17

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1Hiperglikemia

Hiperglikemia adalah suatu keadaan dimana kadar glukosa dalam plasma darah meningkat melebihi batas normal. Hiperglikemia tidak menimbulkan gejala yang signifikan kecuali jika kadarnya sudah diatas 200mg/dl. Hiperglikemia kronis dapat menimbulkan kerusakan, gangguan fungsi pada beberapa organ tubuh, khususnya mata, saraf, ginjal, dan komplikasi lain akibat gangguan mikro dan makrovaskular.1

Kadar glukosa darah dapat meningkat menjadi hiperglikemia pada berbagai keadaan yaitu pada diabetes melitus, gangguan pankreas misalnya peradangan atau kanker pankreas, gangguan kejiwaan seperti stress, penyakit jantung, stroke, kanker, dan kecelakaan. Hiperglikemia juga dapat terjadi karena mengkonsumsi obat-obatan tertentu seperti prednisone, estrogen, penghambat beta, glukagon, pil kontrasepsi, fenotiazid.12.2Diabetes Melitus

Diabetes melitus (DM) merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan hiperglikemia yang terjadi karena terganggunya metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein yang disebabkan oleh berkurangnya sekresi insulin atau penurunan sensitivitas jaringan terhadap insulin.2 Penyakit DM atau yang lebih dikenal sebagai penyakit kencing manis adalah kumpulan gejala yang timbul pada seseorang akibat kadar glukosa darah yang tinggi. Kadar glukosa darah yang tinggi ini disebabkan jumlah hormon insulin kurang atau jumlah insulin cukup bahkan terkadang lebih, tetapi kurang efektif atau terjadi resistensi insulin. DM merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kelainan kerja insulin atau kedua-duanya.1 2.2.1Epidemiologi

Berdasarkan International Diabetes Federation Indonesia merupakan Negara ke-4 terbesar angka penduduknya yang mengidap DM dengan prevalensi 8,6% dari total penduduk. Berbagai data epidemiologis dibeberapa kota besar di Indonesia jelas didapatkan peningkatan prevalensi DM. Di Jakarta data prevalensi DM pada penduduk relatif meningkat. Pada tahun 1982 di kelurahan koja utara tanjung priok didapati prevalensi sebesar 1,7%, pada tahun 1991 di kelurahan kayu putih Jakarta timur diperoleh angka prevalensi 5,7% dan pada tahun 2001 di kelurahan abadi jaya depok didapatkan prevalensi sebesar 13,5%.12 Penelitian yang dilakukan antara tahun 2001 sampai 2005 didaerah Depok didapatkan prevalensi DM mellitus tipe 2 sebesar 14,7%, di Makasar prevalensi DM terakhir tahun 2005 mencapai 12,5%, di Padang prevalensi DM sebesar 5,12%, di Manado sebesar 6,1%.1

DM merupakan suatu ancaman utama bagi kesehatan umat manusia pada abad 21. Perserikatan bangsa-bangsa (WHO) memperkirakan pada tahun 2025 jumlah penderita DM berkisar 300 juta orang. Menurut WHO pada tahun 2005 peningkatan prevalensi pasien DM di dunia yaitu: Afrika 10 juta penderita, Amerika 65 juta penderita, Mediterania timur 40 juta penderita, Eropa 45 juta penderita, Asia tenggara 80 juta penderita, dan Pasifik barat sebanyak 60 juta penderita.12.2.2Klasifikasi

Menurut American Diabetes Assosiation tahun 2012 terdapat 4 klasifikasi DM yaitu, DM tipe 1, DM tipe 2, DM tipe lain, dan DM pada kehamilan. DM tipe 1 disebut juga Diabetes melitus tergantung-insulin (IDDM), terjadinya DM akibat dari kurangnya sekresi insulin karena destruksi sel beta. Penyebab kerusakan sel pankreas terbanyak yaitu adalah infeksi virus atau kelainan autoimun, meskipun faktor herediter berperan dalam menyebabkan adanya degenerasi sel , bahkan tanpa adanya infeksi virus atau kelainan autoimun.2 DM tipe 2 yang juga disebut Diabetes melitus tidak tergantung insulin (NIDDM), disebabkan oleh penurunan sensitivitas jaringan target terhadap efek metabolik insulin atau seringkali disebut sebagai resistensi insulin. DM tipe lain dapat terjadi karena berbagai hal seperti kelainan genetik, penyakit eksokrin pankreas, endokrinopati, karena obat atau zat kimia, infeksi, dan imunologi. Serta DM pada kehamilan yang terjadi karena peningkatan kadar glukosa darah selama kehamilan dan biasanya turun setelah melahirkan.12, 132.2.3Gejala Klinik

Gambaran klinis pada pasien dengan DM tipe 1 dan DM tipe 2 berbeda, mulai dari onset usia, berat badan, kadar insulin, kadar glukagon plasma, kadar glukosa plasma, dan kadar sensitivitas insulin. DM tipe 1 biasanya terjadi pada usia dibawah 20 tahun sedangkan DM tipe 2 terjadi pada usia dewasa sampai lansia, massa tubuh penderita DM tipe 2 adalah yang berlebihan berat badan sedangkan DM tipe 1 pada massa tubuh yang normal, insulin plasma tinggi pada penderita DM tipe 2 serta memiliki kadar glukagon plasma tinggi dan tidak dapat turun, kadar glukosa plasma pada kedua tipe sama-sama meningkat, sedangkan sensitivitas insulin pada DM tipe 2 menurun, berbeda dengan DM tipe 1 yang masih normal, dapat dilihat pada tabel 2.1.2Tabel 2.1 Gambaran Klinis Pasien Dengan DM Tipe 1 dan Tipe 22GambaranTipe 1Tipe 2

Usia onset< 20 tahun>30 tahun

Massa tubuhRendah sampai normalObesitas

Insulin plasmaRendah atau tidak adaNormal atau tinggi pada awalnya

Glukagon plasmaTinggi, dapat menurunTinggi, tidak dapat menurun

Glukosa plasmaMeningkatMeningkat

Sensitivitas insulinNormal Menurun

Terapi Insulin Penurunan berat badan, thiazolidinedion, metformin, sulfonylurea, insulin

2.2.4Diagnosis Diabetes Melitus

Diagnosis DM harus didasarkan atas pemeriksaan kadar glukosa darah. Untuk diagnosis pemeriksaan yang dianjurkan adalah pemeriksaan glukosa dengan cara enzimatik dengan bahan darah plasma vena.Alur diagnosis DM terbagi menjadi dua bagan besar berdasarkan ada tidaknya gejala klasik DM. gejala klasik DM terdiri dari poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan tanpa sebab yang jelas, sedangkan gejala tidak khas DM diantaranya lemas, kesemutan, luka yang sulit sembuh, gatal, mata kabur, disfungsi ereksi (pria) dan pruritus vulva (wanita), dapat dilihat pada tabel 2.2.1Tabel 2.2 kriteria diagnosis DM1gejala klasik DM + glukosa plasma sewaktu lebih dari 200 mg/dl1 mmol/L)

atau gejala klasik DM + glukosa plasma puasa lebih dari 126 mg/dl1 mmol/L)

Glukosa plasma 2 jam pada TTGO*) lebih dari 200 mg/dl1mmol/L)

*) Tes Toleransi Glukosa Oral2.2.5Komplikasi

Hiperglikemia yang berkepanjangan pada DM akan menimbulkan gangguan fungsi atau kegagalan organ tubuh seperti ginjal, jantung dan mata sehingga menimbulkan komplikasi. Pada awal yang akan dipengaruhi adalah pembuluh darah sehingga terjadi aterosklerosis dan dapat berlanjut menjadi komplikasi lainnya yaitu hipertensi, infark miokard, retinopati diabetik, nefropati diabetik, dan neuropati diabetik.4 2.3Penatalaksanaan

Pengobatan hiperglikemia pada DM dapat dilakukan dengan 2 cara pengobatan yaitu pengobatan secara nonfarmakologi dan farmakologi. dengan tujuan utama adalah untuk mempertahankan kadar gula darah dalam kisaran yang normal. Terdapat 4 pilar penanganan DM yaitu berupa pemberian edukasi, perencanaan makan atau terapi nutrisi, kegiatan jasmani serta penurunan berat badan untuk pasien yang memiliki berat badan berlebih, lalu setelah itu dilakukan intervensi secara farmakologi agar dapat mencegah terjadinya komplikasi. Terapi farmakologi yang sering digunakan yaitu obat hipoglikemik oral dan terapi insulin.1

Obat-obatan hipoglikemik oral yang sering digunakan yaitu glibenklamid dan metformin. Terdapat berbagai jenis dan golongan obat hipoglikemik oral yang tersedia di Indonesia yaitu golongan penghambat enzim -glukosidase, sulfonilurea, biguanid, tiazolidindion, dan meglitinid.1,141. Obat Hipoglikemik Orala. Penghambat enzim -glukosidase

Mekanisme kerja obat ini adalah menghambat penyerapan karbohidrat kompleks dengan menghambat enzim -glukosidase pada brush border usus halus, selain itu obat ini juga dapat menurunkan produksi hormon glukoregulasi pada sirkulasi sehingga kadar glukosa darah dapat menurun.15Farmakokinetik dari obat golongan acarbose ini hampir tidak diabsorbsi dan bekerja secara local pada saluran pencernaan. Metabolisme acarbose di dalam pencernaan terutama oleh flora mikrobiologis, hidrolisis intestinal dan aktivitas enzim pencernaan. Waktu paruh eliminasi plasma 2 jam dan dieksresikan melalui feses.16b. Sulfonilurea

Obat ini memiliki tiga mekanisme kerja, yaitu insulin secretogous, menurunkan kadar glukagon serum dan memiliki efek ekstrapankreas untuk meningkatkan jumlah reseptor insulin.17 Obat ini berperan sebagai insulin secretagous dengan cara merangsang sel pankreas (channel K) yang akan menyebabkan depolarisasi membran dan membuka kanal Ca, lalu ion Ca2+ masuk ke sel pankreas, merangsang eksositosis granula untuk melepaskan insulin yang tersimpan sehingga dapat digunakan pada pasien yang masih mampu menyekresi insulin.18,19Pada penelitan ini menggunakan glibenklamid yang merupakan generasi kedua dari sulfonilurea. Dengan metabolisme di hepar, 25% metabolit disekresikan melalui urin sisanya melalui empedu. Dosis awal pemberian yaitu 2,5-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan yaitu 5-10 mg/hari dengan dosis tunggal.16c. Biguanid

Biuguanid merupakan obat hipoglikemik oral yang bersifat insulin sensitizing. Golongan ini terdiri dari 3 macam obat yaitu fenformin, buformin, dan metformin. Namun obat yang paling sering digunakan di Indonesia yaitu obat metformin, dengan mekanisme kerjanya yaitu mempengaruhi kerja insulin pada tingkat seluler, distal reseptor insulin dan menurunkan produksi glukosa hati, sebagian besar dengan menghambat glukoneogenesis. Metformin juga meningkatkan pemakaian glukosa oleh sel usus sehingga dapat menurunkan kadar glukosa darah.19d. Tiazolidindion

Golongan obat ini diabsorbsi cepat dan mencapai konsentrasi tertinggi setelah 1-2 jam. Yang termasuk kedalam obat golongan tiazolidindion yaitu rosiglitiazon dan pioglitiazon. Waktu paruh rosiglitiazon yaitu 3-4 jam sementara waktu paruh pioglitiazon yaitu 3-7 jam. Mekanisme kerjanya yaitu dengan mengurangi resistensi insulin sehingga glukosa dapat masuk ke sel hati otot dan organ tubuh lainnya.16e. Meglitinid

Mekanisme kerja meglitinid yaitu merangsang sekresi insulin dengan menutup kanal K (ATP-independent) di sel pankreas. Obat yang temasuk golongan ini yaitu repaglinid dan nateglinid.162. Terapi Insulin

Terapi insulin diberikan terutama pada DM tipe 1, DM tipe 2 yang tidak dapat ditangani dengan diet atau antidiabetik oral, pasien DM pasca pankreatektomi, DM dengan ketoasidosis, gangguan fungsi ginjal, dan DM pada kehamilan.16Terdapat 2 macam pengobatan farmakologi yaitu konvensional dan tradisional. Pengobatan konvensional membutuhkan biaya yang relatif besar, memiliki efek samping, dan ketersediaan jumlah obat yang terbatas. Sementara pengobatan tradisional yang berasal dari herbal lebih efektif, lebih aman dan lebih mudah diperoleh. Pengobatan secara tradisional sudah sering digunakan dari zaman dahulu, contohnya dengan memakai bahan-bahan dari tumbuhan. Pengobatan DM secara tradisional sudah banyak diteliti dan dikembangkan oleh para peneliti, diantaranya tumbuhan yang sudah diteliti dan dibuktikan memiliki efek dalam menurunkan kadar gula darah yaitu bawang putih, daun belimbing, cecendet, bawang merah, manggis, semangka, lidah buaya, dan buah mengkudu.2.4Glukosa Darah

Pada orang normal besar kisaran kadar glukosa darah puasa antara 80 samapi 90 mg/dl diukur sebelum makan pagi. Kadar glukosa darah akan meningkat menjadi 120 sampai 140 mg/dl selama 1 jam setelah makan. Kadar glukosa darah puasa dikatakan meningkat atau hiperglikemia jika lebih dari 126 mg/dl, dan pada kadar glukosa sewaktu adalah 200 mg/dl.22.4.1Pengaturan Glukosa Darah Normal

Mempertahankan kadar glukosa darah tetap konstan merupakan hal yang sangat penting karena secara normal glukosa merupakan satu-satunya bahan makanan yang dapat digunakan oleh otak, retina, epitel germinal gonad dalam jumlah yang cukup untuk menyuplai jaringan tersebut secara optimal sesuai dengan energi yang dibutuhkan. Maka dari itu kadar glukosa darah harus dipertahankan pada kadar yang cukup tinggi untuk menyediakan nutrisi yang penting.8

Dalam keadaan setelah makan akan terjadi penyerapan karbohidrat di usus yang akan meningkatakan kadar glukosa darah, peningkatan kadar glukosa darah akan merangsang pengeluaran hormon insulin yang akan membawa sebagian besar glukosa darah masuk ke dalam berbagai sel tubuh yang akan digunakan sebagai energi dan disimpan untuk cadangan energi dalam bentuk glikogen dan lemak. Setelah 2 jam makan kadar glukosa darah akan turun menjadi normal lagi. Pada keadaan tidak makan dan puasa glikogen di otot dan hati akan mengalami proses glikogenolisis dan dipecah menjadi glukosa, namun dalam keadaan terlalu lama tidak makan dan puasa maka akan terjadi proses glukoneogenesis untuk menjaga kadar glukosa darah tetap normal. Kadar glukosa darah harus tetap dalam keadaan yang normal karena sel saraf dan sel darah hidupnya sangat tergantung pada glukosa darah.

2.4.2Peran Insulin

Insulin merupakan protein kecil yang disintesis oleh sel yang memiliki berbagai peranan penting dalam keberlangsungan metabolisme karbohidrat, metabolisme lemak, metabolisme protein dan pertumbuhan. Dalam keadaan glukosa darah normal proses glukoneogenesis akan dihambat oleh insulin.A.Peran Insulin Pada Metabolisme Karbohidrat

Insulin meningkatkan metabolisme dan ambilan glukosa otot. Jaringan otot tidak bergantung pada glukosa untuk energinya tetapi sebagian besar bergantung pada asam lemak karena membran otot istirahat yang normal hanya sedikit permeabel terhadap glukosa, kecuali bila dirangsang oleh insulin. Beberapa jam setelah makan kadar glukosa tinggi dan pankreas menyekresikan sejumlah besar insulin, insulin tambahan ini menyebabkan sel otot mentransport glukosa dengan cepat ke dalam sel otot.2

Insulin memiliki fungsi yang penting yaitu absorbsi glukosa sesudah makan sebagian besar segera disimpan didalam hati dalam bentuk glikogen, namun bila ketersediaan makanan dan kadar glukosa dalam darah mulai berkurang maka sekresi insulin akan cepat menurun dan glikogen hati akan dipecah kembali menjadi glukosa yang akan dilepas kembali ke dalam darah untuk menjaga kadar glukosa darah.2

Peran insulin yang lain yaitu adalah insulin dapat memacu kelebihan glukosa menjadi asam lemak dan menghambat glukoneogenesis di hati.2B.Peran Insulin Dalam Metabolisme Lemak

Pengaruh insulin dalam metabolisme lemak penting untuk jangka waktu yang lama. Kekurangan insulin dalam jangka waktu yang panjang akan menyebabkan aterosklerosis hebat yang sering menyebabkan serangan jantung, stroke, dan penyakit vaskular lainnya.2

Peran insulin yaitu memacu sintesis lemak dengan cara meningkatkan pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel hati, glukosa akan dipecah menjadi asam piruvat dan diubah menjadi asetil koenzim A yang merupakan substrat asal untuk sintesis asam lemak dan sebagian asam lemak ini kemudian disintesis didalam hati itu sendiri dan digunakan untuk membentuk trigliserida. Insulin juga berperan dalam penyimpanan lemak di sel-sel adiposa.2C.Peran Insulin Dalam Metabolisme Protein dan Pertumbuhan

Insulin meningkatkan sintesis dan penyimpanan protein, tidak adanya insulin menyebabkan berkurangnya protein dan peningkatan asam amino plasma. Selain itu insulin dan hormon pertumbuhan berinteraksi secara sinergis untuk memacu pertumbuhan.22.4.3Peran Glukagon

Glukagon merupakan suatu hormon yang disekresikan oleh sel alfa pankreas saat kadar glukosa darah turun, memiliki fungsi yang bertentangan dengan fungsi insulin, yang paling penting adalah meningkatkan kadar glukosa darah dengan cara mengaktifkan proses glikogenolisis.22.4.4Peran Hormon Lainnya

Hormon somatostatin disekresikan oleh sel memiliki peran utama yaitu untuk memperpanjang waktu asimilasi makanan dari usus ke dalam darah, pada waktu yang sama juga menekan sekresi insulin dan glukagon yang akan menurunkan penggunaan zat nutrisi yang diabsorbsi oleh jaringan, sehingga mencegah pemakaian makanan yang cepat dan membuat makanan yang tersedia untuk waktu yang lebih lama.2 Sementara hormon glukokortikoid yang disekresikan dari hipofisis dan hormon epinefrin yang disekresikan oleh suprarenalis umumnya memiliki efek untuk meningkatkan kadar glukosa darah dengan cara menstimulasi enzim glikogen fosforilase untuk memulai glikogenolisis dan menghambat kerja enzim glikogen sintase untuk menghambat proses terjadinya glikogenesis.2.5Semangka

Semangka (Citrullus lanatus) merupakan salah satu buah yang digemari oleh masyarakat Indonesia yang memiliki berbagai manfaat. Di pulau jawa semangka dikenal dengan nama samangka, semongka, watesan dan guleng-guleng, sementara di sumatera dikenal dengan mandike, karamboja, kalambosa, dan kamandriki.16 Semangka memiliki berbagai varian dengan buahnya yang kuning maupun merah. Varian yang tersering dikonsumsi oleh masyarakat Indonesia yaitu varian red top dengan buah bulat warna hijau disertai garis-garis hijau tua dan buah merah tua, varian new dragon bentuk buah bulat panjang dengan kulit berwarna hijau dan buah yang berwarna merah merata, dan varian yellow baby atau yellow doll bentuk buah bulat tinggi, kulit berwarna hijau muda dengan garis-garis hijau tua dengan buah yang berwarna kuning, ukuran semangka ini relatif lebih kecil dibandingkan dengan jenis semangka yang lain.14

Gambar 2.1 Citrullus lanatus varian yellow baby atau yellow doll2.5.1Taksonomi Semangka

Semangka termasuk tanaman semusim yang merambat dengan menggunakan sulur atau alat pembelit. Dari segi taksonomi semangka termasuk dalam Kingdom Plantarum, Divisi Spermatophyta, Sub-divisi Angiospermae, Kelas Dicotyledonae, Sub-kelas Sympetalae, Ordo Cucurbitales, Famili Cucurbitaceae, Genus Citrullus, Spesies Citrullus vulgaris Shcard.202.5.2Morfologi Semangka

Semangka termasuk ke dalam family Curcubitaceae yang memiliki sekitar 750 jenis yang tumbuh diwilayah tropis dan termasuk ke dalam tanaman semusim.

Batang semangka berbentuk bulat dan lunak, berambut, dan sedikit berkayu. Batangnya merambat dengan panjang 3.5 sampai 5,6 meter. Daunnya berbentuk caping, bertangkai panjang, dan letaknya berseberangan. Bunga semangka berjenis kelamin satu, tunggal, berwarna kuning, diameternya sekitar 2 cm.212.5.3Kandungan dan Kegunaan Semangka

Semangka memiliki berbagai kandungan yang dapat berguna bagi kesehatan tubuh manusia. Kandungan-kandungannya yaitu flavonoid, alkaloid, tannin, fenol, phytat, oksalat, sitrulin, polifenol, sterol, politerpen dan likopen.8

Biji dan daging buahnya kaya akan flavonoid dan mengandung tanin, polifenol, sterol dan politerpen. Kulit buahnya mengandung sitrulin, likopen, flavonoid, alkaloid, tannin, dan fenol lebih tinggi dibandingkan pada biji dan daging buah. Bijinya mengandung phytat dan oksalat lebih tinggi dibandingkan pada daging dan kulit buah.8

Kandungan sitrulin rendah pada buah muda dan meningkat seiring kematangan buah. Kandungan sitrulin terbanyak berada pada buah dewasa matang dan menurun kadarnya pada buah yang terlalu matang. Sementara kandungan likopen meningkat seiring dengan meningkatnya kematangan buah dan menurun sedikit pada buah yang terlalu matang. Sitrulin berperan sebagai antioksidan yang berfungsi sebagai prekusor pembentukan nitrit oksida (NO).8 NO terlibat langsung dalam regulasi sekresi insulin dengan cara menyebabkan depolarisasi membran serta peningkatan konsentrasi Ca2+ intraseluler, sementara itu NO yang terdapat di dalam sel akan menyebabkan retensi K+ intraseluler yang menimbulkan depolarisasi membran, yang kemudian membuka Ca2+ yang menyebabkan Ca2+ influk meningkat dan menyebabkan insulin disekresikan. Insulin yang dihasilkan akan menyebabkan meningkatnya pengikatan insulin dengan reseptornya yang akan menyebabkan translokasi GLUT 4 pada permukaan membran sel yang akan mengakibatkan pengangkutan glukosa ke seluruh tubuh menjadi lebih optimal.22Flavonoid merupakan senyawa seperti fenol yang berguna sebagai inhibitor alfa glukosidase.23 Enzim glukosidase berada di brush border usus halus dan digunakan untuk pemecahan karbohidrat yang nantinya akan diabsorpsi sebagai monosakarida.2 Fungsi dari inhibitor alfa glukosadise adalah untuk menunda absorpsi monosakarida yang didapat dari pemecahan karbohidrat sehingga dapat menurunkan kadar glukosa darah.23 Selain itu flavonoid dapat melindungi sel beta pankreas dari kerusakan dan dapat menginduksi sel beta pankreas untuk memproduksi insulin, sehingga dapat menyebabkan peningkatan jumlah insulin yang disekresikan dan dapat menurunkan kadar glukosa darah.24Selain itu didalam semangka terdapat tanin yang bersifat sebagai astringen, yaitu bekerja dengan cara mempresipitasikan protein selaput lendir usus dan membentuk lapisan yang melindungi usus, sehingga dapat menghambat penyerapan glukosa dan akhirnya menurunkan kadar glukosa darah.25 2.6Aloksan Monohidrat

Aloksan merupakan substrat yang secara struktural merupakan derivat pirimidin sederhana. Nama aloksan merupakan penggabungan dari kata allantoin dan oksalurea. Aloksan murni diperoleh dari oksidasi asam urat oleh asam nitrat. Aloksan merupakan senyawa hidrofilik dan senyawa kimia tidak stabil. Waktu paruh aloksan pada pH 7,4 dan suhu 37C adalah 1,5 menit. Penyuntikan hewan coba atau tikus dengan aloksan adalah dengan tujuan membuat kondisi tikus menjadi hiperglikemia, dan agar kadar gula darah tikus meningkat maka perlu diinjeksikan aloksan sebanyak 120 150 mg/kgBB.26,27

Aloksan dapat diberikan dengan cara dan dosis yang bermacam-macam. Dosis pemberian tergantung pada spesies, nutrisi, dan jalur pemberiannya. Secara intravena diberikan dosis sebesar 65 mg/kgBB. Sedangkan intraperitoneal dan subkutan diberikan dosis 120-150 mg/kgBB.27 2.6.1Pengaruh Aloksan

Aloksan memiliki bentuk molekul yang mirip dengan glukosa (glukomimetik). Sehingga pada saat aloksan diinduksikan ke tubuh tikus, maka glukosa transpoter GLUT 2 yang ada di dalam sel beta pankreas akan mengenali aloksan sebagai glukosa, dan aloksan akan dibawa menuju sitosol. Di dalam sitosol, aloksan akan mengalami reaksi redoks yang menghasilkan Reactive Oxygen Species (ROS). Terbentuknya ROS akan menyebabkan depolarisasi membran sel beta dan peningkatan Ca2+, sehingga sitosol akan mengaktivasi berbagai enzim yang menyebabkan peroksidasi lipid, fragmentasi DNA, dan fragmentasi protein. Akibatnya substansi esensial di dalam sel beta pankreas akan rusak sehingga menyebabkan berkurangnya granula-granula pembawa insulin di dalam sel beta pankreas yang akan menyebabkan berkurangnya sekresi insulin dan kadar glukosa darah akan meningkat. 27,28,29

Kemampuan aloksan untuk dapat menimbulkan DM juga tergantung pada jalur pemberian, dosis, jenis hewan percobaan, dan status gizi hewan percobaan.26 2.7 Kerangka Pemikiran

DM merupakan suatu sindrom dengan terganggunya metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein dengan karakteristik hiperglikemia yang disebabkan oleh berkurangnya sekresi insulin atau penurunan sensitivitas jaringan terhadap insulin.2 Komplikasi yang dapat terjadi jika hiperglikemia tidak diberikan pengobatan yang baik yaitu adalah terjadinya gangguan fungsi dan kegagalan dari berbagai organ tubuh.4Dalam penelitian ini menggunakan aloksan untuk menginduksi hewan percobaan. Aloksan merupakan senyawa kimia yang dapat menyebabkan destruksi sel pankreas sehingga terjadi penurunan sekresi insulin. Kerusakan sel pakreas dipengaruhi dari jalur pemberian, dosis, hewan percobaan, dan status gizi.25Ekstrak etanol kulit semangka digunakan di dalam penelitian ini sebagai pengobatan herbal yang diharapkan dapat menurunkan kadar glukosa darah, karena pada kulit semangka mengandung sitrulin, flavonoid, tanin, dan likopen. Sitrulin Yang berfungsi prekusor pembentukan nitrit oksida (NO) yang terlibat langsung dalam sekresi insulin.22 Flavonoid dapat menginduksi sel-sel fungsional untuk memproduksi insulin dan melindungi sel-sel dari kerusakan.24 Tanin mempresipitasikan protein mukosa usus dan membentuk lapisan yang melindungi usus, sehingga menghambat penyerapan glukosa.25 Dari fungsi-fungsi kandungan diatas maka dapat menyebabkan meningkatnya sekresi insulin sehingga dapat menurunkan kadar glukosa darah. Penggunaan pengekstrak yaitu etanol dikarenakan etanol lebih aman dibandingkan dengan methanol, memiliki polaritas yang tinggi sehingga dapat mengekstrak zat yang terkandung dalam semangka lebih banyak.25,30 Pemilihan menggunakan ekstrak dilihat dari tingkat ketahanan bahan ekstrak terhadap suhu, suhu pada saat pembuatan ekstrak relatif stabil dan tidak terlalu tinggi berbeda dengan infusa yang dipanaskan pada suhu yang tinggi dan tidak stabil.Glibenklamid obat antidiabetes dari golongan sulfonilurea yang digunakan sebagai obat pembanding dengan mekanisme kerjanya yaitu merangsang sel pankreas untuk menghasilkan insulin.16

Gambar 2.2 Kerangka PemikiranInduksi aloksan

Rusaknya sel pankreas

Penurunan sekresi insulin

Hiperglikemia

Ekstrak kulit semangka

Sitrulin, flavonoid, likopen

Memperbaiki sel yang rusak, melindungi sel-sel dari kerusakan, meningkatkan sekresi insulin.

Glibenklamid

Merangsang sel beta pankreas untuk mensekresikan insulin

Penurunan kadar glukosa darah

7