Perbedaan Kadar serum CEA preoperasi dan hubungan dengan adanya metastasis antara Kanker Kolon dan Kanker Rektum di RS Dr Kariadi Semarang periode Januari 2010 –

Desember 2012

Alwi L*, Budiono P**

*) Residen Bedah Umum Universitas Diponegoro /RSUP Dr.Kariadi, Semarang**) Staf Subbagian Digestif Universitas Diponegoro / RSUP Dr.Kariadi, Semarang

Abstrak

PendahuluanKanker kolorektal dan kadar CEA merupakan dua hal yang saling berhubungan terhadap penegakan diagnosis, perencanaan terapi, dan prognosis. Terdapat perbedaan lokasi tumor secara anatomis terhadap refleksi peritoneal terutama pada stroma yang melapisi. Penelitian ini bertujuan membandingkan perbedaan kadar serum CEA preoperasi dan hubungan dengan adanya metastasis pada pasien dengan kanker kolon dan kanker rektum saat diagnosis awal ditegakkan.

MetodePenelitian retrospektif ini mengikutsertakan 75 pasien dengan kanker kolorektal yang diambil dari rekam medis sejak Januari 2010 sampai Desember 2012, terdiri dari 36 wanita dan 39 pria, lokasi tumor pada kolon atau rektum, kadar serum CEA preoperasi, staging, jenis histopatologi dan adanya metastasis.

HasilTidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara kadar serum CEA preoperasi terhadap lokasi tumor dengan jenis histopatologi yang sama maupun yang berbeda (p=0.231 vs p=0.092), tidak berbeda signifikan antara metastasis terhadap lokasi tumor dengan jenis histopatologi yang sama maupun yang berbeda (p=0.632 vs p=0.620). Kecenderungan metastasis pada kadar serum CEA preoperasi dengan cut off point 36.265 mg/dl (sensitivitas 64.7%, spesifisitas 95.1%).

KesimpulanPerbedaan lokasi tumor secara anatomis terhadap refleksi peritoneal tidak mempengaruhi perbedaan kadar serum CEA preoperasi dan kecenderungan adanya metastasis pada kadar serum CEA preoperasi dengan cut off point 36.265 mg/dl saat diagnosis awal ditegakkan

Kata Kunci : CEA, metastasis, kanker kolon, kanker rektum

PendahuluanInsidensi kanker kolon di seluruh dunia

tahun 2008 sebanyak 1.233.700 jiwa, dengan angka kematian sebanyak 52.857 kanker kolon.1 Penyakit ini menjadi penyebab kematian terbanyak kedua setelah penyakit jantung dan pembuluh darah pada kategori penyakit tidak menular.2 Tumor marker biasanya digunakan secara klinis untuk diagnosis, staging, dan monitoring perjalanan penyakit dan sangat bermanfaat untuk deteksi dan diagnosis tumor ganas spesifik. CEA merupakan tumor marker yang secara luas digunakan untuk mengukur kanker kolorektal saat terdiagnosis pertama kali dan merupakan bagian dari surveillance.3 Penelitian oleh Chang et al menghasilkan bahwa kadar CEA meningkat sebanyak 20% pasien saat pertama kali terdiagnosis dan sebanyak 46,6% pasien saat terjadinya rekurensi. Pada pasien tersebut

memiliki lokasi tumor rektum yang berada di sebelah kranial refleksi peritoneum yang berperan sebagai barier biologik antara aliran limfatik.4,5 Penelitian oleh Su et al menunjukkan sensitivitas CEA untuk mendeteksi kanker kolorektal primer dan rekuren berturut-turut 37% dan 54.4%, sedangkan angka sensitivitas untuk rekurensi lokal, metastasis tunggal, dan metastasis multipel berurutan sebesar 36.6%, 66.7%, dan 75%. Penelitian ini bertujuan membandingkan perbedaan kadar serum CEA preoperasi dan hubungan dengan adanya metastasis pada pasien dengan kanker kolon dan kanker rektum saat diagnosis awal ditegakkan.

Material dan MetodePenelitian retrospektif analitik dari

database diambil dari catatan Rekam Medis

pasien RS Dr. Kariadi dalam kurun waktu 36 bulan periode Januari 2010 – Desember 2012 dengan diagnosis berdasarkan kode International Classification of Disease-9 (ICD-9) untuk kanker kolon dan kanker rektum preoperatif. Lokasi tumor pada kolon atau rektum kami konfirmasi dengan hasil pemeriksaan kolonoskopi pada rekam medis pasien tersebut dan hasil pemeriksaan histopatologi. Data yang dikumpulkan berupa usia, jenis kelamin, lokasi tumor baik di kolon atau rektum berdasarkan hasil pemeriksaan kolonoskopi, kadar CEA preoperatif, hasil pemeriksaan histopatologi, dan ada tidaknya metastasis jauh. Untuk memudahkan, pembagian jenis histopatologi dibagi menjadi 4 yaitu : adenocarsinoma well differentiated¸ adenocarsinoma moderate differentiated, adenocarsinoma poor differentiated, dan jenis histopatologi lain.

Data yang terkumpul akan dilakukan uji normalitas dengan uji Kolmogorov-smirnov, dilanjutkan dengan uji beda dengan uji T-test atau Mann Whitney U. Untuk mengetahui

adanya korelasi antara lokasi tumor dengan kecenderungan metastasis kami menggunakan uji Pearson chi-square. Analisis statistik menggunakan software SPSS ver 15 for Windows dengan nilai kemaknaan p<0.005.

HasilSebanyak 75 pasien yang terdiri dari 39

laki-laki dan 36 perempuan, didapatkan frekuensi lokasi tumor terbanyak pada rektum (70.7%) vs kolon (29.3%). Gambaran histopatologi berupa adenokarsinoma well differentiated mendominasi gambaran histopatologi yang paling sering sebanyak 64%. Didapatkan angka metastasis yang cukup tinggi sebanyak 45.3% kasus keganasan kolorektal. Insidensi usia yang menderita keganasan kolorektal memiliki rerata pada kolon dan rektum berturut-turut 54.95 ± 15.06 vs 49.98 ± 13.9. Kadar CEA pada lokasi kolon dan rektum memiliki rerata yang hampir sama yaitu 29.41 ± 51.83 vs 54.93 ± 72.08. Frekuensi dan presentase serta nilai rerata disajikan pada tabel di bawah.

Tabel Frekuensi dan PersentaseDeskripsi   Frekuensi Persentase (%)Jenis Kelamin Laki-laki 39 52

Perempuan 36 48Lokasi Tumor Kolon 22 29.3

Rektum 53 70.7Histopatologi PA Adenocarsinoma well differentiated 48 64

Adenocarsinoma moderate differentiated 20 26.7Adenocarsinoma poor differentiated 3 4Lain-lain 4 5.3

Metastasis Ya 34 45.3  Tidak 41 54.7

Tabel Karakteristik DataDeskripsi Mean ± SD Median Min MaxUmur Kolon 54.95 ± 15.06 56 21 78

Rektum 49.98 ± 13.9 50 18 82Kadar CEA Kolon 29.41 ± 51.83 5.23 0.69 200

Rektum 54.93 ± 72.08 18.32 0.68 200

Pada uji normalitas data didapatkan data tidak normal sehingga uji beda menggunakan uji Mann-Whitney U. Dari uji tersebut didapatkan bahwa kadar CEA preoperasi tidak berbeda signifikan terhadap lokasi tumor dengan bentuk histopatologi yang sama

(p=0.231) maupun bentuk histopatologi yang berbeda (p=0.092). Untuk mengetahui adanya hubungan antara lokasi tumor dengan adanya metastasis kami menganalisis menggunakan uji Pearson chi-square. Dari uji tersebut didapatkan bahwa tidak ada hubungan yang

bermakna antara lokasi tumor dengan adanya metastasis baik pada jenis histopatologi yang sama (adenocarsinoma well differentiated)

maupun pada semua jenis histopatologi (p=0.632 vs p=0.62).

Analisis Perbedaan Kadar CEA preoperasi terhadap lokasi tumor

DeskripsiCEA preoperatif (mg/dl)

p*

Kolon Rektum

Adenocarsinoma well differentiated 26.06 (± 7.62) 61.22 (± 18.32) 0.231

Semua jenis histopatologi 29.41 (± 5.24) 54.93 (±18.32) 0.092

* diuji dengan Mann-Whitney U

Analisis Hubungan Lokasi Tumor dengan adanya Metastasis

Deskripsi Lokasi Tumor (%) χ2 df p*Kolon RektumAdenocarsinoma well differentiated 7 (31.8) 15 (68.2) 0,23 1 0.632Semua jenis histopatologi 9 (26.5) 25 (73.5) 0.245 1 0.62

* diuji dengan Pearson chi-square

1 - Specificity1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

Derived from 1 - Specificity1.00.80.60.40.20.0

Sens

itivi

ty

1.051.000.950.900.850.800.750.700.650.600.550.500.450.400.350.300.250.200.150.100.050.00

ROC Curve

Untuk mengetahui cut-off point kadar CEA terhadap berkembangnya metastasis pada kasus tumor kolorektal, kami menggunakan kurva ROC (Receiver Operator Characteristic). Didapatkan kecenderungan metastasis pada kadar serum CEA preoperasi

dengan cut-off point 36.265 mg/dl (sensitivitas 64.7% dan spesifisitas 95.1%)

DiskusiPada penelitian kami dapatkan bahwa

kadar CEA preoperasi tidak berbeda signifikan terhadap lokasi tumor dengan bentuk

histopatologi yang sama (p=0.231) maupun bentuk histopatologi yang berbeda (p=0.092). Penelitian kami sama dengan penelitian terbaru yang dilakukan Su et al yang mengikutsertakan 413 pasien dengan kanker kolorektal, dilakukan pengukuran kadar serum CEA preoperatif dan postoperatif. Pada penelitian tersebut tidak didapatkan perbedaan yang bermakna kadar serum CEA berdasarkan lokasi tumor dengan nilai signifikasi p=0.223 (preoperatif) dan p=0.894 (rekurensi). Kadar CEA serum preoperatif berhubungan secara signifikan dengan ukuran tumor, kategori T, atau stadium penyakit, akan tetapi tidak berkorelasi dengan usia, jenis kelamin, lokasi tumor, differensiasi tumor, kategori N, atau invasi limfovaskular. Selain itu hasil penelitian mengindikasikan kadar CEA yang normal berhubungan dengan stadium awal progresi tumor, dan juga dikarenakan adanya tumor yang tidak memproduksi CEA seperti pada adenokarsinoma differensiasi buruk. Tidak didapatkan hubungan yang signifikan antara serum CEA preoperatif dan konsentrasi CEA jaringan tumor. Nilai prognostik lebih superior ditemukan pada konsentrasi CEA jaringan tumor dibanding kadar serum CEA.6 Data penelitian ini konsisten dengan penelitian yang dilakukan Chang et al dimana tidak terdapat korelasi kadar serum CEA preoperatif dalam hal lokasi tumor secara anatomis terhadap refleksi peritoneal.4

Akan tetapi, lain hal dengan penelitian oleh Ng et al yang memperlihatkan korelasi positif yang bermakna antara pengecatan imunoperoksidase CEA pada regio sel basolateral dan stroma dari kanker kolorektal serta peningkatan kadar CEA plasma. Sehingga disimpulkan bahwa adanya perbedaan kadar CEA serum antara kanker kolon dan kanker rektum berkaitan dengan perbedaan stroma yang melapisi.7 Penelitian yang dilakukan oleh Wu et al menunjukkan bahwa Multinucleated Stromal Giant Cell relatif lebih banyak pada stroma kolon dibandingkan rektum. Penelitian ini melibatkan 100 spesimen kanker kolon dan rektum. Didapatkan 23 spesimen kolon

mengandung Multinucleated Stromal Giant Cell sedangkan pada specimen rektum tidak didapatkan. Sel stroma ini lebih banyak ditemukan dan lebih besar pada mukosa abnormal serta lebih prominen pada specimen tubular adenoma. Dengan pengecatan imunohistokimia ditemukan differensiasi miofibroblastik. Perbedaan ini mewakili perbedaan mikroanatomi antara kolon dan rektum.8 Selain itu, sel stroma ini mengekspresikan Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) yang bertanggung jawab terhadap penguraian matrik ekstraseluler yang berkaitan dengan invasi tumor dan metastasis. Kemungkinan Multinucleated Stromal Giant Cell tersebut terlibat dalam ekspresi CEA pada lokasi lain, dan ekspresi CEA akan meningkat bila terjadi metastasis.23 Pada penelitian yang dilakukan Nielsen et al menunjukkan bahwa Multinucleated Stromal Giant Cell pada kanker payudara tersebut memperlihatkan pengecatan positif terhadap CEA.9

Perbedaan stroma antara kolon dan rektum yang berpotensi membedakan kadar CEA serum yaitu distribusi miofibroblas yang memiliki fungsi memacu pertumbuhan tumor seperti angiogenesis, invasif, dan metastasis yang secara umum terdapat pada tumor invasif seperti yang telah dibuktikan oleh Conti et al.25

Selain itu penelitian oleh Illemann et al menunjukkan bahwa sel yang positif terhadap pengecatan Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) yang ditemukan pada kanker kolon invasif berupa miofibroblas. Penelitian ini didasarkan bahwa PAI-1 banyak diekspresikan pada berbagai jaringan kanker terutama kanker kolon. Pada penelitian ditemukan lebih dari 80% sel fibroblast-like pada kanker kolon yang dapat menjadi miofibroblas dibandingkan miofibroblas pada rektum yang tidak terdistribusi secara luas.10

Pada penelitian kami didapatkan bahwa tidak ada hubungan yang bermakna antara lokasi tumor baik pada kolon maupun rektum dengan adanya metastasis baik pada jenis histopatologi yang sama (p=0.632) maupun pada jenis histopatologi yang berbeda (p=0.62). Oleh karena itu, belum dapat

dipastikan bahwa Multinucleated Stromal Giant Cell dan miofibroblas yang cenderung lebih banyak terdapat pada stroma kolon berkaitan dengan kejadian metastasis.

Banyak faktor yang mempengaruhi kadar serum CEA diantaranya produksi, ekskresi dan metabolism. Tumor kolorektal differensiasi baik lebih banyak memproduksi CEA dibandingkan differensiasi buruk, sehingga pada penelitian selanjutnya dibutuhkan pemisahan variabel berdasarkan differensiasi tumor. Seperti diketahui bahwa hepar adalah organ utama metabolisme CEA, sehingga pada pasien dengan gangguan fungsi hepar kadar CEA relatif lebih tinggi. Beberapa penelitian melaporkan bahwa pasien dengan tumor yang berlokasi pada kolon descendens secara umum memiliki insidensi lebih tinggi dalam hal peningkatan serum CEA dibanding kolon ascendens.11 Penelitian yang dilakukan Sugarbaker menunjukkan pada obstruksi usus dapat meningkatkan kadar serum CEA dan tindakan dekompresi dapat menurunkan kadarnya.12 Sindrom metabolik seperti obesitas, resistensi insulin, hipertensi, dan dislipidemia juga dapat mempengaruhi kadar CEA. Sindrom metabolik telah diidentifikasi sebagai faktor resiko penyebab berkembangnya kanker seperti kanker payudara dan kolon.13 Selain itu, kadar CEA dua kali lipat lebih tinggi pada perokok.14

Pada penelitian kami jenis kelamin wanita lebih banyak terjadi metastasis. Hal ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan Lou et al dimana angka metastasis pasien dengan kanker kolorektal lebih sering terjadi pada jenis kelamin pria sebesar 6.25% daripada wanita 1.27% (p=0.386). Hal ini perlu dilakukan pengumpulan bukti pada penelitian selanjutnya untuk mengkonfirmasi perbedaan tersebut, karena keterbatasan jumlah bukti pada penelitian ini.

KesimpulanPerbedaan lokasi tumor secara anatomis

terhadap refleksi peritoneal tidak mempengaruhi perbedaan kadar serum CEA preoperasi maupun kejadian metastasis meskipun terdapat perbedaan pada stroma yang melapisi berupa Multinucleated Stromal Giant Cell maupun miofibroblas yang keduanya lebih melimpah pada stroma kolon. Kecenderungan terjadinya metastasis secara bermakna pada jenis kelamin wanita belum dapat dikonfirmasi karena kurangnya bukti pada penelitian ini maupun penelitian sebelumnya. Cut-off point kadar CEA terhadap kecenderungan terjadinya metastasis kami tentukan mengunakan kurva ROC sebesar 36.265 mg/dl (sensitivitas 64.7% dan spesifisitas 95.1%).

Daftar Pustaka

1. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics: 1999–2008 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta (GA): Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, and National Cancer Institute; 2012

2. Profil Kesehatan Kota Semarang tahun 2009; Dinas Kesehatan Kota Semarang. 2009

3. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007(1):CD002200

4. Chang AC, Warren LR, Barreto SG, Williams R. Differing Serum CEA in Primary and

Recurrent Rectal Cancer – A Reflection of Histology. World J Oncol • 2012;3(2):59-63

5. Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckx F, Vandecaveye V, Boterberg T, De Neve W. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65(4):1129-1142.

6. Su B, Shi H, Wan J. Role of serum carcinoembryonic antigen in the detection of colorectal cancer before and after surgical resection. World J Gastroenterol 2012. 18 (17) : 2121-2126.

7. Ng IO, Ho J, Pritchett CJ, Chan EY, Ho FC. CEA tissue staining in colorectal cancer patients correlation with plasma CEA,

histology and staging. Pathology. 1993;25(3):219-222

8. Wu ML, Zhao X. Multinucleated stromal giant cells in colonic lamina propria. Histopathology. 2007;50(5):584-590.

9. Nielsen BB, Kiaer HW. Carcinoma of the breast with stromal multinucleated giant cells. Histopathology. 1985;9(2):183-193.

10. Illemann M, Hansen U, Nielsen HJ, Andreasen PA, Hoyer-Hansen G, Lund LR, Dano K, et al. Leading edge myofibroblasts in human colon cancer express plasminogen activator inhibitor-1. Am J Clin Pathol. 2004;122(2):256-265.

11. Slater G, Papatestas AE, Aufses AH Jr. Preoperative carcinoembryonic antigen levels in colorectal carcinoma. Arch Surg 1979; 114: 52–3.

12. Sugarbaker PH. Carcinoembryonic antigen (CEA) assays in obstructive colorectal cancer. Ann Surg 1976; 184: 752–7.

13. Kim KN et al. Carcinoembryonic antigen level can be overestimated in metabolic syndrome. J Korean Med Sci 2011; 26: 759-64.

14. Wilson AP, Van Dalen A, Sibley PE, Kasper LA, Durham AP, el-Shami AS. Multicentre tumour marker reference range study. Anti cancer Res 1999; 19: 2749–52.