FarmakodinamikTeori-teori mengenai Mekanisme Kerja Anestetik InhalasiAnestesia umum adalah keadaan fisiologis yang sengaja disimpangkan, ditandai dengan kehilangan kesadaran secara reversibel, analgesia seluruh tubuh, amnesia, dan sedikit relaksasi otot.1 Zat-zat yang dapat menghasilkan keadaan anestesia umum sangat beragam mulai dari elemen inert (xenon), substansi organik sederhana (nitrous oksida), hidrokarbon terhalogenasi (halotan), dan struktur irganik kompleks (barbiturat). Teori yang dapat menyatukan mekanisme kerja anestetik harus dapat mengakomodasi diversitas struktur yang telah tergambarkan tadi. Pada kenyataannya, berbagai agen mungkin menghasilkan anestesia melalui metodenya masing-masing.Diduga kuat tidak terdapat satu situs aksi makroskopik bersama antara semua agen inhalasi. Area spesifik otak dipengaruhi oleh berbagai macam anestetik termasuk reticular activating system (RAS), korteks serebral, nukleus kaudatus, korteks olfaktorius, dan hipokampus. Anestetik juga menekan transmisi eksitatori pada medula spinalis, terutama di interneuron kornu dorsalis yang berperan dalam menyampaikan impuls nyeri. Aspek anestesia yang berbeda mungkin dilatarbelakangi oleh mekanisme yang berbeda pula. Misalnya, ketidaksadaran dan amnesia mungkin dimediasi oleh aksi anestetik di korteks, sementara supresi nyeri mungkin berkaitan dengan struktur subkortikal seperti medula spinalis atau batang otak. Suatu studi mencit bahkan menunjukkan bahwa pengangkatan korteks serebral tidak mengubah potensi anestetik.Pada level mikroskopik, transmisi sinaptik lebih sensitif terhadap anestesia umum daripada konduksi aksonal. Hipotesis ini beranggapan bahwa semua agen inhalasi mempunyai suatu mekanisme yang sama di tingkat molekuler. Hal ini didukung oleh observasi di mana potensi agen-agen inhalasi berkorelasi secara langsung dengan solubilitasnya dalam lemak (aturan MeyerOverton). Implikasinya, anestesia dihasilkan oleh kinerja molekul anestetik di suatu situs lipofilik tertentu. Relasi antara potensi anestetik dan solubilitasnya dalam lemak secara kasar dapat dilihat pada diagram 3.

Diagram 3. Relasi potensi anestetik inhalasi dengan solubilitasnya dalam lemak

Membran neuron mengandung situs hidrofobik beragam di bilayer fosfolipidnya. Ikatan anestetik di situs tersebut dapat memperluas bilayer melebihi jumlah kritisnya dan mengganggu fungsi membran; hal ini tertuang sebagai hipotesis volume kritis. Meskipun tampaknya terlalu disimplifikasikan, teori ini dapat menjelaskan fenomena reversal anestesia akibat peningkatan tekanan: laboratorium mencit yang terekspos tekanan hidrostatik yang meningkat ternyata resisten terhadap anestetik. Kemungkinan tekanan tersebut menggantikan sejumlah molekul di membran neuron, sehingga meningkatkan jumlah anestetik yang diperlukan untuk memberikan efek. Anestesia umum dapat muncul akibat alterasi satu atau beberapa sistem seluler seperti kanal ion, fungsi perantau kedua, atau reseptor neurotransmiter terutama GABA.Sasaran molekuler anestetik-umum yang utama adalah GABAA receptor-chloride channel, suatu perantara utama proses transmisi sinaps inhibitori.2 Anestesi inhalasi, barbiturat, benzodiazepin, etomidat, dan propofol memudahkan inhibisi yang diperantarai GABA di reseptor-reseptor GABAA. Reseptor-reseptor ini sensitif terhadap konsentrasi obat anestesi yang relevan secara klinis dan menghasilkan efek stereospesifik yang tepat dari obat-obat enansiometrik. GABAA receptor-chloride channel adalah suatu himpunan pentametrik lima buah protein turunan sejumlah subkelas polipeptida. Kombinasi tiga subunit utama , , dan , diperlukan untuk fungsi-fungsi fisiologik dan farmakologik normal. Reseptor-reseptor GABAA di berbagai daerah SSP mengandung kombinasi-kombinasi subunit yang berbeda sehingga setiap subtipe reseptor memiliki sifat-sifat farmakologik yang berbeda. Obat anestesi inhalasi dan intravena dengan efek hipnotik-sedatif mengaktifkan reseptor GABAA secara langsung, tetapi pada konsentrasi rendah mereka juga dapat memfasilitasi kerja GABA untuk meningkatkan aliran ion klorida. Sebaliknya, benzodiazepin sedatif yang kurang memiliki sifat anestesi umum, (misalnya diazepam, lorazepam) memfasilitasi aktivitas GABA tetapi tidak memiliki efek langsung terhadap reseptor GABAA bahkan saat konsentrasi benzodiazepin tinggi tanpa GABA.Selain bekerja pada kanal klorida GABAA, beberapa anestetik umum telah dilaporkan menyebabkan hiperpolarisasi membran (yaitu efek inhibitori) melalui aktivitasnya pada kanal kalsium. Kanal ini terdapat di banyak tempatdalam sistem saraf pusat (SSP) dan beberapa di antaranya memiliki hubungan dengan neurotransmiter, seperti asetilkolin, dopamin, norepinefrin, dan serotonin. Analisis elektrofisiologik mengenai pergerakan ionmelintasi membran di sel-sel yang dikultur menunjukkan bahwa anestesi inhalasi mengurangi lama terbukanya kanl-kanal kation yang diaktifkan oleh reseptor nikotinik-suatu aktivitas yang menurunkan efek-efek eksitatori asetilkolin pada sinaps kolinergik. Sebagian besar anestesi inhalasi menghambat isoform reseptor asetilokolin nikotinik, khususnya yang mengandung subunit 4, walaupun aktivitas tersebut tampaknya tidak berhubungan dengan efek imobilisasi yang ditimbulkannya. Reseptor glisin yang sensitif striknin adalah kanal ion ligandgated lainnya yang dapat berperan sebagai sasaran anestesik inhalasi. Anestesi inhalasi menimbulkan terbukanya kanal itu secara langsung, tanpa diperantarai oleh pengikatan neurotransmiter.Dasar neurofarmakologik berbagai efek yang menandai stadium anestesi tampaknya berupa perbedaan sensitivitas neuron atau jaras neuron tertentu terhadap obat anestesi. Neuron-neuron di substansia gelatinosa kornu posterior medula spinalis sangat sensitif terhadap kadar obat anestesi yang relatif rendah. Interaksi neuron-neuron di regio ini memutus transmisi rangsang nosiseptif (nyeri). Efek ini berkontribusi terhadap stadium I anelgesia dan sedasi sadar. Efek-efek disinhibitori anestesi umum (stadium II), yang terjadi saat kadar obat dalam otak lebih tinggi, ditimbulkan oleh sederet aktivitas saraf yang kompleks. Aktivitas saraf tersebut meliputi blokade pada banyak neuron-inhibitori kecil seperti sel-sel Golgi tipe II serta fasilitasi neurotransmiter eksitatori yang bersifat paradoksikal. Suatu depresi progresif jaras asenden di dalam sistem pembangkit retikular terjadi selama stadium III anestesi, juga terjadi penekanan aktivitas refleks spinal, yang akan berkontribusi pada terjadinya relaksasi otot. Nueron-neuron di pusat pernafasan dan pusat vasomotor pada medula oblongata relatif tidak sensistif terhadap anestesi umum, tetapi aktivitasnya akan tertekan dengan konsentrasi tinggi dan menimbulkan kolaps kardiorespirasi (stadium IV). Jadi, masih harus ditetapkan apakah variasi regional kerja anestetik berhubungan dengan adanya variasi regional subtipe reseptor GABAA. Perbedaan sensitivitas neuron dan jaras neuron tertentu terhadap obat anestesi dapat mencerminkan interaksi mereka dengan molekul lain yang terdapat pada famili kanal ion ligand-gated, atau mewakili keberadaan sasaran molekular lain yang masih perlu diteliti.

Konsentrasi Alveolar MinimumAgenMAC%

Nitrous oksida105

Halotan 0.75

Isofluran 1.2

Desfluran6.0

Sevofluran2.0

Konsentrasi alveolar minimum atau minimum alveolar concentration (MAC) anestetik inhalasi adalah konsentrasi alveolar yang dapat menghambat gerakan pada 50% pasien terhadap stimulus standar seperti insisi bedah. MAC merupakan ukuran yang berguna karena merefleksikan tekanan parsial anestetik di otak, sehingga dapat membandingkan secara langsung potensi setiap anestetik sekaligus memberikan standar baku untuk penelitian. Meskipun demikian, nilai MAC tetap saja hanya merupakan angka statistikal belaka pada saat menangani pasien; masing-masing pasien merupakan individu yang unik dan oleh karena itu memerlukan pendekatan yang bersifat individual pula, misalnya pada saat menentukan dosis induksi.

Nitrous Oksida (N2O)Merupakan gas yang tidak berbau, tidak berwarna, tidak berasa, lebih berat dari udara, serta tidak mudah terbakar dan meledak (kecuali jika dikombinasikan dengan zat anestetik yang mudah terbakar seperti eter). Gas ini dapat disimpan dalam bentuk cair dalam tekanan tertentu, serta relatif lebih murah dibanding agen anestetik inhalasi lain.Efek terhadap Sistem OrganEfek terhadap kardiovaskular dapat dijelaskan melalui tendensinya dalam menstimulasi sistem simpatis. Meski secara in vitro gas ini mendepresikan kontraktilitas otot jantung, namun secara in vivo tekanan darah arteri, curah jantung, serta frekuensi nadi tidak mengalami perubahan atau hanya terjadi sedikit peningkatan karena adanya stimulasi katekolamin, sehingga peredaran darah tidak terganggu (kecuali pada pasien dengan penyakit jantung koroner atau hipovolemik berat).Efek terhadap respirasi dari gas ini adalah peningkatan laju napas (takipnea) dan penurunan volume tidal akibat stimulasi Sistem Saraf Pusat (SSP). N2O dapat menyebabkan berkurangnya respons pernapasan terhadap CO2 meski hanya diberikan dalam jumlah kecil, sehingga dapat berdampak serius di ruang pemulihan (pasien jadi lebih lama dalam keadaan tidak sadar).Efek terhadap SSP adalah peningkatan aliran darah serebral yang berakibat pada sedikit peningkatan tekanan intrakranial (TIK). N2O juga meningkatkan konsumsi oksigen serebral. Efek terhadap neuromuskular tidak seperti agen anestetik inhalasi lain, di mana N2O tidak menghasilkan efek relaksasi otot, malah dalam konsentrasi tinggi pada ruangan hiperbarik, N2O menyebabkan rigiditas otot skeletal.Efek terhadap ginjal adalah penurunan aliran darah renal (dengan meningkatkan resistensi vaskular renal) yang berujung pada penurunan laju filtrasi glomerulus dan jumlah urin. Efek terhadap hepar adalah penurunan aliran darah hepatik (namun dalam jumlah yang lebih ringan dibandingkan dengan agen inhalasi lain). Efek terhadap gastrointestinal adalah adalanya mual muntah pascaoperasi, yang diduga akibat aktivasi dari chemoreceptor trigger zone dan pusat muntah di medula. Efek ini dapat muncul pada anestesi yang lama.Biotransformasi dan ToksisitasN2O sukar larut dalam darah, dan merupakan anestetik yang kurang kuat sehingga kini hanya dipakai sebagai adjuvan atau pembawa anestetik inhalasi lain karena kesukarlarutannya ini berguna dalam meningkatkan tekanan parsial sehingga induksi dapat lebih cepat (setelah induksi dicapai, tekanan parsial diturunkan untuk mempertahankan anestesia). Dengan perbandingan N2O:O2 = 85:15, induksi cepat dicapai tapi tidak boleh terlalu lama karena bisa mengakibatkan hipoksia (bisa dicegah dengan pemberian O2 100% setelah N2O dihentikan). Efek relaksasi otot yang dihasilkan kurang baik sehingga dibutuhkan obat pelumpuh otot. N2O dieksresikan dalam bentuk utuh melalui paru-[aru dan sebagian kecil melalui kulit.Dengan secara ireversibel mengoksidasi atom kobalt pada vitamin B12, N2O menginhibisi enzim yang tergantung pada vitamin B12, seperti metionin sintetase yang penting untuk pembentukan myelin, serta thimidilar sintetase yang penting untuk sintesis DNA. Pemberian yang lama dari gas ini akan menghasilkan depresi sumsum tulang (anemia megaloblastik) bahkan defisiensi neurologis (neuropati perifer). Oleh karena efek teratogeniknya, N2O tidak diberikan untuk pasien yang sedang hamil (terbukti pada hewan coba, belum diketahui efeknya pada manusia).Interaksi ObatKombinasinya dengan agen anestetik inhalasi lain dapat menurunkan MAC agen inhalasi tersebut sampai 50%, contohnya halotan dari 0,75% menjadi 0,29% atau enfluran dari 1,68% menjadi 0,6%.

SevofluranSevofluran adalah agen popular induksi dari anestesi inhalasi, terutama karena iritasinya yang minimal.3 Sama halnya dengan desfluran, sevofluran terhalogenisasi dengan fluorin. Peningkatan kadar alveolar yang cepat membuatnya menjadi pilihan yang tepat untuk induksi inhalasi yang cepat dan mulus untuk pasien anak maupun dewasa. Induksi inhalasi 4-8% sevofluran dalam 50% kombinasi N2O dan oksigen dapat dicapai dalam 1-3 menit.1Sevofluran dapat menurunkan kontraktilitas miokard, namun bersifat ringan.1 Resistensi vaskular sistemik dan tekanan darah arterial secara ringan juga mengalami penurunan, namun lebih sedikit dibandingkan isofluran atau desfluran. Belum ada laporan mengenai coronary steal oleh karena sevofluran. Agen inhalasi ini dapat mengakibatkan depresi napas, serta bersifat bronkodilator. Efek terhadap SSP adalah peningkatan TIK, meski beberapa riset menunjukkan adanya penurunan aliran darah serebral. Kebutuhan otak akan oksigen juga mengalami penurunan. Efeknya terhadap neuromuskular adalah relaksasi otot yang adekuat sehingga membantu dilakukannya intubasi pada anak setelah induksi inhalasi. Terhadap ginjal, sevofluran menurunkan aliran darah renal dalam jumlah sedikit, sedangkan terhadap hati, sevofluran menurunkan aliran vena porta tapi meningkatkan aliran arteri hepatik, sehingga menjaga aliran darah dan oksigen untuk hati.Enzim P-450 memetabolisme sevofluran. Soda lime dapat mendegradasi sevofluran menjadi produk akhir yang nefrotoksik. Meski kebanyakan riset tidak menghubungkan sevofluran dengan gangguan fungsi ginjal pascaoperasi, beberapa ahli tidak menyarankan pemberian sevofluran pada pasien dengan disfungsi ginjal. Sevofluran juga dapat didegradasi menjadi hidrogen fluorida oleh logam pada peralatan pabrik, proses pemaketannya dalam botol kaca, dan faktor lingkungan, di mana hidrogen fluorida ini dapat menyebabkan luka bakar akibat asam jika terkontak dengan mukosa respiratori. Untuk meminimalisasi hal ini, ditambahkan air dalam proses pengolahan sevofluran dan pemaketannya menggunakan kontainer plastik khusus.Sevofluran dikontraindikasikan pada hipovolemik berat, hipertermia maligna, dan hipertensi intrakranial. Sevofluran juga sama seperti agen anestetik inhalasi lainnya, dapat meningkatkan kerja pelumpuh otot.1

1. Morgan2. Katzung3. Dol M, Ikeda K. Airway irritation produced by volatile anesthetic during brief inhalation: comparison of halothane, enflurane, isflurane and sevoflurane. Can J Anaesh 1993: 40: 126-6