INTERAKSI FARMASETIK DAN STABILITAS PENCAMPURAN LARUTAN PARENTERAL 5-FLUOROURASIL

Kelompok A-10

REZA HASDIANTO NUGRAHA K100130086DEVI ALITIA DAMAYANTI K100130089NAUFAL GHIFFARY MAJID K100130093ANNISA RIZKA RAHMAWATI K100130094DEWI NUR SETYALINA K100130095INESYA FEBRIANING RIZKI K100130099EKA ARLIANA K100130102KENTI PRATIWI K100130105VINDHY MULYA GUSTINA K100130131

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2016

PENDAHULUAN

5-Fluorourasil merupakan obat indeks yakni, obat yang diubah atau dipengaruhi efek

farmakologiknya oleh obat/bahan lain. Adanya perubahan sedikit saja pada dosis obat maka akan

berakibat perubahan besar pada efek klinik obat tsb. Secara farmakologik, obat-obat ini

mempunyai kurva dosis respons tajam dimana jika kadar obat berkurang sedikit saja, maka

efikasi kliniknya akan menurun cukup signifikan. Dan adanya peningkatan sedikit saja

dosis/kadar obat tersebut maka dapat menimbulkan peningkatan efek

toksik yang signifikan (Retno, 2012).

(pubchem, 2016).

Mekanisme kerja 5-FU:

Tumor kanker ditandai dengan pembelahan sel, yang tidak lagi dikontrol seperti dalam jaringan

normal. Obat 5-FU bekerja dengan merusak RNA atau DNA. Semakin cepat sel-sel membagi,

semakin besar kemampuan kemoterapi membunuh sel,sehingga menyebabkan tumor menyusut

dan apoptosis (kematian sel). Obat kemoterapi yang mempengaruhi sel-sel ketika mereka

beristirahat disebut sel-siklus non-spesifik.

Kemoterapi paling efektif dalam membunuh sel-sel yang membelah dengan cepat. Namun,

kemoterapi tidak dapat membedakan antara sel-sel kanker dan sel normal. Sel-sel normal akan

tumbuh kembali dan sehat, tetapi muncul efek samping dari kemoterapi yaitu jumlah darah yang

rendah, luka mulut, mual, diare, dan rambut rontok.

Struktur 5fu

Fluorouracil termasuk kategori kemoterapi antimetabolites. Fluorouracil diklasifikasikan sebagai

analog pirimidin karena mengganggu sintesis DNA dan RNA dengan meniru blok bangunan

yang diperlukan untuk sintesis (chemocare, 2016).

Kegunaan 5-FU yaitu untuk Kanker Colon dan dubur, Kanker payudara, kanker gastrointestinal,

Kanker kepala dan leher, Tidak diketahui primer (sel skuamosa), tumor neuroendokrin, kanker

thymus, Kanker serviks, Kanker kandung kemih, kanker Hepatobiliary.

Efek samping dari 5-FU yang ditemukan pada pasien antara lain neutropenia, stomatitis, diare,

dan hand-food syndrome. Masing-masing efek ini terkait dengan metode pemberian yang

diterapkan pada pasien. Pada kasus 5-FU, efek samping yang paling parah adalah

kardiotoksisitas meskipun hal ini jarang ditemui. Dibandingkan dengan agen kemoterapi yang

lain, 5-FU memiliki selektivitas yang tinggi pada aktivitas TS dan efek samping yang

ditimbulkan relatif lebih ringan. Meskipun demikian, efektivitas 5-FU sebagai agen kemoterapi

baru mencapai 15% sehingga diperlukan pengembangan agen kokemoterapi untuk meningkatkan

efektivitas terapi dengan 5-FU (ccrcugm,2016).

ISI

1. Deskripsi Sediaan dan Kekuatan Obat

1.1 Deskripsi

Fluorourasil biasanya diberikan intravena tetapi dapat diberikan juga per oral dan topikal

untuk kanker kulit. Obat ini digunakan untuk beberapa tumor solid termasuk kanker payudara

dan kanker saluran cerna. Sering dikombinasi dengan asam folinat pada kanker kolorektal

lanjut.Toksisitasnya jarang, antara lain berupa supresi meloid, mukositis¸dan gejala serebelum.

Pada pemberian infus dalam jangka panjang, dapat menimbulkan sindroma desquantatif

(pengelupasan) pada kaki dan tangan.

1.2 Kekuatan Obat Yang Beredar Dipasaran

Fluoro uracil (Generik) cairan injeksi 25 mg/mL, 50mg/mL, 500 mg/10mL, 250mg/10mL (K)

5-Fluorouracil ”Ebewe”(Ebewe Arzneimitte/Ferron Par-Pharma) cairan injeksi 50mg/mL

(K)

5- Fluorouracil Tablet Kyowa (Hexpharm) tablat 100 mg (K)

Adrucil (Carlo Erba) cairan injeksi 250mg (K)

Curacil (kalbe farma) cairan injeksi 50mg/mL (K)

Fluracetyl (pharmachemic BV/ Combiphar) cairan injeksi 50mg/mL (K) (IONI, 2008)

2. Kompatibilitas Obat dengan Larutan NaCl 0,9%, WFI, Dextrose dan RL

5-FU memiliki kompatibilitas dengan pelarut NaCl 0,9% dan dextrose 5% dalam air.

Konsentrasi dalam pelarut 50mg/mL. Stabil setelah pencampuran 72 jam dalam suhu kamar 25

℃, terlindung dari cahaya langsung. Pemberian IV 5-15 menit, dosis lebih dari 1000mg/m2

diberikan secara infus selama 24 jam (Depkes RI, 2009). Selain itu, 5-FU juga kompatible dalam

dextrosa 5% pada larutan Ringer Laktat. (APhA, 2009).

Kompabilitas larutan parenteral 5-Florourasil dengan NaCL

Pada Natrium Klorida 0.9% memiliki beberapa konsentrasi yang berbeda-beda dan apabila digunakan sebagai pelarut fluorourasil menyebabkan terjadinya kompatibilitas fisik dan kimia, hal ini sesuai dengan kepekatannya.

Dapat dilihat dalam table sebagai berikut :

Larutan Kepekatan

Kompatibilitas Fisik dan Kemis

Natrium Klorida 0.9% 1.5 g Kompatibel fisik dan kemisnya stabil selama 8 minggu pada suhu kamar baik dalam keadaan gelap dan terkena cahaya

Natrium Klorida 0.9% 1 g dan 2g

Secara fisik stabil dan fluorouracil tidak hilang selama 48 jam pada suhu kamar dan 7 0C dengan UV dan TLC(Kromatografi Lapis Tipis)

Natrium Klorida 0.9% 10 g Sedikit atau tanpa hilangnya fluorouracil oleh HPLC selam a 28 hari pada suhu 4 0C, 22 0C dan 35 0C terlindung dari cahaya, konsentrasi akan meningkat pada suhu 35 0C karena penguapan air

Natrium Klorida 0.9% 5 dan 50 g

Sedikit atau tidak ada kerugian dengan HPLC di 91 hari pada suhu 4 0C diikuti oleh 7 hari pada 25 0C dalam keadaan gelap

Natrium Klorida 0.9% 5 g Sedikit atau tidak ada kehilangan obat dengan HPLC di 24 jam pada suhu 25 0C

Natrium Klorida 0.9% 15 dan 45 g

Visual kompatibel dengan sedikit atau tanpa kehilangan obat dengan HPLC di 72 jam pada suhu 25 0C dan terlindung dari cahaya

Natrium Klorida 0.9% 1 dan 10 g

Visual kompatibel dengan kerugian kurang dari 3% dengan HPLC di 14 hari pada 4 0C dan 21 0C

Natrium Klorida 0.9% 0.5 dan 5 g

Sedikit atau tidak kehilangan dengan HPLC di 13 hari pada 4 dan 25 0C

Natrium Klorida 0.9% 25 g Secara fisik kompatibel dan sedikit atau tidak kehilangan dalam 14 hari pada suhu 4 0C; 21 hari pada 25 0C; 21 hari pada 31 0C

(Trissel, 2009)

Kompabilitas larutan parenteral 5-Florourasil dengan WFI (water for injection)Sediaan parenteral biasanya sering digunakan aqua pi (water for injection ). Fungsi dari

water for injection selain digunakan sebagai pelarut obat sediaan parenteral juga untuk mendapatkan konsentrasi dan volume yang diinginkan.

Dalam pembuatan sediaan parenteral yang diberikan melalui intravena. Seorang farmasis harus menguasai problem yang berkaitan dengan kontaminan, inkompatibilitas fisika,

Tabel kompatibilitas fisik dan kimia larutan parenteral 5Fu dengan NaCl

inkompatibilitas kimia maupun inkompatibilitas terapeutik sekaligus dapat mengatasinya jika problem ini muncul, serta menguasai problem yang berkaitan dengan stabilitas.KOMPATIBILITAS

Aqua Sterile Pro Injectione ( Air Steril Untuk Injeksi ) : Adalah air untuk injeksi yang disterilkan disebut juga aqua bidestilata dan dikemas dengan cara yang sesuai. Tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya ( FI ed IV,1995 ). Interaksi Fisika

5-Florourasil memiliki kompatibilitas dengan aqua pi (water for injection). Ketika digunakan, secara kimiawi dan fisika menunjukan stabil selama 24 jam pada suhu ruang dengan konsentrasi 0,98% fluorourasil dalam water for injection dan terhindar dari sinar matahari,

Sediaan parenteral dibuat stabil pada pH 8,9 dan obat stabil maksimal pada pH 8,5 dan 9,1.Interaksi kimia

Dengan water for injection yang bersifat sedikit asam dan 5-Florourasil yang bersifat basa, perlunya ada penambahan dengan buffer. Pengaruh sinar matahari dapat mempengaruhi kestabilan 5-Florourasil. Penyimpanan pada suhu rendah dapa mengakibatkan terbentuknya endapan obat.Kompabilitas larutan parenteral 5-Florourasil dengan Dextrose

Kompatibilitas dextrose dengan obat fluorourasil (5-FU) bersifat kompatibel yang

artinya bahwa larutan dextrose dan fluorourasil memiliki kesesuaian dalam pemakaian. Larutan

dextrose memiliki beberapa konsentrasi yang berbeda-beda dan jika menjadi pelarut fluorourasil

akan mendapatkan kopatibilitas fisik dan kemisnya berbeda sesuai kepekatannya.

Dapat di lihat dalam tabel berikut ini:

Larutan Kepekatan Kompatibilitas Fisik dan Kemis

Asam amino 4,25%, Dextrosa 25%

500 mg Tidak terjadi peningkatan partikel dalam 24 jam pada suhu 5°C

Dextrose 5% dalam Ringer Laktat

500 mg Tidak terdekomposisi dalam 24 jam

Dextrose 3,3% dalam NaCl 0,3 %

1,5 g Kompatibel fisik dan kemisnya stabil selama 8 minggu pada suhu kamar baik dalam gelap dan terkena cahaya neon

Dextrose 5% 10 g -kehilangan fluorouracil oleh HPLC selama 16 minggu pada suhu 5°C-sedikit atau tidak ada perubahan dalam fluorouracil oleh HPLC selama 7 hari pada 25°C

Dextrose 5% 1,5 g Kompatibilitas fisik dan kimianya stabil selama 8 minggu pada suhu kamar baik dalam gelap atau terkena pijaran

Table Kompabilitas larutan parenteral 5-Florourasil dengan Dextrose

lampu neonDextrose 5% 2 g Tidak terdapat pengurangan fluorouracil pada 48 jam

dalam suhu kamar dan suhu 7°CDextrose 5% 10 g Sedikit atau tanpa kehilangan fluorouracil oleh HPLC di

28 hari pada suhu 4°C,22°C dan 35°C terlindung dari cahaya, konsentrasi akan meningkat pada suhu 35°C karena penguapan air

Dextrose 5% 8,3 g Kurang dari 10% kerugian dengan HPLC jika lebih dari 48 jam pada suhu kamar yang terkena cahaya

Dextrose 5% 1 dan 10 g Kompatibel dengan kerugian kurang dari 3% dengan HPLC dalam 14 hari pada suhu 4°C dan 21°C

Dextrose 5% 0,5 dan 5 g Tidak terdapat kerugian dengan HPLC dalam 13 hari pada suhu 4°C dan 25°C

Dextrose 5% 25 g Kompatibel dengan sedikit atau tanpa kehilangan fluorouracil dalam 14 hari pada suhu 4°C , 21 hari pada suhu 25°C, dan pada 21 hari pada 31°C

(Trissel, 2009)

3. Kompatibilitas obat golongan 5-fluorourasil dengan obat lain

5-Fluorourasil kompatible dengan Bleomycin sulfate, Cyclophosphamide,

Cyclophospamide with methotrexate sodium, Etoposide, Floxuridine, Hydromorphone HCl,

Ifosfamide, Methotrexate sodium, Mitoxanthrone HCl, Vincristine sulfate (APhA,2009).

No Obat1. Bleomycin Sulfat Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti

oleh 8 menit sentrifugasi.2. Cisplatin Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti

oleh 8 menit sentrifugasi3. Siklofosfamid Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti

oleh 8 menit sentrifugasi4. Doxorubicin HCl Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti

oleh 8 menit sentrifugasi, terjadi endapan setelah beberapa jam pencampuran.

5. Droperidol Pengendapan langsung.6. Epirubicin HCl Terjadi endapan setelah beberapa jam pencampuran.4. Furosemide Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti

oleh 8 menit sentrifugasi5. Heparin Sodium Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti

oleh 8 menit sentrifugasi.

Secara visual kompatibel tanpa kehilangan obat baik dalam 7 hari pada 25 ° C dan 14 hari pada suhu 4 ° C dalam gelap

6. Leucovorin Kalsium Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti oleh 8 menit sentrifugasi.

Table Kompatibilitas obat golongan 5-fluorourasil dengan obat

7. Methotrexate Sodium Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti oleh 8 menit sentrifugasi.

8. Metoclopramide HCl Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti oleh 8 menit sentrifugasi.

9. Mitomycin Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti oleh 8 menit sentrifugasi.

10. Vinblastine Sulfat Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti oleh 8 menit sentrifugasi.

11. Vincristine Sulfat Secara fisik kompatibel selama 5 menit pada suhu kamar diikuti oleh 8 menit sentrifugasi.

( Trissel, 2009 )

4. Penatalaksaan Interaksi Farmasetik

5-FU jika dicampurkan dalam pelarut NaCl 0,9% dan Dextrosa 5% dalam air pada suhu

<25℃, maka akan terjadi pengendapan. Dan dapat diatasi dengan pemanasan pada suhu 60℃.

Inkompatibilitas dalam syringe: Droperidol, epirubicin HCl, doxorubicin.

Inkompatibilitas ketika pencampuran: Carboplatin, cisplatin, cytarabine, diazepam,

doxorubicin, fentanyl, leucovorin, metoclopramide, morphine (APhA,2009).

Nama Obat Inkompatibilitas

Cisplatin 5-FU menonaktifkan cisplatin dalam sistem infus

Leucovorin konsentrasi >25 mg/mL fluorourasil dan >2mg/mL leucovorin

akan terjadi pengendapan (APhA,2009)

Epirubicin HCl Inkompatible dalam syringe (terjadi presipitasi)

INKOMPATIBILITAS

Inkompatibilitas fisika

Inkompatibilitas fisika ditandai dengan berkurangnya atau solubilitas bahan obat, terjadinya

supersaturasi pada suhu rendah.

5-Florourasil sedikit larut dalam aquadest dan bersifat basa. Water for injection bersifat sedikit

asam, dengan ph 5,5.

Penanganan : Injeksi fluorourasil dibuat dengan pH sekitar 8,9 dengan natrium hidroksida.

Penyimpanan pada suhu rendah dapat membentuk endapan.

Penanganan : dilarutkan kembali dengan pemanasan sampai 60 ° C disertai dengan pengadukan

kuat.

Inkompatibilitas kimia

Inkompatibilitas kimia terjadi akibat dari peristiwa oksidasi, reduksi, pembentukan senyawa

komplek, hidrolisis.

Akibat dari paparan/penyimpanan pada suhu rendah dapat mengakibatkan pembentukan

komplek dan munculnya warna kuning atau coklat dalam larutan.

Penutup

Kesimpulan

Bedasarkan pemaparan diatas maka dapat disimpulkan bahwa 5-fluorouracil memiliki interaksi yang berbeda- beda terhadap tiap jenis pelarut, cairan infus, dan juga obat lain. Perbedaan interaksi ini perlu diwaspadai karena dapat mempengaruhi stabilitas obat. Dengan demikian setiap akan melakukan pencampuran 5-fluorouracil dengan bahan lain farmasis harus memastikan interaksi yang mungkin terjadi, sehingga dapat dilakukan pencegahan terjadinya inkompatibilitas.

DAFTAR PUSTAKA

American Pharmacist Association. 2009. Drug Information Handbook, 17th Edition. American

Pharmacist Association. America.

Badan POM RI. 2008. Informatorium Obat Nasional Indonesia.Badan Pengawas Obat dan

Makanan. Republik Indonesia.

Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia edisi IV. Depkes RI. Jakarta.

Depkes RI. 2009. Buku Pedoman Pencampuran Obat Suntik dan Penanganan Sediaan

Sitostatistika. Depkes RI. Jakarta.

Olson, K.R. (Ed.)., Poisoning & Drug Overdose. 5th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill.

NewYork, N.Y. 2007.,p. 101

Trissel, Lawrence. A, 2009, Handbook on Injectable Drug Ed 15, American Society of Health

System Pharmacists, Maryland.

http://ccrc.farmasi.ugm.ac.id/?page_id=2224 ,diakses pada tanggal 10 maret 2016 jam 7.33 WIB

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ,diakses pada tanggal 10 Maret 2016 pada pukul 07.53 WIB

http://chemocare.com ,diakses pada tanggal 10 Maret 2016 pada pukul 09.10 WIB