Anatomi Kandung Empedu Dan Traktus Biliaris

7/22/2019 Anatomi Kandung Empedu Dan Traktus Biliaris

1/20


2/20

10

dialirkan ke dalam duodenum, disimpan di dalam kandung empedu melalui

duktus sistikus. Setelah penggabungan dengan duktus sistikus dari kandung

empedu, duktus hepatikus komunis menjadi duktus biliaris komunis (common bile

duct) atau disebut juga duktus koledokus. Dalam keadaan normal, kandung

empedu dapat menampung 50 ml cairan empedu (Amirudin 2006). Pada bagian

distalduktus koledokus sebelum mencapai muaranya di duodenum terdapat muara

duktus pankreatikus. Kedua saluran ini bermuara di duodenum melalui papilla

Vateri. Pada keadaan ikterus dapat terjadi berbagai perubahan biokimiawi,

fisiologi bahkan perubahan struktur jaringan hati, baik yang bersifat reversible

maupun yang irreversible. Tergantung penyebabnya, ikterus dapat diikuti dengan

berbagai perubahan/kerusakan pada berbagai bagian organ tubuh lain seperti

pankreas, usus, ginjal bahkan otak (Sulaiman 2006).

Hati mempunyai fungsi yang beraneka ragam yang meliputi fungsi

metabolisme, fungsi sintesis, fungsi ekskresi, fungsi endokrin, fungsi imunologi

dan lain-lain. Fungsi utama hati adalah pembentukan dan ekskresi empedu. Hati

mengekskresikan sebanyak 1 liter empedu perhari ke dalam usus halus melalui

muara saluran empedu di duodenum. Empedu terdiri dari asam empedu (asam

kolat, asam kenodeoksikolat, asam deoksikolat dan dalam jumlah kecil asam

ursodeoksikolat), bilirubin, kolesterol, trace metal, serta metabolit obat, dengan

air sebagai unsur utama (97%). Hasil metabolisme monosakarida dari usus halus

diubah menjadi glikogen untuk kemudian disimpan di hati (glikogenesis). Dari

depot glikogen ini disuplai glukosa secara konstan ke dalam darah (glikogenolisis)

untuk memenuhi kebutuhan energi tubuh. Sebagian glukosa dimetabolisme di

dalam jaringan untuk menghasilkan energi dan sisanya diubah menjadi glikogen

yang disimpan dalam otot atau lemak yang disimpan dalam jaringan subkutan.

Fungsi metabolisme protein dari hati terutama menghasilkan protein plasma

berupa albumin, protrombin, fibrinogen serta faktor-faktor pembekuan lainnya.

Adapun fungsi metabolisme lemak dari hati terutama dalam pembentukan

lipoprotein, kolesterol, fosfolipid dan asam asetoasetat (Sherlock 1993; Amirudin

2006).

Empedu sangat berperan dalam membantu pencernaan dan absorpsi lemak,

ekskresi metabolit hati dan produk sisa seperti kolesterol, bilirubin dan logam


3/20

11

berat. Asam empedu dibentuk dari kolesterol di dalam sel-sel hati (hepatosit),

bersifat larut dalam air akibat konyugasi dengan glisin, taurin dan sulfat. Asam

empedu berfungsi sebagai deterjen dalam mengemulsi lemak, membantu kerja

enzim-enzim pankreas serta berperan utama dalam absorpsi lemak intraluminal.

Bilirubin, suatu pigmen kuning dengan sebuah struktur tetrapirol yang tidak larut

dalam air, sebagian besar berasal dari sel-sel darah yang telah hancur dan sebagian

lagi berasal dari katabolisme protein-protein heme lainnya (Talley 1996;

Amirudin 2006).

Patofisiologi Ikterus

Setiap hari tubuh manusia membentuk sekitar 250 sampai 350 mg

bilirubin atau sekitar 4 mg/kg bobot badan. 70-80% berasal dari pemecahan sel

darah merah yang matang, sedangkan 20-30% sisanya berasal dari protein heme

lainnya di sumsum tulang dan hati. Sebagian dari protein heme dipecah menjadi

besi dan bilirubin (produk antara) dengan perantaraan enzim hemeoksigenase.

Sementara itu enzim biliverdin reduktase akan mengubah biliverdin menjadi

bilirubin. Tahapan ini terutama terjadi di dalam sel sistem retikuloendotelial.

Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati mengalami konyugasi dengan

asam glukuronat membentuk bilirubin diglukuronida (disebut juga bilirubin

terkonyugasi atau bilirubin direk) yang larut dalam air. Reaksi ini dikatalisis oleh

enzim mikrosomal glukuronil transferase. Dalam beberapa keadaan reaksi ini

hanya menghasilkan bilirubin monoglukuronida, dengan bagian asam glukuronat

kedua ditambahkan dalam saluran empedu melalui enzim yang berbeda, namun

ini tidak fisiologis. Bilirubin terkonyugasi dikeluarkan ke dalam kanalikulus hati

bersama zat-zat lainnya, sampai ke duodenum. Di dalam usus, flora bakterimendekonyugasi bilirubin menjadi sterkobilinogen, dan mengeluarkannya

sebagian besar ke dalam tinja yang memberi warna coklat. Sebagian diserap dan

dikeluarkan kembali ke dalam empedu, dan dalam jumlah kecil mencapai urin

sebagai urobilinogen. Ginjal dapat mengeluarkan diglukuronida tetapi tidak bisa

mengeluarkan bilirubin terkonyugasi. Hal ini dapat menerangkan warna urin yang

lebih gelap pada gangguan hepatoselular atau kolestasis intrahepatik (Sherlock

1993; Talley 1996).


4/20

12

Bilirubin tak terkonyugasi (disebut juga bilirubin indirek) bersifat tidak

larut dalam air namun larut dalam lemak, sehingga bisa melalui sawar darah otak

serta dapat melewati plasenta. Dalam sel hati, bilirubin tak terkonyugasi

mengalami proses konyugasi dengan gula melalui enzim glukuronil transferase

dan larut dalam empedu.

Pendapat yang lain menambahkan lagi proses metabolisme bilirubin

dengan 2 tahap lagi yaitu tahap transpor plasma dan tahap liver uptake (Amirudin

2006).

Gambar 8. Skema metabolisme bilirubin

(Dikutip dari Talley1996)

(4)

Kanalikulus empedu

Duktus biliaris

Duodenum

(4)

Sel darah merah matang Hemolisis (1)

Heme (+ haptoglobin)Bilirubin tak terkonyugasi + albumin

Bilirubin tak terkonyugasiUptake (3)

Konyugasi (3)

Ekskresi (3)

Bilirubin tak terkonyugasi

Bilirubin terkonyugasi

Biliverdin reduktase

Glukuronil transferase (2)

(4)

HEPATOSIT


5/20

13

Dengan memperhatikan proses metabolisme bilirubin di atas, maka ikterus

dibagi atas 3 kelompok, yaitu ikterus prehepatik (ikterus hemolitik), ikterus

hepatik (ikterus hepatoselular) dan ikterus kolestatik (ikterus obstruktif). Kadang-

kadang terdapat overlap antara ikterus hepatoselular dengan ikterus kolestatik

(Sherlock 1993; Sulaiman 2006).

Pada keadaan ini terdapat peningkatan ringan kadar bilirubin total

terutama bilirubin tak terkonyugasi, namun enzim SGOT (serum glutamic

oxaloacetic transaminase) dan SGPT (serum glutamic pyruvic transaminase)

serta fosfatase alkali normal. Begitu pula fungsi hati dan ekskresi empedu normal.

Keadaan ini dapat terjadi pada anemia hemolitik oleh berbagai sebab (misalnya

pada keadaan autoimmune hemolytic anemia (AIHA), defisiensi enzim G6PD

(Glucose-6-phosphate dehydrogenase), thalassemia, infeksi malaria, dan lain-

lain) atau pada beberapa penyakit gangguan metabolisme bilirubin yang bersifat

familial seperti Sindrom Gilbert dan Sindrom Crigler-Najjar (Sherlock 1993;

Talley 1996).

Ikterus prehepatik (ikterus hemolitik)

Keadaan ini disebabkan proses inflamasi/kerusakan pada jaringan hati,

misalnya pada hepatitis (karena virus, bakteri atau obat-obatan). Dalam keadaan

ini, kadar bilirubin meningkat, baik bilirubin terkonyugasi maupun bilirubin tak

terkonyugasi, disertai dengan peningkatan enzim transaminase. Pada keadaan ini,

dapat pula terjadi kolestasis intrahepatik yang akan memperberat keadaan ikterus

(Sherlock 1993; Sulaiman 2006). Tergantung penyebabnya keadaan ini bisa

bermanifestasi akut maupun kronik dengan gambaran fungsi hati yang berbeda

walaupun bisa memberikan gambaran sebagian fungsi hati yang hampir sama.Umumnya terdapat peningkatan enzim SGOT dan SGPT, dan pada keadaan yang

kronik bisa terjadi penurunan kadar albumin sebagai manifestasi terganggunya

fungsi sintesis hati (Sherlock 1993).

Ikterus hepatoseluler

Pada sindrom Dubin-Johnson dan sindrom Rotor yang merupakan

penyakit herediter, terjadi keadaan ikterus ringan dan tanpa keluhan, yang

disebabkan oleh gangguan berbagai anion organik termasuk bilirubin, namun

ekskresi empedu tidak terganggu. Berbeda dengan sindrom Gilbert, pada kedua


6/20

14

keadaan ini hiperbilirubinemia yang terjadi adalah bilirubin terkonyugasi dan

empedu terdapat dalam urin.

Gambaran Fungsi Hati pada Ikterus Obstruktif

Ikterus Kolestatik

Pada keadaan ini terjadi sumbatan (obstruksi) total atau parsial dari aliran

empedu dan komponen-komponennya dari mulai sel hati (kanalikulus) sampai ke

duodenum. Untuk kepentingan klinik, ikterus kolestatik dibagi menjadi dua yaitu

kolestasis intrahepatik dan kolestasis ekstrahepatik. Kolestasis intrahepatik bisa

terjadi pada keadaan hepatitis, sirosis hati bilier primer atau pada karsinoma hati

metastatik. Pada kolestasis ekstrahepatik terjadi sumbatan secara mekanis pada

duktus biliaris ekstrahepatik mulai dari duktus hepatikus komunis sampai muara

duktus koledokus (common bile duct) di duodenum. Keadaan ikterus kolestatik

ekstrahepatik ini sering disebut sebagai ikterus obstruktif (obstructive jaundice).

Ikterus obstruktif sering disebabkan oleh batu duktus koledokus, kanker kaput

pankreas, tumor duktus koledokus, tumor papilla Vateri atau striktur CBD (Lu

dan Kaplowitz 1995; Siddique et al. 2008; Pangestu et al. 2007). Pada keadaan ini

terjadi peningkatan kadar bilirubin plasma terutama bilirubin terkonyugasi.

Dalam menghadapi keadaan ikterus, harus segera dapat ditentukan bila ada

ikterus prehepatik (hemolitik), ikterus hepatoselular atau ikterus obstruktif.

Pemeriksaan fungsi hati yang meliputi kadar bilirubin (bilirubin total, bilirubin

direk dan bilirubin indirek), SGOT/AST (Aspartate Aminotransferase),

SGPT/ALT (Alanine Transaminase), dan fosfatase alkali dapat memberi petunjuk

awal untuk membedakan ketiga kelompok ikterus di atas. Pada ikterus hemolitik

yang menonjol adalah kadar bilirubin indirek lebih tinggi dibanding bilirubin

direk, hal ini tidak terjadi pada ikterus obstruktif maupun ikterus hepatoselular,

dengan fungsi enzimatik hati umumnya normal (Sherlock 1993; Hayat et al. 2005).

Peningkatan kadar SGOT dan SGPT merupakan indikator yang sensitif untuk

ikterus hepatoselular (misalnya pada hepatitis virus akut maupun kronik, hepatitis

autoimun, hemokromatosis, defisiensi 1-antitripsin serta penyakit Wilson),

sedangkan pada ikterus obstruktif peningkatan kadar fosfatase alkali lebih tinggi

dibanding peningkatan SGOT/SGPT.


7/20

15

Seiring dengan peningkatan kadar bilirubin darah, pada keadaan ikterus

obstruktif terjadi peningkatan kadar fosfatase alkali lebih dari 3 kali nilai normal,

sedangkan peningkatan enzim transminase (SGOT dan SGPT) umumnya kurang

dari 3 kali nilai normal. Kadar enzim gamma glutamyl transpeptidase (GGT)

umumnya meningkat pada keadaan ikterus obstruktif, namun peningkatan ini bisa

juga terjadi pada keadaan-keadaan lain, misalnya pada keadaan fatty liver,

hepatitis akibat obat-obatan serta penyakit-penyakit non-hepatik yang lain

(Giannini et al. 2005).

Keadaan ikterus obstruktif berkepanjangan dapat menimbulkan kerusakan

struktur hati terutama hepatosit yang akan diikuti dengan menurunnya fungsi

sintesis hati khususnya sintesis albumin. Kadar albumin plasma dapat menurun

jika sudah terjadi keadaan kerusakan hati lanjut (sirosis bilier). Hal ini terjadi

karena pada keadaan ikterus obstruktif lanjut akan terjadi kerusakan hati yaitu

nekrosis hepatoselular, proliferasi sel-sel epitelial duktulus biliaris, aktivasi

sel-sel stelat yang diikuti dengan fibrosis hati (Giannini et al. 2005; Hong et al.

2007).

Berbagai hasil penelitian telah dilaporkan mengenai mekanisme terjadinya

kerusakan hati pada keadaan ikterus obstruktif. Wang et al. (2005) pada

penelitiannya mengenai ikterus obstruktif dengan hewan model tikus melaporkan

bahwa kerusakan hati yang terjadi pada keadaan ini, disebabkan akumulasi garam

empedu di dalam sel-sel hati. Mekanisme yang pasti mengenai hal ini belum

diketahui, namun diduga hal ini disebabkan oleh karena terganggunya proses

apoptosis selular oleh protein kinase C pada keadaan ikterus obstruktif.

Mekanisme patogenesis lain tentang terjadinya kerusakan hati pada keadaan

ikterus obstruktif dilaporkan juga oleh penelitian Hong et al. (2007) denganhewan model tikus, yang melaporkan adanya peranan bakteri intestinal, efek dari

endotoksin plasma akibat translokasi bakteri melalui mukosa usus halus,

meningkatnya kadar sitokin dan kadar imunoglobulin A (IgA) serta meningkatnya

oxidative stress di dalam plasma. Mekanisme patogenesis lainnya disampaikan

oleh Cindoruket al. (2007) yang melaporkan peranan peroxisome proliferators-

activated receptor alpha(PPAR) dalam mengurangi derajat kerusakan hati pada

tikus percobaan dengan ikterus obstruktif. Hal ini dihubungkan dengan pemberian


8/20

16

fenofibrat yang merupakan PPAR agonist yang ternyata dapat meningkatkan

metabolisme kolesterol, serta menekan sintesis asam empedu yang pada akhirnya

akan mempengaruhi sitokin proinflamasi, apoptosis, serta kerusakan hepatoselular

lebih lanjut.

Untuk mengetahui reversibilitas gangguan fungsi hati pada keadaan

ikterus obstruktif, Fraser et al. (1989) melakukan penelitian dengan mengikat

(ligasi) duktus koledokus pada 11 ekor anjing. Setelah 4 minggu, dilakukan

dekompresi dengan melakukan anastomosis bilioenterik. Selama 2 bulan setelah

dekompresi, dilakukan evaluasi berkala fungsi hati, perubahan mikroskopik dari

biopsi hati serta pemeriksaan dynamic liver scintiscanning, dibandingkan dengan

keadaan sebelum dilakukan dekompresi. Hasil dari penelitian ini menunjukkan

bahwa perlu waktu yang lama (lebih dari 10 hari) untuk mengembalikan berbagai

fungsi hati setelah dilakukan dekompresi.

Penelitian yang hampir sama dilakukan oleh Kocher et al. (1997), untuk

melihat perubahan histopatologi jaringan hati pada 14 ekor anjing mongrel yang

mengalami pengikatan duktus koledokus. Dari penelitian ini diketahui bahwa

perubahan histopatologi jaringan hati pada ikterus obstruktif dimulai dengan

proses inflamasi akut, edema, fibrosis serta akhirnya terjadi distorsi arsitektur

jaringan hati yang irreversible.

Metabolisme Lemak pada Ikterus Obstruktif

Ikterus obstruktif ditandai dengan akumulasi bilirubin, asam empedu dan

kolesterol intraselular akibat terhambatnya sekresi empedu, yang diikuti dengan

keadaan hiperbilirubinemia dan hiperlipidemia. Asam empedu yang merupakan

produk utama dari metabolisme kolesterol di dalam hati, berfungsi sebagai

deterjen fisiologis yang memfasilitasi absorpsi dan transpor lemak dan vitamin

yang larut dalam lemak melalui mukosa usus halus.

Gangguan metabolisme lemak pada ikterus obstruktif telah banyak

dilaporkan, baik pada manusia maupun hewan percobaan. Peningkatan kadar

kolesterol plasma terjadi setelah pengikatan duktus koledokus pada tikus

percobaan, tetapi perlu waktu yang lebih lama, untuk memastikan adanya

peningkatan kadar kolesterol plasma ini berlanjut terus atau tidak. Eliminasi


9/20

17

kolesterol dari tubuh terutama melalui ekskresi kolesterol bebas/fosfolipid dan

asam empedu melalui traktus biliaris. Dengan demikian, pada ikterus obstruktif

akan terjadi gangguan homeostasis kolesterol. Penelitian Dueland et al. (1991)

dengan mengikat duktus koledokus tikus Sprague-Dawley menunjukkan:

1) penurunan kadar dan fungsi enzim sitokrom P-450 di hati,

2) akumulasi asam empedu di hati,

3) peningkatan aktivitas enzim kolesterol 7 hidroksilase,

4) peningkatan aktivitas enzim HMG-CoA reduktase serta peningkatan kadar

kolesterol plasma, dan

5) peningkatan ekskresi asam empedu melalui urin.

Dengan tidak adanya ekskresi cairan empedu ke dalam duodenum akibat

ikterus obstruktif, akan terjadi gangguan pada absorbsi lemak enteral. Pengaruh

pemberian fat emulsion enteral pada absorpsi lemak dilaporkan oleh Sato et al.

(1991). Sato membagi hewan percobaannya (tikus) atas kelompok ikterus

obstruktif dan non-ikterus obstruktif. Kepada kedua kelompok diberikan fat

emulsion dan unemulsifiedfatyang dilabel dengan 14C. Dengan mengukur kadar

14CO2

melalui pernafasan dapat diukur penyerapan dari lemak melalui usus halus.

Penelitian ini menyimpulkan bahwa absorpsi lemak (baik emulsified fatmaupun

unemulsified fat) pada kelompok ikterus obstruktif lebih rendah dibanding

kelompok non-ikterus obstruktif.

Pengaruh Ikterus Obstruktif terhadap Mukosa Lambung

Kerusakan mukosa lambung akut dalam bentuk erosi atau ulkus

merupakan komplikasi yang sering terjadi pada pasien-pasien dengan ikterus

obstruktif. Berbagai mekanisme patogenesis mengenai hal ini telah banyak

dilaporkan yang meliputi faktor-faktor lokal maupun sistemik. Faktor-faktor lokal

meliputi keadaan hiperasiditas lambung, berkurangnya lapisan mukus,

menurunnya kadar prostaglandin mukosa serta berkurangnya aliran darah mukosa.

Adapun yang termasuk faktor sistemik meliputi berkurangnya asupan lemak,

faktor infeksi serta peningkatan kadar bilirubin plasma (Mizumoto 1986).

Dalam mempertahankan integritas mukosa lambung terhadap berbagai

faktor agresif, baik yang berasal dari luar maupun yang berasal dari dalam, tubuh

memiliki berbagai faktor defensif antara lain lapisan mukus mukosa lambung,


10/20

18

bikarbonat, prostaglandin serta sirkulasi darah mukosa lambung. Dalam keadaan

normal terdapat keseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensif. Apabila

faktor agresif lebih kuat daripada faktor defensif maka integritas mukosa lambung

terganggu diikuti dengan pembentukan erosi, ulkus bahkan tidak jarang terjadi

perdarahan dan perforasi (Makmun 2005).

Secara anatomis, struktur dari saluran cerna termasuk lambung terdiri dari

lapisan mukosa, submukosa, muskularis dan serosa. Lapisan mukosa terdiri dari

sel-sel epitelial yang didasari oleh lamina propria yang terdiri dari sel-sel

penunjang, pembuluh darah, pembuluh limfa, serat saraf enterik dan sel-sel sistem

imun yang meliputi sel mast, leukosit dan makrofag. Di bawah lamina propria

terdapat lapisan muskularis mukosa yang tipis. Lapisan submukosa terdiri dari

jaringan ikat padat yang mengandung serat-serta saraf enterik, pembuluh darah

dan pembuluh limfa, serta di bawahnya terdapat lapisan muskularis submukosa.

Bagian luar dari struktur anatomis saluran cerna adalah lapisan serosa yang terdiri

dari jaringan ikat yang longgar yang ditutupi oleh sel-sel skuamosa (Atuma 2000).

Dalam tiga dekade terakhir telah banyak dilakukan studi intensif mengenai

mekanisme defensif dari saluran pencernaan. Pendapat terkini mengenai

mekanisme defensif saluran pencernaan ini dikenal dengan the three levels of

gastrointestinal mucosal defense (Atuma 2000), yang membagi mekanisme

defensif ini menjadi 3 faktor yaitu faktor pre-epitelial, faktor epitelial dan faktor

sub-epitelial (Gambar 9).

Gambar 9. The three levels of gastrointestinal mucosal defense

(Dikutip dari Atuma 2000)


11/20

19

Faktor-faktor pre-epitelial disekresikan kedalam lumen saluran cerna,

terdiri dari mukus, bikarbonat, imunoglobulin dan laktoferin. Faktor-faktor

epitelial terdiri dari membran sel, jaringan ikat intraselular, membran plasma serta

restitusi yang merupakan proses perbaikan secara cepat dari sel-sel mukosa yang

rusak dengan cara migrasi sel-sel epitel yang normal ke tempat sel-sel epitel yang

rusak. Adapun faktor-faktor sub-epitelial terdiri dari aliran darah mukosa, sistem

saraf, berbagai mediator inflamasi seperti nitric oxide, berbagai eikosanoid seperti

prostaglandin, leukotrien dan tromboksan serta sel-sel sistem imun seperti

makrofag dan sel mast (Atuma 2000; Makmun 2005).

Lapisan mukus merupakan faktor defensif pertama dari saluran cerna

mulai dari lambung sampai dengan usus besar, melindungi mukosa saluran cerna

dari difusi zat-zat yang bersifat merusak, sebagai perangkap bagi mikroorganisme,

berinteraksi dengan sistem imun saluran cerna serta sebagai lubrikan. Mukus

merupakan senyawa yang kohesif yang terdiri dari air (merupakan bagian

terbesar) dan glikoprotein. Fosfolipid merupakan unsur utama dalam

pembentukan dan kekuatan lapisan mukus (Slomiany dan Slomiany 1991; Atuma

2000) (Gambar 10). Keberadaan fosfolipid dalam lapisan mukus mukosa lambung

ini dapat melindungi mukosa lambung terhadap berbagai faktor agresif termasuk

obat-obatan golongan anti inflamasi nonsteroid seperti golongan coxib dan aspirin

(Anand et al. 1999; Lichtenbergeret al. 2007).

Gambar 10. Skematik mukosa gaster (Dikutip dari Slomiany dan Slomiany 1991)

Prostaglandin merupakan salah satu eikosanoid, dibentuk dari asam

arakhidonat melalui aktivitas enzim cyclooxygenase (COX). Terdapat dua isoform

COX yaitu COX-1 dan COX-2. Peranan prostaglandin dalam ketahanan mukosa


12/20

20

lambung antara lain dengan merangsang sekresi mukus dan bikarbonat,

mempertahankan aliran darah mukosa yang optimal, meningkatkan ketahanan sel-

sel epitelial terhadap pengaruh buruk sitotoksin, serta menghambat inflitrasi

leukosit pada saat terjadi proses inflamasi mukosa (Makmun 2005; Takeuchi et al.

2010).

PUFA merupakan sumber pembentukan fosfolipid dan prostaglandin,

disamping sebagai sumber sebagian energi tubuh. PUFA tidak bisa disintesis

dalam tubuh, sehingga satu-satunya sumber PUFA tubuh adalah diet sehari-hari.

Pada keadaan ikterus obstruktif terjadi gangguan absorpsi lemak terutama asam

lemak esensial, menyebabkan terganggunya absorpsi PUFA melalui usus. Jika

keadaan ini terus berlanjut, maka akan terjadi berbagai komplikasi terutama

terganggunya integritas membran sel, menurunnya berbagai respon biologis tubuh,

menurunnya pembentukan reseptor serta terganggunya pembentukan berbagai

eikosanoid termasuk prostaglandin (Popovic et al. 2009).

Pada Gambar 11 dijelaskan tentang peranan PUFA sebagai pembentuk

fosfolipid (fungsi struktural) melalui bantuan enzim fosfolipase, sebagai sumber

energi melalui katabolisme oksidatif, serta PUFA sebagai sumber pembentukan

prostaglandin melalui jalur asam arakhidonat. PUFA (dalam hal ini asam linoleat)

akan mengalami desaturasi menjadi asam linolenat, yang kemudian mengalami

elongasi menjadi asam dihomo--linolenat, serta selanjutnya mengalami

denaturasi menjadi asam arakhidonat. Prostaglandin dibentuk dari asam

arakhidonat melalui bantuan enzim COX-1 dan COX-2. Prostaglandin yang

dibentuk melalui jalur COX-1 berperan penting pada upaya tubuh untuk

mempertahankan integritas mukosa saluran cerna, sementara itu prostaglandin

yang dibentuk melalui jalur COX-2 berperan dalam timbulnya edema, demam dan

rasa nyeri (Sessler dan Ntambi 1998; Makmun 2005; Coste et al. 2010; Takeuchi

et al. 2010).


13/20

21

Gambar 11. Jalur metabolisme PUFA menjadi fosfolipid dan prostaglandin

(Diadaptasi dari Sessler dan Ntambi 1998; Coste et al. 2010)

Peranan prostaglandin dalam mekanisme patogenesis kerusakan mukosalambung akut pada keadaan ikterus obstruktif, dilaporkan oleh penelitian yang

dilakukan oleh Nagahata et al. (1997) serta Aslan et al. (2007). Kedua penelitian

ini melaporkan terjadinya penurunan kadar prostaglandin E2 jaringan mukosa

lambung yang disertai dengan penurunan aliran darah mukosa lambung pada tikus

percobaan dengan ikterus obstruktif. Keadaan ini diikuti dengan terjadinya erosi

dan ulserasi pada tikus percobaan dengan ikterus obstruktif dibanding dengan

tikus kontrol.

Lauterbach et al. (1980) melakukan penelitian mengenai kerusakan

mukosa lambung akut pada tikus percobaan dengan ikterus obstruktif melalui

pengikatan duktus koledokus. Penelitian ini menyimpulkan bahwa ulkus lambung

lebih sering terjadi pada tikus yang mengalami ikterus obstruktif dibanding

dengan tikus kontrol.

Sasaki et al. (1997) melakukan penelitian pada 240 ekor tikus yang dibagi

menjadi 2 kelompok, yaitu kelompok ikterus obstruktif (dengan pengikatan

Cyclooxygenase Lipoxygenase

Prostaglandin Leukotrien

Desaturase D5

Asam dihomo--linolenat C20:3 -6

Asam arakhidonat

Elongase

Asam linolenat C 18:3 -6

Desaturase D6

Asam linoleat 18:2 -6

(Fungsi Struktural) (Sumber Energi)fosfolipase Katabolisme oksidatifPUFAFosfolipid

Diet


14/20

22

duktus koledokus) dan kelompok kontrol (simple laparotomy). Dua minggu

setelah operasi, dilakukan prosedur water immersion restraint stress (WIRS).

Aliran darah mukosa lambung diukur dengan teknik hydrogen clearance.

Dilakukan juga pengukuran kadar lipid (fosfolipid) hidroperoksida (PCOOH)

dengan teknik kromatografi dikombinasi dengan teknikchemiluminescence serta

kadar glutation pada mukosa lambung dan hati dengan metode Akerboom. Hasil

dari penelitian ini menunjukkan tingginya ulcer index dan penurunan aliran darah

mukosa lambung pada kelompok ikterus obstruktif dibanding kontrol. Begitu pula

pada kelompok ikterus obstruktif didapatkan kadar glutation yang rendah pada

hati serta mukosa lambung dan kadar lipid hidroperoksida yang tinggi pada

mukosa lambung dibanding kontrol. Pemberian glutation intraperitoneal dapat

meningkatkan kadar glutation mukosa lambung serta menurunkan ulcer index dan

kadar lipid hidroperoksida mukosa lambung. Penelitian ini menyimpulkan bahwa

penurunan aliran darah mukosa lambung yang menyebabkan penurunan

metabolisme energi dan lipid hidroperoksida mempunyai peranan penting dalam

patogenesis terjadinya ulserasi gaster akut pada ikterus obstruktif.

Penelitian yang senada dilakukan oleh Ito et al. (1993) pada tikus yang

dibagi atas 4 kelompok, yaitu kelompok ikterus obstruktif (pengikatan duktus

koledokus), vagotomi, vagotomi dan ikterus obstruktif, dan kelompok kontrol.

Hasil penelitian ini menunjukkan:

1) pada kelompok ikterus obstruktif terdapat peningkatan ulcer index, penurunan

aliran darah mukosa lambung tanpa perubahan pH intragastrik, peningkatan

oxygen radical generating system (aktivitas XOD mukosa gaster dan asam

tiobarbiturat) dan oxygen radical scavenging system dibanding kontrol;

2) pada kelompok yang mengalami vagotomi terdapat peningkatan pH

intragastric dibanding kontrol, tanpa perubahan aktivitas oxygen radical

generating system dan oxygen radical scavenging system; dan

3) pada kelompok ikterus obstruktif dengan vagotomi memperlihatkan

penurunan ulcer index dan peningkatan aktivitas oxygen radical generating

system dan oxygen radical scavenging system tanpa perubahan pH intragastric

dibanding kelompok kontrol.


15/20

23

Penelitian ini menyimpulkan adanya peranan oxygen radical dalam patogenesis

terjadinya kerusakan mukosa lambung akut pada ikterus obstruktif.

Hal yang sama dilaporkan juga oleh Ljubuncic et al. (2000) yang

menemukan adanya penurunan kadar glutation dan peningkatan kadar peroksida

lipid pada plasma, ginjal, otak dan jantung tikus yang mengalami ikterus

obstruktif.

Glutation berperan dalam respon tubuh terhadap berbagai oxidative stress

pada mukosa lambung melalui pembentukan heat shock protein yang berperan

sebagai pelindung sel-sel epitel. Berkurangnya kadar glutation intraselular 10%,

dapat menghambat pembentukan heat shock protein tersebut yang bisa diikuti

dengan kerusakan mukosa lambung akut (Terano 1998).

Mizumoto et al. (1986) melaporkan mekanisme patogenesis lain terjadinya

kerusakan mukosa lambung akut pada ikterus obstruktif. Pada penelitiannya

dengan tikus percobaan yang mengalami pengikatan duktus koledokus, dilakukan

pengukuran kadar bilirubin plasma, pengukuran lapisan mukus mukosa lambung

secara biokimia maupun histokimia. Penelitian ini melaporkan bahwa peningkatan

kadar asam empedu plasma terutama asam taurokholat menyebabkan terjadinya

efek toksik langsung terhadap lapisan mukus mukosa lambung serta berkurangnya

lapisan mukus mukosa lambung sehingga terjadi erosi dan ulserasi.

Hal yang senada dilaporkan oleh Kameyama et al. (1984) melalui

penelitiannya pada anjing dengan ikterus obstruktif. Penelitian ini menyimpulkan

bahwa peningkatan kadar bilirubin plasma terutama asam taurokholat

menyebabkan terjadinya peningkatan permeabilitas mukosa yang dapat mendasari

kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif.

Peningkatan permeabilitas mukosa saluran cerna pada keadaan ikterusobstruktif diduga juga disebabkan karena faktor-faktor oxidative stress, serta

ketidakseimbangan pada proliferasi dan apoptosis sel-sel enterosit. Hal ini dapat

diikuti dengan keadaan endotoksemia yang akan meningkatkan mortalitas pasien

karena sepsis dan gangguan fungsi ginjal (Assimakopoulos et al. 2007).


16/20

24

Pengaruh Ikterus Obstruktif terhadap Fungsi Ginjal

Penelitian pada kelinci sebagai hewan model ikterus obstruktif yang

dilakukan oleh Hishida et al. (1982) memperlihatkan adanya penurunan perfusi

ginjal dan peningkatan kadar aldosteron plasma pada kelompok ikterus obstruktif

dibanding kontrol tanpa adanya retensi natrium. Pada kelompok ikterus obstruktif

juga tidak ditemukan adanya perubahan tekanan darah maupun perubahan laju

filtrasi glomerulus.

Penelitian yang berbeda dilakukan oleh Kaler et al. (2004) pada tikus

percobaan berdasarkan atas asumsi bahwa ekskresi asam empedu melalui urin

akan meningkat pada ikterus obstruktif, sebagai bagian dari upaya tubuh untuk

mempertahankan homeostasis kolesterol. Hal ini terjadi beberapa hari setelah

obstruksi bilier. Hasil penelitian ini memperlihatkan peningkatan kadar asam

empedu plasma, peningkatan kadar asam empedu urin, perubahan gambaran

histologi ginjal serta penurunan fungsi ginjal 3-4 hari pasca pengikatan duktus

koledokus. Semua peubah ini kembali menjadi normal setelah kadar asam empedu

plasma dan urin menurun. Penelitian ini menunjukkan bahwa asam empedu

bersifat nefrotoksik.

Yuceyar et al. (1998) melaporkan bahwa pada ikterus obstruktif terjadi

keadaan gagal ginjal akut. Dengan mengukur kadar ureum dan kreatinin plasma,

kadar enzim xanthine oxidase (XOD), superoxide dismutase (SOD), catalase

dan glutathione peroxidase (GSH-Px) plasma pada tikus percobaan dengan

ikterus obstruktif dibanding dengan tikus kontrol dapat disimpulkan bahwa iskemi

ginjal yang terjadi pada keadaan ikterus obstruktif disebabkan oleh karena

terjadinya oxidant injury yang dapat berlanjut menjadi gagal ginjal.

Adapun penelitian yang dilakukan oleh Tanaka et al. (2002),

Assimakopoulos dan Vagianos (2009) tentang penurunan fungsi ginjal pada tikus

percobaan dengan ikterus obstruktif, keduanya melaporkan hasil penelitian yang

hampir senada dengan laporan hasil penelitian Kaler et al. (2004). Gangguan

fungsi ginjal akut pada keadaan ikterus obstruktif disebabkan peningkatan kadar

empedu dalam sirkulasi darah yang bersifat nefrotoksik, disamping adanya

peranan endotoksemia. Jika obstruksi berkelanjutan, dapat terjadi kerusakan hati

lanjut (sirosis bilier) yang dapat mencetuskan terjadinya sindrom hepatorenal.


17/20

25

Sepsis pada Ikterus Obstruktif

Obstruksi sistem bilier berkelanjutan dapat menimbulkan keadaan sepsis,

serta dalam jangka panjang dapat mengakibatkan terjadinya fibrosis hati dengan

patogenesis yang belum sepenuhnya dimengerti. Salah satu faktor yang diduga

berperan dalam hal tersebut adalah peranan kemotaksis netrofil yang diduga

dirangsang oleh cairan empedu sendiri yang mengandung sitokin dan endotoksin.

Beberapa penelitian mengenai hal ini antara lain dilakukan oleh Shibatani et al.

(2002) yang melaporkan adanya peningkatan kemotaksis netrofil pada tikus yang

mengalami pengikatan duktus koledokus, dengan mengukur kadar interleukin 8

yang telah diketahui sebagai chemoattractant. Tindakan drainase bilier dapat

menurunkan aktivitas netrofil, sehingga dapat mencegah timbulnya komplikasi

sepsis.

Di sisi lain, Saito dan Maher (2000) melaporkan adanya infiltrasi netrofil

pada jaringan hati dari tikus yang mengalami ikterus obstruktif, serta menemukan

adanya peningkatan kadar cytokine induced neutrophil chemoattractant (CIMC)

dalam darah. Hal ini menunjukkan adanya peranan netrofil dalam patogenesis

terjadinya kerusakan jaringan hati pada ikterus obstruktif.

Penelitian yang sama mengenai kemotaksis netrofil pada tikus percobaan

juga dilakukan oleh Tsuji et al. (1999) dengan hasil yang sama bahwa

peningkatan aktivitas netrofil bertanggung jawab atas respons inflamasi pada

ikterus obstruktif.

Keadaan sepsis merupakan komplikasi yang sering bersifat fatal pada

ikterus obstruktif. Hal ini diduga karena adanya gangguan homeostatic

environment dari gut-liver-axis. Saluran cerna merupakan sumber dari banyak

bakteri gram negatif dalam tubuh, sementara itu integritas dari barier mukosasaluran cerna dapat mencegah terjadinya translokasi dari bakteri tersebut. Dalam

keadaan ikterus obstruktif (seperti halnya dalam keadaan obstruksi usus,

perdarahan, infeksi, trauma dan luka bakar) terjadi kerusakan pada integritas

mukosa saluran cerna, sehingga dapat mengakibatkan terjadinya translokasi

bakteri dan endotoksin. Pada tahun 1996, Clements et al. melakukan penelitian

tentang endotoksemia pada ikterus obstruktif dengan mengukur kadar endotoksin

plasma dan translokasi bakteri pada dinding usus (baik secara kuantitatif maupun


18/20

26

kualitatif) pada tikus percobaan. Penelitian ini menunjukkan adanya peningkatan

kadar endotoksin plasma serta translokasi bakteri secara bermakna pada dinding

kolon dan ileum terminal. Dua tahun kemudian (1998), Clements et al.

melaporkan adanya peningkatan endotoksin pada tikus yang mengalami ikterus

obstruktif dengan mengukur anticore glycolipid antibody (ACGA) dengan

menggunakan teknikenzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Hal senada

dilaporkan oleh Abdeldayem et al. (2007) dan Assimakopoulos et al. (2007). Ada

4 faktor yang diduga berperan dalam fenomena ini:

1) penurunan sistem imun tubuh,

2) disfungsi barier intestinal,

3) overgrowth flora intestinal, dan

4) endotoksemia.

Peranan defisiensi arginin dalam patogenesis terjadinya penurunan sistem

imun selular pada ikterus obstruktif dilaporkan oleh Houdijk et al. (1997).

Dengan menggunakan tikus sebagai hewan percobaan, penelitian ini

menunjukkan adanya defisiensi arginin yang disebabkan karena peningkatan

aktivitas enzim arginase plasma akibat peningkatan kadar endotoksin. Arginin

adalah salah satu asam amino yang sangat berperan dalam fungsi limfosit. Pada

penelitian ini juga dilaporkan bahwa kolestiramin dapat mencegah terjadinya

defisiensi arginin dengan menurunkan aktivitas enzim arginase plasma melalui

pengikatan terhadap endotoksin.

Zhou et al. (1992) meneliti tentang peranan platelet activating factor

(PAF) pada patogenesis terjadinya inflamasi dan endotoksemia pada tikus yang

mengalami ikterus obstruktif.

Penelitian ini menunjukkan:

1) adanya hubungan antara endotoksemia dengan peningkatan kadar PAF plasma,

dan

2) adanya peranan PAF dalam kerusakan jaringan hati serta hubungan antara

PAF dengan mediator inflamasi lainnya.


19/20

27

Gangguan Hemostasis pada Ikterus Obstruktif

Sebagai bagian dari fungsi sintesis protein dari hati, berbagai faktor

koagulasi (fibrinogen, protrombin, faktor V, VII, IX, X, XI, XII, XIII,

prekalikrein), naturalanticoagulant(anti-trombin III, heparin, kofaktor II, Protein

C dan Protein S) serta faktor fibrinolitik diproduksi di dalam hati. Oleh sebab itu

pada penyakit hati yang berkepanjangan (karena obstruksi atau penyakit parenkim

hati) akan terjadi gangguan hemostasis. Menurunnya faktor-faktor koagulasi

akibat kerusakan hepatosit diperberat dengan adanya penurunan absorpsi vitamin

K (yang larut dalam lemak) karena tidak adanya cairan empedu dalam usus pada

keadaan ikterus obstruktif. Dalam keadaan ini terjadi penurunan sintesis faktor-

faktor koagulasi yang vitamin Kdependentyaitu faktor II, VII. IX, X, protein C,

protein S dan anti-trombin III), yang akan memperburuk sistem koagulasi. Faktor

lain yang diduga turut berperan pada gangguan hemostasis dalam keadaan ikterus

obstruktif adalah adanya translokasi bakteri. Dalam keadaan ini translokasi bakteri

dan endotoksin melewati barier mukosa lambung akan mencapai kelenjar getah

bening mesentrium atau jaringan tubuh yang lebih jauh yang menyebabkan

timbulnya respons inflamasi sistemik yang pada akhirnya akan mengganggu

sistem koagulasi melalui penurunan produksi tissue factor (Clarke et al. 2006;

Papadopoulos et al. 2007). Gangguan hemostasis ini pada akhirnya akan

memperberat terjadinya perdarahan yang diakibatkan oleh adanya kerusakan

mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif.

Hewan Model

Penelitian mengenai ikterus obstruktif dengan menggunakan hewan model

telah banyak dilakukan dengan menggunakan tikus, anjing atau kelinci. Keadaanikterus obstruktif pada hewan-hewan model ini terjadi setelah dilakukan

pengikatan duktus koledokus. Pada hewan model tikus, umumnya dilakukan

berbagai observasi yang bersifat jangka pendek, karena keadaan tikus akan segera

memburuk jika tidak dilakukan drainase bilier. Observasi yang agak lama dalam

keadaan ikterus obstruktif dilakukan pada kelinci dan anjing. Pada keadaan ini,

selain dilakukan evaluasi fisik dan biokimiawi, dapat dilakukan juga evaluasi

perubahan histopatologik jaringan seperti ginjal dan hati. Hal ini memungkinkan


20/20

28

untuk dilakukan, karena kedua hewan model ini dapat bertahan lebih lama dalam

keadaan ikterus obstruktif sebelum dilakukan drainase bilier (Hishida et al. 1982;

Fraseret al. 1989).

Penggunaan satwa primata dalam penelitian biomedis, khususnya ikterus

obstruktif didasari atas kenyataan bahwa karakteristik fisiologi satwa primata

hapir sama dengan manusia. Begitu pula anatomi tubuh khususnya saluran cerna

hampir sama dengan saluran cerna manusia. Di sisi lain, pola nutrisi yang

dibutuhkan satwa primata umumnya tak jauh berbeda dengan yang dibutuhkan

manusia (Napier dan Napier 1985, Fleagle 1996; Nishizono dan Fuioka 2005).

Keuntungan lain dari penggunaan satwa primata pada penelitian ini, bahwa hewan

ini mudah diperoleh di negara kita (tidak harus diimpor dari luar negeri), mudah

di handle (dikelola) dengan fasilitas yang kita sediakan, serta jumlah hewan

model yang akan digunakan memungkinkan untuk dikelola oleh peneliti. Dengan

menggunakan hewan model satwa primata pada penelitian ini diharapkan dapat

dilakukan berbagai observasi, baik secara fisik, biokimiawi maupun

histopatologik jaringan sehingga dapat menjawab tujuan penelitian.

Anatomi Kandung Empedu Dan Traktus Biliaris

Documents

Transcript of Anatomi Kandung Empedu Dan Traktus Biliaris