MEKANISME HEMOSTASIS

Urutan mekanisme hemostasis dan koagulasi dapat dijelaskan sebagai berikut:

1. Segera setelah pembuluh darah terpotong atau pecah, rangsangan dari pembuluh darah

yang rusak itu menyebabkan dinding pembuluh berkontraksi sehingga dengan segera

aliran darah dari pembuluh darah yang pecah akan berkurang (terjadi vasokontriksi).

2. Setelah itu, akan diikuti oleh adhesi trombosit, yaitu penempelan trombosit pada

kolagen. ADP (adenosin difosfat) kemudian dilepaskan oleh trombosit kemudian

ditambah dengan tromboksan A2 menyebabkan terjadinya agregasi (penempelan

trombosit satu sama lain). Proses aktivasi trombosit ini terus terjadi sampai terbentuk

sumbat trombosit, disebut juga hemostasis primer.

3. Setelah itu dimulailah kaskade koagulasi (lihat gambar.1) yaitu hemostasis sekunder,

diakhiri dengan pembentukan fibrin. Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X

menjadi faktor Xa. Faktor X diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur ekstrinsik dan jalur

intrinsik. Jalur ekstrinsik dipicu oleh tissue factor/tromboplastin. Kompleks lipoprotein

tromboplastin selanjutnya bergabung dengan faktor VII bersamaan dengan hadirnya ion

kalsium yang nantinya akan mengaktifkan faktor X. Jalur intrinsik diawali oleh

keluarnya plasma atau kolagen melalui pembuluh darah yang rusak dan mengenai kulit.

Paparan kolagen yang rusak akan mengubah faktor XII menjadi faktor XII yang

teraktivasi. Selanjutnya faktor XIIa akan bekerja secara enzimatik dan mengaktifkan

faktor XI. Faktor XIa akan mengubah faktor IX menjadi faktor IXa.

4. faktor IXa akan bekerja sama dengan lipoprotein trombosit, faktor VIII, serta ion

kalsium untuk mengaktifkan faktor X menjadi faktor Xa.

5. faktor Xa yang dihasilkan dua jalur berbeda itu akan memasuki jalur bersama. Faktor Xa

akan berikatan dengan fosfolipid trombosit, ion kalsium, dan juga faktor V sehingga

membentuk aktivator protrombin.

6. Selanjutnya senyawa itu akan mengubah protrombin menjadi trombin. Trombin

selanjutnya akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin (longgar), dan akhirnya dengan

bantuan fakor VIIa dan ion kalsium, fibrin tersebut menjadi kuat. Fibrin inilah yang akan

menjerat sumbat trombosit sehingga menjadi kuat.

7. Selanjutnya apabila sudah tidak dibutuhkan lagi, bekuan darah akan dilisiskan melalui

proses fibrinolitik. Proses ini dimulai dengan adanya proaktivator plasminogen yang

kemudian dikatalis menjadi aktivator plasminogen dengan adanya enzim streptokinase,

kinase jaringan, serta faktor XIIa. Selanjutnya plasminogen akan diubah menjadi

plasmin dengan bantuan enzim seperti urokinase. Plasmin inilah yang akan

mendegradasi fibrinogen/fibrin menjadi fibrin degradation product

Gangguan hemostasis (perdarahan abnormal) dapat disebabkan oleh beberapa hal di bawah ini:

1. Kelainan vaskuler

Kelainan vaskuler adalah sekelompok kelompok keadaan heterogen, yang ditandaiu oleh mudah memar

dan perdarahan spontan dari poembuluh darah kecil. Kelainan yang mendasari terletak pada pembuluh

darah itu sendiri atau dalam jaringan ikat perivaskular. Pada keadaan dseperti ini, uji penyaring standart

member hasil normal. Masa perdarahan normal, uji hemostasis lain juga normal. Kelainan vaskular ini

terdapat dua jenis yakni herediter yang berupa Telangiektasia hemoragik herediter, serta kelainan

jaringan ikat. Jenis yang lain adalah Defek vaskular didapat .

2. Trombositopenia

Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit kurang dari 100.000/mm3. Biasanya ditandai

dengan purpura kulit spontan, perdarahan mukosa, dan perdarahan berkepanjangan setelah trauma.

Beberapa penyebab trombositopenia antara lain:

(1)Kegagalan produksi trombosit .Ini merupakan penyebab tersering trombositopenia yang biasanya

juga merupakan bagian dari kegagalan sumsum tulang generalisata Penekanan megakarisit selektif

dapat disebabkan oleh toksisitas obat atau infeksi virus.

(2)Peningkatan destruksi trombosit, Hal ini dibagi menjadi beberapa jenis yakni:

a.Trombositopenia imun,termasuk di dalamnya ITP, karena infeksi, purpura pascatranfusi,

Trombositopenia imun karena diinduksi obat,

b.Purpura trombositopenia trombotik

c.Koagulasi intravaskular diseminata,

(3)Distribusi trombosit abnormal,

(4)Kehilangan akibat dilusi, yakni berupa transfuse masif darah simpan pada pasien dengan perdarahan.

3. Gangguan koagulasi

Bisa karena herediter maupun didapat, yang umumnya menggangu faktor-faktor koagulasi.

a.Herediter : hemofilia A dan hemofilia B

b.Didapat : defisiensi vitamin K dan penyakit hati

4.Gangguan fungsi trombosit

Dibagi menjadi dua jenis, yakni:

a.Didapat

1) karena obat anti trombosit seperti aspirin,

2).hiperglobulinemia,

3).kelainan mieloproliferatif dan mielodisplastik , serta

4)Uremia.

b.Kelainan herediter

1) Trombastenia,

2)Sinsrom Bernard soulier,

3) Penyakit penyimpanan

KELAINAN KOAGULASI

• Hemofili A

• Hemofili B

• Kekurangan vit K (II,VII, IX, XI)

Ganggan fungsi hati

• DIC

Adanya tissue factor (endotoxin, kerusakan jaringan dll)

TF aktivasi koagulasi diikuti aktifasi fibrinolitik bergantian.

Trombositopeni, APTT, PPT, TT memanjang, fibrinogen turun, FDP <

• Anti koagulan sirkulasi (IgG)

AIDS, SLE,

• Penyakit Hati

Sintesis fibrinogen, protrombin, V, VII, IX, X, XI

Gangguan absorbsi dan metabolisme vit K, Splenomegali -> squestrasi

PEMERIKSAAN LAB

HEMOFILIA

• Clotting time memanjang

• APTT memanjang

• Kadar Faktor VII menurun pada hemophilia A dan faktor IX menurun pada hemophilia

B

DIAGNOSIS DARI HASIL LAB PADA HEMOFILIA

• Clotting time memanjang, Bleeding time normal

• APTT memanjang, PPT normal

DEFINISI FIBRINOLISIS   Fibrinolisis adalah proses penghancuran deposit fibrin oleh system fibrinolotik sehingga

aliran darah akan terbuka kembali. Sistem  fibrinolitik merupakan system enzim multikomponen yang menghasilkan pembentukan enzim aktif plasmin. Plasmin menyebabkan degradasi fibrin, meningkatkan jumlah produk degradasi fibrin yang terlarut.

        i.            Sistem fibrinolitik terdiri dari tiga komponen utama yaitua.       Plasminogenb.      Aktivator plasminogenc.       Inhibitor plasmin.

      ii.            Aktivasi plasminogen terjadi melalui 3 jalur yang berbeda yaitu:a.        Jalur instrinsik

Jalur instrinsik melibatkan F.XII, prekalikrein dan HMWK. Aktivasi F.XII menjadi F.XIIa yang akan mengubah prekalikrein menjadi kalikrein dengan adanya HMWK. Kaalikrein yang terbentuk akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, juga mengubah F.XII menjadi F.XIIa.

b.      Jalur ekstrinsikPada jalur ekstrinsik aktivator yang terdapat di dalam jaringan atau endotel pembuluh darah akan dilepaskan ke dalam darah bila terdapat amin vasoaktif dan protein C.

c.       Jalur eksogenAktivator eksogen contohnya adalah urokinase yang dibentuk ginjal dan dieksresi bersama urin, dan streptokinase yang merupakan produk streptokokus beta hemolitikus.

    II.            FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI FIBRINOLISIS1.      Usia

Proses fibrinolisis pada anak dan dewasa lebih cepat daripada orang tua. Orang tua lebih sering terkena penyakit kronis, penurunan fungsi hati dapat mengganggu sintesis dari factor pembekuan darah.

2.      MerokokMerokok dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregasi trombosit, menaikkan hematokrit dan viskositas darah.

3.      Aktivitas fisik       Pengaruh aktivitas fisik terhadap keseimbangan hemostasis pertama kali diamati oleh John Hunter pada tahun 1794 dimana ia menemukan darah hewan yang tidak membeku setelah lari jarak jauh. 150 tahun kemudian dilakukan penelitian ilmiah oleh Bigss dkk pada tahun 1947 dimana ditemukan bahwa latihan fisik memacu aktivitas fibrinolisis darah.       Darah akan mengalami hiperkoagulasi (lebih encer) setelah seseorang mengadakan aktivitas fisik. Ini disebabkan peningkatan aktivitas 2 faktor yang dapat membuat darah lebih encer yaitu : koagulan factor VIII dan  APTT ( activated Partial Prothrombin Time). Untuk memacu hiperkoagulasi, factor VIII harus meningkat banyak, sedangkan APTT harus mengalami pemendekan.

 III.            MEKANISME FIBRINOLISIS   Seperti kita ketahui sebagian besar plasminogen terikat pada fibrin dan sebagian lagi

terdapat bebas di dalam plasma. Apabila plasminogen tersebut diaktifkan, akan terbentuk plasmin bebas dan plasmin yang terikat fibrin. Plasmin bebas akan dinetralkan oleh antiplasmin. Apabila plasmin bebas terdapat dalam jumlah berlebihan sehingga melebihi kapasitas antiplasmin, maka plasmin bebas tersebut akan memecah fibrinogen, F.V dan F.VIII.Plasmin merupakan enzim proteolitik yang akan memecah fibrin menjadi fragmen-fragmen yang disebut  fibrin degradation product atau FDP. Mula-mula fibrinogen diubah menjadi fragmen X dengan memindah ikatan C-terminal pada 42 asam amino di rantai ß, yang selanjutnya terpecah dan membentuk fragmen Y. Fragmen Y akan dipecah oleh plasmin menjadi fagmen D dan E. dan dua fragmen D inilah yang selanjutnya dikenal dengan nama D-dimer.D-dimer adalah produk degenerasi fibrin yang berguna untuk mengetahui abnormalitas pembentukan bekuan darah atau kejadian trombotik dan untuk menilai adanya pemecahan bekuan atau proses fibrinolitik.

Pada umumnya FDP merupakan inhibitor pembekuan darah terutama fragmen Y yaitu dengan cara menghambat kerja trombin dan menghambat polimerisasi fibrin. Selain itu, FPD juga mengganggu fungsi trombosit. Pada proses selanjutnya FDP akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati dan RES. Dengan cara ini, fibrinolisis secara enzimatis mengatur pembentukan fibrin sewaktu terbentuk di tempat pengendapan fibrin. Dalam hal ini, fibrinolisis adalah bagian yang amat integral pada hemostasis normal. Plasmin memiliki afinitas tinggi terhadap fibrinogen dan fibrin. Pembentukan plasmin terjadi dari plasminogen protein plasma inaktif, dan proses ini dipicu oleh activator plasminogen. Activator – activator ini dapat dirangsang oleh factor Hageman aktif (factor XIIa) dalam sistem koagulasi, kalikrein, dan activator plasminogen lain yang dibebaskan oleh berbagai jaringan.       Aktivator plasminogen merupakan enzim proteolitik, kecuali streptokinase yang akan mengikat plasminogen membentuk kompleks streptokinase-plasminogen yang mempunyai aktivitas sebagai aktivator plasminogen. Activator plasminogen jaringan (tPA) mempunyai afinitas tinggi terhadap fibrin. Suatu activator plasminogen jaringan (tPA) spesifik yang

dibebaskan di tempat kerusakan pembuluh darah mungkin merupakan activator paling penting, mengubah plasminogen menjadi plasmin di dalam bekuan fibrin di tempat cedera. Activator ini memiliki afinitas sangat tinggi terhadap fibrin dan bukan fibrinogen, sehingga pengaktifan fibrinolisis terlokalisasi di dalam bekuan dan tidak di dalam darah yang bersirkulasi. Plasma normal mengandung 10 sampai 20 mg/dl zat prekusor plasminogen.       Inhibitor plasmin adalah substansi yang dapat menetralkan plasmin dan disebut sebagai antiplasmin. Bermacam-macan antiplasmin terdapat didalam plasma, seperti alfa-2 plasmin inhibitor, alfa-2 makroglobulin, alfa-1 antitripsin dan AT. Yang kerjanya paling cepat adalah alfa-2 plasmin inhibitor.Saat ini telah dikenal inhibitor yang bekerja terhadap aktivator plasminogen yang disebut plasminogen activator inhibitor atau PAI, yang diberi nomer urut oleh Internasional Committee on Trombosis and Haemostasis. PAI-1 atau endothelial cell-type PAI adalah suatu glikoprotein yang disintesis oleh sel endotel. Di samping itu PAI-1 juga disintesis oleh kultur sel hati, sel melanoma, fibroblast paru-paru, sel fibrosarkoma, sel granulose dan sel otot polos.       Di dalam trombosit inhibitor ini juga ditemukan di dalam granula alfa dan akan dikeluarkan pada proses pelepasan. PAI-1  bekerja menghambat urokinase dan t-PA . Kadar PAI-1 yang tinggi dijumpai pada beberapa kedaan seperti trombosit vena profunda, penyakit jantung koroner dan pasca bedah, sehingga diduga PAI-1 ikut berperan dalam peningkatan risiko trombosis pada keadaan ini. PAI-2 disintesis oleh plasenta dan bereaksi dengan t-PA maupun urokinase. Inhibitor ini juga ditemukan pada granulosit, monosit dan makrofag. PAI-3 ditemukan dalam urin dan identik dengan inhibitor terhadap protein C aktif. Inhibitor lain adalah protease nexin 1 yang ditemukan dalam fibroblast, sel otot jantung dan epitel ginjal. 

Pada tempat jaringan yang rusak (tissue  injury), fibrinolisis dimulaidengan perubahan plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyaibanyak fungsi seperti degradasi dari fibrin, inaktifasi faktor V dan faktorVIII dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting dalamproses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan (Tissue-remodeling). Aktivator-aktivator plasminogen memecah peptide dari plasminogendan membentuk plasmin rantai dua. Aktifasi menjadi plasmin dapat terjadi melalui tiga jalur yaitu : 1. Jalur intrinsik, melibatkan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melaluifaktor XIIa dan kalikrein, yang aktivatornya berasal dari plasma(dalam darah). 2. Jalur ekstrinsik, dimana aktivator-aktivator dilepaskan ke aliran darahdari jaringan yang rusak, endotel, sel-sel atau dinding pembuluhdarah ( semua aktifator juga protease). 3. Jalur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan aktivator yangberasal dari luar tubuh seperti streptokinase (bakteri) yang dibentukoleh Streptokokkus-hemoliticus dan urokinase (urin).