ADDISONS DISEASEPENDAHULUANKelenjar adrenal merupakan bagian dari sistem endokrin yang menghasilkan hormon yang saling berkaitan. Hipotalamus menghasilkan CRH (Corticotropin-releasing hormone), yang merangsang kelenjar hipofisa untuk melepaskan kortikotropin, dimana kortikotropin tersebut mengatur pembentukan kortikosteroid oleh kelenjar adrenal. Fungsi kelenjar adrenal bisa berhenti jika hipofisa maupun hipotalamus gagal membentuk hormon yang dibutuhkan oleh kelenjar adrenal tersebut dalam jumlah yang sesuai. Salah satu penyakit yang berhubungan dengan penurunan fungsi kelenjar adrenal adalah Addisons disease. Penyakit Addison atau Addisons disease merupakan suatu kelainan hormonal yang ditandai dengan insufisiensi korteks adrenal. Penyakit Addison pertama kali dipaparkan oleh Dr. Thomas Addison dari Inggris pada tahun 1855 dan ditandai dengan berat badan yang turun, kelemahan otot, kelelahan, kulit yang gelap (hiperpigmentasi) baik di bagian yang tertutup pakaian maupun tidak (Liotta EA, 2010).Pada tahun 1920, tuberkulosis merupakan penyebab utama dari penyakit Addison. Sejak tahun 1950, adrenal autoimun dengan adrenal atrofi dijumpai pada sekitar 80% dari kasus penyakit Addison (Price, 2006).DEFINISI PENYAKIT ADDISONPenyakit Addison adalah kelainan yang disebabkan oleh ketidakmampuan kelenjar adrenal, yang dalam hal ini adalah korteks adrenal, memproduksi hormon kortisol sehingga bisa disebut juga dengan hipokortikolisme, dan pada beberapa kasus didapatkan ketidakmampuan korteks adrenal memproduksi hormon aldosteron yang cukup bagi tubuh. (Loscalzo, 2013)ANATOMI FISIOLOGIKorteks adrenal terdiri dari daerah yang secara anatomi dapat dibedakan (Ganong WF, 1983). Lapisan luar zona glomerulosa, merupakan tempat dihasilkannya mineralokortikoid (aldosteron), yang terutama diatur oleh angiotensin II, kalium dan ACTH. Juga dipengaruhi oleh dopamine, atrial natriuretic peptide (ANP) dan neuropeptides. Zona fasciculate pada lapisan tengah, dengan tugas utama sintesis glukokortikoid, terutama diatur oleh ACTH. Juga dipengaruhi oleh beberapa sitokin (IL-1, IL-6, TNF) dan neuropeptida. Lapisan terdalam zona reticularis, tempat sekresi androgen adrenal (terutama dehydroepiandrostenedion (DHEA), DHEA sulfat dan androstenedion juga glukokortikoid (kortisol and corticosteron). Secara anatomis kelenjar adrenal berbentuk triangular kecil, terletak di ekstraperitoneal pada ujung atas kedua ginjal dan mempunyai berat masing-masing 4-14 gram. Kelenjar adrenal sebelah kanan berbentuk piramidal atau triangular, bagian posterior berbatasan dengan diafragma, bagian superior dengan tepi postero-inferior lobus kanan hepar, bagian medial dengan tepi kanan vena kava inferior. Alas piramida terletak pada permukaan anteromedial ujung atas ginjal kanan. Kelenjar adrenal kiri berbentuk semilunar sedikit lebih besar daripada kelenjar yang kanan. Bagian medial berbatasan dengan lateral aorta abdominal, bagian posterior berbatasan dengan diafragma dan nervus splanknikus. Secara histologis korteks adrenal terdiri dari sel-sel epitel besar yang mengandung lipid dinamakan sel foam yang tersusun melingkari sinusoid-sinusoid. Korteks adrenal berasal dari mesodermal dan sudah dapat dikenal sebagai organ yang terpisah pada janin berumur 2 bulan. Pada kehamilan 2 bulan komposisi korteks terdiri dari zona fetal dan zona defenitif yang serupa dengan korteks adrenal pada dewasa. Waktu kehidupan fetal, adrenal manusia besar dan dibawah pengawasan hipofisis, tetapi zona dari korteks yang permanen hanya terdapat pada 20% kelenjar, sisanya yang 80% adalah korteks adrenal fetal yang besar dan cepat mengalami degenerasi pada saat kelahiran (Ganong WF, 1983).EPIDEMIOLOGI PENYAKIT ADDISONSecara global, penyakit Addison jarang terjadi. Hanya di beberapa negara tertentu yang memiliki prevalensi penyakit ini. Seperti di Amerika Serikat, penyakit Addison terjadi pada 40-60 kasus dalam satu juta penduduk. Di Inggris terdapat 39 kasus dalam satu juta penduduk, sementara di Denmark mencapai 60 kasus pada satu juta penduduk. Onset penyakit ini dapat terjadi pada semua usia, namun paling sering terjadi pada usia 30-50 tahun. Faktor etnis disebutkan tidak signifikan dalam epidemiologi penyakit Addison (Liotta EA, 2010).

ETIOLOGI PENYAKIT ADDISONPenyakit Addison merupakan akibat dari kerusakan secara progresif kelenjar adrenal (>90%) sebelum terjadinya insufisiensi dari kelenjar adrenal. Adrenal merupakan lokasi tersering terjadinya penyakit kronis granulomatous, dimana sebagian besar diakibatkan oleh tuberculosis, namun bisa juga diakibatkan oleh histoplasmosis, coccidioidomycosis dan cryptococcosis. Pada tahap awal, tuberculosis menyumbang 70-80% dari total kasus, tapi sekarang yang tersering adalah diakibatkan oleh idiopatik atrofi dan mekanisme autoimun. Kasus jarang lainnya yang bisa ditemui adalah adrenoleukodystrophy, CMV, amyloidosis, adrenomyeloneuropathy, familial adrenal insufficiency, atau sarcoidosis (Loscalzo, 2013).Penyebab terbanyak (75%) atrofi otoimun dan idiopatik, penyebab lain: operasi dua kelenjar adrenal atau infeksi kelenjar adrenal, TB kelenjar adrenal. Penghentian mendadak terapi hormon adrenokortika akan menekan respon normal tubuh terhadap stress dan menggangu mekanisme umpan balik normal. Terapi kortikosteroid selama dua sampai empat minggu dapat menekan fungsi korteks adrenal. Insufisiensi adrenal terdiri dari kelainan dari kelenjar-kelenjar adrenal itu sendiri (insufisiensi adrenal primer) atau oleh pengeluaran yang tidak cukup dari ACTH oleh kelenjar pituitary (insufisiensi adrenal sekunder) (Loscalzo, 2013).Insufisiensi Adrenal Primer Sebagian besar penyakit Addison disebabkan oleh destruksi korteks adrenal yang disebabkan oleh sistem imun tubuh kita sendiri. Keadaan ini menyebabkan kurangnya produksi hormon glukokortikoid dan mineralokortikoid. Penyebab insufisiensi adrenal primer lainnya adalah infeksi kronis, metastasis keganasan dan pengangkatan kelenjar adrenal (Loscalzo, 2013).Insufisiensi Adrenal SekunderBentuk penyakit Addison ini merupakan tanda kurangnya hormon ACTH. Kurangnya hormon ACTH disebabkan kurangnya produksi hormon kortisol kelenjar adrenal namun produksi hormon aldosteron normal. Contoh dari insufisiensi adrenal sekunder dapat terjadi ketika seseorang mendapat asupan hormone glukokortikoid, misalnya prednisone dalam jangka waktu yang lama, dimana akan kembali normal apabila pengobatan tersebut dihentikan. Penyebab lain dari insufisiensi adrenal sekunder adalah pengangkatan kelenjar adrenal, adanya hormon ACTH yang diproduksi oleh sel tumor kelenjar hipofisis (sindroma Chusing) (Loscalzo, 2013).

PATOGENESIS PENYAKIT ADDISONWalaupun separuh dari pasien dengan atropi idiopatik ditemukan adrenal antibodies pada sirkulasi, destruksi autoimun mungkin penyebab sekunder oleh cytotoxic T limfosit. Antigen adrenal spesifik yang autoantibodinya meliputi 21-hidroksilase (CYP21A2) dan enzim pemecah rantai mungkin bertanggung jawab atas serangkaian proses yang menyebabkan insufisiensi meskipun tidak diketahui apakah antibody ini secara signifikan dapat menyebabkan insufisiensi kelenjar adrenal, akantetapi antibody yang terlibat dalam pathogenesis yang menyebabkan insufisiensi kelenjar adrenal tetap tidak diketahui. Beberapa antibody penyebab insufisiensi adrenal dengan cara mengeblok ikatan ACTH dengan reseptor. Beberapa pasien juga memiliki antibody terhadap kelenjar thyroid dan parathyroid. Keberadaan dari antibody tersebut meningkatkan terjadinya chronic lymfositiktiroiditis, premature ovarian failure, DM type 1 dan juga hipo/hyperparatiroidism. Adanya dua atau lebih kelainan autoimmune endokrin pada orang yang sama mengakibatkan polyglandular autoimmune endokrin tipe 2 dimana dengan gejala anemia pernisiosa, vitiligo, alopecia danmietenia gravis (Loscalzo, 2013).Kombinasi dari insufisiensi hormone paratiroid dan adrenal dan juga chronic mucocutaneus candidiasis merupakan type 1 polyglanduler autoimmune syndrome. Beberapa penyakit autoimmune pada keadaan ini termasuk anemia pernisiosa, chronic aktif hepatitis, alopecia, primary hypothyroidism, dan premature gonadala failure. Semua ini tidak berkaitan dengan HLA (Human Lymphocyte Antigen), dimana sindrom ini diturunkan sebagai autosomal resesif. Ini diakibatkan karena adanya mutasi pada gen autoimmune polyendocrinopathy candiasis ectodermal dystrophy (APECEDED) yang lokasinya pada kromosom 21q22.3. Gen ini mengkode factor transkripsi dan fungsi dari limfosit. Type 1 biasanya terjadi saat masa anak anak, lalu type 2 saat dewasa (Loscalzo, 2013).

PATOFISIOLOGI PENYAKIT ADDISONInsufisiensi adrenal dapat bermanifestasi sebagai defek pada sumbu hypothalamus-hipofisis-adrenal. Insufisiensi adrenal primer merupakan akibat dari destruksi korteks adrenal. Zone glomerolusa, lapisan terluar kelenjar adrenal menghasilkan aldosterone. Kortisol diproduksi di zona fasikulata dan zona retikularis, bagian tengah dan dalam kelenjar adrenal (Loscalzo, 2013).Karena mineralokortikoid dan glukokortikoid menstimulasi reabsorbsi natrium dan eksresi kalium, defisiensinya akan menyebabkan peningkatan eksresi natrium dan penurunan eksresi kalium, terutama pada urin, selain itu juga pada keringat, saliva, dan saluran gastrointestinal. Terjadi konsetrasi natrium yang rendah dan kalium yang tinggi dalam serum. Ketidakmampuan untuk mengkonsetrasikan urin disertai gangguan elektrolit menyebabkan dehidrasi berat, hipertonisitas plasma, asidosis, penurunan volume sirkulasi, hipotensi, ahirnya kolaps sirkulasi. Bila insufisiensi adrenal disebabakan produksi ACTH yang tidak adekuat, maka kadar elektrolit biasanya normal atau sedikit berkurang. Defisiensi glukokortikoid menimbulkan hipotensi dan menyebabkan sensitivitas insulin berat, gangguan metabolism karbohidrat, lemak dan protein. Tanpa adanya kortisol, kekurangan karbohidrat dibentuk dari protein akibatnya adalah terjadi hipoglikemia dan penurunan glikogen hati. Terjadi kelemahan karena ganguan fungsi neuromuskular. Ketahanan terhadap infeksi, trauma dan stress lainnya juga berkurang. Kelemahan otot jantung dan dehidrasi menurunkan output jantung, kemudian terjadi kegagalan sirkulasi. Penurunan kortisol darah menyebabkan peningkatan produksi ACTH hipofisis dan peningkatan beta-lipoprotein darah, yang memiliki aktivasi stimulasi melanosit bersama ACTH, menyebakan hiperpigmentasi kulit dan membran mukossa khas pada penyakit Addison (Loscalzo, 2013).Gambaran kinis ditemukan setelah 90% korteks adrenal mengalami kerusakan oleh peran autoimun, infeksi, neuplastik, traumatik, vaskular dan metabolik. Dengan destruksi korteks adrenal, inhibisi umpan balik hypothalamus dan kelenjar hipofisis anterior terganggu sehingga kortikotropin disekresikan secara terus menerus. Kortikotropin dan melanocyte stimulating hormone (MSH) merupakan komponen hormon progenitor yang sama. Ketika kortikotropin hilang dari prohormon, MSH dilepaskan menyebabkan hiperpigmentasi khas kecoklatan seperti perunggu. Hiperpigmentasi umunya ditemukan pada insufisiensi adrenal primer yang berhubungan dengan peingkatan kadar kortikotropin dan MSH (Loscalzo, 2013).

Etiologi

Meningkatkan ekskresi natriumMenurunkan ekskresi kaliumDefisiensi :- Mineralokortikoid- Glukokortikoid

Ketidakmampuan urin untuk mengkonsentrasikan urin disertai gangguan keseimbangan elektrolit

Hipertonisitas plasmaAsidosisPenurunan volume sirkulasihipotensi

Gangguan sensitivitas insulin yang beratGangguan metabolism karbohidrat, lemak dan proteinDefisiensi glukokortikoid

Contoh : kortisol yang menurun menyebabkan peningkatan produksi ACTH oleh hipofisis, serta menyebabkan hiperpigmentasi (khas pada penyakit Addison) (Loscalzo, 2013).GEJALA KLINIS PENYAKIT ADDISONInsufisiensi dari korteks adrenal menyebabkan gradual adrenal destruction yang dikarakteristikan dengan fatigability (rentan terhadap kelelahan atau mudah lelah) ,lemas, anorexia, mual dan muntah, loss weight, cutaneous and mucosal pigmentation, hypotensi dan terkadang hypoglycemia. Tergantung dari durasi dan derajat dari adrenal hypofungsi dan manifestasinya juga berbeda dari mild chronic fatigue sampai fulminating shock yang diasosiasikan dengan acut destruction of gland (Loscalzo, 2013).Asthenia merupakan gejala utama. Awalnya gejala ini jarang terjadi, biasanya akan semakin sering terjadi ketika stress yang meningkat, dimana fungsi adrenal menjadi semakin terganggu. Pada kondisi ini pasien semakin lemah dan membutuhkan istirahat total (Loscalzo, 2013).Hiperpigmentasi pada kulit dianggap sebagai ciri khas penyakit Addison dan dijumpai dalam 95% pasien dengan insufisiensi adrenal kronis primer. Namun, hiperpigmentasi bukanlah tanda universal ketidakcukupan adrenal. Tampilan kulit normal tidak menyingkirkan diagnosis penyakit addison. Pigmentasi pada penyakit Addison disebabkan karena timbunan melanin pada kulit dan mukosa. Pigmentasi juga dapat terjadi pada penderita yang menggunakan kortikosteroid jangka panjang, karena timbul insufisiensiadrenal dengan akibat meningkatnya hormon adrenokortikotropik. Hormon adrenokortikotropik ini mempunyai MSH-like effect. Pada penyakit Addison terdapat peningkatan kadar beta MSH dan hormon adrenokortikotropik (Loscalzo, 2013).

Kulit mungkin tampak normal, atau vitiligo mungkin hadir. Peningkatan pigmentasi menonjol di daerah kulit seperti lipatan kulit. Hiperpigmentasi ini juga menonjol pada puting, aksila, perineum. Wanita mungkin kehilangan androgen yang menstimulus pertumbuhan rambut, seperti rambut pubis dan aksila, karena androgen diproduksi di korteks adrenal (Loscalzo, 2013). Pria tidak memiliki kehilangan rambut karena androgen pada laki-laki diproduksi terutama di testis. Abnormalitas dari fungsi gastrointestinal sering menyertai pasien dengan penyakit Addison. Gejalanya bervariasi mulai penurunan nafsu makan yang ringan dengan penurunan berat badan sampai mual, muntah dan diare yang berat serta terdapat nyeri abdomen (Loscalzo, 2013). DIAGNOSIS PENYAKIT ADDISON Elektrolit Serum Cortisol Serum ACTH Tes Stimulasi ACTH (terkadang) (Porter, 2011)

Serum Elektrolit : Na 5 mEq / L HCO3 20 mg / dL Rasio serum Na : K < 30 : 1 GDP 495 nmol / L.Bila respon abnormal, insufisiensi adrenal primer dan sekunder dapat dibedakan dengan pengukuran level aldosterone dari sampel darah yang sama. Pada insufisiensi adrenal sekunder, peningkatan aldosterone dapat dikatakan normal (>= 150 pmol / L)Sedangkan pada insufisiensi adrenal primer, plasma ACTH dan -LPT meningkat dikarenakan hilangnya ikatan timbal balik cortisol-hypothalamic pituitary (Porter, 2011)

ALUR DIAGNOSIS PASIEN DENGAN SUSPEK INSUFISIENSI ADRENALSign and symptom : Lemah seluruh tubuh Hipotensi Penurunan berat badan Hiperpigmentasi

Screening Test : Cortisol plasma 20-60 menit setelah 250 g cosyntropin IM atau IV Bila hasil subnormal maka kemungkinan insufiensi primer atau sekunder sehingga dilakukan pemeriksaan peningkatan plasma ACTH dan / atau Plasma Aldosterone selama 30 menit setelah pemberian cosyntropin 250 g IM atau IV Insufisiensi primer bila : ACTH tinggi, peningkatan aldosterone subnormal Insufisiensi sekunder bila : ACTH rendah-normal, peningkatan aldosterone normal

DIFERENSIAL DIAGNOSIS PENYAKIT ADDISONHiperpigmentasi yang dapat dikarenakan : Bronchogenic carcinoma Ingesti logam berat Hemokromatosis Kondisi kulit kronisHiperpigmentasi sering bersamaan dengan vitiligo merupakan indikasi Addisons Disease. Hipoglikemia setelah puasa dikarenakan penurunan glukoneogenesis (Porter, 2011)

TERAPI PENYAKIT ADDISONTerapi penyakit Addison meliputi pergantian, substitusi hormon yang tidak diproduksi lagi oleh kelenjar adrenal. Kortisol digantikan dengan glukocorticoid sintetik seperti hidrocortisone, prednisone atau dexamethasone. Hidrokortison bisa diberikan secara per oral 15-25 mg/hari dan pemberiannya dibagi dalam 2 kali pemberian yaitu 2/3 dosis diberikan pagi hari dan 1/3 dosis diberikan sore hari. Selama periode intercurrent illness, dosis hidrokortison harus diberikan 2 kali dosis biasa. Selama terjadi krisis adrenal, hidrokortison dosis tinggi (10 mg/hari iv atau 100 mg bolus iv 3x1) diberikan dengan normal saline. Pada pasien dengan krisis adrenal akut, infus sodium klorida isotonik diberikan untuk mengoreksi hipotensi, kadang diperlukan suplementasi glukosa. Jika kondisi pasien membaik dan tidak ada febris, dosis dapat diturunkan 20-30% setiap hari (Loscalzo, 2013).Selain itu pemberian Fludocortisone 0,05-0,1 po pada pasien dengan adrenal insufisiensi primer dimaksudkan sebagai pengganti mineralokortikoid. Fludocortisone tidak perlu diberikan pada pasien dengan adrenal insufisiensi sekunder, yaitu kegagalan adrenal dalam memproduksi ACTH. Beberapa pasien tidak membutuhkan fludocortisone secara intensif, kadang hanya dibutuhkan saat cuaca panas saja (Emedicine, 2010).

KOMPLIKASI PENYAKIT ADDISONKomplikasi dapat terjadi jika mengambil terlalu sedikit atau terlalu banyak suplemen hormon adrenal. Komplikasi juga dapat terjadi akibat penyakit terkait berikut: Diabetes Tiroiditis Hashimoto (tiroiditis kronis) hipoparatiroidisme Hipofungsi ovarium atau kegagalan testis anemia pernisiosa tirotoksikosis

PROGNOSA Sebelum terapi glukokortikoid dan mineralokortikoid ada, insufisiensi adrenokortikal primer tanpa kecuali akan fatal, dengan kematian biasanya terjadi dalam 2 tahun setelah onset. Mereka yang bertahan hidup sekarang tergantung pada dasar penyebab insufisiensi adrenal. Pada pasien dengan autoimun Addison disease, kelangsungan hidup mencapai normal populasi, dan pasie terbanyak tetap hidup normal. secara umum, kematian dari insufisiensi adrenal sekarang terjadi hanya pada pasien dengan onset penyakit cepat sebelum didiagnosa tegak dan mendapat terapi standar. Insufisiensi adrenal sekunder memiliki prognosis yang baik dengan terapi glukokortikoid. Insufisiensi adrenal akibat perdarahan adrenal bilateral tetap sering fatal, dengan paling banyak kasus didapat hanya saat autopsy.

KESIMPULANPenyakit Addison adalah kelainan yang disebabkan oleh ketidakmampuan kelenjar adrenal, yang dalam hal ini adalah korteks adrenal, memproduksi hormon kortisol sehingga bisa disebut juga dengan hipokortikolisme, dan pada beberapa kasus didapatkan ketidakmampuan korteks adrenal memproduksi hormon aldosteron yang cukup bagi tubuh. Secara global, penyakit Addison jarang terjadi. Hanya di beberapa negara tertentu yang memiliki prevalensi penyakit ini.Diagnosis penyakit Addison dapat dibuat melalui gambaran klinis dan keluhan penderita diantaranya berat badan yang turun, kelemahan otot, kelelahan, kulit yang gelap, pemeriksaan laboratorium maupun pemeriksaan radiologis. Terapi penyakit Addison yaitu dengan substitusi hormon kortisol untuk memperbaiki defisiensi glukokortikoid dengan glukokortikoid sintetis seperti hidrokortison. Sementara defisiensi aldosteron dapat digantikan dengan mineralokortikoid.

DAFTAR PUSTAKA

Fauci S, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL. Harrison's Principles of internal medicine Seventeenth Edition. On part 15 endocrinology and metabolism section 1 Disorder of adrenal cortex. McGraw Hill companies copyright 2008. 336.Ganong WF. Medula dan korteks adrenal. Dalam: Ganong WF. Editor. Fisiologi kedokteran. Edisi 10. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC, 1983;309-34Liotta EA, Elston DM, Brough A, Travers R, Wells MJ, Callen JP. et all. Addison Disease. Medscape reference drug, disease & procedure. 2010. Available at http://emedicine.medscape.com/article/1096911-overview#showallPrice, Sylvia A. Wilson, Lorraine M. Patofisiologi, Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Ed 6. Jakarta; EGC; 2006Loscalzo, J. Harrisons manual of medicine. Mc Graw Hill. New York City. 2013Emedicine.medscape.com/article/11647-treatmentPorter. Robert S. Kaplan. Justin L. Addisons Disease. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Ed 19. Merck Sharp and Dohme Corp. New Jersey. 2011 1