Eltrombopag dan Peningkatan hematopoiesis pada Refractory Anemia aplastik

LATAR BELAKANG

Anemia aplastik berat , yang ditandai dengan karakteristik kekebalan sumsum tulang

hipoplasia dan pansitopenia, dapat diobati secara efektif dengan terapi imunosupresif atau

transplantasi alogenik. Sepertiga dari pasien memiliki penyakit yang refrakter terhadap

imunosupresi, dengan kuat , sitopenia berat dan defisit dalam sel batang hematopoietik dan sel

progenitor. Thrombopoietin dapat meningkatkan jumlah sel-sel induk hematopoietik dan sel

progenitor.

METODE

Kami melakukan 2 studi yang melibatkan pasien dengan anemia aplastik Refrakter

untuk imunosupresi untuk menentukan apakah thrombopoietin eltrombopag (Promacta) dapat

meningkatkan jumlah sel darah. Dua puluh lima pasien menerima eltrombopag pada dosis 50

mg, yang dapat ditingkatkan, sesuai kebutuhan untuk maksimal dosis 150 mg sehari, untuk total

12 minggu. Pada Titik akhir perubahan klinis yang signifikan pada jumlah darah atau bebas

transfusi . respon pasien dengan terus menerima eltrombopag.

Sebelas dari 25 pasien (44%) memiliki respon hematologi dalam setidaknya satu

keturunan pada 12minggu, dengan efek toksik minimal. Sembilan pasien tidak lagi diperlukan

transfusi trombosit (median peningkatan jumlah trombosit, 44.000 per milimeter kubik). enam

pasientingkat hemoglobin telah meningkat (peningkatan median, 4,4 g per desiliter), 3 dari

merekasebelumnya tergantung pada transfusi sel darah merah dan transfusi tidak lagi diperlukan.

Sembilan pasien meningkat jumlah neutrofil (peningkatan median, 1350 per kubik milimeter).

Biopsi sumsum tulang Serial menunjukkan normalisasi hematopoiesis trilineage pada pasien

yang memiliki respon, tanpa fibrosis meningkat. Pemantauan fungsi kekebalan tubuh

menunjukkan tidak ada perubahan yang konsisten.

Pengobatan dengan eltrombopag dikaitkan dengan respon klinis multilineage pada

beberapa pasien dengan anemia aplastik berat refraktori.

Anemia aplastik berat diperoleh dari penyakit sumsum tulang ditandai dengan

trilineage hipoplasia sum-sum dan kurangnya hematopoietic sel batang dan progenitor karena

serangan autoimun pada tulang marrow. pengobatan standar untuk anemia aplastik adalah

imunosupresif terapi dengan antithymocyte globulin (ATG) dan siklosporin, dan hematologi

respon yang diamati dalam waktu sekitar dua pertiga dari patients. Pasien dengan penyakit

Refrakter untuk imunosupresi dan mereka yang memiliki kambuh setelah pengobatan dapat

mengalami hematopoietik alogenik stem-cell transplantasi (HSCT). Namun, 20 sampai 40% dari

pasien tanpa donor yang cocok untuk HSCT terus memiliki cytopenias parah dan beresiko

perdarahan yang mengancam hidup karena trombositopenia dan infeksi parah akibat nutrpenia.

Tidak ada terapi standar yang tersedia untuk pasien yang mengalami anemia aplastik

yang refrakter untuk imunosupresi dan memenuhi syarat untuk HSCT,selain transfusi dan

pengobatan infeksi. Lebih dari 40% pasien dengan penyakit yang refrakter untuk mati

imunosupresi dari perdarahan atau infeksi dalam waktu 5 tahun setelah diagnosis. 4 Meskipun

readministration dari imunosupresif Terapi telah efektif sebagai penyelamatan terapi pada

beberapa pasien, intensifikasi rejimen dengan agen lebih kuat, seperti kelinci ATG, sirolimus,

atau mofetil, belum membaik respon rate.1, 5

Thrombopoietin adalah regulator utama produksi platelet melalui pengikatan resepto c-

MPL pada megakaryocytes, yang menghasilkan dalam pematangan platelet dan release.

hematopoietik stem sel dan sel progenitor juga mengekspresikan c-MPL pada permukaan sel

mereka, dan penambahan thrombopoietin rekombinan memperluas kolam hematopoietic stem

sel dalam culture. Knockout tikus yang kekurangan ekspresi yang thrombopoietin reseptor MPL,

ligan thrombopoietin, atau keduanya telah mengurangi jumlah hematopoietic batang dan sel

progenitor, dan multilineage Kegagalan sumsum akhirnya berkembang pada pasien dengan

bawaan amegakaryocytic trombositopenia yang memiliki MPL mutations. Observasi ini

menunjukkan bahwa stimulasi c-MPL-sinyal jalur dapat mengatasi menipisnya hematopoietic

batang dan progenitor sel pada anemia aplastik.

Eltrombopag (Promacta) adalah thrombopoietin lisan yang mimesis mengikat c-MPL,

mempromosikan megakaryopoiesis dan pelepasan trombosit dari matang megakaryocytes.

Eltrombopag meningkat jumlah trombosit pada orang sehat dan disetujui oleh Food and Drug

Administration untuk pengobatan pasien dengan thrombocytopenic kekebalan kronis purpura.

Kami berhipotesis bahwa eltrombopag mungkin memiliki aktivitas pada pasien dengan anemia

aplastik yang terus memiliki parah trombositopenia setelah tidak memiliki respon terhadap satu

atau lebih siklus imunosupresi.

Studi Peserta. Dan Pengawasan Percobaan ini, yang disponsori oleh National Institut of

Health (NIH), adalah investigatorinitiated, nonrandomized, fase 2 studi eltrombopag pada pasien

dengan anemia aplastik dan persisten berat trombositopenia setelah imunosupresi. Studi ini

disetujui oleh NIH kelembagaan dewan peninjau dan dipantau oleh NIH data dan dewan

keamanan pemantauan. Tertulis informed consent diperoleh dari semua pasien. Eltrombopag

diberikan biaya gratis oleh GlaxoSmithKline, yang memainkan peran dalam penelitian desain,

pengumpulan data atau analisis, atau penulisan naskah. Tidak ada orang yang tidak terdaftar

sebagai penulis berkontribusi pada penulisan naskah. Semua penulis memiliki akses penuh dan

independen untuk semua Data dan menjamin keakuratan dan kelengkapan dari data yang

dilaporkan dan kesetiaan belajar untuk protokol. Desain penelitian ditunjukkan pada Gambar 1S

dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Penelitian ini

dilakukan sesuai dengan protocol, yang juga tersedia di NEJM.org. Orang dewasa dengan

diagnosis anemia aplastik berat, didefinisikan menurut kriteria standar, 13 dan trombositopenia

(jumlah trombosit, ≤ 30.000 per kubik milimeter) yang berlangsung setelah satu atau lebih

program pengobatan dengan kuda atau ATG kelinci dan siklosporin yang memenuhi syarat untuk

berpartisipasi dalam penelitian. Kriteria eksklusi yang dijelaskan dalam Tabel 1S dalam

Lampiran Tambahan. Yang paling terakhir pengobatan dengan ATG dan siklosporin harus telah

dimulai lebih dari 6 bulan sebelum studi pendaftaran.

intervensi

Pasien yang memenuhi syarat Consecutive menerima eltrombopag pada dosis oral awal

50 mg sekali sehari. Jika, setelah 2 minggu, jumlah platelet tidak meningkat 20.000 per

milimeter kubik dari awal atau platelet-transfusi persyaratan tidak menurun, dosis meningkat

sebesar 25 mg setiap 2 minggu sampai maksimal 150 mg. pasien yang diterima transfusi sebagai

perawatan suportif untuk mempertahankan rombosit pada tingkat di atas 10.000 sel per kubik

milimeter dan hemoglobin pada tingkat di atas 10 g per desiliter. Sumsum tulang morfologi fitur

dimonitor dan metafase analisis sitogenetika dilakukan pada awal dan pada 3 bulan semua pasien

dan kemudian setiap 6 bulan pada pasien yang memiliki respon (2S Tabel di Tambahan yang

Lampiran).

Titik akhir primer didefinisikan menurut tanggapan hematologi dan efek beracun pada 12

minggu. Sebuah respon trombosit didefinisikan sebagai peningkatan dari 20.000 sel per kubik

milimeter atau lebih atas nilai dasar, atau kemandirian dari transfusi trombosit untuk minimal 8

minggu pada pasien yang sebelumnya transfusi- tergantung. Sebuah erythroid respons pada

pasien dengan tingkat pretreatment hemoglobin kurang dari 9 g per desiliter didefinisikan

sebagai peningkatan kadar hemoglobin sebesar 1,5 g per desiliter atau lebih tanpa transfusi

packed red cells atau pengurangan dalam jumlah unit packed red cells ditransfusikan oleh

setidaknya 4 unit selama 8 kali berturut-turut minggu, dibandingkan dengan persyaratan

transfuse selama 8 minggu sebelum masuk penelitian. neutrofil ATanggapan didefinisikan

sebagai peningkatan mutlak dalam jumlah neutrofil lebih dari 500 per kubik milimeter, pada

pasien dengan pretreatment yang hitungan kurang dari 500 per milimeter kubik respon, yang

didefinisikan sebagai peningkatan lebih dari 500 per kubik milimeter atau setidaknya kenaikan

100% atas dasar jumlah neutrofil ..

Pasien yang memenuhi kriteria respon untuk satu atau garis keturunan lebih di 12 minggu

dianggap memiliki memiliki tanggapan. Pasien yang memenuhi kriteria untuk respon pada 12

minggu terus menerima eltrombopag untuk 4 minggu tambahan untuk memastikan stabilitas

respon dan kemudian bisa berlanjut untuk menerima eltrombopag selama respon dipertahankan.

Hematologi respon tambahan garis keturunan dinilai pada pasien yang memiliki respon dan yang

berpartisipasi dalam ekstensi penelitian. Efek toksik diukur dengan penggunaan National Cancer

Institute Umum Terminologi Kriteria untuk Adverse Peristiwa (versi 3)

(http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html). Titik akhir sekunder adalah perubahan dalam darah

jumlah diukur sebagai variabel kontinu, plasma thrombopoietin tingkat, dan cellularity sumsum

tulang; morfologi karakteristik; metafase sitogenetika Profil, dan fibrosis reticulin. Reticulin

yang dinilai sesuai dengan standar guidelines.14 Plasma sitokin tingkat, panjang telomer, dan

imunofenotipe perifer-sel darah yang diukur seperti yang dijelaskan previously.2, 15,1.

Analisis statistik

Kami menggunakan dua-tahap "minimax" desain dijelaskan oleh Simon, 17 dengan

probabilitas respon dari 10% atau kurang sebagai hipotesis nol dan probabilitas respon dari 30%

atau lebih sebagai hipotesis alternatif. Ukuran sampel dari 25 pasien ditentukan oleh menguji

hipotesis nol (probabilitas respon, ≤ 10%) terhadap hipotesis alternatif (respon probabilitas, ≥

30%) pada tingkat signifikansi 0,05 dan kekuatan dari 80%. Hipotesis nol akan dapat diterima

jika jumlah pasien dengan respon pada 12 minggu adalah 5 atau kurang. Bayesian A aturan

berhenti untuk keselamatan diterapkan atas dasar dari jumlah pasien yang mungkin terkait

pengobatan efek samping yang parah dikembangkan, termasuk kematian, kelas 4 efek toksik,

dan thrombosis atau paru embolism.18 Ringkasan statistic digunakan untuk menggambarkan

karakteristik dari pasien, variabel awal, dan pengobatan tanggapan. Analisis data dilakukan

dengan penggunaan S-Plus software (TIBCO).

hasil

Karakteristik Pasien

Antara 2009 dan 2011, kami disaring 47 pasien dengan anemia aplastik dan sitopenia

tahan api untuk kelayakan, 26 yang terdaftar, dan 25 yang diterima eltrombopag. Pada 1 pasien,

diagnosis diubah dari anemia aplastik ke myelodysplastic hiposeluler sindrom setelah masuk

studi tapi sebelum pengobatan inisiasi. Karakteristik pasien tercantum pada Tabel 1. Satu pasien

menerima granulosit colony-stimulating factor (G-CSF) sebentar selama studi karena demam,

sehingga, neutrofil silsilah dikeluarkan dari respon penilaian pada pasien ini. Satu pasien

memiliki neutrofil yang Menanggapi siklosporin sebelum pendaftaran, meskipun

trombositopenia gigih, dan terus menerima dosis yang sama dari siklosporin selama penelitian.

Tak satu pun dari pasien lain menerima imunosupresif atau terapi sitokin setidaknya 1 bulan

sebelum pendaftaran.

TABEL

Adverse Events dan Efek Beracun

Semua kecuali satu pasien menerima dosis maksimum dari 150 mg per hari. Pasien

ditanya tentang sisi efek pada setiap kunjungan, dan mereka juga berpartisipasi dalam survei

kualitas-of-hidup yang dinilai gejala selama pengobatan. Mereka tidak menemukan efek samping

dari eltrombopag membatasi. Tabel 2 daftar merugikan kejadian kelas 2 atau lebih tinggi. parah

merugikan peristiwa yang mengakibatkan rawat inap termasuk berikut: sakit perut dan hipotensi

ortostatik pada pasien dengan gastroparesis diabetes, di antaranya obat dihentikan pada pasien

permintaan, ruam yang parah yang temporal terkait dengan memulai pengobatan dengan

sefalosporin; parah pendarahan gingiva, dan episode demam dengan neutropenia, beberapa di

antaranya adalah terkait dengan budaya-dikonfirmasi infeksi. Dalam kohort kami, demam dan

infeksi berulang, yang umum pada pasien dengan anemia aplastik, terjadi hanya pada pasien

yang tidak memiliki jawaban. Satu pasien tertular hepatitis virus B Infeksi selama penelitian,

dengan ketinggian aminotransferase tingkat, dan eltrombopag dihentikan pada minggu ke 8.

Diagnosis katarak di satu pasien pada minggu ke 9, selama pemeriksaan untuk "Pelampung,"

mendorong penghentian eltrombopag, meskipun pasien bertemu respon hematologi kriteria.

Katarak tidak dapat dikonfirmasi pada pemeriksaan berikutnya. Satu pasien tertular hepatitis

virus B Infeksi selama penelitian, dengan ketinggian aminotransferase tingkat, dan eltrombopag

dihentikan pada minggu ke 8. Diagnosis katarak di satu pasien pada minggu ke 9, selama

pemeriksaan untuk "Pelampung," mendorong penghentian eltrombopag, meskipun pasien

bertemu respon hematologi kriteria. Katarak tidak dapat dikonfirmasi pada pemeriksaan

berikutnya. satu pasien dengan eltrombopag respon dihentikan pada respon penilaian pada 12

minggu karena adanya peningkatan glycosylphosphatidylinositol (GPI) - kekurangan neutrofil

dari 40% menjadi 57%, yang bertemu kriteria eksklusi lebih dari 50%; pasien tidak memiliki

bukti hemolisis atau tanda-tanda lainnya dari hemoglobinuria nokturnal paroksismal. Studi

sebelumnya telah membangkitkan kekhawatiran bahwa kronis c-MPL stimulasi dapat

menyebabkan tulang sumsum fibrosis.19 Di antara 23 pasien yang dinilai, ada peningkatan

fibrosis atau reticulin tercatat pada sumsum tulang-spesimen biopsi diperoleh pada 3 bulan, atau

pada spesimen yang diperoleh selanjutnya setiap 6 bulan dari pasien yang memiliki respon dan

terus menerima eltrombopag untuk sampai dengan 30 bulan. Pada pasien ini, yang reticulin skor

adalah 1 + atau 0 (pada skala 0 sampai 4 +, dengan tinggi skor menunjukkan myelofibrosis)

(Gambar 2S dalam Lampiran Tambahan).

klinis Respon

Sebelas dari 25 pasien yang menerima eltrombopag (44%) memenuhi kriteria respon

utama dalam setidaknya satu keturunan 12 minggu setelah memulai pengobatan. Semua 25

pasien bergantung pada transfusi trombosit saat pendaftaran, dan 9 dari 11 pasien dengan respon

transfusi trombosit lagi diperlukan pada 12 minggu, termasuk 2 pasien yang juga memiliki

tanggapan hemoglobin dan 2 yang juga memiliki neutrofil tanggapan. Sisa 2 pasien yang telah

tanggapan bertemu hanya kriteria untuk neutrofil respon pada 12 minggu (Gambar 1).

Tujuh dari 11 pasien dengan respon terus untuk menerima eltrombopag (dengan dosis

150 mg per hari) selama rata-rata 16 bulan (kisaran, 8 sampai 32). Dari 4 pasien yang tidak terus

menerima eltrombopag, 2 hanya memiliki respons neutrofil, dan 2 dihentikan obat karena

mungkin beracun efek seperti dijelaskan di atas. Pasien dengan respon terus memiliki klinis yang

signifikan perbaikan dalam jumlah darah, dan beberapa memiliki tanggapan dalam garis

keturunan tambahan, 1 pasien pada akhirnya memenuhi kriteria respon dalam dua garis

keturunan, dan 6 pasien akhirnya memenuhi kriteria respon dalam tiga garis keturunan (Gbr. 1).

Gambar 2 menunjukkan pengukuran memanjang dari jumlah darah pada pasien untuk

garis keturunan masing-masing dengan tanggapan. Sebanyak sembilan pasien mengalami platelet

respon, dengan peningkatan median dalam platelet hitungan 44.000 per milimeter kubik pada

terpanjang tindak lanjut (Gambar 2A). Sebanyak enam pasien mengalami erythroid tanggapan

(Gambar 2B), dengan peningkatan median di tingkat hemoglobin 4,4 g per desiliter. Tiga pasien

yang sebelumnya bergantung pada merah-sel transfusi tidak lagi diperlukan mereka, dan satu

mampu menjalani proses mengeluarkan darah untuk parah besi overload. Sebanyak sembilan

pasien akhirnya memiliki respon neutrofil, dengan peningkatan median 1350 sel per milimeter

kubik, termasuk empat pasien dengan neutropenia berat pada awal (Gambar 2C).

Rata-rata (± SE) jumlah darah di semua tiga garis keturunan pada pasien dengan respon

diringkas dalam Gambar 3S dalam Lampiran Tambahan. Pasien 5, yang memiliki katarak belum

dikonfirmasi, memiliki trombosit yang respon oleh 12 minggu dan akhirnya memiliki trilineage

respon yang berlangsung selama 21 bulan, meskipun penghentian eltrombopag setelah hanya 9

minggu.

Serial sumsum tulang-spesimen biopsi dinilai untuk cellularity. Tiga dari empat pasien

dengan hematologi tanggapan yang diikuti selama lebih dari 8 bulan memiliki normalisasi

cellularity (Gbr. 3). TABEEEL imunohistokimia pewarnaan CD34 untuk menunjukkan

normalisasi frekuensi batang hematopoietik dan sel-sel progenitor (Gambar 4S dalam Lampiran

Tambahan).

Relapse, Survival, dan Evolution klonal Pada 8 dari 11 pasien dengan respon, respon

dipertahankan tanpa kambuh selama rata-rata dari 10 bulan, 7 pasien ini terus untuk menerima

eltrombopag. Satu pasien dengan respon neutrofil memiliki kambuh setelah 6 bulan pengobatan;

eltrombopag dihentikan, dan dia meninggal karena komplikasi infeksi terkait untuk neutropenia

yang mendalam. klonal evolusi untuk monosomi 7 dikembangkan pada 2 pasien yang melakukan

tidak memiliki respon; 1 meninggal setelah perkembangan penyakit untuk leukemia myeloid,

dan pasien kedua siap untuk menjalani HSCT. Satu tambahan pasien yang tidak memiliki

tanggapan meninggal akibat infeksi 6 bulan setelah penghentian obat. Baik klonal evolusi

maupun sindrom myelodysplastic, seperti dinilai melalui pemeriksaan sumsum tulang dan

metafase sitogenetika analisis setiap 6 bulan, dikembangkan dalam setiap pasien dengan respon

hematologi (Tabel 2S dalam Lampiran Tambahan).

Prediktor Respon

Menggunakan nilai nominal P, kami menganalisis sejumlahkarakteristik awal pada pasien

dengan respon dibandingkan pasien tanpa tanggapan. usia, jumlah neutrofil, yang disesuaikan

menurut umur panjang telomer, plasma sitokin tingkat diukur dengan menggunakan alat tes

multipleks, ada tidaknya lebih dari 1% GPI-kekurangan neutrofil, jumlah sebelumnya siklus

imunosupresi, waktu sejak yang terakhir siklus imunosupresi, durasi aplastik anemia, T-sel

imunofenotipe, primer refrakter penyakit penyakit yang sulit disembuhkan dibandingkan

kambuh, dan tingkat thrombopoietin tidak prediksi respon. The jumlah retikulosit rata-rata pada

awal adalah prediksi (47.864 ± 8265 per milimeter kubik pada pasien dengan respon vs 20.921 ±

5254 per kubik milimeter pada pasien tanpa tanggapan, P = 0,01). Jumlah trombosit belum

menghasilkan dasar adalah 1.183 ± 145 per milimeter kubik pada pasien dengan respon vs 785 ±

146 per milimeter kubik pada pasien tanpa respon (P = 0,06 dengan Mahasiswa t-test untuk

sarana), dengan kuartil atas dewasa jumlah trombosit memprediksi respon (P = 0,03). Waktu

median dari inisiasi

program terbaru dari imunosupresi adalah 14 bulan (kisaran, 6 sampai 117) pada semua

pasien dan 17 bulan (kisaran, 6 sampai 117) pada mereka yang memiliki hematologi tanggapan,

temuan terhindarkan keprihatinan bahwa respon bisa menunjukkan efek akhir dari imunosupresi

Tingkat thrombopoietin, Panjang telomer, dan imunofenotipe

Pasien dengan anemia aplastik telah nyata meningkat thrombopoietin tingkat

dibandingkan dengan pasien yang memiliki kekebalan thrombocytopenic purpura atau sehat

persons.15, 20 Kami mengukur thrombopoietin serum tingkat pada awal dan setelah 12 minggu

pengobatan dengan eltrombopag. The dasar rata-rata Tingkat adalah 2767 pg per mililiter

(kisaran, 1615 untuk 4618), dibandingkan dengan 400 pg per milliliter dalam kontrol sehat, dan

15 tidak berubah setelah 3 bulan pengobatan.

Disesuaikan menurut umur dasar panjang telomere leukosit berada di kuartil pertama

dalam 22 dari 25 pasien dan tidak berubah dengan 12 minggu eltrombopag pengobatan. Dalam

11 pasien dengan respon, kami mendeteksi ada perubahan signifikan dalam telomer panjang

pada penilaian terbaru (kisaran, 12-117 minggu).

Sebuah panel immunophenotypic dari T-sel subset dalam darah dinilai pada awal dan

pada 3 bulan (Tabel 3S dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada perubahan yang signifikan dari

dasar dalam persentase atau jumlah mutlak Sel T peraturan atau T-sel subset pada pasien yang

menerima eltrombopag, tidak pula ada perbedaan yang signifikan antara pasien dengan respon

dan mereka yang tidak respon.

diskusi

Ciri anemia aplastik berat adalah autoimun serangan terhadap sumsum tulang, sehingga

dalam kekurangan batang hematopoietik dan nenek moyang cells.1 Kami diberikan eltrombopag,

sebuah sintetik molekul kecil thrombopoietin agonis, pada pasien dengan anemia aplastik

refrakter untuk menentukan apakah farmakologis stimulasi c-MPL reseptor dapat meningkatkan

hematopoiesis. Kami mengamati klinis signifikan tanggapan di platelet, erythroid, dan garis

keturunan neutrofil di 11 dari 25 pasien di 12 minggu, dengan normalisasi tulang sumsum

cellularity dan hematopoiesis trilineage pada pasien dengan respon yang terus menerima

eltrombopag. Temuan ini, yang menunjukkan ambar 2. Longitudinal hematologi Perbaikan

pada pasien yang Memperoleh Eltrombopag. Longitudinal darah dihitung untuk semua

11 pasien yang memenuhi respon kriteria dalam satu atau lebih garis keturunan di 12 minggu

ditampilkan. Panel A menunjukkan jumlah trombosit dalam 9 pasien yang memenuhi kriteria

untuk respon platelet pada 12 minggu atau lambat. Panel B menunjukkan respon hemoglobin

pada 6 pasien yang memenuhi kriteria untuk respon hemoglobin pada 12 minggu atau lebih.

Panel C menunjukkan neutrofil tanggapan pada 9 pasien yang memenuhi kriteria untuk neutrofil

yang respon pada 12 minggu atau lebih. Bagian putus-putus dari garis untuk Pasien 5

menunjukkan waktu setelah yang eltrombopag dihentikan karena diduga katarak formasi. Pasien

ini menerima bulanan terapi phlebotomy untuk mengobati kelebihan zat besi antara 6 bulan dan

18.

eltrombopag yang merangsang hematopoiesis di tingkat sel hematopoietik primitif,

konsisten dengan hasil penelitian laboratorium sebelumnya. 7-10 Sebelumnya studi sitokin

dalam aplastik anemia belum menunjukkan manfaat, mungkin karena stem hematopoietik dan

sel-sel progenitor tidak memiliki reseptor untuk erythropoietin atau G-CSF.21

Tingkat thrombopoietin secara signifikan meningkat pada pasien dengan anemia aplastik,

berbeda dengan thrombopoietin tingkat pada pasien dengan kekebalan tubuh thrombocytopenic

purpura, yang berada di tinggi akhir Eltrombopag range.20 biasa tidak bersaing dengan

thrombopoietin untuk mengikat untuk c-MPL, karena mengikat di membranespanning tersebut

wilayah di luar saku ligand-binding c-MPL, dan mengaktifkan sinyal melalui JAK-STAT (Janus

terkait kinase-sinyal transduser dan aktivator transkripsi) dan MAPK (mitogen-activated protein

kinase) pathways.22 Eltrombopag dapat merangsang hematopoiesis oleh kompetitif aktivasi c-

MPL, meskipun ditinggikan thrombopoietin tingkat, dan dapat mengaktifkan sinyal dengan cara

yang berbeda dari yang thrombopoietin.

Semua 25 pasien dalam penelitian kami yang menerima eltrombopag bergantung pada

transfusi trombosit saat pendaftaran. Pada 9 pasien, pengobatan dengan eltrombopag

menghilangkan kebutuhan untuk transfusi trombosit. Peningkatan jumlah trombosit dalam pasien

terjadi selama beberapa bulan, sedangkan Menanggapi eltrombopag pada pasien dengan

kekebalan tubuh thrombocytopenic purpura lebih cepat, dengan peningkatan jumlah trombosit

dalam waktu 2 minggu setelah mulai dari treatment.23 The kinetika tertunda respon pada anemia

aplastik dapat mencerminkan inheren lambat bersepeda batang hematopoietik dan nenek moyang

sel, dibandingkan dengan efek yang lebih cepat dari obat pada megakaryocytes jatuh tempo.

Pasien dalam penelitian kami yang tidak memiliki tanggapan pada 12 minggu mungkin memiliki

respon yang lebih berkepanjangan penggunaan eltrombopag, mengingat bahwa pasien dengan

respon pada 12 minggu yang berpartisipasi dalam studi ekstensi memiliki tambahan silsilah

tanggapan dan jumlah nyata membaik dengan pengobatan lanjutan. Satu-satunya pasien atau

laboratorium karakteristik yang diprediksi tanggapan tanggapan dalam kelompok kecil yang

kurang mendalam dasar depresi retikulosit dan belum dewasa jumlah trombosit, yang mungkin

mencerminkan batang sisa sel-sel yang dapat merespon eltrombopag. Tanggapan untuk

imunosupresi awal juga berkorelasi dengan yang retikulosit dasar perhitungan dalam sebelumnya

study.24

Ada kemungkinan bahwa c-MPL stimulasi meningkatkan klonal evolusi untuk

myelodysplasia atau leukemia. Evolusi klonal terjadi pada 10 sampai 15% dari pasien dengan

anemia aplastik keseluruhan, dan kejadian perkembangan penyakit tertinggi pada pasien tanpa

respon dan pada mereka dengan singkat telomeres.15, 25,26 Beberapa studi telah menunjukkan

hubungan yang berkepanjangan G-CSF pengobatan dengan evolusi klonal untuk monosomi 7

dan sindrom myelodysplastic, tapi ini lebih sering pada pasien dengan berat, refraktori anemia

aplastik dibandingkan pada pasien yang memiliki respons yang baik terhadap imunosupresi, dan

pasien dengan penyakit yang sulit disembuhkan lebih sering menerima pengobatan

jangka panjang dengan G-CSF.27 Dalam kohort kami, monosomi 7 terdeteksi pada kesimpulan

dari belajar di dua pasien tanpa tanggapan, salah satu dari yang memiliki telomere yang sangat

pendek. Pasien dengan respon terus menerima obat dan dipantau dengan cara biopsi sumsum

tulang seri dan analisis sitogenetika, pasien tidak memiliki pengembangan menjadi

myelodysplasia atau hematopoiesis klonal. Mengingat ketidakpastian tentang risiko ini, maka

akan lebih bijaksana untuk memantau pasien dengan aplastik anemia yang menerima

eltrombopag dengan melakukan seri sumsum tulang dan biopsi analisis sitogenetika; dalam

pendapat kami, pengobatan harus dibatasi untuk uji klinis. Seperti dengan gangguan autoimun

lainnya seperti multiple sclerosis dan penyakit Crohn, pemulihan anemia aplastik dapat tidak

hanya dibatasi oleh berkelanjutan kekebalan tubuh menyerang tetapi juga oleh penipisan

mendalam jaringan batang cells.28 batang hematopoietik dan sel progenitor memiliki

kemampuan ekspansi yang melekat, tetapi mereka mungkin membutuhkan stimulasi eksogen

untuk menumbuhkan hematopoiesis yang memadai. Data kurang pada apakah penambahan

eltrombopag untuk up-front terapi imunosupresif dapat melestarikan sel induk hematopoietik dan

nenek moyang sel dan meningkatkan tingkat dan kualitas respon pada anemia aplastik. Perluasan

hematopoietic stem sel dan sel progenitor dengan eltrombopag mungkin juga bermanfaat bagi

pasien yang menjalani berkepanjangan kemoterapi atau pemulihan kecepatan dari hematopoiesis

setelah tali pusat darah