Pengobatan standar : Peran AntihistaminHans F. MerkDepartment of Dermatology and Allergology, University-Hospital, RWTH Aachen, Aachen, GermanyHistamin-1 (H1) antihistamin adalah salah satu obat untuk terapi urtikaria. Obat tersebut memiliki kompetensi untuk menghalangi dengan cara mengikat histamin yang terlepas di reseptor H1 dan dengan demikian akan mengurangi adanya bercak-bercak serta mengurangi intensitas gatal. Farmakologis Holtz, yang menemukan bahwa norepinefrin merupakan senyawa fisiologis, pernah mengatakan : "Apa yang akan terjadi bila farmakologi tanpa epinefrin, dan apa yang akan terjadi apabila epinefrin tanpa farmakologi". Dia menggaris-bawahi pentingnya senyawa ini untuk memahami interaksi ligand (sebuah ion atau molekul netral yang mampu mengikat secara koordinasi atom atau ion logam pusat dalam senyawa kompleks) - reseptor untuk kegiatan senyawa farmakologi dengan berat molekul kecil. Antihistamin memainkan peran yang sama dalam dermatopharmacology dan allergology seperti epinefrin berperan dalam farmakologi. Ini disorot oleh fakta dari Sir Henry Dale, yang menemukan bahwa histamin itu saja dapat menginduksi tiga respon eritema, bercak, dan gatal-gatal, serta Bovet, yang mengembangkan antihistamin pertama, yang dianugerahi penghargaan Nobel (Emanuel, 1999).Dalam beberapa tahun terakhir Yamashita et al berhasil mengkloning pengkodean gen untuk reseptor H1 sapi, dan kemudian informasi urutan ini digunakan untuk mengkloning gen H1-reseptor manusia, yang merupakan protein dari 487 asam amino (Chowdhury dan Kaliner, 1996) . Reseptor ini milik family dari G protein ditambah reseptor, yang merupakan family reseptor-reseptor terbesar, termasuk lebih dari 150 reseptor-repestor yang berbeda seperti histamin-1 dan -2, adrenergik, atau reseptor-reseptor asetilkolin muskarinik. Menariknya, pada manusia reseptor H1 dan reseptor asetilkolin muskarinik memiliki urutan kesamaan tertinggi sekitar 45% pada family protein G ditambah reseptor, yang mungkin menjelaskan efek samping kolinergik seperti beberapa antihistamin. Gen reseptor H1 terlokalisasi pada kromosom 3 pada manusia dan dekat dengan gen interleukin 5a- reseptor (Chrowdhury dan Kaliner, 1996; leurs et al, 1996). G- proteinuria digabungkan reseptor-reseptor yang ditandai dengan tujuh domain transmembran, yang melintang membran dalam konfigurasi-heliks dengan extracellulare bergantian dan putaran intrasellulare yang menghubungkan wilayah transmembran. Ujung terminal amino dari protein reseptor adalah ekstraselular, karboksi-terminal intraseluler (Gambar 1). Jalur sinyal yang dimediasi olehProtein G tergantung pada pertukaran yang difasilitasi GTP untuk mengikat GDP setelah agonis mengikat reseptor. Pengikatan histamin ke reseptor-reseptor histamin di kulit menginduksi endotelium pembuluh darah untuk melepaskan oksida nitrat, yang merangsang guanyl siklase dan meningkatkan siklik guanosin monofosfat di otot polos pembuluh darah, yang mengakibatkan vasodilatasi, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, pembentukan edema, dan eritema. Agen H1-blocking umumnya berbagi fitur struktural tertentu. Ini termasuk etilamin bagian yang digantikan dan amino tersier kelompok yang terkait dengan rantai dua atau tiga atom ke dua kelompok-kelompok aromatik . Derivatif trisiklik ada di mana dua cincin aromatik dijembatani. X adalah nitrogen atau karbon atom atau jembatan eter CO dengan a-aminoetil rantai samping (Merk dan Bickers 1992). H1 Antihistamin banyak digunakan dalam terapi dermatologi untuk mengurangi gejala-gejala manifestasi kulit dari berbagai gangguan alergi (Merk dan Bickers 1992). agen ini dapat dibagi menjadi beberapa kelompok, seperti yang tercantum pada Tabel I. Secara umum, mereka memiliki sifat yang mirip dan pilihan agen akan tergantung pada faktor-faktor lain selain khasiat farmakologis, termasuk efek samping dan biaya. Efek dari antihistamin pada urtikaria telah terbukti dalam berbagai studi klinis (Sim dan Grant, 1996; Simons, 2000; Simpson dan Jarvis 2000; Tharp, 2000). Pemberantasan gatal di urtikaria lebih kuat dari pada penyakit kulit lainnya dengan gatal, seperti sebagai dermatitis atopik (Gambar 2) (Stu ttgen, 1984; Henz et al, 1998). Efeknya terbatas, khususnya untuk tekanan urtikaria dan keparahan dari bentuk urtikaria autoimun; namun, setelah pengobatan, contohnya, urtikaria autoimun dengan cyclosporine, antihistamin dapat membantu dalam kondisi kambuh (Grattanet al, 2000). Dalam pengobatan urtikaria kolinergik, antihistamin dengan efek antikolinergik yang kuat seperti hydroxyzine dapat membantu; Namun, terlepas dari kasus-kasus darurat antihistamin dapat diberikan secara intravena, seperti penggunaan clemastine atau diphenhydramine , saat ini antihistamin tanpa efek sedatif lebih disukai (Tabel II).

KEAMANAN H1 ANTIHISTAMINSebagaimana antihistamin sering diresepkan untuk jangka waktu yang lama, umumnya antihistamin untuk urtikaria seharusnya menunjukkan keberhasilan tinggi, tanpa tachy-philaxis, dan profil keamanan yang baik, tanpa efek kardiotoksik dan ada klinis interaksi obat yang signifikan (Timmerman, 2000). ...................................... skip gambar Gambar 1 . Reseptor- reseptor H1 milik G-protein disertai family reseptor. (Diadaptasi dari Chowdhury dan Kaliner, 1996).TableI. Kelompok bahan kimia utama dari kelas 1 H1 antihistamin

Ethylendiamines (misalnya, pyrilamine)Ethanolamines (misalnya, diphenhydramine)Alkilamina (misalnya, chlorphehydramine)Fenotiazin (misalnya, promethazine)Piperazine (misalnya, cyclizine, hidroksizin)Piperidin (azatadine) ............................................................................................. skip gambarGambar 2 . Antihistamin memiliki efek kuat pada gatal di urtikaria dibandingkan penyakit kulit lainnya seperti dermatitis atopik. (Diadaptasi dari Henz et al 1998.)

......................................................................................................skip gambar

Gambar 3 . Dalam analisis PET ini reseptor H1-histamin adalah efek yang berbeda dengan terfenadin yang dapat mengalahkan antihistamin di dibandingkan dengan antihistamin klorfeniramin yang berhasil pada reseptor CNSH1 yang ditampilkan. (Diadaptasi dari Yanai et al 1995.)

Fungsi Histamin adalah sebagai neurotransmitter dan itu sangat penting dalam mempertahankan keadaan rangsangan atau kesadaran dalam sistem saraf pusat (SSP) (Yanaietal, 1995). Reseptor H1 hadir dalam SSP dan mereka secara khusus dinyatakan dalam otak korteks, striatum, hipotalamus, tuberkulum olfactory, Olfactory bulb,dan kelenjar hipofisis (Chowdhury dan Kaliner, 1996). Oleh karena itu yang pertama, antihistamin sangat lipofilik memiliki efek penenang sebagai efek samping utama. Masalah ini menanggulangi dengan perkembangan yang disebut generasi kedua antihistamin - terfinadine adalah pertama dari mereka-yang tidak masuk SSP dan oleh karena itu tidak diberikan atau terbukti kurang efektif dari obat penenang tersebut. Ini sangat berbeda antara generasi pertama dan antihistamin generasi kedua yang elegan ditunjukkan oleh studi PET, yang memperlihatkan penurunan interaksi terfinadine dan metabolitnya dengan CNS ini-terletak pada reseptor-reseptor H1 (Gambar 3) (Yanai dkk, 1995). Interaksi obat antara antihistamin dan obat lain mungkin terjadi pada beberapa tingkat yang berbeda. Antihistamin dengan efek antikolinergik yang kuat seperti hydroxizine menghambat motilitas gastrointestinal, sehingga mengurangi tingkat penyerapan obat-obatan lain di usus (Roos dan Merk, 2000). Meskipun jumlah total obat yang diserap tidak berkurang, itu akan menghambat penyerapan obat-obatan lain seperti analgesik yang dapat menyebabkan perubahan penting dalam distribusi obat antara saraf dan jaringan lemak serta konsentrasi terapi akan menurun. Lebih banyak perhatian tertarik pada interaksi antihistamin dan obat lain pada tingkat obat-metabolisme enzim seperti sitokrom P450 (CYP). Gen ini isoenzim milik family supergen yang dianggap family gen yang dikenal terbesar. Enzim ini me-metabolisme senyawa dengan berat molekul kecil seperti xenobiotica-termasuk obat-obatan. Pada manusia sebagian besar obat dimetabolisme oleh CYP3A4 isoenzim. Dalam kasus terfinadine dan astemizol interaksi pada tingkat metabolisme tergantung CYP3A4 diamati dengan, misalnya, ketoconazole, itraconazole, dan eritromisin. Interaksi ini dapat meningkatkan konsentrasi terfenadine dan ada interaksi dengan saluran kalium jantung yang mengarah ke QT-perpanjangan dan aritmia torsade-de-pointe (Woosley, 1996). Masalah ini khusus dipecahkan oleh penggantian terfenadine oleh fexofenadine metabolit, yang bertindak sebagai antihistamin tanpa adanya masalah. Pada saat ini fexofenadine dan ceterizine berasal dari hydroxyzin - adalah dua antihistamin yang tidak dimetabolisme oleh CYP (Simpsonand Jarvis, 2000). Metabolit loratadin - desloratadine akan segera tersedia. Banyak antihistamin lain seperti loratadine atau mizolastine juga dimetabolisme oleh CYP3A4, tetapi seperti dalam kasus ini mereka juga dapat dimetabolisme oleh CYP-isoenzim lain seperti CYP2D6, dan oleh karena itu terhambatnya CYP3A4 dapat diatasi. Lebih lanjut, loratadine tidak memiliki interaksi yang sama dengan saluran kalium jantung sebagai terfina-dine. Efek teratogenik telah dicatat dalam menanggapi senyawa piperazine, namun studi klinis yang luas belum menunjukkan adanya hubungan antara penggunaan antihistamin tersebut dan fetal anomaliesin humans (Garrison dkk, 1990). EFEK DARI ANTIALERGIK H1-RESEPTOR ANTAGONISKetika Bovet menemukan senyawa pertama yang memiliki aktivitas seperti antihistamin, ia mencari obat dengan aktivitas antikolinergik, dan beberapa antihistamin juga memiliki kandungan yang sama. Oleh karena itu mereka tidak menentukan H1-reseptor tetapi hanya selektif (Church et al, 1996). Di sisi lain tanda-tanda dan gejala penyakit alergi termasuk urtikaria tidak hanya dimediasi oleh histamin, dan oleh karena itu tujuan dari beberapa antihistamin memiliki kegiatan yang lebih dari sekedar anti alergi menghambatan histamin dengan mencegah yang mengikat H1-reseptor. Pada awal 1953 dilaporkan bahwa antihistamin mungkin memiliki kemampuan untuk menghambat pelepasan histamin dari sel mast dan basofil (Arunlakshanadan Schild, 1953). Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa antihistamin mampu menghambat IgE-tergantung pelepasan dari histamin-histamin independen yang berkonsentrasi rendah dari antagonisme H1-reseptor mereka, dan bahwa lipofilisitas dari antihistaminesis sekuat-kuatnya faktor yang menentukan efek ini. Ia telah mengemukakan bahwa dissoving akhir lipofilik dari molekul di membran sel menyebabkan penyajian muatan positif di luar membran sel, ini kompetetif menghambat pengikatan kalsium membran, yang kemudian mengurangi transportasi kalsium melalui membran, dan oleh karena itu dapat mengurangi aktivitas ketergantungan kalsium enzim seperti kalmodulin (Church et al,1996). Di sisi lain, pada konsentrasi tinggi perluasanmembran sel akan meningkat dengan memecahkan antihistamin, ini menyebabkan peningkatan pelepasan histamin. Oleh karena itu konsentrasi antihistamin dalam kondisi klinismenentukan apakah menghambat atau meningkatkan pelepasan histamin dari sel mast dan basophiles, dan ini mungkin berbeda dari satu antihistamin yang lain. Ada beberapa model yang memungkinkan untuk menentukan kemampuan antihistamin dalam kondisi klinis (Nacliero dan Baroody, 1996). Salah satu model fisik adalah urtikaria, khususnya urtikaria dingin, karena ada kemungkinan untuk menginduksi penyakit ini di bawah kondisi percobaan. Salah satuiPercobaan kami mempelajari empat pasien wanita berusia 19-46 th dengandiperoleh urtikaria dingin durasi 1 moto 24 th. Para pasien telah obat penurunan selama 7 d. Pada hari 0, darah diambil dari vena antecubital dan tangan direndam dalam air dingin pada suhu 5 C selama 10 menit. Sampel darah lebih lanjut diambil 2,5,20, dan 30 menitsetelah berakhirnya Cold Challenge untuk uji histamin. Dari hari 1 sampai hari ke-7 ketotifen (2 mg perd) oroxatomide (60 mg perd) diambil. Pada hari ke-7, 2 jam setelah pemberian terakhir dari obat Cold Challenge kemudian dilakukan di tes histamin ulang. Tidak ada alternatif obat yang diberikan pada hari 8-14 dan pada hari 15-21 seperti antihistamin ketotifen atau oxatomide. Pada hari ke-21 Cold Challenge tes histamin dilakukan sekali lagi. Untuk uji histamin, darah diambil dan setelah sentrifugasi plasma diambil dari dan konsentrasi histamin diukur dengan teknik di analisa setelah pengendapan dengan 2 N asam perklorat. Pada semua pasien kandungan histamin meningkat setelah melakukan Cold Challenge, di samping itu tantangan dengan air dingin dibandingkan dengan yang tidak tantang, dan setelah pre-terapi dengan ketotifen atau oxatomide konsentrasi histamin akan menurun. Nilai rata-rata adalah 45,8% setelah ketotifen dan 23,8% setelah oxatomide (Merk dkk, 1985). Selain perannya sebagai mediator dari awal jenis terjadinya reaksi alergidan promotor dari sekresi asam lambung, histamineis dilaporkan memodulasi respon imun seluler dan humoral (Sachs et al, 2000). Ia telah mengemukakan berkaitan dengan penyakit tertentu yang berkaitan dengan konsentrasi histamin meningkat, seperti atopi atau gastritis kronis, histamin yang menyebabkan atau mempromosikan pergeseran dari Th 1 ke respon imun Th 2 (Beer dan Rocklin, 1987). Namun, efek dari antagonis reseptor histamin padalimfosit sebagai aktor utama dalam respon imun kurang dipahami (Munakata et al, 1999). Efek lebih lanjut pada sel yang lain atau mediator itu berpartisipasi dalam reaksi inammatory seperti eosinofil, protein adhesi seperti ICAM-1, atau sitokin seperti TNFa tersebut, interleukin 5, mengaktifkan faktor trombosit, atau leukotrien, dilaporkan; Namun, signifikansi klinis mereka pada konsentrasi terapi antihistamin masih kontroversial (Church dkk, 1996). Secara bersama-sama pengembangan antihistamin (i) tanpa mempengaruhi efek SSP histamin dan (ii) tanpa interaksi pada tingkat saluran kalium membran dengan risikoQT- perpanjangan serta pada tingkat CYP- isoenzim, pembawaan H1 antihistamin sangat dekat dengan antihistamin yang ideal yang diinginkan oleh dokter untuk mengobati sebagian besar jenis urticariain pasien yang harus mengandalkan obat ini untuk sepanjang waktu........................................................................................the end...................................................