ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME (APS)

PENDAHULUAN

Sindrom antibodi antifosfolipid ( Antiphospholipid syndrome =APS) adalah

gangguan yang ditandai antibodi multiple yang berbeda yang timbul bersama

antibodi antifosfolipid dengan trombosis arteri dan vena. APS dikenal juga

sebagai sindrom Hughes. (1)

Trombosis telah diketahui secara luas sebagai salah satu penyebab

morbiditas dan mortalitas kehamilan. Di Indonesia, tombosis berperan dalam

tingginya angka kematian ibu. APS adalah penyebab utama trombosis dalam

kehamilan yang bertanggung jawab atas morbiditas dan mortalitas janin serta ibu

seperti preeklampsia, pertumbuhan janin terhambat, kematian janin dalam rahim,

persalinan preterm dan bahkan gangguan proses implantasi mudigah ke dalam

endometrium. (2)

Ada dua macam antibodi antifosfolipid yang telah dikenal yaitu : Lupus

Anticoagulant ( LA ), dan Anticardiolipin Antibody ( ACA ). Sedangkan klasifikasi

APS terdiri dari APS tanpa penyebab lain disebut sebagai APS primer,

sedangkan APS karena penyakit lain seperti SLE dinamakan APS sekunder. (1,3)

Berdasarkan sejarah antibodi antifosfolipid ditemukan pertama kali

pada pasien yang mempunyai test sipilis positif tanpa tanda-tanda infeksi,

kemudian gangguan pembekuan ditemukan pada 2 pasien dengan SLE pada

tahun 1952. Pada tahun 1957, ditemukan hubungan antara abortus berulang dan

APS yang dikenal sekarang dengan Lupus Antikoagulan. Tahun 1983, Dr.

Graham Hughes membuktikan adanya hubungan antara antibodi antifosfolipid

dengan trombosis arteri dan vena. (1)

Frekuensi pada populasi umum tidak diketahui, namun antibodi-antibodi

APS dapat ditemukan 50 % pada penderita SLE dan sekitar 1 – 5 % pada

populasi orang sehat. Pada penelitian lain frekuensi ACA cenderung meningkat

pada orang tua. Pada literatur yang terbaru didapatkan APS pada penderita SLE

34 – 42 %. Pada penelitian 100 pasien dengan trombosis vena dan tidak

menderita riwayat SLE, 24 % memiliki ACA dan 4 % mempunyai LA. (4)

1

PATOGENESIS

Dalam kehamilan, morbiditas dan mortalitas yang dihubungkan dengan

APS terutama disebabkan olegh reaksi autoimun (trombosis) pada jaringan

pembuluh darah plasenta. Manifestasi kinik APS terjadi akibat adanya trombosis

dan emboli yang tersebar pada pembululuh darah besar dan kecil yang

menyebabkan keleinan multidimensi berupa iskemia dan infark jaringan, stroke,

penyakit jantung koroner pada sisi maternal dan ancaman abortus, gangguan

tumbuh kembang janin hingga kematian maternal.(5)

Mekanisme trombosis karena antibodi antifosfolipid dalam kehamilan

belum diketahui secara pasti, namun yang jelas membran fosfolipid mempunyai

banyak fungsi dan bekerja setiap saat sehingga tidak mengherankan bila suatu

waktu dapat menjadi antigen. Istilah ‘sindrom’ masih dipakai untuk kondisi klinik

tersebut dan bukan disease. (6,7)

Ada beberapa mekanisme yang diduga dapat menyebabkan trombosis

tersebut, antara lain penurunan produksi prostasiklin. Pada sel endotel pembuluh

darah terjadi metabolisme asam arakidonat melalui cyclooxigenase pathway

untuk menghasilkan prostasiklin. Sebaliknya terjadi metabolisme asam

arakidonat untuk menghasilkan tromboksan A2 (TXA2), pada sel-sel platelet.

Prostasiklin merupakan vasodilator yang poten dan menghambat agregasi

platelet, sedangkan tromboksan berefek sebaliknya. Dengan demikian

penurunan prostasikin oleh karena kerusakan endotel berpotensi menimbulkan

trombosis melalui agregasi platelet dan vasokontriksi pembuluh darah (6,7)

Berbagai mekanisme yang dapat diduga adalah antara lain penurunan

protein C yang teraktivasi, peningkatan pelepasan tissue factor, penurunan anti

trombin III, penurunan fibrinolisis dan peningkatan agregasi platelet. (6)

Protein C diaktivasi pada membran endotel oleh kompleks trombin dan

suatu glikoprotein yaitu trombomodulin. Reaksi ini termasuk reaksi yang

tergantung dari adanya fosfolipid dan kalsium. Diduga antibodi antifosfilipid

merintang reaksi ini. Protein C teraktivasi ini dan dibantu dengan adanya protein

S sebagai ko faktor akan menghambat kerja dari factor VIIIa dan Va dalam sistim

2

pembekuan darah sehingga akan menurunkan pembentukan trombin. Dengan

demikian bila terjadi penurunan protein C teraktivasi maka akan menimbulkan

trombosis. (6,7)

Hipotesis mutakhir mengaitkan antibodi antifosfolipid dengan annexin V

atau placental anticoagulant protein-1, suatu regulator dan inhibitor koagulasi

alamiah di plasenta. Anneksin V berikatan dengan fosfolipid di permukaan

membran sel yang bermuatan negatif (anion), sehingga mencegah terikatnya

faktor-faktor pembekuan darah yang tergantung fosfolipid anionik. Namun pada

sindrom antibodi antifosfilipid, antibodi antifosfolipid menggantikan anneksin V di

permukaan membran sehingga jalur koagulasi tidak tercegah dan terjadilah

trombosis. (7)

Tabel 1. Patogenesis dan patofisiologi sindroma antifosfolipid dalam kehamilan (dikutip dari kepustakaan 5)

Kondisi sel Reaksi imunologi Efek biologi sel Gejala klinik

Ag-Ab Aktifasi Sistem Molekul Fungsi

Sel cedera-GPIAntibodi aPLFosfatidil-serinAnnexin-V

Trombofilik

Non-trombotik (inflamasi)

Koagulasi intravaskuler

Sitokin

Eiscosanoid

Adhesi molekul

X-ase Protrombonase

IL-3, VEGF

Prostaglandin, tromboxanIntegrins, Cadherins

Formasi trombosis

Proliferasi trofoblasInvasi trofoblasVasospasme vaskuler

Kegagalan implantasi, Abortus dini,Kematian mudigah / janinPertumbuhan janin terhambatPreeklampsiaSolusio plasentaAsfiksia neonatorumLahir hidup normal

Sel sehat 2-GPIAntibodi aPLAnnexin-VFosfatidil- serin

Non-trombotik (normal/ inflamasi)

- - - Lahir hidup normal

GEJALA KLINIK

Gejala klinik pada APS adalah : (4,8)

1. Kematian janin, didefinisikan sebagai abortus spontan tiga kali atau lebih

dengan tidak lebih dari satu kelahiran hidup, atau kematian janin trimester

II atau III yang tidak jelas penyebabnya.

2. Trombosis arteri atau vena, strok dan insufisiensi arteri yang tidak jelas

penyebabnya.

3. Autoimmun trombositopenia.

3

4. Manifestasi pada kulit seperti sianosis perifer, livido retikularis, ulkus kaki,

gangren jari-jari.

5. Artritis non erosif yang melibatkan dua atau lebih sendi perifer dengan

penyebab yang tidak jelas.

6. Serositis, dapat berupa pleuritis atau efusi pleura, perikarditis atau efusi

perikrdial, yang penyebabnya tidak jelas.

7. Kelainan ginjal, berupa proteinuri 0,5 gr/hari.

8. Kelainan neurologik, termasuk kejang dan psikosis yang tidak diketahui

penyebabnya.

9. Kelainan hematologi berupa Anemia hemolitikdengan retikulosis,

Leukopeni kurang dari 4000/mm³ minimal dua kali pemeriksaan, limfopeni

kurang dari 1500/mm³, trombositopeni kurang dari 100.000/mm³, yang

penyebabnya tidak dapat dijelaskan.

DIAGNOSIS

Karena sulitnya membuat kriteria APS, maka ditetapkan suatu

konsensus internasional awal di Sapporo, Jepang pada tanggal 10 Oktober

1998. Terdapat 2 kriteria untuk membuat diagnosis APS yaitu kriteria klinik dan

kriteria laboratorik. (9)

Dalam kriteria klinik ada tidaknya trombosis vaskuler merupakan hal

pertama yang perlu dilihat. Setelah itu riwayat kehamilan sebelumnya. Sebagai

kriteria laboratorik, digunakan IgG dan IgM ACA atau LA. Diagnosis APS

ditegakkan apabila terdapat minimal satu kriteria klinik dan satu kriteria

laboratorik. (9)

Kriteria klinik (9)

1. Trombosis vaskuler

Ditemukan satu atau lebih serangan trombosis arterial, vena atau

pembuluh kecil di jaringan atau organ.

2. Morbiditas kehamilan

4

a. Satu atau lebih kematian janin tanpa sebab pada usia gestasi

10 minggu tanpa kelainan morfologik janin yang ditemukan

dengan pemeriksaan USG atau visualisasi langsung, atau

b. Satu atau lebih persalinan preterm pada usia gestasi 34

minggu yang disebabkan oleh preeklampsia berat atau

eklampsia atau insufisensi plasenta berat, atau

c. Tiga atau lebih abortus spontan berturut-turut pada usia

gestasi 10 minggu, tanpa dijumpai kelainan anatomik dan

hormonal maternal serta tidak ditemukan kelainan kromosom

paternal dan maternal.

Kriteria laboratorik : (9)

1. Pemeriksaan Anticardiolipin Antibody (ACA)

Ditemukan ACA isotipe IgG dan/atau IgM di dalam darah dengan

kadar sedang atau tinggi pada 2 kali pemeriksaan dengan

interval waktu 6 minggu menggunakan pemeriksaan standar

ELISA untuk b2-glycoprotein I – dependent anticardiopilin antibodies.

2. Pemeriksaan Lupus Anticoagulant (LA)

Ditemukan LA di dalam plasma pada 2 kali pemeriksaan dengan

interval waktu 6 minggu, yang berdasarkan panduan the

International Society on Thrombosis and Hemostasis ditetapkan

melalui tahapan pemeriksaan :

a. Uji penyaring koagulasi bergantung fosfolipid yang

memanjang, seperti activated partial tromboplastin time

( APTT), kaolin clotting time, dilute Russel’s viper venom time,

dilute prothrombin time, textarin time.

b. Pemanjangan waktu koagulasi pada uji penyaring tidak dapat

diperbaiki dengan pemberian plasma normal rendah

trombosit.

5

c. Pemanjangan waktu koagulasi pada uji penyaring dapat

dikoreksi atau dipersingkat dengan pemberian fosfolipid

berlebihan.

d. menyingkirkan penyebab koagulai lainnya seperti inhibitor

faktor VIII dan heparin.

PENANGANAN

Hingga kini etiologi APS belum diketahui, sehingga dasar pengobatan

semata berdasarkan upaya mengatasi simtomatik yang terjadi akibat kelainan

autoimun ini. Berbagai variasi pengobatan telah dilakukan termasuk penggunaan

kortikosteroid dosis tinggi, heparin (baik unfractionized maupun low molecular

weight /LMV heparin) maupun imunoglobulin intravena (IVIG). Pengobatan

tersebut sering dikombinasikan dengan asam salisilat dosis rendah (low dose

aspirin / LDA). Pengamatan metaanalisis dari variasi pengobatan tersebut telah

dikaji atas aspek keberhasilan mengatasi berbagai komplikasi obstetrik seperti

keberhasilan memperoleh bayi lahir hidup, risiko pertumbuhan janin terhambat,

preeklamsia berat, kematian janin intrauteri, risiko perawatan neonatal intensif

dan frekuensi persalinan dengan bedah sesaria.(5)

Penatalaksanaan kehamilan dengan APS pada dasarnya meliputi

penatalaksanaan dalam kehamilan (pemeriksaan antenatal), persalinan dan

masa nifas, dengan tujuan melakukan pemantauan pada risiko terjadinya

trombosis, gangguan sirkulasi utero plasenter dan penentuan saat persalinan

yang adekuat.(10,11) Penatalaksanaan secara profesional dan adekuat

memerlukan penanganan tim multidisiplin yang meliputi bidang spesialisasi

penyakit dalam ( khususnya konsultan hematology ), spesialis obsteri

( khususnya konsultan fetomaternal ), dan spesialis pediatri ( khususnya

konsultan perinatologi ). (10)

Kunjungan Antenatal

Setiap wanita dengan APS, idealnya memperoleh konseling prakonsepsi

terhadap risiko yang akan diperoleh selama kehamilan dan persalinan. Konseling

6

juga meningatkan risiko kelainan kongenital janin akibat pemberian obat-abatan

selama kehamilan bagi dan janin maupun pada bayi masa perinatal. (9,10)

Pemeriksaan kehamilan dalam trimester pertama dan kedua dilakukan

setiap dua minggu, dan setelah itu setiap minggu mulai kehamilan 32-34 minggu,

dimana terjadi peningkatan risiko terjadinya trombosis pada pengobatan yang

tidak adekuat. (10,11)

Kesejahteraan dan pertumbuhan janin diamati dengan melakukan

pengukuran tinggi fundus uteri, deteksi denyut jantung janin maupun

pemeriksaan ultrasonografi untuk mendeteksi adanya pertumbuhan janin

terhambat, kelainian kongenital yang didapat oleh perjalanan penyakit maupun

akibat prosedur pengobatan yang diberikan. (10)

Penilaian kesejahteraan janin dilakukan dengan pengukuran nilai profil

biofisik (Mascola dan Repke, 1997), dimana pada APS tanpa komplikasi dimulai

pada usia gestasi 32 – 34 minggu, sedangkan dengan komplikasi pada umur

kehamilan 24 – 25 minggu. (10)

Pengobatan Medikamentosa

Heparin

Heparin tidak melewati sawar plasenta, sehingga digunakan pada

kehamilan untuk pencegahan proses pembentukan tromboemboli vaskuler.

Dosis heparin disesuaikan hingga dicapai keadaan tidak terjadi kekambuhan

proses trombosis, yaitu apabila ditemukan nilai INR ( the International

Normalized Ratio ) 2,6 (Petri, 1997) atau antara 2,0 – 3,0 ( Boda dkk, 1998;

Kher, 1999; Hirsh dkk, 2001). (10,11)

Ada dua jenis heparin yaitu : (10-12)

a. Unfractionated heparin (UHF)

b. Low molecular weight heparin (LMWH)

Penggunaan UHF diketahui berkaitan dengan risiko terjadinya osteporosis

sebesar 5 – 15 %, dibandingkan kasus osteoporosis dengan pemakaian LMWH

sebesar 0,2 % dalam kehamilan (Kher, 1999). Penggunaan heparin dapat

meningkatkan tercapainya persalinan pada kehamilan aterm yaitu 73 % pada

pemakaian UHF dan 88 % pada pemakaian LMWH (Boda dkk,1998). (10,11)

7

Aspirin

Dosis rendah aspirin 60 – 100 mg/hari efektif untuk pengobatan sindrom

antibodi antifosfilipid melalui penurunan rasio tromboksan-prostasiklin dan

penurunan resistensi protein C (Blumenfed dan Brenner, 1999). (10,11)

Kombinasi heparin (UFH) dosis 10.000-26.000 U/hari dan aspirin 81 mg/hari

meningkatkan keberhasilan kehamilan mencapai 70-80% (Lockshin, 1999),

bahkan mencapai lebih dari 90% pada pemakaian LMWH dan aspirin (Boda dkk,

1998; Boda dan Blasko, 1999) (10,11)

Glukokortikoid

Pemberian kortikosteroid prednison dengan / tanpa heparin dalam jagka

panjang dihubungkan dengan meningkatnya morbiditas maternal, dimana

terdapat peningkatan kejadian preeklampsia, ketuba pecah dini (Blumenfeld dan

Brenner, 1999). (10)

Penggunaan kortikosteroid sebaiknya dibatasi pada pemakaian jangka

pendek, misalnya untuk perangsangan pematangan alveoli dan vaskuler paru

apabila pemeriksaan kesejahteraan janin mempertimbangkan janin untuk

terminasi persalinan pada usia preterm, atau apabila ditemukan komplikasi lain

seperti ketuban pecah, dengan memberikan glukokortikoid betametason dosis

sekali 12 mg/hari/im atau deksametason 2 x 6 mg/hari/oral selama 4 hari

(NIH Consensus, 1995). (10)

Pengobatan lainnya

Penggunaan Imunoglobulin intravena (IVIG) digunakan untuk pencegahan

perburukan janin melalui penekanan kadar ACA dan LA. Dosisnya adalah

400mg/kg selama 5 hari setiap bulan (Spinnato dkk, 1995) menunjukkan

keberhasilan kehamilan 62-79% (Hill,1999). (1,10)

Suplemen kalsium (kalsium karbonat dosis 2000mg/hari) serta vitamin D

disertai senam ringan, sebaiknya tetap diberikan selama pengobatan dengan

heparin. Demikian pula pemberian asam folat 5-10mg/hari dianjurkan untuk

pencegahan neural tube defect.

8

Anti malaria, gold-terapi dan kemoterapi (seperti metotrexate) hanya

diberikan bila dijumpai penyerta SLE pada kehamilan dengan sindrom antibodi

antifosfolipid yang tidak responsif pada pengobatan diatas (Esplin dan Branch,

1997). (10)

Persalinan dan Pengawasan Masa Nifas pada Sindrom Antibodi

Antifosfilipid

Segera setelah inpartu, pemberian heparin harus dihentikan, dan proses

persalinan diawasi. Apabila ada indikasi terminasi kehamilan perabdominam,

maka pemberian LMWH harus diganti dua hari sebelumnya dengan UFH dosis

5000-10.000 unit yang dihentikan 6-8 jam sebelum tindakan pembedahan.

Apabila hanya digunakan LMWH, tindakan pembedahan dilakukan 24 jam

setelah pemberian dosis terakhir (Mascola dan Repke, 1997). (11)

Pada masa post partum, Heparinisasi dilanjutkan sampai 4-6 jam lagi

untuk mencegah terjadinya sindrom post partum ( flare-up) yang dapat memicu

terjadinya trombosis sistemik dengan penyulit kegagalan organ multiple.

Pemberian antikoagulan dihentikan secara bertahap untuk mencegah risiko

tromboemboli dalam tiga bulan pertama post partum. (11)

Ringkasan

Sindroma antifosfolipid merupakan kelainan imunologik dengan etiologi

yang belum diketahui dan telah menyebabkan peningkatan morbiditas dan

mortalitas janin. Pemahaman konsep patofisiologi antifosfolipid dalam kehamilan

merupakan pedoman untuk melakukan pendekatan diagnosis, prevensi dan

terapeutik secara komprehensif sehingga penatalaksanaan kehamilan risiko

tinggi ini dapat memberikan hasil yang memuaskan.

9

DAFTAR PUSTAKA

1. Antiphospholipid antibody syndrome. Available from:

http://www.med.uiuc.edu/hematology/PtAPS.htm. Acessed, 10/9/2004.

2. Atmakusuma Dj. Pathophysiology of trombosis and anti-phospholipid

syndrome (APS). Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy. Jakarta :

2001.

3. Cunninghan FG, Gant NF, Levono KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom

KD. Connective tissue disorders. In : Williams obstetrics. 21th New York :

Mc Graw Hill; 2001.p. 1383-94.

4. Carsons S, Belilos E. Antiphospholipid syndrome. Availalable from :

http://www.emedicine.com/med/topic2923.htm. Accessed, 10/9/2004.

5. Witjaksono, J. Patofisiologi sindroma antifosfolipid dalam kehamilan :

dasar patogenesis dan prinsip pengobatan. Dibawakan pada Pertemuan

Ilmiah Tahunan (PIT) POGI XIV, Bandung ; 2004.

6. Putra IGND, Suwiyoga K. Abortus berulang pada sindrom antifosfilipid

antibodi. SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana. Denpasar : 2000.

7. Wibowo N. Pathogenesis of anti-phospholipid syndrome in pregnancy.

Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy. Jakarta : 2001.

8. Nowicki S, Loksmith G. Antiphospholipid antibody syndrome and

pregnancy.Availalable from http://www.emedicine.com/med/topic3258.htm

Accessed, 10/9/2004

9. Hestiantoro A. Evidence-based medicine in pregnancy with anti-

phospholipid syndrome. Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy.

Jakarta : 2001.

10.Witjaksono J, Atmakusuma Dj, Surjana EJ, Tambunan KL.

Penatalaksanaan kehamilan dengan Sindroma APS. Disampaikan pada

simposium thrombosis in pregnancy. Palembang:2001.

10

11.Witjaksono J. Management of anti-phospholipid syndrome in pregnancy.

Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy. Jakarta : 2001.

12.Boda Z, Laszlo P, Pfliegler G, Tornai I, Rejto L, Schlammadinger A.

Thrombophilia, anticoagulant therapy and pregnancy. Dalam : Boda Z,

Laszlo P, Pfliegler G, Tornai I, Rejto L, Schlammadinger A. Orvosi

hertilap. Markusovszki : Springer, 1998, 139 (52). p.3113-6.

11