9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
-
Upload
liska-ramdanawati -
Category
Documents
-
view
247 -
download
2
Transcript of 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 1/47
Sediaan Parenteral
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 2/47
•Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau
suspens a au ser u yang arus aru an a au
disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan, yang
atau melalui kulit atau selaput lendir (FI III, hal 13)
•Injeksi volume kecil (Small Volume Parenteral/ SVP)
adalah in eksi an dikemas dalam wadah 100 ml atau
kurang (FI IV, hal 10 )
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 3/47
Sediaan steril
untuk
ke unaan
arenteral
di olon kan
men adi
5
enis
an berbeda yaitu (FI IV, hal 9‐10) :
. ,
nama Injeksi …..
. , , , ,
atau bahan lain dan larutan yang diperoleh setelah penambahan pelarut yang
sesuai memenuhi
persyaratan
injeksi,
dan
dapat
dibedakan
dari
nama
bentuknya
…. .
3.Sediaan seperti tertera pada 2, tetapi mengandung satu atau lebih dapar,
,
disebut …. untuk injeksi.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 4/47
berbeda yaitu (FI IV, hal 9‐10) :
. e aan erupa suspens ser u a am me um ca r yang sesua an a
disuntikkan secara
iv
atau
ke
dalam
saluran
spinal,
dan
dapat
dibedakan
dari
nama bentuknya, disebut Suspensi …. Steril .
5. Sediaan padat kering dengan bahan pembawa yang sesuai membentuk larutan
yang memenuhi
semua
persyaratan
untuk
suspensi
steril
setelah
penambahan
a an pem awa yang sesua , e a a n engan nama … s er un u suspens .
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 5/47
Keuntungan Sediaan Parenteral
• Dapat diberikan
untuk
sediaan
yang
tidak
efektif diberikan
secara oral tidak tahan asam lambung
• Baik untuk penderita yang tidak memungkinkan mengkonsumsi
oral (Sakit
jiwa
atau
tidak
sadar)
• Pemberian parenteral memberikan kemungkinan bagi dokter
untuk mengontrol
obat , karena pasien harus kembali
melakukan en obatan
• Sediaan parenteral dapat menimbulkan efek
lokal
seperti pada
kedokteran gigi/anastesiologi
• Pengobatan parenteral merupakan salah satu cara untuk
memperbaiki ganggun serius
cairan
dan
keseimbangn
elektrolit
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 6/47
Kerugian Sediaan Parenteral• Pemberian sediaan parenteral harus dilakukan oleh
personel
yang ter at an mem utu an wa tu pem er an yang e
lama
•
ketentuan prosedur aseptik dengan rasa nyeri pada lokasi
penyuntikan yang tidak
selalu
dapat
dihindari
• Bila obat telah diberikan secara parenteral, sukar sekali untuk
menghilangkan/merubah efek fisiologisnya karena obat telah
berada dalam sirkulasi sistemik tidak dapat diambil kembali
• Harganya relatif
lebih
mahal , karena persyaratan manufaktur dan pengemasan
• Masalah lain dapat timbul pada pemberian obat secara
parenteral seperti
septisema,
infeksi
jamur,
inkompatibilias
karena encam uran sediaan arenteral dan interaksi obat
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 7/47
“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”
1. Larutan Air
Merupakan bentuk yang paling sederhana dan banyak digunakan. Bentuk
larutan air dapat digunakan untuk semua rute pemberian.
2. Suspensi air
uspens asanya er an a am ru e n ramus u ar an su u an.
Suspensi tidak pernah diberikan secara intravena, intraarteri, inraspinal,
inracardiac, atau injeksi optalmik.
dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik.
Ukuran paetikel tidak boleh meningkat dan tidak terjadi caking saat
en im anan.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 8/47
“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”
3. Suspensi Minyak
Injeksi suspensi bisa juga dibuat dalam pembawa minyak, meskipun
pembuatannya lebih jarang dibanding suspensi air. Suspensi minyak dapat
menimbulkan
efek
depot/lepas
lambat pada rute
pemberian
IM.
. n e s nya
Senyawa yang bersifat lipofilik banyak yang dibuat dalam bentuk injeksi
minyak. Sediaan
ini
secara
umum
digunakan
dengan
rute
IM,
dan
pada
.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 9/47
“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”
5. Emulsi
Zat yang bersifat lipofilik juga dapat dibuat dalam bentuk emulsi o/w. Zat
dapat dilarutkan dalam larutan minyak atau zatnya sendiri sudah benbentuk
minyak. Droplet
minyak
harus
dikontrol
dengan
hati
‐hati
dan
pada
saat
penyimpanan emulsi tidak akan pecah. Ukuran droplet ideal 3 mikrometer.
asanya a am en u nu r s paren era .
6. Larutan
Koloidal
7. Sistem pelarut campur
Banyak kondisi klinik dimana penting suatu zat dibuat dalam bentuk larutan
se ati a ar sia bercam ur den an larutan IV ketika diberikan. Untuk zat an
sukar larut
dalam
air,
maka
selain
digunakan
dalam
bentuk
garam
atau
diformulasi dalam pH tinggi atau rendah, beberapa zat dapat pula diformulasi
dalam pelarut campur. Kosolvent digunakan untuk menurunkan polaritas
pembawa sehingga zat lebih larut. Pemilihan kosolvent terbatas oleh toksitas.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 10/47
“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”
8. Larutan terkonsentrasi
9. Serbuk untuk injeksi
Beberapa zat yang tidak stabil dalam air, sehingga dibuat dalam bentuk
serbuk untuk injeksi. Sediaan ini bisa berupa serbuk ‘dry filled’ atau
serbuk liofilisasi (‘freeze dried’).
. mp an
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 11/47
PARENTERAL
R/ Zat aktif
Pengatur tonisitas
Pengatur pH
( dapar
)
Pembawa
Zat tambahan
Pengawet
Antioksidan
Anestetik lokal
Zat pengompleks
Suspending agent
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 12/47
Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi)
KELARUTAN
•
pembuaan sediaan steril.
• Data kelarutan ini di erlukan untuk menentukan
bentuk
sediaan.
a. Zat aktif yang larut air membentuk sediaan larutan dalam air.
b. Zat aktif an larut min ak dibuat larutan dalam embawa min ak.
c. Tidak larut dalam kedua pembawa tersebut dibuat sediaan suspensi.
d. Tidak larut dalam air ada beberapa alternatif yang dapat diambil sebelum
memutuskan untuk membuat sediaan suspensi atau larutan minyak yaitu dengan
mencari bentuk
garam
dari
zat
aktif,
melakukan
reaksi
penggaraman,
atau
dicari
bentuk kompleksnya.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 13/47
H STABILITA
pH stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif paling minimal, sehingga
diharapkan kerja farmakologinya optimal.
pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam encer, basa lemah atau
dapar.
Bedakan antara pH larutnya zat aktif dan pH Stabilita Zat Aktif
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 14/47
STABILITAS ZAT AKTIF
em an u menen u an
en s
se aan,
en s
a an
pem awa,
metoda sterilisasi atau cara pembuatan.
Beberapa faktor
yang
mempengaruhi
penguraian
zat
aktif
adalah:
•Oksigen (Oksidasi) Pada kasus ini, setelah air dididihkan maka
perlu dialiri gas nitrogen dan ditambahkan antioksidan.
•Air (Hidrolisis)
a za a erura o e a r apa p a erna :
•Dibuat pH stabilitanya dengan penambahan asam/basa atau
buffer
•Memilih jenis
pelarut
dengan
polaritas
lebih
rendah
daripada
air,
seperti campuran pelarut air‐gliserin‐propilenglikol atau pelarut
campur a nnya.
•Dibuat dalam
bentuk
kering
dan
steril
yang
dilarutkan
saat
disuntikkan.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 15/47
Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi)
– Tak tersatukannya zat aktif
Baik ditin au dari se i kimia, fisika, atau farmakolo i.
– DosisData ini menentukan tonisitas larutan dan cara pemberian.
– Rute pemberian (Lachman Parenteral, 1992, hal:174)
•Rute pemberian yang akan digunakan akan berpengaruh pada
formulasi, dalam
hal:
•Volume maksimal sediaan yang dapat diberikan pada rute tersebut
(Lihat datanya pada bagian rute pemberian).
•Isotonisitas dari sediaan juga dipengaruhi oleh rute pemberian. Pada
larutan intravena isotonisitas menjadi kurang penting selama pemberian
dilakukan dengan perlahan untuk memberikan waktu pengenceran dan
’adjust ’ oleh
darah.
Injeksi
intraspinal
mutlak
harus
isotonis.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 16/47
Pembawa Injeksi :
Bahan embawa in eksi da at beru a air mau un non air
,
a. Pelarut non
air
yang
dapat
bercampur
dengan
air
b. Pelarut air yang tidak dapat bercampur dengan air
c. Pembawa Non Air
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 17/47
Pembawa Air
.
dikarenakan kompatibilitas
air
dengan
jaringan
tubuh,
dapat
digunakan
untuk berbagai rute pemberian, air mempunyai konstanta dielektrik tinggi
sehin a lebih mudah untuk melarutkan elektrolit an terionisasi dan
ikatan hidrogen yang terjadi akan memfasilitasi pelarutan dari alkohol,
aldehid, keton, dan amin (Lachman hal 175). Syarat air untuk injeksi menurut
USP (Diktat
Kuliah
Teknologi
Sediaan
Steril
Hal
149)
:
• Harus dibuat segar dan bebas pirogen
• Tidak mengndung lebih dari 10 ppm dari total zat padat.
• ‐
• tidak mengandung ion‐ion klorida, sulfat, kalsium dan amonium,
karbondioksida, dan kandungan logam berat serta material organik (tanin,
, .
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 18/47
Air Pro Injeksi
, , ,
Tembaga), juga tidak boleh mengandung ion Ca, Cl, NO3, SO
4, amonium, NO
2, CO
3.Harus steril dan penggunaan diatas 10 ml harus bebas pirogen (Rep. Tek Fa. Steril hal
4)
• Aqua steril Pro Injeksi adalah air untuk injeksi yang disterilisasi dan dikemas dengan
cara yang sesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan
lainnya (Monografi
aqua
p.i
: FI
IV
hal.
112
‐113
)
• ara pem uatan : an a r se ama men t tung ar sete a a r men
atas api lalu didinginkan (Rep. Tek Fa. Steril)
• Cara : Aqua p.i + karbon aktif 0,1% dari volume, dipanaskan 60‐70oC selama 15
.
• Tidak boleh
menggunakan
Aqua
DM
karena
ada
zat
‐zat
organik
yang
tidak
bermuatan
dapat lolos, ditanggulangi dengan filtrasi karbon adsorben dan filtrasi bakteri
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 19/47
Air Pro Injeksi• Air Pro Injeksi Bebas CO2
• CO2 mampu menguraikan garam natrium dari senyawa organic seperti barbiturate dan sulfonamide kembali membentuk asam lemahnya yang
mengendap.
• Cara pembuatan
: Mendidihkan
air
p.i
selama
20
‐30
menit
lalu
dialiri
gas
nitrogen sambil didinginkan. (Rep. Tek Fa. Steril hal 4)
• Air Pro Injeksi bebas O2
• Dibuat dengan
mendidihkan
air
p.i
selama
20
‐30
menit
dan
pada
saat
pendinginannya dialiri gas nitrogen
• Dipakai untuk melarutkan zat aktif yang mudah teroksidasi, seperti apomorfin, klorfeniramin, klorpromazin, ergometrin, ergotamine,
, , , , , turbokurarin.
(Rep.
Tek
Fa.
Steril
hal
4)
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 20/47
Pembawa Non Air
Pembawa non air digunakan jika (Rep. Tek Fa. Steril hal 5):
•Zat aktif tidak larut dalam air
•Zat aktif
terurai
dalam
air
•Diinginkan kerja depo dalam sediaan
Syarat umum pembawa non air (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 149):
•Tidak toksik,
tidak
mengiritasi
dan
menyebabkan
sensitisasi
•Dapat tersatukan dengan zat aktif
•Inert secara farmakologi
•Stabil dalam kondisi di mana sediaan tersebut biasa digunakan
•Viskositasnya harus
sedemikian
rupa
sehingga
dapat
disuntikan
dengan
mudah
•Harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar
•Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan sterilisasi dengan panas
•Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 21/47
Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air
• Pelarut organik yang bercampur dengan air dapat dijadikan kosolven dalam
sediaan injeksi, bertujuan untuk meningkatkan kelarutan suatu zat aktif yang
urang arut a am a r serta men ng at an sta tas zat tertentu yang
mudah terhidrolisis.
Pelarut
yang
dapat
digunakan
adalah
: etanol,
propilenglikol, polietilenglikol dan gliserin. Campuran pelarut dapat
konsentrasi tinggi dapat menimbulkan rasa sakit ketika disuntikkan.
ningkatan toksisitas, terutama jika digunakan dalam konsentrasi tinggi.
,
intravena dengan kecepatan injeksi yang terlalu cepat dapat menyebabkan
pengendapan obat di dalam pembuluh darah. (Lachman hal 19)
, , ,
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 22/47
Pelarut air yang tidak dapat bercampur dengan air
• Penggunaan pelarut minyak bertujuan untuk meningkatkan
kelarutan zat aktif dan untuk membuat sediaan lepas
lambat. Injeksi pembawa minyak hanya dapat diberikan
.
Salah satu pesyaratan minyak untuk parenteral adalah
harus tetap jernih bila didinginkan sampai 10o
C untuk
lemari pendingin.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 23/47
Minyak lemak
• Minyak berasal dari tumbuhan, seperti minyak kacang, biji kapas, jagung, wijen,
kenari, jarak, dan zaitun.
• Pada label sediaan harus dicantumkan jenis pembawa minyak yang digunakan
karena pada beberapa orang dapat menimbulkan reaksi alergi.• Minyak mineral tidak dapat digunakan karena tidak dapat dimetabolisme oleh
• Minyak yang digunakan harus berbentuk cair pada suhu kamar dan tidak boleh
menjadi tengik. Untuk mencegah ketengikan akibat oksidasi maka dalam formula
da at ditambahkan antioksidan se erti BHA BHT tokoferol ro il alat dll.
• Minyak wijen (sesame oil) lebih banyak digunakan untuk sebagian besar injeksi
pembawa minyak, karena merupakan minyak yang paling stabil dibandingkan
minyak tumbuhan lain (kecuali terhadap cahaya) dan didalamnya sudah
mengandung antioksidan alami. (Lachman parenteral 192)• Minyak tumbuhan sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan
benzil alkohol 5% sebagai anastetik lokal (Rep. Tek Fa. Steril hal 5)
• a o e mengan ung m nya m nera a au para n ca r arena a apa
dimetabolisme dalam tubuh dan dapat menimbulkan reaksi terhadap jaringan
atau tumor ).
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 24/47
• Isopropil miristat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)
• Ester asam lemak yang mempunyai viskositas rendah
• Sebagai pembawa tunggal atau kombinasi dengan minyak lemak
• Digunakan jenis yang bebas peroksida karena mencegah
teroksidasin a bahan berkhasiat dan min ak an di unakan.
• Benzil benzoat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)
.
Biasanya digunakan bersama dengan pembawa lain (sebagai
kosolven) misal pada injeksi dimerkapol dan hidroksiprogesteron.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 25/47
Pembawa Non Air
• Minyak lemak tidak berbau atau hampir tidak berbau, tidak tengik.
Harus memenuhi persyaratan uji parafin padat seperti yang tertera
pa a m nya m nera , angas pen ng n, per a an an su u ,
bilangan penyabunan antara 185-200, bilangan iodium 79-128 sepertitertera pada lemak dan minyak lemak <491> dan memenuhi syarat
• Bahan tak tersabunkan : Memenuhi syarat Bahan Tak Tersabunkan
seperti tertera dalam lemak dan minyak lemak <491> FI Ed. IV• sam ema e as : a e ar , m a ,
diperlukan untuk menetralkan asam lemak bebas dalam 10 gram
minyak lemak, seperti <471> FI Ed. IV
• onog ser a an g ser a s n e ar asam ema : apadigunakan jika berupa cairan dan tetap jernih kalau didinginkan pada
suhu 100 C dan bilangan iodium tidak lebih dari 140, seperti <491> FI
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 26/47
Pen elasan Masin -masin Bahan Pembantu
• Zat tambahan ada sediaan steril
digunakan untuk :
• - Meningkatkan kelarutan zat aktif
•
:• Inert secara farmakolo i,
• - Menjaga sterilitas untuk sediaan
multiple dose
fisika, maupun kimia
• Tidak toksik dalam jumlah• -
keamanan pemberian
• Tidak mempengaruhi
emeriksaan obat
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 27/47
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 28/47
Pengatur tonisitas :
Larutan isotonis tidak selalu mungkin karena:
konsentrasi obat tinggi, tetapi batas volume injeksi kecil
variasi dosis
pemberian
metode pemberian
pert m angan sta tas pro u
NaCl 0,9 %, Glukosa, Natrium Sitrat, Natrium Sulfat 1,6 % , Dekstrosa 5,5 %
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 29/47
Pengatur pH (dapar) :
Pengatur pH ( dapar )
Pengaturan pH sediaan dapat dilakukan dengan 2 cara yaitu adjust pH dan
pemakaian dapar.
apar ac man parentera , a :
Perubahan pH pada pemyimpanan dapat disebabkan:
Reaksi
degradasi
produk
Pelarutan gas dan uap
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 30/47
Pengatur pH (dapar) :
Tujuan Dapar (Rep. Tek. Far. Sed. Steril hal 19‐20)
Meningkatkan stabilitas obat
Ket : pada pH tertentu penguraian obat menjadi minimal, misalnya pada zat aktif berikut :
antibiotik (penisilin,
tetrasiklin),
basa
sintetis
(adrenalin),
polipeptida
(insulin,oksitocin,vasopresin), alkaloida (senyawa ergot), vitamin (B12, vit C)
, , .
Ket : penambahan larutan dapar dalam larutan ini hanya dilakukan untuk larutan obat suntik
dengan pH 5,5 – 7,5. Untuk pH < 3 atau > 1 sebaiknya tidak didapar karena sulit
dinetralisasikan. Peringatan
ini
ditujukan
terutama
untuk
injeksi
i.m
dan
s.c.
Menghambat
pertumbuhan mikroorganisme
Ket : bukan tujuan dapar yang sebenarnya, tetapi larutan dalam suasana sangat asam atau
sangat basa dapat digunakan untuk mencapai maksud–maksud tersebut, misalnya injeksi
insulin an H n a diatur antara 3 ‐ 3 5 tidak membutuhkan enambahan antimikroba.
Meningkatkan aktifitas
fisiologis
obat.
Ket : sebagai contoh dapat diketengahkan misalnya campuran kering dan steril dapar pH
basa dengan zat aktif atau obat yang sifatnya asam (prokain adrenalin). Campuran kering
terse ut aru arut an a am a r pro n e s secara asept s sesaat se e um guna an. a
tampak bahwa peningkatan pH dilakukan sampai batas tertentu dimana zat aktif masih
stabil dengan
aktifitas
fisiologis
yang
maksimal.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 31/47
Pengatur pH (dapar) :
pH ideal dari sediaan adalah 7,4 yang sesuai dengan pH darah, tetapi hal
tersebut tidak selalu dapat dilakukan karena sediaan harus dibuat pada pH
yang mendukung
stabilitas
dari
sediaan
(disesuaikan
dengan
pH
stabilitas
zat
aktif bukan pH larutan). Dapar yang ideal memiliki kapasitas dapar yang cukup
untu men aga p se aan se ama peny mpanan, namun memung n an
cairan tubuh beradaptasi dengan mudah. Rentang pH yang tidak dapat
ditoleransi
oleh
tubuh:
pH < 3 sangat menyakitkan dan menyebabkan flebitis
(Lachman parenteral, hal 195)
<
stabilitas sediaan
berada
didalam
rentang
(Lachman
parenteral,
hal
195):
IV (SVP) = pH 3 ‐10,5
Rute lain= pH 4 – 9
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 32/47
Pengawet
Pengawet ( Lachman, Teori dan Praktek Farmasi Industri, hal. 1298 )
Pengawet yang ideal ( Todd R.G Pharmaceutical Handbook ) :
1.Mempunyai aktivitas
antimikroba
yang
tinggi
dan
spektrumnya
luas,
bekerja
pada temperatur dan pH yang luas.
. empunya sta tas yang t ngg pa a range temperatur an p yang
digunakan
3.Tidak toksik pada konsentrasi yang digunakan
.
5.Cepat larut pada konsentrasi yang digunakan
6.Bebas dari bau, rasa, warna
sensitisasi pada
konsentrasi
yang
digunakan
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 33/47
Penambahan pengawet dapat dilakukan pada :
1.Sediaan multidosis (kecuali yang dilarang oleh monografi, atau ZA bersifat
bakteriostatik). Pada sediaan multidosis ada kemungkinan kontaminasi
sediaan pada
saat
pemakaian
kembali,
dan
pengawet
bekerja
secara
bakteriostatik.
2.Sediaan unit dosis jika tidak dilakukan sterilisasi akhir (pembuatan aseptik
atau dengan filtrasi membrane), karena ada kemungkinan kontaminasi pada
saat
pengisian,
dll)
sering
juga
ditambahkan
pengawet.
Penambahan pengawet tidak dibenarkan pada:
•Sediaan volume besar (>100ml, misalnya infus)
• ,
•Sediaan untuk
rute2
tertentu
yang
tidak
boleh
ditambahkan
antimikroba
seperti intra sisternal, epidural, intra thekal, atau rute lain yang melalui cairan
serebros inal/ retrookulalar
(British pharm., vol II, 2002, hal: 1889)
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 34/47
Contoh Pengawet
Pengawet Konsentrasi yang lazim ( %
Benzalkonium klorida 0.01
Benzethonium klorida 0.01
Benzil alcohol 1‐2
Klorobutanol 0.25‐0.5
Klorokresol 0.1‐0.3
Metakresol 0.1‐0.3
Kresol 0.3 – 0.5 •
Fenol 0.25 ‐ 0.5 •
Fenilmerkuri nitrat dan asetat 0.002
Metil ‐
p‐ hidroksibenzoat 0.1
– 0.2
•
Propil ‐p‐ hidroksibenzoat 0.02 – 0.2 •
Butil ‐p‐ hidroksibenzoat 0.015
Timerosal 0.01
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 35/47
Antioksidan
Antioksidan digunakan untuk melindungi zat yang peka terhadap oksidasi. Beberapa
antioksidan berdasarkan mekanisme kerjanya (Lachman,
Teori
&
Praktek,
ed.
3,
1994,
hal.
1301):
Antioksidan ini mempunyai potensial oksidasi rendah sehingga teroksidasi lebih dahulu
dari pada zat aktif.
Contoh : Vitamin
C 0,02
– 0,1
%
atr um su t , – ,
Natrium pirosulfit 0,1 – 0,15 %
Tiourea 0,005 %
2. A en Pemblokir
Antioksidan ini
mencegah
oksidasi
dengan
memutuskan
rantai
oksidasi.
Contoh : Ester asam askorbat 0,01 – 0,015 %
BHA & BHT 0,005 – 0,02 %
, – ,
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 36/47
3. Zat Sinergis
Bekerja meningkatkan efek antioksidan lainnya terutama antioksidan agen pemblokir.
Contoh : Vitamin C 0.01 ‐ 0.05 %
Asam sitrat 0.005 – 0.01 %
Asam tartrat 0.01 – 0.02 %
4. Pengompleks
Zat ini membentuk kompleks dengan ion‐ion logam yang mengkatalisis reaksi oksidasi sehingga
reaksi dapat diperlambat.
Contoh : Garam EDTA 0.01 – 0.075 %
Selain itu
juga
dapat
meningkatkan
efektivitas
pengawet,
seperti
benzalkonium
klorida
dengan
EDTA, serta untu so u i isasi, misa :
Kofein + Na. benzoate
Teofilin + Etilendiamin
Kinin + Antipirin
atatan :
Natrium meta
bisulfit
larutan
bersifat
asam,
Natrium
bisulfit
biasa
digunakan
untuk
injeksi
epineprin, juga digunakan untuk larutan dengan pH sedang, Na sulfit biasa digunakan untuk
sediaan pH basa (TPC, 1994, Hal 100)
Zat antio si an yang arut ema BHA an BHT 0,005 % ‐ 0,02 % iguna an untu pe arut
minyak ( blocking agent )
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 37/47
Bagaimana menghasilkan produk yang
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 38/47
Bagaimana menghasilkan produk yang
steril ?
Terminal sterilization• Wadah produk diisi dan di seal
Aseptic processing
• Produk obat, wadah, penutup
kualitas tinggi yang didesainuntuk meminimalkan
kontaminasi, tetapi tidak
sterilisasi terpisah, kemudiaandiproses bersama.
• Karena tidak ada prosesmenjamin sterilitas.
• Pada wadah akhir dari proses ,sediaan ini kemudian
sterilisasi akhir pada sediaan,maka akan menjadi kritisbahwa produk obat dan wadah
a u an s er sas erupasterilisasi panas atau uap.
lingkungan yang sangatmenjamin sterilitasnya.
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 39/47
SterileDrug
z o o u o w o o
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 40/47
Aseptic ProcessingDrug
Product
Sterilization Process
Sterile
Drug
Product
Container Sterilization Process
Sterile
Container
Sterilizatio Sterile
AsepticProcessing
ter eFinal
Product
n Process Closure
Excipient Sterilization Process
SterileExcipient
Can use multiple sterilization processes each optimized for the individual component
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 41/47
s n ect on e cacy
• u a y, e cacy m a ons o
disinfectant agents and proceduress ou e assesse .
• The disinfection program shouldinclude the use of a sporicidal agent
used according to a written schedule
and when environmental data suggestspresence of spore forming agents
(Baccilus spp.).
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 42/47
Manufacturing Environment
Classification of Clean Areas
– Comparison of classifications
WHO GMP US 209E US Customary ISO/TC (209)ISO 14644
EEC GMP
Grade A M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade AGrade B M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade B
Grade C M 5.5 Class 10 000 ISO 7 Grade C
Grade D M 6.5 Class 100 000 ISO 8 Grade D
Table 1
42
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 43/47
Manufacturing Environment
Classification of Clean Areas
– Classified in terms of airborne particles (Table
2)Grade At rest In operation
maximum permitted number of particles/m3
0.5 - 5.0 µm > 5 µm 0.5 - 5.0 µm > 5 µ
A 3 500 0 3 500 0
B 3 500 0 350 000 2 000
C 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 not defined not defined
“ At rest” - production equipment installed and operating
“ In operation” - Installed equipment functioning in defined
43
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 44/47
Manufacturing Environment44
Four grades of clean areas:• Grade D (equivalent to Class 100,000, ISO 8):
– Area bersih untuk melakukan tahapan yang tidak terlalukritis pada proses pembuatan obat dengan cara aseptik, co :
penanganan komponen setelah pencucian (ampul, vial)
• Grade C (equivalent to Class 10,000, ISO 7):
–
pada proses pembuatan aseptis, co : menyiapkan larutan
yang akan disaring.
,
– Lingkungan yang digunakan untuk latar belakang Grade A
zone, co. Area bersih dimana LAF berada.
Manufacture of sterile medicines –Advanced
workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing,
November 2009
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 45/47
Manufacturing Environment45
• Grade A (equivalent to Class 100 (US Federal Standard, - :
– Zona lokal yang digunakan untuk operasional proses aseptis yangberesiko tinggi, co : pengisian produk, stopper bowls, prosespem u aan v a , penanganan mater a ster e, aseptic connections,transfer of partially stoppered containers to be lyophilized.
– Biasanya dilakukan dibawah LAF.• Each grade of cleanroom has specifications for viable and
non-viable particles
– -
2)
Manufacture of sterile medicines Advanced
workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing,
November 2009
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 46/47
Manufacturing Environment
• Limits for viable particles (microbiological
Grade Air sample(CFU/m3) Settle plates (90mmdiameter)(CFU/4hours)
Contact plates(55mmdiameter)
Glove print(5 fingers)(CFU/glove)
p a e
A < 3 < 3 < 3 < 3B 10 5 5 5
C 100 50 25 --
Table 3
– These are average values
– Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours• Values are for guidance only - not intended to represent specifications
• Levels (limits) of detection of microbiological contamination should be
Manufacture of sterile medicines –
Advanced workshop for SFDA GMPinspectors - Nanjing, November 2009
46
esta s e or a ert an act on purposes an or mon tor ng tren s o a r
quality in the facility
8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi
http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 47/47