BAB I

PENDAHULUAN

Gangguan homeostatis cairan tubuh umum terjadi pada sirosis yang lanjut. Gangguan

ini berhubungan dengan adanya asites dan ketidakmampuan tubuh untuk menyesuaikan

jumlah air yang dikeluarkan dalan urin dengan jumlah air yang masuk. Hal ini menyebabkan

peningkatan jumlah air dalam tubuh dan berakibat hiponatremi delusional (1). Faktor patogen

utama yang menyebabkan terjadinya hiponatremia adalah hipersekresi nonosmotic arginin

vasopressin (hormon antidiuretik). Hiponatremia pada sirosis dihubungkan dengan

peningkatan morbiditas dan mortalitas. Ada bukti yang menunjukkan bahwa hiponatremia

dapat mempengaruhi fungsi otak dan menyebabkan rentan terhadap ensefalopati hepatik.

Berdasarkan standar keperawatan saat ini, restriksi cairan tidak cukup untuk menangani

keadaan ini. Belakangan ini muncul golongan obat baru yang dikenal sebagai vaptans, yang

efeknya berlawanan dengan efek vasopressin arginin pada reseptor V2 yang terletak di

tubulus ginjal. Saat ini sedang dilakukan evaluasi efektivitasnya dalam pengelolaan

hiponatremia. Penggunaan vaptans jangka panjang tampaknya efektif untuk mempertahankan

peningkatan konsentrasi natrium serum, tetapi informasi yang tersedia masih terbatas.

Pengobatan dengan vaptans merupakan pendekatan baru untuk meningkatkan konsentrasi

natrium serum pada sirosis(2). (Hepatologi 2008.)

BAB II

HIPONATREMI PADA SIROSIS HEPATIS

1.1 Definisi

Hiponatremia pada sirosis saat ini didefinisikan sebagai penurunan natrium serum di

bawah 130 mmol/L. Namun demikian, penting untuk menekankan bahwa batas bawah

normal konsentrasi natrium serum adalah 135 mmol / L, dan sebagian besar pasien dengan

sirosis memiliki konsentrasi natrium serum di atas 130 mmol / L tetapi di bawah batas bawah

nilai normal. Pasien-pasien ini tidak dianggap memiliki hiponatremia dengan definisi saat ini

tetapi memiliki gambaran klinis yang sama dengan pasien dengan natrium serum di bawah

130 mmol/L.1, 12 Prevalensi hiponatremia, seperti yang didefinisikan oleh natrium serum

<130 mmol / L , adalah 21,6%.

1.2 Tipe Hiponatremi

Hiponatremi pada pasien sirosis hepatis di golongkan menjadi dua jenis. Pada

beberapa pasien hiponatremi terjadi karena kehilangan cairan ekstraseluler, yang paling

sering adalah dari ginjal (overdeuresis karena pengobatan dengan dosis diuretik yang

berlebih) atau dari saluran cerna. Kondisi ini dikenal dengan hiponatremi hipovolemik.

Hiponatremi hipovolemik ini ditandai dengan serum natrium yang rendah dan

dihubungkan dengan penyusutan volume plasma, kurangnya edema dan asites, tanda-

tanda dehidrasi dan gagal ginjal prerenal. Sedangkan pada sebagian pasien sirosis dengan

hiponatremi terjadi peningkatan volume cairan ekstraseluler dan volume plasma disertai

dengan perluasan edema dan asites. Kondisi ini dikenal dengan hiponatremi hipervolemik

atau hiponatremi delusional karena penurunan kemampuan ginjal untuk membuang zat

terlarut air yang menyebabkan ketidakseimbangan antara retensi air dan natrium.

Kedua kondisi diatas dibedakan berdasarkan status volume. Pada hiponatremi

hipovolemik volume plasma sebenarnya berkurang, dan juga ada penurunan jumlah

volume cairan ekstraselular dan kurangnyas asites dan edema. Pada hiponatremi

hipervolemik volume plasma meningkat pada nilai absolut tapi bisa rendah yang

menandakan adanya vasodilatasi arteri dan dikenal sebagai efektif arteri hipovolemia.

Pada hiponatremi hipervolemik volume cairan ekstraseluler meningkat, dengan asites atau

edema(2)

1.3 Patofisiologi

Pada orang sehat, normalnya jumlah total air dalam tubuh dipertahankan seimbang antara

pemasukan dan pengeluaran. Sehingga apa bila ada kenaikan asupan air, maka akan diikuti

oleh peningkatan ekskresi air oleh ginjal sehingga dapat mencegah pengenceran yang dapat

berkembang menjadi hipoosmolalitas. Sebaliknya penurunan asupan cairan air akan diikuti

oleh penurunan ekskresi zat terlarut bebas air untuk mencegah hyperosmolalitas dan

dehidrasi.

Mekanisme homeostatik ini memungkinkan tubuh untuk bisa mempertahankan dan

menjaga kesimbangan cairan tidak hanya pada variasi harian dari intake cairan (1,5-3 L/hari)

tapi juga pada keadaan- keadaan tertentu dimana terjadi perubahan intake cairan (0,5-20

L/hari). Perubahan ekskresi cairan ini akan langsung berubah dalam beberapa menit

tergantung pada keberadaan kemoreseptor utuh yang terletak di hipotalamus untuk

mendeteksi perubahan osmolalitas plasma tiap menitnya dan mekanisme efektor untuk

menginduksi modifikasi yang sesuai pada ginjal (AVP dan water channel aquaporin-2).

Pasien dengan sirosis dan asites sering memiliki penurunan kapasitas ginjal untuk

mensekresi solute-free water. Pada beberapa pasien penurunan solute-free water ini

terjadi moderat dan dapat dideteksi hanya dengan mengukur volume urin setelah water

loading. Pasien- pasien ini dapat mengeluarkan air secara normal dan tetap menjaga

konsentrasi kadar natrium serum dalam batas normal selama intake air mereka disimpan

dalam batas normal. Namun pada pasien ini bisa terjadi hiponatremia apabila intake

airnya meningkat. Keparahan dari gangguan tersebut, menyebabkan retensi cairan yang

menimbulkan hiponatremi dan hipoosmolaritas. Faktor utama yang mengakibatkan

hiponatremi ini adalah adanya peningkatan AVP oleh hipofisis yang menyebabkan

hipersekresi nonosmotik dan dihubungkan dengan gangguan sirkulasi pada sirosis yang

lanjut.

Gambar yang diatas menunjukan variabel yang mempengaruhi pengaturan air oleh

ginjal pada orang yang sehat. Reabsopsi cairan di tubulus proximal bersifat iso-osmotik

dan tidak mempengaruhi secara langsung dalam pengenceran urin, melainkan

menentukan jumlah cairan yang akan dibawa ke tubulus distal. Di tubular, cairan

diencerkan di lengkung henle, dimana disini terjadi reabsorpsi zat yang tidak terlarut

dalam air yang karena membrannya yang impermeable terhadap air. Segment nefron ini

mengubah cairan yang hipertonik menjadi cairan yang hipotonik. Permeabilitas air dari

epitel saluran pengumpul dipengaruhi dari ada tidaknya AVP. Pada orang yang normal

jumlah AVP yang tidak meningkat atau dalam kadar sangat rendah maka jumlah urine

yang diencerkan akan dikeluarkan secara maksimal.

Gambar yang dibawah menunjukkan hubungan antara pengaturan air oleh ginjal

dengan sirosis dan asites. Pada beberapa pasien pengiriman hasil filtrasi ke bagian distal

dapat berkurang apabila terjadi penurunan GRF atau peningkatan reabsopsi zat terlarut di

bagian proximal. Penurunan pengiriman hasil filtrasi ke distal ini dapat membatasi laju

pengeluaran air. Hal ini juga dipengaruhi oleh tingkat AVP yang meningkat di plasma.

Avp yang meningkat menyebabkan permeabilitas duktus pengumpul terhadap air

meningkat, sehingga terjadi reabsopsi air dan mengurangi jumlah urin yang dikeluarkan.

1.4 Konsekuensi klinis hiponatremi pada sirosis

Informasi mengenai konsekuensi klinis dari hiponatreni pada sirosis sangat terbatas.

Hal ini disebabkan karena hiponatemia hampir selalu terjadi pada kegagalan hati tingkat

lanjut yang menimbulkan banyak manifestasi klinis. Oleh karena itu, identifikasi secara

tepat mengenai konsekuensi klinis dari hiponatremi dibandingkan dengan penyebabnya

sejauh ini belum mungkin. Hal ini juga terhalang karena kurangnya efektivitas

pengobatan dari hiponatremi itu sendiri.

1.5 Hiponatremin dan komplikasi pada sirosis

Hiponatremi pada sirosis sering disebutnya menyebabkan terjadinya ensefalopati hati.

Selai itu juga disebutkan dapat menyebabkan komplikasi yang lainnya, namun

informasinya terbatas. Secara khusus hiponatremi sering ditemukan pada pasien sirosis

dan infeksi bakteri. Selain itu pada kebanyakan pasien hiponatremi dengan sirosis

berhubungan erat dengan gagal ginjal dan mempunyai prognosis yang buruk. Penurunan

serum natrium juga didapatkan pada pasien dengan sindrom hepatorenal.

Pada pasien dengan sirosis, terjadinya hiponatremu menurunkan kualitas hidup

pasien. Hal ini dikarenakan pasien membutuhkan pembatasan asupan cairan setiap hari

untuk mencegah terjadinya hiponatremi lebih lanjut, dan inilah yang kurang dapat

ditolenransi.

1.6 Penatalaksanaan Hiponatremi

Perbedaan antara hiponatremi hipovolemik dan hipervolemik sangat penting dalam

penatalaksanaan hiponatremi. Pada pasien dengan hiponatremi hipovolemik, pasien harus

diberikan larutan saline untuk meningkatkan volume plasma dan mengembalikan kadar

natrium tubuh total yang rendah ke normal dengan menghilangkan faktor pencetusnya

(misalnya penggunaan diuretik). Sebaliknya pada keadaan hiponatremi hipervolemik,

dilakukan intervensi untuk meningkatkan pengeluaran solute-free water dari ginjal yang

bertujuan mengurangi kelebihan air. Dalam hal ini vaptans berkerja untuk meningkatkan

ekskresi solute-free water dan meningkatkan konsentrasi natrium serum pada hiponatreni

hipervolemik. Namun hal ini akan berdampak merugikan apabila digunakan pada pasien

dengan hiponatremi hipovolemik, karena pasien tidak kelebihan air dan dalam

penggunaan dapat menyebabkan hipervolemi lebih lanjut dan menyebabkan penurunan

fungsi ginjal.

Sekarang yang akan kita bahas adalah penatalaksanaan pada hiponatremi

hipervolemik. Restriksi cairan (1-1,5 L/hari) saat ini merupakan terapi standar untuk

hiponatremi hipervolemik pada sirosis, namun efektivitasnya masih sangat terbatas.

Dalam praktek klinik, penggunaan natrium klorida merupakan pengobatan untuk

hiponatremi berat pada sirosis, namun efektivitasnya terbatas karena adanya edema dan

asites yang meningkat, sehingga penggunaannya menjadi tidak direkomendasikan.

Sampai akhirnya penggunaan albumin terbukti meningkatkan kadar natrium serum.

Namun pasien yang terlibat hanya dalam jumlah kecil dan diikuti perkembangannya

dalam waktu yang singkat.

Vaptans

Akhir- akhir ini telah ditemukan obat yang dapat menangani hiponatremi pada

pasien sirosis, obat itu adalah vaptans. Obat ini secara oral dapat menyebabkan blokade

selektif reseptor V2 AVP di sel- sel duktus pengumpul. Pada orang yang sehat,

penggunaan vatans tergantung pada dosisnya untuk meningkatkan volume urin dengan

penurunan osmolaritas karena peningkatan solute- free water. Berbeda dengan

penggunaan diuretik konvensional, penggunaan vaptans pada orang sehat tidak

meningkatkan natriuresis. Belum ada obat yang disetujui secara khusus untuk terapi

hiponatremi pada pasien sirosis.

Vaptans in Clinical Development for the Management of Hyponatremia

Name Compound Receptor Route of Specific Studies Current Status ofAdministration in Patients with

Clinical DevelopmentCirrhosis

Conivaptan YM-087 V1a/V2 Intravenous No Approved in the United States for

the management of hyponatremiain hospitalized

patientsLixivaptan VPA-985 V2 Oral Yes Phase 2Satavaptan SR-121463 V2 Oral Yes Phase 3Tolvaptan OPC-41061 V2 Oral No* Phase 3Mozavaptan OPC-31260 V2 Oral Yes Approved in Japan

for the treatment of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion

M-0002 RWJ-351647 V2 Oral Yes Phase 2

Efek Jangka Pendek

Penelitian pertama mengenai kinerja vaptans dilakukan pada pasien asites tanpa

hiponatremia. Dari populasi ini, pemberian vaptans secara oral dikaitkan dengan

peningkatan volume urin, peningkatan osmolaritas, dan peningkatan ekskresi solute-free

water yang bertanggung jawab untuk keseimbangan cairan negatif. Ekskresi natrium di

urin tidak signifikan. Efek pada volume urin dimulai pada 1-2 jam setelah pemberian obat

dan berakhir 4-12 jam tergantung dari dosis. Besarnya variabilitas antarindividu

menunjukan pada sebagian pasien hampir tidak ada peningkatan volume urin, namun

pada sebagiannya kagi menunjukan diuresis yang luar biasa (4-5 liter pada penerimaan

dosis yang tinggi). Penelitian selanjutnya dilakkan untuk mengevaluasi apakah pemberian

vaptans dapat meningkatkan kadar natrium serum pada hiponatremia. Hasil dari studi in

menunjukkan bahwa pemberian vaptans jangka pendek (1-2minggu) dapat meningkatkan

kadar natrium serum secara signifikan. Pada beberapa hari pertama peningkatannya bisa

mencapai rata-rata 2-7 mmol/liter. Pada pemberian jangka pendek, tidak di observasi

efek terhadap fingsi ginjal, fungsi sirkulasi, dan aktivasi renin-angiotensin. Efek

pengobatan terhadap distribusi volume darah (pusat dibandugkan spalnknikus) atau

respon vasokonstriksi pada sirkulasi perifer belum di evaluasi. Tingkat AVP plasma

meningkatkan konsistensi selama pengobatan.

Efek Jangka Panjang

Hanya 1 penelitian yang menyebutkan efek penggunaan vaptans jangka panjang

pada hiponatremia dan sirosis. Dari hasil penelitian tersebut, disebutkan bahwa pemberian

satavaptan dengan dosis yang bervariable disertai dengan pemberian diuretik

menunjukkan peningkatan kadar konsentrasi natrium serum mulai darihari pertama dan

dipertahankan selama 1 tahun. Namun penelitian lebih lanjut perlu dilakukan.

Mean serum sodium concentration in patients with cirrhosis, ascites, and hyponatremia randomized to treatment with placebo or satavaptan (5, 12.5, or 25 mg/day) for 14 days.

Efek Samping

Efek samping yang paling sering ditemukan pada pembrerian vaptans adalah rasa

haus. Yang menjadi kekhawatiran dalam pemberian vaptans pada pasien sirosis termasuk

juga hipernatremia karena keseimbangan cairan negatif, peningkatan pesat natrium

serum, dan gagal ginjal karena penurunan cairan intravaskular. Dari hasil penelitian,

hipernatremia jarang sekali terjadi. Hipernatremia mungkin terjadi apabila pasien tidak

dapat minum mengimbangi jumlah air yang dikeluarkan melalui urin dan pada pasien

dengan perubahan status mental. Peningkatan pesat natrium serum juga perlu dihindari

karena dapat menyebabkan kerusakan saraf yang parah. Pasien yang dirawat di rumah

sakit dengan pemberian vaptans, pada hari- hari pertamanya mendapat akses yang bebas

terhadap air dan perlu pemantaun ketat kadar natrium serum setiap harinya. Apabila

terjadi peningkatan kadar natrium serum lebih dari 8 mmol/liter, maka pemberian vaptans

dapat ditunda. Setelah sekia lama, ditemukan penelitian yang menyebutkan bahwa

pemberian vaptans dalam jangka waktu pendek dapat menyebabkan gangguan fungsi

ginjal. Penting untuk diingat bahwa obat ini memiliki efek yang sangat kuat dalam

meningkatkan volume urin sehingga dapat menyebabkan pergeseran cairan ekstraseluler

dalam periode yang sangat singkat, sehingga perlu dievaluasi secara ketat penggunaannya

terutama apabila dosisnya dinaikkan. Penggunaan vaptans bisa disertai dengan pemberi

diuretik dengan dosis rendah atau tanpa disertai penggunaan diuretik sehingga harus

dicari tau efek dari kombinasinya dengan diuretik.

Keuntungan Terapi Hiponatremi pada Sirosis

Keuntungan dalam menangani hiponatremi pada pasien sirosis di antaranya adalah :

1. Mengembalikan keadaan hiponatremi ke kondisi normalnya memungkinkan pasein

minum dengan normal dan menghindari restriksi cairan.

2. Vaptans dapat mencegah penurunan kadar natrium serum terutama pada pasien

dengan pemberian diuretik. Hal ini dapat membantu untuk mencapai dosis yang efetif

dari diuretik dan meningkatkan respon terapi pada pasien dengan pengobatan asites

yang sulit.

3. Mengurangi resiko komplikasi esenfalopati hepatik.

4. Meningkatkan kualitas hidup pasien dengan sirosis.

5. Penurunan kadar natrium dalam darah juga diperlukan sebelm dilakukan transplantasi

hati untuk mencegah terjadinya kerusakan saraf.

DAFTAR PUSTAKA

1. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.510280337/pdf hyponatremi in

sirrosis :from pathogenesis to treatment

2. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.22418/full Hyponatremia in cirrhosis:

Pathogenesis, clinical significance, and managemen

3.