gudex C, Kind P, et al. A social tariff for Euroqol: results from a UK general

population survey. Centre for Health Economics 1995, Discussion Paper 138. York:

University of York, 1995.

29. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British

national formulary. London: BMA, 2002.

30. OECD. Main economic indicators. Paris: OECD, 2004.

31. Longworth L, Bryan S. An empirical comparison of EQ-5D and SF-6D in liver transplant

patients. Health Econ 2003;12:1061–8.

32. HM Treasury. The Green Book: Appraisal and evaluation in central government.

London: The Stationary Office, 2003.

33. Doubillet P, Begg CB, Weinstein MC, et al. Probabilistic sensitivity analysis using Monte

Carlo simulation: a practical approach. Med Decis Making 1985;5:157–77.

17

34. Raftery J. NICE: faster access to modern treatments? Analysis of guidance on health

technologies. BMJ 2001;323:1300–3.

35. Mohsen AH, Group TH. The epidemiology of hepatitis C in a UK health regional

population of 5.12 million. Gut 2001;48:707–13.

36. Zeuzem S, Diago M, Gane E, et al. International, multicenter, randomized, controlled

study for the treatment of patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT

levels with peginterferon alfa-2a (PEGASYSH) and ribavirin (COPEGUSH). Hepatology

2003;38(suppl 1):208A.

37. Grant A, Neuberger JM. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. Gut

1999;45(suppl IV):IV1–11.

38. Bonkovsky HL, Woolley JM. Reduction of health-related quality of life in chronic

hepatitis C and improvement with interferon therapy. The Consensus Interferon Study

Group. Hepatology 1999;29:264–70.

39. McHuthison JG, Ware JE, Bayliss MS, and the Hepatitis Interventional Therapy Group,

et al. The effects of interferon alpha-2b in combination with ribavirin on health related

quality of life and work productivity. J Hepatology 2001;34:140–7.

18