Aromatase, molekul penting dalam patofisiologi dari endometriosis

dan suatu pengobatan sasaran (M. Khailed, Fertility & Sterility vol.72, no.6, Dec 1999)

Insiden : 2-10% pada kelompok usia reproduksi, juga bisa terdapat pada remaja dan

wanita postmenopause.

Perkembangan baru dari endometriosis adalah terdapat penyimpangan molekul

intrinsik dalam penanaman endometriosis panggul. Beberapa dari defek molekul

tersebut, meliputi penyimpangan dalam tampilan aromatase, sitokin tertentu, dan

matalloproteinase jaringan : defisiensi 17-hidroksisteroid dehidrogenase (17HSD)

dan resistensi terhadap kerja protektif dari progesteron (P).

Karena endometriosis merupakan suatu gangguan estrogen-dependent, tampilan

aromatase dan defisiensi dari 17HSD tipe-2 merupakan yang terpenting dalam

patofisiologi.

Biosintesa dan metabolisme estrogen pada manusia

Perubahan dari androstenedion (A) dan testosteron (T) ke estron (E1) dan E2

dikatalisir oleh P450 aromatase (P450arom) yang terdapat dalam beberapa jaringan

manusia dan sel-sel seperti sel granulosa ovarium, sinsiotrofoblas plasenta,

jaringan lemak dan fibroblas kulit dan otak. Dalam usia reproduksi manusia,

ovarium merupakan biosintesa estrogen yang terpenting dan berperanan dalam siklus

yang berlangsung secara siklik. Tidak terdapat sekresi E2 yang bermakna dari ovarium

pada permulaan siklus menstruasi (selama menstruasi), tetapi ketika matangnya

folikel dominan, sel-sel granulosa memperbanyak diri dan menampilkan kadar

aromatase yang tinggi dibawah pengaruh FSH.

Aromatase mengkatalisir perubahan A ke E yang selanjutnya merubah ke estrogen

yang poten E2 oleh enzim 17HSD tipe-1 dalam sel granulosa. Pada pertengahan

siklus, kadar puncak serum E2 tercapai sesaat menjelang ovulasi, dan sekresi E2

ovarium dari korpus luteum kemudian selanjutnya menurun ke kadar yang lebih

rendah. Pada ikatan FSH ke reseptor pasangannya protein-G dalam membran sel

granulosa, kadar-kadar siklik adenosin monofosfat (cAMP) intraseluler meningkat,

dimana memberikan peningkatan terhadap ikatan 2 faktor transkripsi yang kritis,

seperti steroidogenik factor-1 (SF-1) dan cAMP response element binding protein

(CREB) ke gen aromatase yang secara klasik terletak proksimal promoter II. Hal ini

berikutnya mengaktivasi aromatase mRNA dan pembentukan protein dan

bertanggung jawab untuk perangsangan aktifitas aromatase dan sebagai

konsekuensinya keluarlah estrogen dari folikel preovulatoar.

Sebaliknya pada wanita postmenopause, pembentukan estrogen berlangsung dalam

jaringan ekstraglanduler seperti jaringan lemak dan kulit. Berlawanan dengan

pengaturan cAMP dari tampilan aromatase dalam ovarium, hal ini dikontrol secara

primer oleh sitokin-sitokin [interleukin-6 (IL-6), IL-11, tumor necrosis factor

(TNF)- dan glukokortikoid melalui pemakaian alternatif dari promoter I,4 dalam

jaringan lemak dan fibroblas kulit. Yang harus digarisbawahi bahwa bahan utana atau

aromatase jaringan lemak/kulit adalah androstenedion yang berasal dari adrenal. Pada

wanita postmenopause, hampir 2% dari androstenedion yang beredar dirubah menjadi

E1 yang selanjutnya dirubah menjadi E2 dalam jaringan perifer. Hal ini dapat

menyebabkan terjadinya hiperplasia endometrium atau bahkan karsinoma akibat

meningkatnya kadar E2.

Tampilan aromatase dalam jaringan yang berasal dari Müllerian

Sampai saat ini, kerja estrogen secara klasik digambarkan terjadi hanya melalui suatu

mekanisme endokrin. Dengan kata lain, dianggap bahwa hanya E2 yang beredar,

apakah itu yang disekresikan oleh ovarium atau dibentuk dalam jaringan lemak, dapat

memberikan efek estrogeniknya setelah dikeluarkan ke jaringan target melalui aliran

darah. Penelitian-penelitian tentang tampilan aromatase dalam kanker payudara telah

memperlihatkan bahwa mekanisme parakrin memegang peranan dalam kerja estrogen

dalam jaringan ini. Estrogen dihasilkan oleh aktifitas aromatase dalam fibroblas

jaringan lemak payudara yang terlihat meningkatkan pertumbuhan dari sel-sel

epitelial payudara ganas yang berdekatan. Akhirnya, peneliti ini memperlihatkan

suatu kemungkinan terdapatnya efek intrakrin dari estrogen dalam leiomioma uteri

dan endometriosis. Estrogen yang dihasilkan oleh aktifitas aromatase dalam

sitoplasma sel-sel otot lunak leiomioma atau sel-sel stroma endoemtriosis dapat

menimbulkan efeknya melalui ikatannya yang siap dengan inti reseptornya dalam sel

yang sama.

Jaringan Müllerian dikenal sebagai sasaran kerja dari estrogen. Jadi, dengan adanya

atau tanpa tampilan aromatase (seperti biosintesa estrogen) dalam endometrium dan

miometrium merupakan konsekuensi fisiologik dan klinik yang penting. Penyakit

yang bebas dari endometrium dan miometrium kurang mengandung tampilan

aromatase. Dengan kata lain, teman imbangan neoplastik dari jaringan – jaringan ini

memperlihatkan tampilan dan kadar aromatase yang tinggi. Tampilan mRNA

aromatase dan protein diperlihatkan dalam sel-sel stroma dari kanker endometrium

dan dalam sel-sel otot polos dari leiomioma uteri. Tampilan aromatase dalam kedia

tumor-tumor ini diatur oleh cAMP melalui ovarium-tipe promoter II.

Dalam ovarium normal, tampilan aromatase terbatas pada sel granulosa dan tidak

terdapat pada sel teka dan sel-sel stroma yang lain. Hal ini juga harus digarisbawahi

bahwa tampilan aromatase terdapat dalam sel-sel stroma dari neoplasma epitelial

ovarium. Pada saat ini, kepentingan tampilan aromatase (seperti biosintesa estrogen)

dalam tumor-tumor epitelial ovarium tidak diketahui, tetapi hal ini menarik bahwa

kebanyakan dari tumor-tumor ovarium yang positif terhadap aromatase merupakan

jenis endometrioid. Karena tumor endometrioid ovarium dianggap berasal dari foki

endometriosis, tampilan aromatase dalam kanker-kanker epitelial ovarium ini dan

endometriosis dianggap berasal dari asal yang sama. Kenyataannya, pertumbuhan dari

karsinoma endometrioid berasal dari foki endometriosis dalam ovarium yang

mungkin dirangsang oleh estrogen yang dihasilkan oleh aktifitas lokal aromatase.

Peranan tampilan aromatase dalam endometriosis

Dalam sel-sel stroma endometriotik diketahui bahwa PGE2 merupakan perangsang

aktifitas aromatase. Sedangkan dari hasil kultur dilaporkan estrogen meningkatkan

pembentukan PGE2 melalui rangsangan enzim cyclooxygenase tipe-2 dalam sel-sel

stroma endometrium. Jadi, suatu lengkung arusbalik positif untuk berlanjutnya

produksi lokal estrogen dan PGE2 dibuat, menyebabkan karakteristik proliferasi dan

inflamatori dari endometriosis.

Adrenal

Androstenedion sitokin (IL-1, TNF-)

aromatase + PGE2

PGH2 as.arakhidonat

Estron + Jaringan perifer

Estradiol PG synthase-2

+

Ovarium

Patofisiologi endometriosis, Fertil Steril 1999

Sebagai alternatif, akibat adanya suatu defek pada sistem imun yang gagal untuk

membersihkan permukan-permukaan peritoneum dari aliran balik darah menstruasi

dianggap merupakan perkembangan dari endometriosis.

Saling perubahan dari E1 dan E2 dalam endometriosis

Bahan pimer untuk aktifitas aromatase dalam endometriosis adalah androstenedion

dari adrenal dan dari ovarium pada wanita premenopause dan androstenedion yang

berasal dari adrenal pada wanita postmenopause.

Dalam endometriosis