6

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Hirschsprung’s Disease

2.1.1 Definisi dan epidemiologi

Hirschsprung’s disease atau penyakit megacolon kongenital merupakan

suatu kondisi tidak adanya segmen ganglion intrinsik parasimpatis pada

submukosa dan myenteric plexuses yang secara anatomi terletak pada bagian anus

dan membentang secara proksimal (Amiel, et al., 2001). Kondisi ini menyebabkan

obstruksi akibat penurunan fungsi relaksasi kolon (Kessmann, 2006).

Pada tahun 1691, seorang anatomist Belanda, Fredericus Ruysche,

melakukan otopsi pada anak perempuan berusia 5 tahun dimana ditemukan

megacolon dengan riwayat nyeri abdomen dan konstipasi (Georgeson, 2010). Hal

ini sebagai awal dikenalnya penyakit megacolon namun patogenesis penyakit

belum dapat dijelaskan (Wang, et al., 2009). Harald Hirschsprung, seorang dokter

anak berasal dari Denmark, merupakan orang pertama yang dapat menjelaskan

penyakit ini secara definitif melalui presentasi ilmiah dalam konfrensi asosiasi

pediatri di Berlin, Jerman pada tahun 1886 (Wang, et al., 2009; Moore, et al.,

2010). Dia memaparkan dua kasus bayi yang meninggal akibat komplikasi

obstruksi usus. Usus besar tampak dilatasi dan hipertropi namun rektum tampak

normal. Tidak ditemukannya sel ganglion intramural pada myenteric dan

Meissner’s plexuses (Auerbach’s dan Meissner’s plexuses) turun ke arah bawah

7

dari bagian colon yang mengalami dilatasi menjadi hal yang paling dikaitkan

sebagai penyebab penyakit megacolon kongenital (Amiel, et al., 2001).

Insiden penyakit ini sebesar 1: 5000 kelahiran hidup (Yan, et al., 2014).

Secara epidemiologi, Hirschsprung’s disease ditemukan empat kali lebih banyak

terjadi pada laki-laki daripada perempuan (Esayias, et al., 2013). Terdapat studi

yang menyatakan bahwa risiko lebih tinggi (12.4%-33%) terjadi pada penderita

yang memiliki saudara kandung dengan total colonic involvement. Sekitar 25%

obstruksi intestinal pada newborn disebabkan oleh Hirschsprung’s disease

(Georgeson, 2010).

Berdasarkan batas inferior secara anatomi (internal anal sphincter),

penderita dapat diklasifikasikan menjadi short- dan long-segment disease. Short-

segment disease merupakan lokasi terbanyak dan mempengaruhi bagian

rectosigmoid pada colon (80% dari seluruh kasus). Sedangkan long-segment

disease kasusnya lebih jarang (kurang lebih 20% kasus) dan mempengaruhi

hampir seluruh bagian colon, tetapi sangat jarang mengenai usus halus

(Kessmann, 2006; Moore, 2010).

2.1.2 Biologi molekuler

Overexpression of gene on chromosome 21 diperkirakan sebagai faktor

pencetus munculnya Hirschsprung’s disease dan dipengaruhi oleh gene mapping

to 21q22. Walaupun penyebab tidak sempurnanya migrasi dan perkembangan sel

ganglion belum diketahui secara jelas, identifikasi gen yang paling berpengaruh

(disebut The REarranged during Transfection (RET) gene dan The Endothelin B

8

receptor gene (EDNRB) serta variasi gen lainnya) dapat membantu memahami

etiologi dari kondisi ini. Penelitian secara berkelanjutan mengidentifikasi

sejumlah gen yang dicurigai sebagai gen penyebab, antara lain (the EDNRB

ligand EDN 3, the glial cells line derived neurotrophic factor (GDNF) dalam

kromosom 5p12-13 dan dihubungkan dengan GFRα). Hubungan antara PHOX2B

dan SOX-10 pada kromosom 22q13 juga menunjukkan kesinergisan dengan

sistem endotelin dalam kasus aganglonic segment yang sangat panjang (Moore,

2010; Khazdouz, et al., 2015).

2.1.3 Patofisiologi

Secara normal, neural crest-derived neuroblast terlihat pada perkembangan

esofagus pada masa gestasi minggu ke-5. Sel ini akan mengalami migrasi ke arah

craniocaudal kemudian memasuki fase perkembangan usus pada usia gestasi

minggu ke-5 sampai ke-12 (Amiel, et al., 2001; Georgeson, et al., 2010).

Abnormalitas seluler dan molekuler dalam perkembangan enteric nervous system,

yaitu tidak sempurnanya migrasi neural crest cells adalah penyebab utama

Hirschsprung’s disease. Fenotif Hirschsprung disebabkan oleh besarnya

kemungkinan abnormalitas selama perkembangan enteric nervous system dan

menahan migrasi neural crest-derived cells. Semakin dini migrasi nueral crest

tertahan, maka akan semakin panjang segmen usus yang tidak memiliki sel

ganglion (aganglionosis). Faktor lain yang juga dicurigai sebagai penyebab

berkembangnya Hirschsprung’s disease antara lain berubahnya matriks

9

ekstraselular, abnormalitas faktor neutrophic, dan neural cell adhesion molecules

(Georgeson, 2010).

Beberapa penelitian terbaru yang dilakukan para ahli mendukung bahwa

faktor genetik besar kaitannya sebagai etiologi Hirschsprung’s disease, yaitu

kurang lebih 12% dari keseluruhan kasus. Walaupun banyak perkembangan yang

menunjukkan kemungkinan peran mekanisme malfungsi gen dalam patofisiologi

Hirschsprung’s disease, etiologi kompleks penyakit ini tetap berkaitan dengan

dua hal utama, genetik dan microenvironmental, dalam mempengaruhi

perkembangan klinis fenotif (Moore, 2010). Selain itu, beberapa kondisi lain yang

dicurigai berkaitan dengan penyakit ini antara lain hydrocephalus, diverticulum

kandung kemih, Meckel’s diverticulum, imperforated anal, ventricular septal

defect, agenesis ginjal, cryptorchidism, Waardenburg’s syndrome, neuroblastoma,

dan Ondine’s curse (Diaz, et al., 2015).

Terdapat empat jenis kasus Hirschsprung’s disease yang dilaporkan para

ahli, yaitu (1) total colon aganglionosis (TCA, 3-8% kasus), (2) total intestinal

Hirschsprung’s disease dimana seluruh usus besar terlibat, (3) ultra short segment

Hirschsprung’s disease dimana melibatkan rectum bagian distal, dan (4) tidak

termasuk Hirschsprung’s disease yang merupakan kondisi yang kontroversial

dimana bagian colon yang aganglionosis berada di atas segmen distal yang

normal.

10

2.1.4 Manifestasi Klinis

Sekitar 92% bayi dengan Hirschsprung’s disease lahir dari ibu dengan

riwayat antenatal yang normal dan memiliki nilai APGAR yang baik. Namun,

evaluasi klinis selama 24 jam pertama kehidupan masih merupakan bagian yang

penting untuk mengidentifikasi kelainan kongenital pada neonatus (hampir 90%

manifestasi klinis nampak pada periode setelah lahir) (Ekenze, et al., 2011).

Keterlambatan pengeluaran meconium (>24 jam) atau sedikitnya jumlah

meconeum yang keluar menjadi salah satu gejala klinis utama untuk dilakukan

pemeriksaan lebih lanjut terkait dengan Hirschsprung’s disease (>80% dari

keseluruhan kasus). Gejala lainnya yang menguatkan diagnosis antara lain

obstruksi usus fungsional dan mulai usia 2 hari. Pada usia yang lebih tua (10%-

50% kasus), dapat juga ditemukan distensi abdomen (hampir 100% kasus),

konstipasi, diare, dan keterlambatan pertumbuhan (Moore, 2010).

Gejala lain yang perlu diperhatikan yaitu Hirschsprung’s-associated

enterocolitis (HAEC). Kasus ini terjadi kurang lebih 16%, muncul pada 2-4

minggu pertama setelah lahir dengan gejala diare berdarah, distensi abdomen, dan

muntah. HAEC penting untuk diperhatikan karena meningkatkan mortalitas

penderita Hirschsprung’s disease hingga 53% (Pirie, 2010; Yan, et al., 2014).

Pemeriksaan anorectal manometry (ARM) merupakan tes diagnostik

noninvasif yang digunakan untuk mendeteksi refleks pada rectoanal

(rectosphincteric reflex). Hirschsprung’s disease dikatakan positif apabila

ditemukan adanya hambatan pada refleks rectoanal. Terdapat penelitian yang

menunjukkan bahwa ARM berguna untuk mengeksklusi Hirschsprung’s disease

11

(negative predictive value 100%) (Jarvi, et al., 2009). ARM termasuk dalam tes

diagnostik yang mudah dilakukan namun memerlukan penderita yang kooperatif

sehingga pemeriksaan ini lebih akurat dilakukan pada anak-anak usia diatas satu

tahun (de Lorijn, et al., 2006; Saravanan, et al., 2008). Hal ini menyebabkan

ARM lebih sering digunakan sebagai preliminary screening kasus Hirschsprung’s

disease (Ishfaq, et al., 2014).

2.1.5 Penatalaksanaan

Tanpa penegakan diagnosis dini dan penatalaksanaan yang tepat, maka

kondisi penderita Hirschsprung’s disease akan berkembang kearah komplikasi

yang serius seperti enterokolitis akut atau toxic megacolon (Ekenze, et al., 2011).

Setelah Hirschsprung’s disease terdiagnosa, pembedahan merupakan terapi

definitif utama (Kessmann, 2006; Sharp, et al., 2013). Tujuan dilakukannya

pembedahan adalah mereseksi bagian abnormal usus (aganglionic) dan

menganastomis bagian usus yang normal dengan rectum tanpa mempengaruhi

kontinensia (Moore, 2010; Ekenze, et al., 2011). Sebelum dilakukan pembedahan,

penderita harus mendapatkan beberapa tindakan, antara lain pemberian cairan dan

elektrolit, antibiotik serta irigasi menggunakan salin hangat melalui rektal secara

berkala untuk mengurangi tekanan intraabdomen (dekompresi usus) dan

mencegah enterokolitis (Wang, et al., 2009; Moore, 2010).

Berbagai teknik pembedahan sudah dilakukan untuk mengatasi

Hirschsprung’s disease. Prosedur Swenson adalah teknik pembedahan pertama

yang diperkenalkan Swenson dan Bill (1948), yaitu dengan merese

12

ksi bagian usus aganglionic dan anastomosis. Komplikasi yang dapat terjadi

antara lain trauma pada saraf pelvis dan pembuluh darah akibat diseksi perirektal.

Kemudian Rehbein memperkenalkan teknik dengan prinsip mereseksi aganglonic

colon sampai di atas rektum (± 2 cm dari peritoneal reflection) diikuti tindakan

dilatasi adekuat pada sisa rektum dan anal kanal. Namun, pada studi menunjukkan

bahwa konstipasi paska-operasi lebih banyak terjadi dan dianggap kurang radikal

digunakan sebagai terapi definitif (Wilkinson, et al., 2015).

Pada tahun 1960, Duhamel memperkenalkan teknik pembedahan yang

berbeda, yaitu dengan prinsip bypass partially rectum dan end to end anastomosis

menggunakan anal approach. Dibandingkan dengan teknik sebelumnya, teknik

ini relatif tidak menimbulkan komplikasi pada persarafan sekitar anus. Soave pada

tahun 1964 menyempurnakan prosedur Duhamel dengan menggunakan

transabdominal approach. Prinsip prosedur Soave adalah mencegah diseksi luar

pada rektum dan mempertahankan normal muscular cuff untuk menjaga inervasi

di sekitar anal sphincter (Wang, et al., 2009).

Total transanal endorectal pull-through (TTEP) diperkenalkan pertama kali

oleh De La Torre dan Ortega pada tahun 1998 dengan prinsip prosedur complete

dissection dan mobisasi aganglionic colon secara keseluruhan serta anastomosis

kolon normal ke anus melalui muscular tube. Teknik ini paling banyak digunakan

oleh para ahli bedah karena komplikasi konstipasi dan inkontinensia yang

minimal (Wang, et al., 2009; Kamal, 2010).

13

Gambar 2.1. Total transanal endorectal pull-through (Kamal, 2010)

Minimally invasive surgery (MIS) saat ini menjadi teknik pembedahan

pilihan pada banyak kasus thoraks, abdomen, dan cervical. Georgeson adalah ahli

bedah pertama yang melakukan pendekatan ini pertama kali sebagai terapi pada

neonatus penderita Hirschsprung’s disease, dimana dilakukan reseksi pada colo-

anal dan dikeluarkan menggunakan laparoskopi tanpa melakukan colostomy

secara cepat dan hati-hati sehingga meminimalisasi komplikasi metode laparotomi

(Jona, 2005; Thomson, et al., 2015).

Gambar 2.2. Teknik operasi conventional laparoscopic pull-through

(Aubdoollah, et al., 2015)

14

2.2 Histopatologi Hirschsprung’s disease

Metode suction biopsy pertama kali dilakukan oleh Helen Noblett dengan

mengambil spesimen pada lapisan submukosa dan mukosa dengan

meminimalisasi ketidaknyamanan dan tanpa anestesi (Moore, 2010). Gambaran

histologi klasik pada Hirschsprung’s disease adalah hyperthropic nerve trunk

(proliferasi saraf tepi) serta tidak ditemukannya sel ganglion dalam intramuscular

myenteric (Auerbach’s) plexus dan submucosal Meissner’s plexus (Moore, 2010;

Esayias, et al., 2013).

Spesimen biopsi diambil pada 2-4 cm (3-5 cm pada usia yang lebih tua) dari

dentate line. Kegagalan pengambilan spesimen rectal suction biopsy yang adekuat

sebagai dasar diagnostik menyebabkan diperlukannya tindakan full thickness

biopsy (Saravanan, et al., 2008).

Gambar 2.3. Gambaran makroskopis aganglionic colon melalui pull-through procedure

(Abbas, et al., 2013)

Full thickness biopsy (FTB) merupakan pemeriksaan baku emas untuk

penegakan diagnosis Hirschsprung’s disease (Pratap, et al., 2007). Spesimen

biopsi diambil pada mukosa rektum dan otot dibawahnya dengan lokasi 2 cm

15

diatas dental line pada bagian posterior (de Lorijn, et al., 2006; Pratap, et al.,

2007). Kemudian, dengan menggunakan frozen-sectioned, spesimen biopsi

tersebut diiris setebal ± 15 µm (Kapur, et al., 2009).

Pada spesimen suction biopsy tersebut dilakukan teknik pewarnaan

acetylcholinesterase (AChE) untuk mengevaluasi peningkatan aktivitas saraf

parasimpatis pada area yang tertentu yang terpengaruh maupun neurofibril

diantara lamina propria dan mukosa muskularis. Interpretasi pewarnaan AChE

dipengaruhi oleh pola yang berbeda pada kenampakan AChE. Hal ini sering

terjadi terutama pada neonatus. Pada pewarnaan tipe A, AChE akan tampak

positif pada serabut saraf sepanjang lamina propria. Sedangkan, pada pewarnaan

tipe B, pola AChE yang positif tampak di mukosa muskularis dan dekat lamina

propia dalam beberapa minggu (Kapur, et al., 2009).

Gambar 2.4. Neurofibril pada lapisan lamina propria penderita Hirschsprung’s disease

(pewarnaan acetylcholinesterase) (Moore, 2010)

Pewarnaan menggunakan hematoxylin dan eosin (H&E) juga digunakan

sebagai metode pilihan selain pewarnaan AChE dalam penegakkan diagnosis

karena jenis pewarnaan ini lebih mudah didapat. Namun kelemahan pewarnaan

16

H&E adalah lebih sulit mengidentifikasi sel ganglion immatur dari sel plasma dan

limfosit (Memarzadeh, et al., 2009).

Gambar 2.5. Gambaran mikroskopis menggunakan pewarnaan hematoxylin dan eosin (H&E)

kasus Hirschsprung’s disease (Abbas, et al., 2013)

Hirschsprung’s disease dikatakan positif apabila pada hasil biopsi

ditemukan peningkatan aktivitas acetylcholinesterase (AChE) pada serabut saraf

cholinergic dari aganglionic segments (sensitivitas 93%, spesifisitas 98%)

ditambah dengan tidak ditemukannya sel ganglion pada pewarnaan (sensitivitas

96%, spesifisitas 98%) (de Lorijn, et al., 2006; Pratap, et al., 2007). Komplikasi

yang harus diwaspadai dalam prosedur ini antara lain perdarahan rektal, perforasi,

atau sepsis (de Lorijn, et al., 2006).

2.3 Barium Enema

2.3.1 Prinsip

Pemeriksaan barium enema merupakan pemeriksaan radiografi kolon

dengan menggunakan bahan kontras barium sulfat (BaSO4) yang menyerupai

17

colon in loop (CIL) tetapi terdapat beberapa perbedaan pada persiapan dan

prosedur. Pemeriksaan ini bertujuan untuk mendapatkan gambaran anatomis

kolon dan membedakan kelainan-kelainan obstruksi letak rendah saluran cerna

terutama pada bayi yang baru lahir (Karami, et al., 2008). Selain itu, barium pada

usus digunakan untuk mendeteksi abnormalitas lain pada saluran gastrointestinal,

seperti tumor, ulkus dan kondisi inflamasi lainnya, polip, dan hernia (Reid, et al.,

2000; Smith, 2001)

2.3.2 Indikasi dan kontraindikasi

Beberapa kecurigaan penyakit yang mengindikasikan barium enema sebagai

pemeriksaan penunjang diagnostik antara lain:

- Ileus obstruksi letak rendah pada bayi baru lahir

- Hirschsprung’s disease

- Meconium plug syndrome atau functional immaturity of the colon

- Atresia kolon

- Meconium ileus

- Atresia ileum

Namun, terdapat kondisi tertentu yang menjadi kontraindikasi dilakukannya

barium enema sebagai pemeriksaan. Salah satu kontraindikasi mutlak

pemeriksaan barium enema adalah alergi terhadap kontras (Soetikno, 2014).

18

2.3.3 Persiapan

Neonatus sampai bayi berusia dua tahun tidak memerlukan persiapan

khusus. Bayi berusia dua tahun sampai anak berusia 10 tahun makan makanan

rendah residu pada malam sebelum pemeriksaan dan satu tablet bisacodyl atau

laksatif lain sebelum tidur malam. Enema pencahar juga dapat diberikan pada pagi

hari sebelum pemeriksaan. Anak berusia 10 tahun sampai dewasa memiliki

persiapan yang sama dengan anak berusia 2-10 tahun, namun tablet bisacodyl

yang diminum adalah sebanyak dua tablet.

Zat kontras yang digunakan adalah zat kontras barium. Persiapkan juga

kateter (biasanya menggunakan folley catheter) atau feeding tube ukuran 8F untuk

memasukkan kontras (Soetikno, 2014).

2.3.4 Prosedur

Berikut ini adalah prosedur dilakukannya pemeriksaan barium enema

(Soetikno, 2014).

1. Sebelum zat kontras dimasukkan, terlebih dahulu dibuat foto polos perut.

2. Gunakan perisai gonad pada pasien.

3. Ujung kateter dimasukkan hanya sedikit ke dalam rektum dengan balon

yang tidak dikembungkan (balon dapat mengganggu penilaian dan bahkan

dapat mebuat perforasi bagian rektum yang aganglionic).

4. Kontras kemudian dimasukkan.

5. Terdapat dua metode memasukkan kontras, yaitu melalui spuit atau

dengan gravitasi (selang infus). Pada metode memasukkan kontras dengan

19

spuit harus berhati-hati agar tidak memberikan tekanan terlalu besar yang

dapat menyebabkan perforasi.

6. Foto lateral kiri diambil pada saat awal pengisian dan foto anteroposterior

(AP) atau posteroanterior (PA) diambil setelah kontras mengisi seluruh

kolon. Foto posisi lain dapat diambil jika terdapat super posisi bagian-

bagian kolon.

7. Refluks kontras ke ileum harus diusahakan agar kelainan di ileum dapat

terlihat juga.

8. Foto retensi barium dilakukan 24-48 jam setelah foto pertama, dengan

gambaran khas pada Hirschsprung’s disease adalah barium yang membaur

dengan feses kearah proksimal kolon.

2.3.5 Interpretasi

Hal yang dinilai pada hasil pemeriksaan barium enema adalah pasase

kontras, bentuk, dan posisi serta mukosa dan adanya filling defect atau bayangan

tambahan (filling affect). Rasio rektosigmoid juga dinilai, dimana rasio ini

merupakan perbandingan antara diameter rektum terbesar (dibawah segmen 3

sacrum) dan diameter kolon sigmoid.pengukuran ini dapat dilakukan pada foto

posisi AP/PA maupun lateral. Tanda-tanda adanya microcolon juga harus

diperhatikan (Soetikno, 2014).

20

2.3.6 Komplikasi

Komplikasi yang paling ditakutkan terjadi dalam proses pemeriksaan

barium enema adalah adanya perforasi pada saluran cerna akibat penggunaan

instumen yang kurang tepat. Hal ini akan menyebabkan terjadinya kebocoran

kontras bahkan hingga menimbukan peritonitis pada penderita (Soetikno, 2014).

2.3.7 Barium enema pada Hirschsprung’s disease

Pada kasus keterlambatan pengeluaran mekonium 24 jam pertama

kehidupan, foto polos abdomen (BOF) diperlukan dalam mendiagnosis

Hirschsprung’s disease pada neonatus, terutama pada kasus dengan total colonic

aganglionosis (kondisi distensi berat) (Huang, et al., 2011). Pada foto polos akan

tampak tanda obstruksi intestinal bawah dan distensi bowel loops, fluid level

(posisi berdiri saat pengambilan foto), rektum menyempit (pada posisi lateral

view) (Hayakawa, et al., 2003). Namun, pemeriksaan ini tidak berguna dilakukan

pada anak usia lebih tua dengan gejala konstipasi. Rendahnya spesifisitas (52%),

ketersediaan pemeriksaan lain yang memiliki nilai diagnostik lebih tinggi, dan

kurang membantu dalam perencanaan prosedur pembedahan menyebabkan

pemeriksaan foto polos abdomen tidak dijadikan sebagai pilihan pemeriksaan

untuk menegakkan diagnosis Hirschsprung’s disease (Hayakawa, et al., 2003;

Huang, et al., 2011).

21

Gambar 2.6. Foto polos abdomen posisi anteroposterior (AP) tampak distensi pada colon

sigmoid (Alaish, et al., 2013)

Barium pada usus digunakan untuk mendeteksi abnormalitas pada saluran

gastrointestinal, seperti tumor, ulkus dan kondisi inflamasi lainnya, polip, hernia,

dan obstruksi (striktur) (Smith, 2001; Diamond, et al., 2007). Pada kasus

Hirschsprung’s disease, barium enema merupakan salah satu modalitas diagnosis

awal yang terjangkau, invasif minimal, dan dapat meminimalisasi komplikasi

sejak dini (Esayias, et al., 2013). Metode yang digunakan yaitu dilute barium

sulfate dimasukkan melalui rektal menggunakan infant feeding tube nomor enam

tanpa menggunakan balon kateter (Pratap, et al., 2007). Kriteria radiologi positif

pada Hirschsprung’s disease adalah tampak gambaran kontraksi irreguler dan

spasme (sensitivitas 65%-80%, spesifisitas 66%-100%) (Huang, et al., 2011).

Selain itu, gambaran transitional zone juga mengarahkan diagnosis pada

Hirschsprung’s disease (sensitivitas 75%, spesifisitas 81%) (de Lorijn, et al.,

2006; Wong, et al., 2014). Gambaran lain yang membantu mengarahkan

22

diagnosis, antara lain indeks rektosigmoid (lebar maksimal rektum berbanding

lebar maksimal sigmoid; dikatakan abnormal jika < 1) dan tampak mukosa yang

irreguler (Wong, et al., 2014).

Gambar 2.7.

Pemeriksaan barium enema pada dua infant dengan gambaran Hirschsprung’s

disease. Aganglionic rectum (tanda panah) tampak kecil. Bagian proksimal adalah

ganglionic colon tampak dilatasi. Terlihat jelas zona transisional diantara

ganglionic colon dan aganglionic colon (Georgeson, K. E., 2010)