Inhibisi Angiotensin-Neprilisin Vs Enalapril Pada Gagal Jantung

Abstrak

Latar belakang : kami membandingkan inhibitor reseptor angotensin- neprilisin

LCZ 696 dengan enalapril pada pasien gagal jantung dengan penurunan fraksi

ejeksi. Pada penelitian sebelumnya, enalapril membantu pada beberapa pasien.

Metode : dalam penelitian double-blind ini, kami mengacak 8442 pasien gagal

jantung kelas II,III, atau IV dan penurunan fraksi ejeksi ≤40% untuk

mendapatkan LCZ 696 (dengan dosis 200 mg 2 kali sehari) atau enalapril

(dengan dosis 10 mg 2 kali sehari), ditambahkan dengan terapi yang

direkomendasikan. Outcome primer yaitu kematian karena penyakit

kardiovaskular, atau yang dirawat karena gagal jantung, tetapi penelitian ini

didesain untuk mendeteksi perbedaan angka kematian karena penyakit

kardiovaskular.

Hasil : penelitian ini cepat dihentikan, berdasarkan alur prespesifikasi, setelah

median follow up selama 27 bulan, karena batas keuntungan yang luar biasa

dengan penggunaan LCZ 696 telah dilewati. Saat penelitian ditutup, outcome

primer terjadi pada 914 pasien (21.8%) pada kelompok LCZ 696 dan 1117 pasien

(26.5%) pada kelompok enalapril (hazard rasio kelompok LCZ 696, 0.80; 95%

confeident interval [CI], 0.73-0.87; p<0.001). Total 711 pasien meninggal

(17.0%) mendapat LCZ696 dan 835 pasien (19.8%) yang mendapat enalapril

(hazard rasio kematian karena sebab lain, 0.84; 95% CI, 0.76-0.93, p<0.001);

pada pasien ini masing-masing 558 (13.3%) dan 693 (16.5%) meninggal karena

sebab kardiovaskular (hazard rasio, 0.80;95% CI, 0.71-0.89; p<0.001).

dibandingkan dengan enalapril, LCZ696 mengurangi risiko rawatan gagal

jantung sebanyak 21% (p<0.001) dan menurunkan gejala dan keterbatasan fisik

pada gagal jantung (p=0.001). Kelompok LCZ696 memiliki proporsi yang lebih

tinggi untuk pasien dengan hipotensi dan angioedema tidak parah tetapi proporsi

yang lebih rendah untuk pasien dengan penurunan fungsi ginjal, hiperkalemia,

dan batuk dibandingkan dengan kelompok enalapril.

Kesimpulan : LCZ696 lebih superior dibanding enalapril untuk menurunkan

risiko kematian dan rawatan karena gagal jantung. (didanai oleh Novartis;

PARADIGM-HF penelitianklinis.gov NCT01035255)

Inhibitor Angiotensin-converting-enzyme (ACE) merupakan landasan

terapi gagal jantung dan penurunan fraksi ejeksi mendekati 25 tahun, sejak

enalapril menunjukkan penurunan risiko kematian pada 2 penelitian. Terapi

enalapril jangka panjang menurunkan risiko relatif kematian sebanyak 16% pada

pasien dengan gejala ringan sampai sedang. Efek bloker reseptor angiotensin

(ARBS) terhadap angka kematian belum ditetapkan, obat ini utamanya

direkomendasikan untuk pasien yang tidak dapat menahan efek samping inhibitor

ACE (terutama batuk). Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa penggunaan

beta bloker dan antagonis reseptor mineralokortikoid, ketika ditambahkan

inhibitor ACE, menyebabkan penurunan risiko kematian dari 30 menjadi 35%

dan 22 menjadi 30%.

Neprilisin merupakan sebuah endopeptidase neutral, yang mendegradasi

beberapa peptida endogen vasoaktif, seperti peptida natreuretik, bradikinin, dan

adrenomedullin. Menghambat neprilisin akan meningkatkan substansi tersebut,

overaktivasi neurohormonal yang menyebabkan vasokontriksi, retensi natrium,

dan remodeling maladaptif. Pada penelitian eksperimental, kombinasi sistem

renin angitensin dan neprilisin mempunyai efek lebih superior dibandingkan

dengan pemberian tunggal, tetapi pada penelitian klinis, kombinasi tersebut

menyebabkan angioedema serius.

LCZ696, yang terdiri dari neprilisin inhibitor sakubitril (AHU377) dan

ARB valsartan, dibuat untuk meminimalkan risiko angioedema serius. Kami

memeriksa bagaimana pengaruh LCZ696 jangka panjang terhadap morbiditas dan

mortalitas superior dibandingkan inhibisi ACE dengan enalapril pada pasien

dengan gagal jantung kronik dan penurunan fraksi ejeksi.

Metode

Pengawas penelitian

Komite eksekutif mendesain dan melakukan penelitian dan analisis data di

laboratorium dengan sponsor Novartis. Penelitian di review dengan oleh komite

keamanan dan data. Data dikumpulkan, diatur, dan dianalisis oleh sponsor

berdasarkan rencana analisis statistik, dan analisis juga dilakukan oleh statistik

akademi yang independen. Data pertama disiapkan oleh 2 peneliti, direview dan

diedit oleh peneliti yang lainnya, semua peneliti membuat keputusan

memasukkan skrip untuk publikasi dan menyimpulkan responsibiliti akurasi dan

kelengkapan analisis.

Desain penelitian

Desain penelitian telah dilaporkan sebelumnya. Protokol penelitian dan

rencana analisis teks penuh dapat diakses di NEJM.org. penelitian juga

melibatkan komite etik di masing-masing pusat penelitian. Semua pasien

menuliskan inform consent.

Penelitian terdiri dari 3 fase: 1. periode skrining; 2. sebuah periode run-in

single blind dimana semua pasien yang mendapat enalapril, yang diikuti oleh

periode single-blind pasien yang mendapat LCZ696, hal tersebut dilakukan untuk

mengetahui profil efek samping kedua kelompok terapi tersebut; dan 3. terapi

double blind pada kedua kelompok penelitian.

Pasien penelitian

Rekrut skrining yaitu usia sekurangnya 18 tahun, gejala New York Heart

Association (NYHA) kelas II,III atau IV, dan fraksi ejeksi ≤40% (yang diubah

dari ≤35% oleh amandemen protokol 15 desember 2010). Pasien yang

memerlukan peptide natriuretik plasma tipe B (BNP) kadarnya sekurangnya 150

pg/mL (atau N terminal pro-BNP [NT-proBNP] kadarnya ≥600pg/mL) atau, jika

mereka dirawat karena gagal jantung 12 bulan sebelumnya, kadar BNP

sekurangnya 100pg/mL (atau NT-proBNP ≥400pg/mL), pasien yang mendapat

dosis lain inhibitor ACE atau ARB dapat ikut berpartisipasi, tetapi selama kurang

lebih 4 minggu sebelum skrining, pasien mendapat dosis beta bloker dan inhibitor

ACE yang stabil yang sama dengan enalapril 10 mg setiap hari.

Kriteria eksklusi seperti hipotensi simptomatik, tekanan darah sistolik <

100 mmHg saat skrining, atau 95 mmHg saat pengacakan, perkiraan filtrasi

glomerulus (eGFR) < 30ml/menit/1.73 m2 area permukaan tubuh saat skrining

atau pengacakan atau penurunan eGFR > 25% (yang diamandemen menjadi 35%)

antara skrining dan pengacakan, kadar kalium serum >5.2 mmol/liter saat

skrining (atau >5.4 mmol/L saat pengacakan), atau adanya riwayat angioedema

atau efek samping yang tidak dapat diterima selama mendapatkan inhibitor ACE

atau ARB.

Prosedur penelitian

Pasien yang memenuhi syarat beralih dari menggunakan inhibitor ACE

atau ARB menjadi mendapat terapi single-blind enalapril 10 mg (dosis 10mg 2

kali sehari) selama 2 minggu. Jika tidak muncul efek samping, regimen ini diikuti

oleh terapi single-blind LCZ696 untuk tambahan selama 4-6 minggu (dimulai

dengan dosis 100 mg 2 kali sehari, kemudian ditingkatkan menjadi 200 mg 2 kali

sehari). (LCZ696 200 mg sama dengan 160 mg valsartan). Selama periode run-in

ini, untuk meminimalkan risiko angioedema yang disebabkan overlapping ACE

dan inhibisi neprilisin, enalapril dipotong sehari sebelum inisiasi terapi LCZ696,

dan LCZ696 dipotong sehari sebelum pengacakan.

Pasien yang tidak mengalami efek samping dosis target kedua kelompok

pengobatan akan diacak rasio 1:1 untuk terapi double blind yaitu enalapril (dosis

10 mg 2 kali sehari) atau LCZ696 (dosis 200 mg 2 kali sehari) dengan

menggunakan sistem randomisasi komputer. Pasien dievaluasi setiap 2 sampai 8

minggu selama 4 bulan pertama terapi double blind dan setiap 4 bulan setelahnya.

Dosis obat penelitian dikurangi jika pasien mengalami efek samping yang tidak

dapat diterima pada dosis target.

Gambar 1. Kriteria skrining, periode run-in, dan randomisasi

10513 pasien masuk fase run-in enalapril (median durasi 15 hari IQR 14-21)

1102 tidak melanjutkan penelitian

591 (5.6%) mengalami efek samping66 (0.6%) laboratorium atau hasil tes lainnya abnormal171 (1.6%) mengundurkan diri138 (1.3%) penyimpangan protokol, masalah administratif, atau hilang follow up 49(0.5%)meninggal87(0.8%)alasan lain

9419 masuk fase run-in LCZ696 (median durasi 29 hari;IQR 26-35)

977 tidak melanjutkan penelitian

547 (5.8%) efek samping58(0.6%) laboratorium atau tes lain abnormal100 (1.1%) mengundurkan diri146(1.6%) penyimpangan protokol, masalah administratif, atau folloe up hilang47 (0.5%)meninggal79(0.8%) alasan lain

8442 menjalani randomisasi

43 dieksklusi

6 tidak menjalani randomisasi yg valid37 dari 4 tempat yang ditutup karena pelanggalran paraktek klinis

4187 ditandai mendapat LCZ6964176 diketahui status vital terakhir11 tidak diketahui status vital terakhir

4212 ditandai mendapat enalapril4203 diketahui status vital terakhir9 tidak diketahui status vital terakhir

Outcome penelitian

Outcome primer yaitu kematian karena sebab kardiovaskular atau rawatan

gagal jantung yang pertama. Outcome sekunder yaitu waktu kematian karena

sebab lain, perubahan dari baseline menjadi 8 bulan skor kesimpulan klinis

Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (skala dari 0 sampai 100,

dengan skor yang lebih tinggi mengindikasikan gejala dan keterbatasan fisik

lebih sedikit yang berhubungan dengan gagal jantung), waktu onset baru fibrilasi

atrial dan waktu pertama kali penurunan fungsi ginjal (yang didifinisikan sebagai

penyakit ginjal stadium akhir atau penurunan eGFR 50% atau penurunan > 30

mL/menit/1.73 m2 dari pengacakan sampai < 60 mL/menit/1.73 m2). Keputusan

outcome ini akan diletakkan di mode blinded oleh komite poin akhir klinikal

berdasarkan kriteria presifikasi.

Analsis statistik

Kami memperkirakan bahwa angka tahunan poin akhir primer sebesar

14.5% dan angka kematian karena sebab kardiovaskuler sebesar 7.0% pada

kelompok enalapril. Perhitungan jumlah sampel berdasarkan mortalitas yang

disebabkan oleh penyakit kardiovaskular. Kami memperkirakan bahwa

diperlukan follow up sekitar 8000 pasien selama 34 bulan, dengan 1229 kematian

karena sebab kardiovaskular, memberikan kekuatan penelitian 80% untuk

mendeteksi 15% penurunan risiko kematian karena sebab kardiovaskular pada

kelompok LCZ696, nilai alfa 2 sisi yaitu 0.05. Kami memperkirakan bahwa poin

akhir primer terjadi pada 2410 pasien, yang memberikan kekuatan 97% untuk

mendeteksi 15% penurunan risiko pada outcome ini. Komite data dan monitoring

keamanan mengkhususkan bahwa 3 analisis efikasi sementara harus dilakukan

setelah akrual 1/3, ½, dan 2/3 kejadian, dan statistik dihentikan jika nilai p

<0.0001 saat analisis pertama dan <0.001 pada analisis kedua dan ketiga

kelompok LCZ696 untuk kematian karena kardiovaskular atau sebab lain. Pada

28 maret 2014, analsis sementara ketiga , komite memberitahukan 2 investigator

ko prinsipal untuk menghentikan penelitian karena batas keuntungan telah

dicapai. Komite eksekutif melakukan voting untuk menghentikan penelitian dan

dipilihlah 31 maret 2014 sebagai tanggal batas analisis semua efikasi; dan

sponsor menerima keputusan ini.

Kami memasukkan semua data pasien yang menjalani randomisasi yang

valid untuk analisis outcome primer dan sekunder, berdasarkan prinsip tujuan

terapi. Data waktu kejadian dievaluasi menggunakan perkiraan Kaplan-Meier dan

model cox proportional hazards, dengan terapi dan regio sebagai faktor pengaruh-

tetap; hazard rasio, 95% confidence interval, dan nilai p 2 sisi yang dihitung

menggunakan model cox. Kami menilai konsistensi efek terapi pada 18 subgroup

presifikasi dan menggunakan model kovarian penilaian berulang untuk

mengevaluasi skor KCCQ, dengan nilai dasar, regio, kunjungan penelitian, dan

interaksi antara kunjungan penelitian dengan kelompok penelitian sebagai

kovariat; skor 0 digunakan untuk pasien yang meninggal. Kami menggunakan uji

fisher exact untuk mebandingkan angka efek samping. Data hipotensi

simptomatik, fungsi ginjal yang buruk, hiperkalemia, batuk dan angioedema

dikumpulkan secara prospektif.

Hasil

Pasien penelitian

Dari 8 desember 2009, hingga 23 november 2012, total 10,521 pasien di

1043 pusat di 47 negaramasuk ke periode run-in. 2079 tidak memenuhi kriteria

randomisasi, dan 43 pasien menjalani randomisasi yang keliru atau masuk

ditempat yang ditutup karena pelanggaran praktek klinis; pasien ini secara

prospektif dihilangkan dari semua analisis sebelum penelitian berakhir.4187

pasien diacak untuk mendapat LCZ696 dan 4212 mendapat enalapril untuk

analisis tujuan-terapi (gambar 1). Kedua kelompok dalam karakteristik dasar.

Semua pasien mendapat terapi rekomendasi farmakologi untuk gagal jantung

kronik (tabel 1).

Tabel 1. Karakteristik dasar pasien

Pemberian obat penelitian dan follow up

Obat penelitian tidak dilanjutkan pada 746 pasien (17.8%) yang mendapat

LCZ696 dan 833 pasien (19.8%) yang mendapat enalapril (p=0.02). Saat

penilaian akhir, pada pasien yang mendapat obat penelitian, rata-rata (± SD) dosis

kelompok LCZ696 dan enalapril masing-masing adalah 375±71 mg dan 18.9±3.4

mg. 11 pasien kelompok LCZ696 dan 6 pasien kelompok enalapril hilang follow

up nya, dan data mereka disensor di kontak terakhir. Median durasi follow up

adalah 27 bulan, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua

kelompok.

Outcome penelitian

Kematian karena penyakit kardiovaskular atau dirawat karena gagal

jantung (poin akhir primer) terjadi pada 914 pasien (21.8%) kelompok LCZ696

dan 1117 pasien (26.5%) kelompok enalapril (hazards rasio, kelompok LCZ696

0.80; CI 95%, 0.73-0.87; p<0.001 [exact p=4.0x10-7]) (gambar 2a dan tabel 2).

Total 558 kematian (13.3%) pada kelompok LCZ696 dan 693(16.5%)

pada kelompok enalapril karena penyakit kardiovaskular (hazards rasio 0.80;95%

CI, 0.71-0.89;p<0.001)(gambar 2B dan tabel 2). Jumlah pasien yang memerlukan

terapi pencegahan 1 kejadian primer dan satu kematian karena penyakit

kardiovaskular masing-masing 21 dan 32.

Gambar 2. Kurva kaplan-Meier untukkunci outcome penelitian, berdasarkan

kelompok penelitian

Tabel 2. Outcome primer dan sekunder

Total 711 pasien (17.0%) pada kelompok LCZ696 dan 835(19.8%)

kelompok enalapril meninggal (hazards rasio kematian karena sebab lain,

0.84;95% CI, 0.76-0.93;p<0.001)(gambar 2D tabel 2). Pengaruh LCZ696 dicapai

semua subkelompok presifikasi. Interaksi signifikan antara kelas NYHA saat

pengacakan dan efek terapi poin akhir primer (p=0.03, tanpa penambahan

pembanding multiple) tidak terlihat interaksi antara kelas NYHA dan

pengaruhnya pada kematian karena penyakit kardiovaskular (p=0.76)(gambar 3).

Rata-rata perubahan dasar ke 8 bulan skor kesimpulan klinis KCCQ

berkurang 2.99 poin pada kelompok LCZ696 dan penurunan 4.63 poin pada

kelompok enalapril (perbedaan antara kelompok, 1.64 poin, 95%CI, 0.63-

2.65;p=0.001). ketika nilai 0 tidak di input karena pasien meninggal, skor

meningkat pada kelompok LCZ696 dan menurun pada kelompok enalapril, dan

perbedaan kedua kelompok (0.95 poin, 95% CI 0.31-1.59) signifikan (p=0.004).

Fibrilasi atrial onset baru terjadi pada 84 pasien kelompok LCZ696 dan

83 pasien kelompok enalapril (p=0.84)(tabel 2). Total 94 pasien kelompok

LCZ696 dan 108 pasien kelompok enalapril mengalami penurunan fungsi ginjal

(p=0.28)(tabel 2); 8 pasien kelompok LCZ696 dan 16 kelompok enalapril

mengalami progresi kearah penyakit ginjal stadium akhir (p=0.11).

Keamanan

4 pasien (2 dari masing-masing kelompok) tidak memulai pengobatan dan

mereka dieksklusi dari analisis keamanan. Selama periode run-in, 12.05 pasien

mengundurkan diri karena efek samping (paling sering yaitu batuk, hiperkalemia,

disfungsi ginjal, atau hipotensi), angka pengunduran diri lebih tinggi pada

kelompok enalapril. Setelah pengacakan, pasien kelompok LCZ696 lebih sering

mengalami hipotensi simptomatik, tetapi efek samping ini jarang memerlukan

penghentian terapi (tabel 3). Sebaliknya, batuk, kadar kreatinin serum ≥2.5

mg/dL (221 umol/L) dan nilai kalium serum > 6.0 mmol/L dilaporkan jarang

terjadi pada kelompok LCZ696 dibanding kelompok enalapril (p<0.05 untuk

semua perbandingan) (tabel 3). Lebih sedikit pasien kelompok LCZ696 yang

menghentikan obat penelitian ini karena kejadian efek samping (10.7% vs

12.3% ,p=0.03) atau karena kerusakan ginjal (0.7% vs 1.4%, p=0.002).

Tabel 3. Kejadian efek samping selama terapi acak

Rata-rata tekanan darah sistolik saat 8 bulan yaitu 3.2±0.4 mmHg lebih

rendah pada kelompok LCZ696 dari pada kelompok enalapril (p<0.001).

bagaimanapun, ketika perbedaan tekanan darah kedua kelompok dimodel sebagai

kovariat yang tergantung waktu, hal tersebut tidak menunjukkan keuntungan dari

LCZ696. Saat 8 bulan, tidak ada perubahan yang signifikan dari angka dasar

jantung atau kadar kreatinin serum antara kedua kelompok. Angioedema

dikonfirmasi dengan keputusan blind pada 19 pasien kelompok LCZ696 dan 10

pasien kelompok enalapril (p=0.13). Tidak ada pasien yang mengalami gangguan

jalan nafas atau memerlukan proteksi mekanik jalan nafas.

Gambar 3. Analisis subkelompok presifikasi

Diskusi

Penelitian ini melibatkan pasien gagal jantung kronik dan penurunan

fraksi ejeksi, inhibisi resepror angiotensin II dan neprilisin dengan LCZ696 lebih

efektif menurunkan risiko kematian karena penyakit kardiovaskular atau dirawat

karena gagal jantung daripada inhibisi dengan enalapril. LCZ696 juga superior

dibanding enalapril untuk mengurangi gejala dan keterbatasan fisik pada gagal

jantung.

Penelitian ini memberikan bukti yang mendukung mengganti inhibitor

ACE atau ARB dengan LCZ696 untuk penatalaksanaan gagal jantung kronik.

Penelitian ini menunjukkan keuntungan yang mentoleransi mortalitas

kardiovaskular, yang utamanya menentukan ukuran sampel dan untuk menarik

pengaruh secara statistik yang diperlukan untuk mengakhiri penelitian ini dengan

cepat karena kelebihannya. Meskipun dalam praktek klinis, banyak pasien yang

gagal jantung mendapat dosis inhibitor ACE dan ARB yang rendah, kami

memasukkan periode run-in untuk memastikan bahwa LCZ696 dibandingkan

dengan dosis enalapril menunjukkan penurunan mortalitas. Rata-rata dosis

enalapril yang digunakan di penelitian ini (18.9 mg setiap hari) lebih tinggi

daripada atau sama dengan dosis yang digunakan di dua penelitian yang

menunjukkan keuntungan dengan menggunakan enalapril pada pasien gejala

ringan sampai sedang atau berat masing-masing 16.6 mg dan 18.4 mg.

Hasil yang bagus pada penelitian ini berlawanan dengan temuan yang

meragukan pada penelitian skala besar sebelumnya yang melibatkan pasien gagal

jantung, yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan outcome klinis

antara enalapril dan omapatrilat (obat yang menghambat ACE, neprilisin, dan

aminopeptidase p). Bagaimanapun, pada penelitian tersebut, omapatrilat

diberikan sekali sehari (mencerminkan penggunaannya pada pasien hipertensi),

meskipun keuntungan farmakologisnya melebihi enalapril pada pasien gagal

jantung tidak dipertahankan dengan interval dosis 24 jam. Pengalaman ini

mengajarkan kita untuk meresepkan LCZ696 2 kali sehari dalam penelitian ini.

Superioritas LCZ696 tidak diikuti oleh perhatian keamanan yang penting;

lebih sedikit pasien yang menghentikan obat penelitian ini atau karena efek

samping pada kelompok LCZ696 dibandingkan kelompok enalapril. Karena

besarnya efek vasodilator, terapi LCZ696 menyebabkan angka hipotensi yang

lebih tinggi, tetapi tidak meningkatkan angka berhenti minum obat karena

kemungkinan hipotensi terkait efek samping. Meskipun efek hipotensi LCZ696

dapat merusak perfusi ginjal, tetapi peningkatan kreatinin serum dan berhenti

mengikuti penelitian karena kerusakan ginjal lebih sedikit pada kelompok

LCZ696 dibandingkan kelompok enalapril. Efek LCZ696 ini pada fungsi ginjal

sama dengan pengaruh yang telah diobservasi pada penelitian eksperimental dan

dengan temuan penelitian omapatrilat sebelumnya. Perhatian keamanan utama

dengan omapatrilat-angioedema yang mengancam nyawa- berhubungan dengan

inhibisi 3 enzim yang mendegradasi bradikinin. LCZ696 tidak menghambat ACE

atau aminopeptidase p, sehingga tidak meningkatkan kejadian angioedema yang

serius pada penelitian ini.

Selama perekrutan kami mengevaluasi pasien yang sudah mendapat dosis

yang bervariasi inhibitor ACE atau ARB dan mereka dapat menyamakan dengan

dosis enalapril yang relatif rendah (10 mg setiap hari) tanpa efek samping yang

tidak dapat diterima. Dosis obat penelitian ditingkatkan sampai level target pada

fase run-in untuk memastikan bahwa pasien kelompok enalapril mendapat dosis

yang menunjukkan penurunan mortalitas. Hanya 12% pasien yang tidak

melengkapi periode run-in karena efek samping, angka efek samping lebih tinggi

[ada kelompok enalapril dibanding LCZ696.

Hasil penelitian ini dapat diaplikasikan dengan luas pada pasien dengan

gagal jantung, termasuk yang sudah mendapat inhibitor ACE atau ARB atau yang

mendapat agen lain tanpa adanya efek samping.

Kesimpulan, inhibisi reseptor angiotensin-neprilisin dengan LCZ696 lebih

superior daripada inhibisi ACE tunggal untuk mengurangi risiko kematian dan

dirawat karena gagal jantung. Temuan yang kuat ini memberikan bukti bahwa

inhibisi kombinasi reseptor angiotensin dan neprilisin lebih superior menghambat

sistem renin angiotensin pada pasien gagal jantung kronik.