Reserpine melewati sawar darah otak dan menurunkan serotonin dan dopamine sistem

saraf pusat (SSP). Meskipun efek ini tidak berhubungan dengan efek antihipertnsinya,

hal ini mungkin merupakan mekanisme mengapa reserpine menyebabkan depresi,

mimpi buruk dan sedasi. Oleh karena vasodilatasi, obat ini dapat meningkatkan volume

intravascular, sehingga penggunaan obatdiuretik wajib diberikan. Seperti guanethidine,

reserpine menginduksi deplesi norepinefrin membuat efedrin dan obat indirek lainnya

menjadi kurang efektif sehingga efek agonis direk perlu ditekankan.

Vasodilator

Tabel 43-4 menunjukkan daftar obat vasodilator direk.

Hydralazine

Hydralazine adalah salah satu antihipertensi paling lama yang masih digunakan. Obat

ini adalah vasodilator arteriolar direk dengan sedikit atau tanpa efek vasodilator vena

sirkulasi. Meskipun ACE inhibitor dan angiotensin receptor blocker (ATR) yang paling

sering digunakan, hydralazine masih tetap digunakan pada pasien yang tidak dapat

mentoleransi obat tersebut, selama kehamilan dan secara intravena. Beberapa

mekanisme aksi telah menunjukkan efek langsung pada otot polos arteriolar, termasuk

mencegah akumulasi ion Ca2+ bebas di intraselular dan menyebabkan influx kalsium,

dan meningkatkan produksi nitric oxide (NO).

Sebagai respon dari vasodilatasi arteriolar, melalui baroreseptor maka akan terjadi

peningkatkan volume plasma, denyut jantung, curah jantung dan volume sekuncup

sering disertai dengan edema vasodilatorik. Sebagai hasilnya, b-blocker dan/atau

diuretic diberikan bersama-sama untuk meminimalkan stimulasi reflex simpatis dan

retensi cairan. Penambahan ACE inhibitor atau ARB lebih menguntukngkan daripada

diuretic untuk mengontrol edema vasodilatorik jika pasien dapat mentoleransi obat ini.

Efek samping tambahan termasuk palpitasi, sakit kepala, flushing. Dan kongesti nasal

dan pada pasien dengan penyakit jantung koroner dapat memperberat angina. Karena

hydralazine dimetabolisme oleh asetilasi di hati, pada dosis yang tinggi, khususnya

dengan asetilator yang lambat, makan dapat menyebabkan gejala mirip lupus, tapi

bersifat reversible jika pengobatan dihentikan. Obat ini dapat diberikan secara oral, IV

atau intramuscular (IM) dan dapat digunakan untuk pengobatan hipertensi, gagal

jantung kongestif (CHF) dan preeklampsi. Pada perioperative, hydralazine dititrasi

secara intravena untuk kontrol hipertensi. Karena obat ini membutuhkan sampai 30

menit untuk dosis intravena sampai efek penuhnya, maka obat ini harus diberikan pada

dosis yang dibagi sesuai interval waktunya.

Minoxidil

Minoxidil, seperti hydralazine adalah vasodilator direk arteri yang tidak memberikan

efek pada sirkulasi vena. Obat ini berperan dengan membuka kanal adenosine trifosfat-

sensitif kalium pada sel otot polos vaskular, Obat ini digunakan untuk mengontrol

hipertensi yang resisten pada rejimen multiobat. Seperti hydralazine, minoxidil dapat

meningkatkan denyut jantung dan menyebabkan retensi cairan. Untuk meminimalkan

efek ini, maka diberikan diuretic dan b-blocker. Efek samping lainnya adlaah hirsutisme

wajah, hipertrichosis, dan jarang efusi perikard.

Sodium Nitroprusside

Sodium nitropusside (SNP) membuat dilatasi arteriol dan vena dan merupakan salah

satu obat parenteral paling efektif untuk penanganan hipertensi darurat dan gagal

jantung kongestif akut. Disisi lain pada nitrat organik, yang membutuhkan komponen

yang khusus mengandung thiol tingi untuk menghasilkan NO, SNP secara spontan

menghasilkan NO. Pada otot polos vaskular, NO mengaktivasi enzim guanylate cyclase

yang membuat peningkatan cyclic guanosine monophosphate (cGMP) intraselular, yang

akan menginhibisi masuknya kalsium ke dalam sel otot polos dan dapat meningkatkan

uptake kalsium oleh reticulum endoplasma dan menyebabkan vasodilatasi.

Semetara menghasilkan NO, SNP berinteraksi dengan oksihemoglobin untuk

menghasilkan scyanmethemoglobin dan ion sianida. Ion sianida diubah menjadi

thiosianida melalui transsulfurasi dalam hati oleh enzim rhodanese, yang mana

menggunakan ion thiosulfate sebagai donor sulfur. Dalam pemberian infuse SNP

melebih 2 mikrogram/kg/menit, donor sulfur dan methemoglobin akan berkurang dan

radikal sianida akan berakumulasi dan meyebabkan klinis toksik sianida dengan

berikatan dan menginaktviasi oksidasi sitokrom jaringan. Hal ini mencegah fosfolirasi

oksidatif, sehingga menghasilkan hipoksia jaringan dan kematian sel walaupun terdapat

oksigen yang adekuat. Karena kapasitasi thiosulfate terbatas dalam metabolisme

sianida, infusi sodium thiosulfate diberikan untuk mencegah toksisitas. Thiocyanate

sendiri dapat menyebabkan toksisitas pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, tapi

hanya pada konsentrasi yang jarang terjadi. Obat lain yang digunakan untuk menangani

toksisitas sianida adalah natrium nitrit, yang mengubah hemoglobin di methemoglobin

dan hidroxocobalamin. Methemoglobin dan hidroxocobalamin mengikat radikal sianida,

membentuk cyanmethemoglobin dan sianocobalamin.

SNP emmberikan efek vasodilatasi vena dan arteri direk dengan dosisn tertentu yang

akan menurunkan tekanan darah dan menurunkan resistensi vaskular sistemik. Obat ini

menyebabkan vasodilatasi pulmonal, menurunkan resistensi vaskular pulmonal dan

secara langsung menginihibisi vasokonstriksi hipoksik pulomnal (HPV). Efek pada

curah jantung tergantung dari volume akhir diastolik. Dengan menignkatnya volume

akhir diastol, seperti pada pasien CHF, curah jantung akan menignkat dimana dengan

volume normal, curah jantung tidak akan berubah. SNP dapat menghasilkan “coronary

steal” dengan mengubah arah/shunting darah menjauh dari area iskmeik. Sebagai

tambahan, meskipun SNP mengganggu agregasi platelet dengan NO pada dosis

tertentu, durasi dari efek ini hanya berlangsung 5-25 menit. Efek yang penting dari obat

ini masih dipertanyakan, dimana penelitian masih belum menunjukkan kehilangan darah

atau transfuse darah dengan penggunaan SNP.

SNP memiliki onset cepat dan durasi aksi yang sangat pendek (1-2 menit) sehingga

membutuhkan keahlian dalam titrasi.

SNP merupakan obat yang popular untuk menginduksi hipotensi intraoperatif.

Pertimbangan mengenai toksisitasnya membuat ahli anestesi memberikan juga b-

adrenergik blocker, CCB, nitrogliserin untuk mempertahankan kecepatan infusi SNP

kurang dari 2 mikrogram/kg/menit. SNP juga memiliki kegunaan untuk hipertensi

emergensi, penanganan gagal jantung akut dan kongestif, pheochromocytomas dan

kontrol tekanan darah selama operasi aorta dan jantung

Vasodilator lainnya

Fenoldopam. Fenoldopam, selective dopamine type 1 (DA1) receptor agonist pertama

yang digunakan untuk waktu pendek (smapai 48 jam) untuk penangnaan intravena

hipertensi bera di rumah sakit. Obat ini lebih poten daripada dopamine pada reseptor

DA1, tapi tidak bertindak sebagai agonis pada dopamine tipe 2 (DA2) reseptor atau

pada reseptor α dan ß.

Fenoldopam menurunkan tekanan darah tanpa meningkatkan denyut jantung dan

kontraktilitas jantung. Obat ini membuat dilatasi berbagai arteri termasuk arteri koroner,

arteriol aferen dan eferen ginjal dan arteri mesenteric. Sebagai hasilnya, obat ini

menyebabkan peningkatan aliran darah ginjal, creatinine clearance, aliran urin dan

ekskresi natrium. Fenoldopam dapat digunakan secara aman untuk hipertensi emergensi

dan bermanfaat untuk pasien dengan insufisiensi ginjal. Infusi dimulai dengan 0.1

mikrogram/kg/menit dan dititrasi dengan interval 15 menit, tergantung pada respon

tekanan darah . Meskipun fenoldopam dapat dipertimbangkan untuk kontrol tekanan

darah perioperative, obat seperti nitroprusside lebih mudah dititrasi dan lebih baik untuk

kontrol tekanan darah menit per menit selama periode perioperative.

Fenoldopam seharusnyadiberikan secara hati-hati pada pasien dengan glaucoma atau

tekanan inrtaokular yang tinggi karena obat ini dapat menyebabkan peningkatan tekanan

intraocular. Efek samping terkait dengan efek vasodilatasi adalah sakit kepala, pusing,

takikardi atau bradikardi.

Karena efek renoprotektifnya, beberapa penelitian telah menginvestigasi kegunaan

fenoldopam sebagai profilaksis gagal ginjal akut pada operasi jantung dengan bypass

kardiopulmonal atau transplantasi hepar. Hasilnya menjadi kontroversial, semerntara

beberapa penelitian menunjukkan fungsi ginjal dipertahankan pada pasien dengan risiko

disfungis ginjal setelah operasi jantung atau transplantasi hepar ketika fenoldopam dosis

rendah digunakan pada periode perioperatif, sementara yang lainnya menunjukkan tidak

ada perbedaan pada hasil klinis dibandingkan dengan dopamine.

Elcosanoid. Prostaglandin E1 (PGE1) dan prostacyclin (PGI2) adalah vasodilator direk

pada repsetor spesifik prostanoid pada otot polos vaskular. Meskipun obat ini

menghasilkan efek reduksi pada resistensi vaskular sistemik, penggunaan paling umum

dari obat ini adalah efeknya untuk pembuluh darah pulmonal. PGE1 digunakan untuk

pada neonates atau bayi untuk secara selektif mendilatasi dan mempertahankan patensi

ductus arteriosus. PGI2 digunakan untuk penanganan jangka panjang hipertensi

pulmonal primer.

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor

Tabel 43-5 menunjukkan obat ACE-Inhibitor.

ACE inhibitor telah digunakan secara suskes untuk penanganan hipertensi, insufisiensi

ginjal dan gagal jantung kongestig. Obat ini secara umum ditoleransi dengan baik, dan

memberikan sedikit efek samping. Obat ini menginhibisi enzim yang mengubah

angiotensin 1 menjadi vasokonstriktor poten, angiotensin II (gambar 43-1). Hal ini

menurunkan angiotensin II plasma yang menyebabkan vasodilatasi pada kapasitans

vena dan resistensi arteriolar tanpa reflex yang meningkatkan denyut jantung.

ACE inhibitor juga menurunkan kadar aldosterone, potensial untuk vasodilatasi sistem

kallikrein-kinin dan mempengaruhi kadar prostaglandin. Efek samping obat ini adlaah

hipotensi, gagal ginjal akut, dan hiperkalemi. Komplikasi lainnya adlaah, batuk,

bronkospasme, edema angioneuretik dan reaksi anafilaktoid dimana terkait dengan

peningkatan kadar kinin karena ACE juga merupakan kininase. Penurunan presipitasi

pada tekanan darah dapat terjadi pada saat memulai terapi, terutama pada pasien

hipovolemik.

Pada pasien dengan dengan fungsi ginjal yang normal, ACE inhibitor secara umum

meningkatkan konsentrasi kalium plasma secara kurang dari 0.5 mEg/L. Hiperkalemi

yang berlebih dapat terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal, penggunaan bersama

dengan diuretic hemat kalium atau obat NSAID dan pada pasien tua. Penurunan fungsi

ginjal dapat muncul pada pasien dengan stenosis arteri renal bilateral, hipertensi

nefrosklerosis, gagal jantung kongestif, penyakit polikistik ginjal atau insufisiensi renal

kronik. Selain itu, sebagai hasil dari efek progresi penyakit jantung diabetik dan non

diabetik, peningkatan kreatinin serum sebanyak 35% dari batas normal masih dapat

diterima kecuali terjadi hyperkalemia.

Gambar 43-1 Skema dari sistem renin-angiotensin-aldosteron dan sistem kallikrein-

kinin dan interaksinya dengan angiotensin-converting enzyme.

Sebagai tambahan untuk menurnunkan tekanan darah, ACE inhibitor menurunkan

progresi disfungsi jantung pada gagal jantung , menurunkan progresi penyakit ginjal

kronik, meningkatkan survival setelah infark miokard dengan menurunkan fungsi

sistolik, dan menginduksi regresi hipertrofi ventrikel kiri. Oleh karena itu, obat ini

sering digunakan sebagai pilihan antihipertensi. Obat ini juga meningkatkan kadar kinin

yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin, dan menurunkan kadar glukosa darah

pada pasien dengan diabetes tipe 2.

Selama periode perioperative, pasien yang diberikan ACE inhibitor sejak awal operasi

telah meningkatkan angka hipotensi yang membutuhkan tambahan vasopressor.

Angiotensin II Receptor Blocker

Tabel 43-6 menunjukkan obat angiotensin II receptor blocker.

Terdapat dua subtype angiotensin II receptor, yaitu AT1 dan AT2, yang keduanya

memiliki afinitas yang tinggi terhadap angiotensin II. AT1 memediasi efek

vasokonstriktor angiotensin II dan mungkin menginduksi perumbuhan ventrikel kiri dan

dinding arteri. Reseptor AT2 memiliki peran yang masih belum dimengerti.

ARB adalah blocker yang selektif untuk reseptor AT1 pada membran sel.

ARB telah digunakan untuk penanganan hipertensi, dimana obat tersebut memiliki efek

yang dengan efek monoterapi obat antihipertensi lainnya, termasuk ACE inhibitor.

Nyatanya, ARB lebih efektif daripada b-blocker untuk menurunkan risiko jangka

panjang morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. ARB memperlama survival pasien

gagal jantung dengan gagal jantung sistolik yang tidak bisa toleransi dengan ACE

inhibitor dan pasien yang diobati dengan ARB dan ACE inhibitor. Dua percobaan besar

menunjukkan manfaat yang jelas untuk proteksi renal dengan ARB pada pasien dengan

nefropati yang dikarenakan oleh diabetes tipe 2, meskipun percobaan ini tidak

membandingkan ARB dengan ACE inhibitor.

Angiotensin II receptor blocker secara umum ditoleransi. Obat ini menunjukkan efek

samping yang mirip dengan ACE inhibitor dengan pengecualian yang berhubungan

dengan kinin, seperti batuk, dimana merupakan alasan utama pasien berhenti

menggunakan ACE inihibitor. Tida seperti ACE inhibitor, obat ini efektif dan aman

untuk pengobatan hipertensi disertai gejala asma. Akan tetapi, didapatkan beberapa

kasus terjadi angioedema pada pasien yang mendapatkan losartan, yang muncul dengan

bengkak pada mulut, lidah, faring dan kelopak mata dan bahkan kadang terjadi

obstruksi laring. Oleh karena itu, dokter harus berhati-hati dalam memilih obat

antihipertensi untuk pasien yang telah berhenti menggunakan ACE inhibitor karena

angioedema.

Sama dengan ACE inhibitor, pasien yang mendapatkan ARB cenderung untuk

mengalami hipotensi intraoperative. Penelitian pada pasien operasi vaskular

menunjukkan peningkatan yang signifikan pada jumlah episode hipotensi pada pasien

yang mendapatkan ARB sebelum operasi dibandingkan dengan pasien yang

mendapatkan b-blocker atau calcium channel blocker.

DIGITALIS

Lebih dari 200 tahun setelah William Withering mempublikasikan “An account of the

foxglove and some of its medical uses,” digoxin tetap menjadi obat jantung yang selalu

dipakai.

Mekanisme aksi dari glikosida kardiak unik. Senyawa tersebut mengikat dan secara

langsung menginhibisi membran yang terikat dengan pompa ATPase natrium-kalium

dari sel miokard, menyebabkan peningkatan natrium intraselular dan penurunan kalium

intraselular. Peningkatan natrium intraselular mengubah gradien konsentrasu natrium

dan menyebabkan penurunan pertukaran natrium ekstraselular untuk kalsium

intraselular. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium intraselular,

menyebabkan peningkatkan kinerja kontraktil miosit (meningkatkan velositas

pemendekan otot) dan fungsi sitolik ventrikel kiri. Digitalis tetap menjadi obat inotrope

yang paling banyak dipakai untuk penggunaan kronik oral dan menunjukkan penurunan

gejala CHF serta penurunan rawat inap. Tidak seperti inotrope, penggunaan digitalis

tidak berhubungan dengan peningkatan mortalitas.

Glikosida kardak memiliki efek elektrofisiologik. Digitalis secara tidak langsung

memperbaiki tonus parasimpatetik dan menyebabkan penurunan aktivitas simpatis

jantung. Efek ini merupakan alasan mengapa digitalis efektif untuk penanganan

disritmia supraventrikular. Dengan mempengaruhi pompa ATPase natrium-kalium,

digitalis juga memiliki efek konduksi yang tidak tergantung pada vagal tone. Pada

subjek normal, digoxin juga memiliki efek yang kecil pada nodus sinoatrial (SA). Obat

ini secara aman dapat digunakan pada pasien dengan sinus bradikardi tanpa

menurunkan denyut jantung. Akan tetapi pasien dengan bukti adanya sick sinus

syndrome yang diberikan digitalis akan memperpanjang konduksi nodus SA dan waktu

recovery/kembali.

Efek utama digitalis pada nodus atrial dan atrioventrikular (AV) jaringan dimediasi

secara vagal. Pada manusia, dosis terapeutik menurunkan velositas konduksi dan tidak

memiliki efek atau meningkatkan periode efektif refraktori atrial. Digitalis

menyebabkan perpanjangan pada waktu konduksi dan periode efektif refraktori dari

nodus AV. Pada jalur aksesorius, pasien dengan Wolff-Parkinson-White (WPW)

syndrome, digitalis dapat menurunkan periode refraktori dari jalur antegrade tanpa

mempengaruhi jalur retrograde. Oleh karena itu, obat ini tidak seharusnya digunakan

pada pasien dengan WPW syndrome. Pada ventrikel, digitalis memperpendek periode

efektif refraktori.

Digitalis memiliki indeks terapeutik yang sangat rendah. Pada kadar toksik,

menyebabkan anoreksia, nausea, lemas, gangguan visual dan kebingungan, digitalis

dapat menyebabkan gangguan konduksi yang berat. Manifestasi EKG dapat

menunjukkan sinus bradikardi atau blok eksit nodus SA, blok AV, konrtaksi prematur

atrium, takikardi junctional, kontraksi prematur ventrikel, takikardi ventrikel dan

fiibrilasi.

Faktor tertentu seperti insufisiensi ginjal, abnormalitas elektrolit (hypokalemia,

hipomagnesemia, dan hiperkalsemia), hipotiroidisme, penyakit pulmonal, dan interaksi

farmakokinetik dengan obat lain yang dapat mempengaruhi metabolisme digoxin

(quinidine, siklosporin, verapamil, rifampin) dapat meningkatkan risiko intoksikasi

digitalis.

Pengobatan toksisitas digitalis termasuk beberapa pengukuran, dari menghentikan dosis

sampai secara agresif menangani hypokalemia dan hipomagnesemia, terapi oral dengan

arang aktif atau penempatan pacemaker transvenous pada pasien dengan gejala

bradikardi atau disosiasi AV. Transvenous cardiac pacing dapat menyebabkan disritmia

jantung dan deteriorasi jantung dan harus jika memungkinkan, dihindari. Ektopi atrium,

junctional dan ventricular diterapi denan fenitoin atau procainamide. Ektopi ventrikel

biasanya ditangani dengan lidokain. Data anekdot menunjukkan bahwa magnesium,

bretylium dan amiodarone dapat menekan disritmia berat yang mengancam jiwa

meskipun amiodarone sendiri dapat meningkatkan kadar digoksin menjadi 100%.

Secara umum, obat uang dapat meningkatkan kadar digitalis serum (contoh quinidine,

propafenone, verapamil) dan pemberian garam kalsium harus dihindari.

Ketersediaan fragmen Fab spesifik digoksin secara dramatis dapat mengubah terapi

untuk toksisitas yang berat. Fragmen Gab berikatan pada digoksin di intravascular dan

jaringan. Kompleks fragmen Fab digoksin berukuran kecil, dan secara cepat dapat

diekskresi dengan filtrasi glomerulus pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal.

Berbagai penelitian menunjukkan dukungan pada respon terhadap fragmen antibodi

spesifik digoksin.

Indikasi terapeutik untuk penggunaan digitalis adalah untuk mengontrol denyut jantung

pada pasien fibrilasi atrium atau flutter atrium dan penanganan gejala gagal jantung

kongestif.

Dosis biasa dari digoxin adalah sekitar 0.25 mg/hari, dengan setengah dosis diberikan

pada pasien yang sudah tua (>65 tahun) dan pasien dengan insufisiensi ginjal. Ketika

terapi akut dibutuhkan, loading dose adalah 1-1.5 mg diberikan selama 24 jam.

Digoksin yang menyebabkan aritmia dan manifestasi toksik lainnya akan meningkat

ketika konsentrasi digoksin plasma meningkat diatas 2.0 ng/mL, diatas batas normal.

Disritmia seing muncul selama periode perioperative. Pada pasien yang menerima terapi

digitalis, kemungkinan toksisitas digitalis serta asal disrimia, harus selalu

dipertimbangkan. Hal ini dapat memperlambat pemberian obat (contoh verapamil) yang

dapat meningkatkan kadar digitalis serum atau menunda penggunaan kardioversi, yang

mana dapat menyebabkan fibrilasi ventrikel dengan adanya toksisitas digitalis.

Pertimbangan ini menjadi lebih signifikan jika kita menyadari bahwa inotrope kuat dan

antidisritmia dengan waktu paruh lebih pendek dari digitalis dibtuhkan pada pemberian

akut jika dibutuhkan.

Beberapa data menunjukkan bahwa halothane, enflurane, ether, methoxyflurane,

ketamin, droperidol, dan curare dapat menunurkan kemungkinan digitalis induksi

disritmia ventrikel. Thiopental dan fentanyl tidak memiliki efek, sedangkan

succinylcholine, neostigmine, dan diazepam dapat menginduksi disritmia pada pasien

yang menerima digitalis. Tidak laporan yang menunjukkan interaksi digoksin dengan

sevoflurane atau desflurane. Lebih penting untuk didiskusikan adalah hubungan

digitalis-disritmia dan toksisitasnya khususnya untuk mencegah terjadi hypokalemia,

gangguan keseimbangan asam-basa, hipoksia, hiperkalsemia, dan kelebihan

katekolamin, serta menghindari pengobatan yang dapat meningkatkan kadar digitalis

serum secara akut.

ANTIANGINA

Tiga kelompok obat yaitu nitrat, b-adrenergik blocker, dan calcium channel bloker atau

kombinasi adalah jenis obat yang efektif dan secara umum digunakan untuk menangani

angina. Memiliki kelas obat atau obat tertentu dari suatu kelas, tergantung dari toleransi

efek samping setiap pasien, fungsi ventrikel, adanya atau tidak adanya penyakit

konduksi dan indikasi atau kontraindikasi realtif yang disebabkan oleh penyakit lain.

Nitrat

Nitrat dalam berbagai bentuk telah digunakan untuk penanganan dan pencegahan angina

untuk lebih dari 100 tahun. Nitrat merupakan dilator poten untuk otot polos vaskular

yang mempengaruhi kapasitans vena lebih dari resistensi arteri.

Efek hemodinamik lainnya adalah menurunkan tekanan diastolik akhir ventrikel kiri,

resistensi vaskular pulmonal, dan tekanan akhir diastol ventrikel kanan. Penurunan pada

tekanan arterial rerata biasanya hanya sedikit atau lebih kecil dibandingkan parameter

hemodinamik lainnya. Dosis rendah memiliki sedikit efek pada curah jantung dan

denyut jantung pada pasien dengan volume intravascular yang normal atau meningkat.

Pemberian nitrat yang cepat atau tinggi, khususnya pada pasien dengan keadaan

volume-contracted, dapat menurunkan tekanan akhir diastol ventrikel kiri, volume

sekuncup, curah jantung dan tekanan arterial rerata dan menyebabkan peningkatan

reflex pada denyut jantung dan tonus simpatetik. Nitrogliserin menginhibisi

vasokonstriksi hipoksik pulmonal tapi lebih kecil daribandingkan dengan nitroprusside.

Penggunaan nitrogliserin sebagai antianginal sebenarnya berkaitan dengan hubungan

suplai oksigen miokard dan kebutuhan. Dengan meningkatkan kapasitans vena, dan

menyebabkan penurunan tekanan dan volume diastolik akhir ventrikel kiri, nitrogliserin

menurunkan tegangan dinding sistolik ventrikel, yang mana merupakan penentu utama

untuk konsumpsi energi miokard.

Manfaat tambahan dari nitrat adalah dengan memperbaiki aliran dari area iskemik. Efek

ini terkait dengan tekanan perfusi miokard yang lebih tinggi, yang berasal dari tekanan

diastolik ventrikel kiri yang lebih rendah dan redistribusi aliran darah koroner ke

jaringan subendokardium. Hal ini menghasilkan peningkatan rasio endocardium ke

epikardium dan kemungkinan menurunkan resisten pada aliran darah kolateral.

Nitrogliserin adalah vasodilator arteri koroner langsung; khsusunya pembuluh darai

epikard yang besar. Dilatasi dari arteri koroner besar menjelaskan efek menguntungkan

dari nitrat pada pasien dengan angina yang disebabkan oleh vasospasme koroner. Pada

pasien dengan angina klasik yang disebabkan oleh insufisiensi koroner, aliran darah

jaring koroner tidak meningkat setelah pemberian nitrogliserin. Telah didalilkan bahwa

dilatasi dari pembuluh darah epikard yang besarl atau dengan meningkatnya tekanan

perfusi jantung menyebabkan autoregulasi yang meningkat pada resistensi vaskular

koroner pada pembuluh darah distal sampai arteri koroner besar. Hal ini meningkatkan

resisten shunt aliran koroner sampai ke area iskemik dimana arteriol yang telah dilatasi

secara maksimal. Efek nitrat pada distribusi aliran darah koroner berbeda (kebalikan)

dari natrium nitroprusside dan diprydamole. Obat selanjutnya membuat dilatasi

resistensi arteriol dan menyebabkan fenomena myocardial steal.

Efek nitrogliserin pada sirkulasi sistemik dan koroner penting. Contohnya, injeksi

intrakoroner nitrogliserin tidak seefektif nitrogliserin IV pada pengobatan pacer-induced

iskemik. Efek sistemik yang menguntungkan ditunjukkan dengan adanya observasi

yang menunjukkan bahwa injeksi intrakoroner kurang efektif meskipun meningkatkan

aliran darah koroner. Sebaliknya, nitrogliserin intrakoroner pada dosis tanpa efek

sistemik menurunkan elevasi segmen ST, memperbaiki fungsi sistolik dan diastolik dan

meningkatkan aliran ke jaringan iskemik.

Nitrat memberikan efek ini dengan memasuki sel otot polos vaskular, dimana akan

dimetabolisme menjadi 1,2-glyceryl dinitrate dan nitrit melalui mitochondrial aldehyde

dehydrogenase, yang termasuk kelompok sulfhydryl dimana dibutuhkan untuk aktivitas

tersebut. Nitrit kemudian dioksidasi untuk membentuk nitric oxide. Nitric oxide

dikombinasikan dengan dengan bentuk thiol jaringan s-nitroso-thiol, sebagai activator

guanylate cyclase, enzim yang mengkatalasi pembentukan cGMP (gambar 43-2).

Sebagai second messenger, cGMP memediasi banyak efek biologis dari nitric oxide,

termasuk kontrol tonus vaskular. Defosfolirasi dari rantai ringan myosin terjadi melalui

cGMP-mediated protein kinase menyebabkan relaksasi otot polos. Kadar cGMP

intravaskular yang lebih tinggi juga menyebabkan relaksasi otot polos bronkus, bilier,

gastrointestinal, ureter dan uterus. Nitrat juga memiliki efek yang menguntungkan

seperti antiplatelet dan antitrombotik. Peran yang baru-baru ini didapatkan adalah

platelet-dependent thrombotic processes pada sindrom koroner akut yang menunjukkan

bahwa nihibisi platelet denagan nitrat dapat memberikan efek tambahan untuk

memperbaiki perfusi iskemik miokard. Efek ini merupakan hasil dari stimulasi platelet

guanylate cyclase oleh nitrat yang mencegah fibrinogen berikatan dengan reseptor

platelet IIb/IIIa, yang penting untuk agregasi platelet.

Secara klinis, nitrat dapat digunakan secara transdermal atau oral untuk terapi kronik,

untuk basis intermiten melalui rute sublingual atau intravena untuk terapi akut. Indikasi

klinis, termasuk classic exertional, Prinzmetal dan angina tak stabil; Infark miokard akut

dan spasme arteri koroner. Nitrat juga berguna untuk pasien dengan gagal jantung

kongestif, terutama pada malam hari untuk pasien dengan dyspnea ortopneu atau

paroksimal nocturnal. Toleransi menjadi masalah utama dengan penggunaan nitrat

sebagai terapi antiangina kronik. Bagaimana toleransi terjadi masih belum dipahami,

tapi hal ini dikarenakan efek vaskular yang melemah dari nitrat dan bukan karena

perubahan farmakokinetik. Efek samping umum pada pasien dengan terapi nitrat adalah

sakit kepala, flushing, dan hipotensi. Nitrat harus digunakan secara hati-hati pada pasien

dengan stenosis aorta berat dan deplesi volume.

Gambar 43-2. Mekanisme aksi selular dari nitrogliserin dan nitroprusside