1

KARSINOMA OVARIUM

I. PENDAHULUAN

Kanker ovarium merupakan penyebab kematian utama pada kasus keganasan

ginekologi, dan sehingga tahun 2007 kanker ovarium merupakan kanker kelima

tersering yang menyebabkan kematian wanita di Amerika Serikat setelah kanker

paru-paru, kolorektal, payudara, dan pankreas. Pada umumnya kanker ovarium

ditemukan pada stadium lanjut. Tumor membesar dan menyebar ke organ sekitarnya

tanpa keluhan. Itulah sebabnya tumor ini dikenal sebagai penyakit yang tumbuh

diam-diam namun mematikan (silent killer). 1,2,3,4

Walaupun perjalanan penyakitnya agresif namun dapat diobati dengan

penatalaksanaan yang tepat. Dan walaupun pembedahan memegang peran penting

dalam mendiagnosis dan sebagai penatalaksanaan awal, reseksi komplit organ

reproduksi jarang diperlukan pada wanita – wanita yang ingin mempertahankan

fungsi reproduksinya. Namun begitu peran surgical staging dan operasi sitoreduksi

tumor tidak dapat diabaikan. Informasi yang didapat dari patologi-pembedahan dapat

membantu klinisi dalam penatalaksanaan terapi adjuvan.1,3

II. EPIDEMIOLOGI

Karsinoma ovarium mempunyai mortalitas yang paling tinggi pada wanita di usia

produktif berbanding kanker lain. Insiden di Amerika Serikat adalah 6-7/100,000,

dan kebanyakan negara, kelansungan hidup selama 5 tahun secara keseluruhan adalah

sebanyak 30%. Kecenderungan terjadi karsinoma ovarium meningkat seiring usia

dengan usia rata-rata pada saat diagnosis adalah 63 tahun. Terdapat variasi geografis

bagi karsinoma ovarium yang mana sering terjadi di Eropa utara dan di Amerika

Serikat dan lebih jarang di Afrika dan Jepang.2,3,4,5,6,7

2

III. PATOFISIOLOGI

Penyebab karsinoma ovarium secara tepat belum diketahui. Terdapat teori

chronic uninterrupted ovulation yang berhubungan resiko terjadinya karsinoma

ovarium. Karsinoma ovarium terbentuk hasil dari transformasi maligna jaringan

ovarium akibat chronic uninterrupted ovulation. Ovulasi mengganggu epitelial dari

ovarium dan mengaktifkan cellular repair mechanism. Ketika proses ovulasi

berulang untuk waktu yang lama tanpa interupsi, mekanisme ini memberi peluang

untuk somatic gene deletions serta terjadi mutasi selama proses perbaikan sel.

Sehingga nuliparitas, menarke awal dan menopause lambat merupakan faktor yang

meningkat resiko terhadap karsinoma ovarium.1,8,9

Oleh karena itu, faktor yang berhubungan incessant ovulation atau terjadi supresi

ovulasi secara berterusan, dapat mengurangkan aktivasi dari mekanisme perbaikan sel

epitelial. Maka, menurunkan peluang untuk terjadi deletasi gen dan mutasi. Sehingga

penggunaan oral kontrasepsi, pemberian air susu ibu, multiparitas dan chronic

anovulation mengurangkan resiko terhadap karsinoma ovarium dengan

menginterupsi atau mengsupresi terjadinya ovulasi.1,8,9,10

IV. FAKTOR RESIKO

a. Nuliparitas

Nuliparitas berhubungan dengan ovulasi yang berulang dalam jangka waktu

lama dan wanita nulipara mempunyai resiko dua kali lipat mendapat karsinoma

ovarium. Namun, pada wanita yang mendapatkan terapi untuk infertilitas dengan

kelahiran hidup tidak meningkatkan resiko terhadap karsinoma ovarium. Pada

umumnya, resiko berkurang pada setiap kelahiran hidup dan mendatar pada wanita

dengan paritas lima kali. Kehamilan pula mempunyai efek proteksi terhadap sel

ovarium premaligna.7,8

b. Menarke awal dan menopause lambat

Menarke awal dan menopause lambat juga dikaitkan dengan peningkatan

resiko terhadap karsinoma ovarium. Sebaliknya, menyusui memiliki efek protektif

3

yaitu dengan memperpanjang waktu amenore. Penggunaan kontrasepsi oral

kombinasi selama lima tahun atau lebih mengurangi resiko terhadap karsinoma

ovarium sebesar 50 persen, yang mana durasi perlindungan berlansung hingga 25

tahun setelah penggunaan terakhir.3,6,8,10

c. Ras

Wanita kulit putih memiliki insiden tertinggi pada kasus karsinoma ovarium antara

semua kelompok ras dan etnik. Dibandingkan dengan perempuan kulit hitam dan

Hispanik, resiko ini meningkat sebesar 30 hingga 40 persen. Meskipun alasan yang

tepat tidak diketahui, perbedaan ras dalam paritas dan tingkat operasi ginekologi

dapat menjelaskan beberapa perbedaan.7

d. Ligasi Tuba dan histerektomi

Ligasi tuba dan histerektomi telah dikaitkan dengan 67% dan 30% pengurangan

berkembangnya karsinoma ovarium. Ini karena tindakan ini menggangu suplai darah

ovarium dan/atau menurunkan migrasi karsinogen dari saluran genitalia bawah

sampai ke ovarium.9,10

Sebarang bentuk prosedur ginekologi yang menghalangi iritasi dari mencapai

ovarium melewati saluran genitalia menimbulkan efek perlindungan yang sama. Oleh

karena itu, wanita yang secara teratur menggunakan bedak perineum memiliki resiko

tinggi walaupun masih diragukan.3,7,8,10

e. Riwayat keluarga

Riwayat keluarga dengan karsinoma ovarium dalam tingkat pertama, yaitu seorang

ibu, anak, atau saudara, mempunyai tiga kali lipat resiko seumur hidup menderita

karsinoma ovarium. Resiko lebih meningkat dengan dua atau lebih kerabat tingkat

pertama yang menderita. Idetifikasi pasien beresiko tinggi dengan anggota keluarga

menderita kanker ovarium, payudara, atau kolon saat ini adalah strategi pencegahan

terbaik. Kurang dari 10% kasus merupakan karsinoma ovarium herediter. HBOC

(hereditary breast ovarian cancer) merupakan kelainan herediter yang paling banyak

ditemukan dan merupakan 85-90% karsinoma ovarium herediter. Sebagian besar

4

tumor berhubungan dengan mutasi lokus BRCA 1. Gen lain yang berperan dalam

kerentanan tehadap kanker ovarium dan payudara adalah BRCA2. Wanita dengan

mutasi gen BRCA1 dan riwayat keluarga dengan kanker mempunyai resiko sebesar

90% untuk mendapat kanker payudara dan 65% untuk mendapat karsinoma

ovarium.6,7,9

f. Geografis

Wanita yang tinggal di Amerika Utara, Eropa Utara, atau negara perindustrian

Barat misalnya, Israel, memiliki resiko lebih tinggi menderita karsinoma ovarium.

Secara global, kejadian sangat bervariasi, namun negara-negara berkembang dan

Jepang memiliki tingkat terendah. Kebiasaan makanan di setiap daerah mungkin

mempengaruhi, misalnya, konsumsi makanan rendah lemak namun tinggi serat,

karoten dan vitamin tampak protektif terhadap karsinoma ovarium.3,7

g. Umur

Pertambahan usia berhubungan lansung dengan peningkatan resiko terhadap

karsinoma ovarium, khususnya diatas 50 tahun. Penelitian menunjukkan pasien

berusia 65 tahun ke atas didiagnosa pada stadium lanjut. Prognosis dan kelansungan

hidup juga lebih jelek dibanding pasien berusia kurang 65 tahun.2,4,8

Tabel 1: Faktor-faktor Resiko Karsinoma Ovarium Epitelial10

Meningkatkan Menurunkan

Umur

Diet

Riwayat keluarga

Infertilitas

Nuliparitas

Obat ovulasi

Menyusui

Kontrasepsi oral

Kehamilan

Ligasi tuba dan histerektomi

5

V. DIAGNOSIS

a. Gejala Klinis

Karsinoma ovarium umumnya digambarkan sebagai “silent killer” tanpa gejala-

gejala ovarium yang khas, lebih dari 70% penderita kanker ovarium ditemukan pada

stadium lanjut.

Mayoritas penderita kanker ovarium tipe epitelial tidak menunjukkan gejala

sampai periode waktu tertentu. Pada stadium awal kanker ovarium ini muncul dengan

gejala-gejala tidak khas. Bila penderita dalam usia perimenopause, keluhan adalah

haid yang tidak teratur. Bila massa tumor telah menekan kandung kemih atau rektum,

keluhan sering berkemih dan konstipasi akan muncul. Kadang-kadang gejala seperti

distensi perut sebelah bawah, rasa tertekan, dan nyeri dapat pula ditemukan.6,7,9,10

Pada stadium lanjut ini gejala-gejala yang ditemukan umumnya berkaitan

dengan adanya asites, metastasis ke omentum, atau metastasis ke usus.6,7,10

b. Pemeriksaan Fisis

Tanda paling penting adanya kanker ovarium adalah ditemukannya massa

tumor di pelvis. Bila tumor tersebut padat, bentuknya irregular dan terfiksir ke

dinding panggul, keganasan perlu dicurigai. Bila di bagian atas abdomen ditemukan

juga massa dan disertai asites, keganasan hampir dapat dipastikan. Cairan asites ini

diyakini hasil dari peningkatan produksi cairan karcinomatous atau penurunan

clearance oleh obstrusi saluran limfatik.

Pada stadium lanjut, pemeriksaan abdomen bagian atas biasanya

menunjukkan massa menandakan penggumpalan di omentum.4

Auskultasi dada juga penting karena pasien dengan efusi pleura ganas mungkin

tidak ada gejala yang jelas. Selain itu, palpasi pada kelenjar limfe perifer harus

dilakukan untuk memastikan ada atau tidak metastasis.6,7,10

6

Gambar 1 : Distensi abdomen dari massa1

c. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan darah rutin lengkap dan metabolik menunjukkan beberapa fitur

khas. Sebagai contoh, 20 hingga 25 persen pasien hadir dengan thrombositosis

(jumlah platelet >400x109/L. Hal ini diyakini karena sel-sel karsinoma ovarium

melepaskan sitokon yang meningkatkan tingkat produksi trombosit. Selain itu,

hiponatremia, biasanya berkisar antara 125 dan 130 mEq/L.3,6,10

Pemeriksaan serum CA-125 adalah biomaker untuk karsinoma ovarium. CA-

125 adalah glikoprotein yang tidak diproduksi oleh epitelial ovarium normal tetapi

dapat diproduksi oleh tumor ovarium jinak dan ganas. Tumor maker ini disentesis

dalam sel epitelial ovarium yang terkena dan sering disekresikan ke dalam kista.

Namun secara hipotesis, jaringan arsitektur abnormal berhubungan dengan karsinoma

dapat memungkinkan pelepasan antigen ini ke dalam sirkulasi pembuluh darah.

Kadar >35U/mL adalah abnormal. Hampir 50% pada karsinoma ovarium stadium

awal dan >85% pada stadium lanjut ditemukan peningkatan kadar CA-125 3,6,10

Dalam 90% wanita dengan karsinoma nonmusinous, kadar CA-125 tinggi.

Namun preoparatif, tidak boleh digunakan sendiri dalam penanganan massa adneksa.

Setengah dari karsinoma ovarium stadium I memiliki kadar CA-125 normal (negatif

palsu). Sebaliknya, nilai tinggi (positif palsu) dapat dikaitkan dengan penyakit radang

panggul, endometriosis, leiomyoma, kehamilan dan bahkan mentruasi.2.3

7

Pada wanita pascamenopause dengan massa pelvis, pengukuran CA-125 dapat

membantu dalam memprediksi kemungkinan adanya keganasan. Pada tumor

musinous, serum maker tumor, Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9) dan

Carcinoembryonic Antigen (CEA) indikator yang lebih baik dibandingkan CA-125.8

Gambar 2: Penyebab Peningkatan Kadar CA-12511

d. Sonografi

Untuk membedakan tumor jinak dan karsinoma ovarium tahap awal, sonografi

transvaginal adalah pemeriksaan yang paling bermanfaat. Tumor ganas adalah

bilateral, multiloculated, padat atau echogenik, besar (>5 cm), dan memiliki septa

tebal dengan daerah nodularitas. Fitur lain termasuk proyeksi papiler atau

neovaskularisasi pada pemeriksaan Doppler. Meskipun beberapa presumtif model

telah dijelaskan dalam upaya untuk membedakan massa jinak dari karsinoma ovarium

preoperatif, tidak ada dilaksanakan secara universal.8,10

8

Pada pasien dengan stadium lanjut, sonografi kurang membantu karena sangat

sulit untuk membedakan massa yang besar yang mencakupi uterus, adneksa dan

struktur sekitarnya. Asites, jika ada akan mudah terdeteksi.3,4,10

e. Radiografi

Pada setiap pasien dicurigai karsinoma ovarium harus di roentgen dada untuk

mendeteksi efusi pleura atau metastasis ke paru.8

f. CT Scan

Keuntungan utama CT scan dalam menentukan penatalaksanaan wanita

dengan karsinoma ovarium stadium lanjut. Preoperatif, dapat mendeteksi metastasis

ke hepar, retroperitoneum, omentum atau di tempat lain di abdomen dan ini dapat

memberi panduan bagi operasi sitoreduksi. Namun, CT scan tidak terlalu dapat

diandalkan dalam mendeteksi penyakit intraperitoneal dengan diameter lebih kecil

dari 1 sampai 2 cm. Akibatnya, hampir selalu lokasi tumor tidak terdeteksi oleh CT

scan diidentifikasi intraoperatif. Selain itu, keakuratan CT scan sangat minim dalam

membedakan massa ovarium jinak dan ganas. Dalam hal ini, transvaginal sonografi

lebih bermanfaat.7,8

Gambar 3: Deposit solid di omentum11

g. Paracentesis

Pasien dengan massa pelvis dan asites dapat dianggap untuk mengidap

karsinoma ovarium sampai terbukti sebaliknya. Jadi beberapa pasien dilakukan

9

paracentesis diagnostik untuk panduan pengobatan. Selain itu, prosedur ini biasanya

dihindari karena hasil sitologi yang nonspesifik. Namun, paracentesis diindikasikan

pada pasien dengan asites dan tidak adanya massa pelvis.1

VI. KLASIFIKASI TUMOR OVARIUM

Karsinoma ovarium merupakan 60% neoplasma ovarium dan merupakan 80-

90% keganasan ovarium. Neoplasma ovarium lain berasal dari germ cell atau stromal

cell.

Tabel 3 : Klasifikasi Tumor Ovarium Menurut WHO

Surface epitelial tumours

Serosa tumours: benign, borderline and malignant

Mucinous tumours: benign, borderline and malignant

Endometrioid tumours: benign, borderline and malignant

Clear cell tumours: benign, borderline and malignant

Transitional cell tumours (Brenner tumours): benign, borderline and malignant

Mixed and unclassified tumours

Germ cell tumours

Teratoma o benign polyphasic o benign monophasic such as struma ovarii o malignant element in a polyphasic teratoma o immature teratoma, in which all elements are malignant

Dysgerminoma

Yolk sac tumour

Choriocarcinoma

Gonadoblastoma Sex cord stromal tumours

Granulosa cell tumours

Thecoma

Sertoli-Leydig cell tumours

Sex cord tumour with annular tubules

Steroid cell tumours other than above Miscellaneous tumours

Wilms’ tumour

Lymphoma

Small cell tumour with hypercalcaemia

Selain stadium histologi terutama pada tahap awal penyakit, grading

merupakan faktor menentukan prognosis yang penting dan penatalaksanaan. Secara

umumnya, tumor diklasifikasikan sebagai lesi grade 1(berdiferensiasi baik), grade 2

(berdiferensiasi moderat), dan grade 3(diferensiasi buruk).1

10

Gambar 4: Klasifikasi Tumor Ovarium7

Karsinoma Ovarium Epitelial

Karsinoma ovarium epitelial berasal dari sel-sel mesothelial ovarium dan

termasuk beberapa tipe sel: serosa, mucinous, endometrioid, clear cell, transisional

sel, dan tidak berdiferensiasi. Tipe epitelial mencakup lebih dari 60% tumor ovarium

dan lebih dari 90% dari karsinoma ovarium.2,10

Tabel 4: Frekuensi Menurut Tipe Karsinoma Ovarium Epitelial2

Type All Ovarian Neoplasms (%) Ovarian Cancer (%)

Serous 20-50 35-40

Mucinous 15-25 6-10

Endometrioid 5 15-25

Clear Cell <5 5

Brenner 2-3 Rare

a. Tipe Serosa

Tipe serosa adalah tipe karsinoma ovarium dengan frekuensi tertinggi, yaitu

40% dari keseluruhan karsinoma ovarium. Mikroskopis, sel-sel menyerupai epitelial

di tuba fallopi pada tumor berdiferensiasi baik atau sel anaplastik dengan atipia nuklir

11

yang berat pada tumor berdiferensiasi jelek. Dalam tumor berdiferensiasi baik,

struktur papiler jelas terbentuk dalam daerah kistik, dan psammoma body sering

ditemukan. Pada evaluasi frozen section, psammoma body adalah patognomonik dari

karsinoma ovarium tipe serosa. Tumor ini sering mengandung berbagai tipe sel lain

sebagai komponen minor (<10%) yang dapat menyebabkan masalah diagnostik tapi

tidak mempengaruhi hasil.1,2,4,10

Gambar 5: Sel Cystadenoma Serosa2

b. Tipe Endometrioid

Sekitar 15 sampai 20 persen dari karsinoma ovarium epitelial adalah tipe

adenocarcinoma endometrioid, tipe karsinoma ovarium kedua yang paling sering.

Endometrioid karsinoma sering terjadi pada wanita di usia 40an dan 50an. Namun,

hasil frekuensi yang lebih rendah terutama karena tumor endometrioid dan serosa

berdiferensiasi jelek tidak dapat dibedakan dengan mudah, dan kasus-kasus seperti ini

biasanya diklasifikasi sebagai serosa. Akibatnya, tumor endometrioid berdiferensiasi

baik secara proposional lebih umum, yang dapat menjelaskan prognosis tumor ini

yang secara keseluruhan adalah baik.2,4,10,11

Pada 15 sampai 20% kasus, ada endometrial adenokarsinoma secara

bersamaan. Sehingga metastasis dari satu situs ke situs yang lain sulit untuk

dibedakan.4,10,11

12

Gambar 5 : Karsinoma Endometrioid2

c. Tumor Musinus

Lima sampai sepuluh persen dari karsinoma ovarium epitelial adalah tipe

adenocarcinoma musinus. Tipe musinus mengandungi sel epitelial terisi dengan

musin, dan jinak. Sel ini mirip dengan sel di endoserviks dan sel intestinal.4,10,11

Gambar 6: Musinus Cystadenoma2

d. Clear Cell Adenocarcinoma

Terdiri dari 5 sampai 10 persen dari karsinoma ovarium epitelial dan sering terjadi

pada wanita di usia 40 hingga 70 tahun dan sangat agresif. Clear cell

adenokarsinoma adalah yang paling sering dihubungkan dengan endometriosis

pelvis. Tampilan tumor ini mirip dengan clear cell carcinomas yang berkembang

13

secara sporadis di uterus, vagina dan serviks. Secara mikroskopis, ada clear cell atau

sel jernih dan Hobnail cell. Sel jernih jelas terlihat sel dengan glikogen yang

terbanyak dan Hobnail cell pula memiliki nuklei yang menonjol jauh ke dalam kistik

lumen luar dari batas jelas sitoplasma sel itu. 2,4,10,11

Gambar 7: Clear Cell Adenocarcinoma dengan clear cytoplasm2

Gambar 8: Clear Cell Adenocarcinoma dengan sel Horbail dan nuklei yang

menonjol2

e. Transitional Cell Tumor

Malignant Brenner Tumor

Tipe karsinoma ovarium ini jarang, dengan karakteristik koeksisten karsinoma

sel transisional berdiferensiasi buruk dan diselingi nukleus dari tumor jinak atau

borderline tumor Brenner. Mikroskopis, komponen karsinoma sel transisional mirip

14

dengan karsinoma dari vesica urinarius. Karakteristik tumor Brenner adalah padat,

luar biasa banyak, fibrous stroma dengan ditutupi oleh epitelial transisional. 4,10,11

Gambar 9:Tumor Brenner2

f. Transitional Cell Carcinoma

Lima persen dari karsinoma ovarium yang ditandai secara histologis dengan

tidak adanya komponen Brenner. Prognosis pasien dengan karsinoma sel transisional

adalah lebih buruk dibandingkan dengan tumor Brenner ganas namun lebih baik

dibandingkan dengan tipe histologis lain dari karsinoma ovarium epitelial. Secara

mikroskopis, transitioonal cell carcinoma mirip dengan karsinoma traktus urinarius

primer. 4,10,11

g. Karsinoma Campuran

Ketika lebih dari 10% karsinoma ovarium menunjukkan tipe sel kedua, ini

diklasifikasikan sebagai karsinoma campuran. Kombinasi yang sering adalah

campuran clear cell-endometrioid atau serosa-endometrioid adenokarsinoma. 4,10,11

h. Karsinoma Tidak Berdiferensiasi

Mikroskopis, sel-sel tersusun dalam grup yang solid atau sheet dengan

berbagai figur mitotic dan sitologi atipia. Secara keseluruhan, karsinoma ovarium

15

yang tidak berdiferensiasi mempunyai prognosis yang jelek dibandingkan dengan tipe

histologi yang lain. 2,4,

i. Karsinoma Peritoneal Primer

Hingga 15% karsinoma ovarium epitelialial sebenarnya de novo dari lapisan

pelvis dan abdomen. Pada beberapa kasus, terutama di kalangan karier mutasi BRCA,

transformasi independen maligna terjadi di peritoneum secara multipel. Dari klinis

dan histologis, tumor ini hampir tidak bisa dibedakan dari karsinoma ovarium

epitelial. Namun, karsinoma peritoneum primer berkembang dalam beberapa tahun

setelah menjalani BSO. Jika ovarium masih ada, beberapa kriteria yang diperlukan

untuk membuat diagnosis. Tipe yang paling sering adalah serosa papiler. Staging,

penatalaksanaan dan prognosis karsinoma peritoneal primer adalah sama seperti

karsinoma ovarium epitelial. 4,10,11

j. Karsinoma Tuba Fallopi

Meskipun jarang dibanding karsinoma ovarium epitelialial, karsinoma tuba

fallopi mempunyai kemiripan secara klinis, seperti faktor resiko, jenis histologis,

surgical staging, pola penyebaran, penatalaksanaan dan prognosis. Untuk

dipetimbangkan sebagai karsinoma primer tuba fallopi, tumor harus secara

makroskopik berada dalam tuba atau ujung dari fimbria. Selain itu, uterus dan

ovarium tidak boleh mengandung karsinoma, atau jika ada harus jelas berbeda dari

lesi tuba fallopi. 4,10,11

k. Tumor Sekunder

Tumor maligna yang bermetastasis ke ovarium sering bilateral (75%) dan

solid. Tumor ini disebut tumor Krukenberg, yang mempunyai gambaran mikroskopik

khas berupa sel sel yang menyerupai cincin signet ditengah tengah stroma. Tumor

primernya biasanya berasal dari lambung, payudara, colon, endometrium, lymphoma.

4,10,11

16

Gambar 10: Tumor Krukenberg2

VII. PENYEBARAN KANKER OVARIUM

Kanker ovarium dapat menyebar dengan cara sebagai berikut :

a. Penyebaran transcoelomic

Penyebaran dimulai apabila tumor telah menginvasi kapsul secara eksfoliasi.

Pertama, sel-sel ganas dirilis ke dalam rongga peritoneum ketika tumor menembus

melalui permukaan kapsul ovarium. Dengan mengikuti sirkulasi normal cairan

peritoneal, implantasi dapat terjadi dan berkembang di mana saja di abdomen.

Karakteristik unik dari karsinoma ovarium adalah metastasis biasanya tidak

menyusup ke dalam organ visceral tetapi berupa perlengketan di permukaan. Oleh

karena itu, debulking agresif dapat dilakukan dengan morbiditas yang wajar. . 4,3,10

Gambar 11: Penyebaran Intraperitoneal2

17

b. Penyebaran limfatik

Penyebaran kanker ovarium dapat juga melalui pembuluh getah bening yang

berasal dari ovarium. Melalui pembuluh getah bening yang mengikuti pembuluh

darah di ligamentum infundibulo pelvikum, sel-sel kanker dapat menyebar mencapai

KGB disekitar aorta dan KGB interkavoaortik sampai setinggi arteri atau vena

renalis. Melalui pembuluh getah bening yang mengikuti pembuluh darah

diligamentum latum dan parametrium, sel-sel kanker dapat pula mencapai KGB di

dinding panggul seperti KGB iliaca eksterna, KGB obturatoria, dan KGB disekitar

pembuluh darah hipogastrika. . 2,3,4

Gambar 12: Metastasis Ke Kelenjar Getah Bening2

c. Penyebaran hematogen

Penyebaran hematogen kanker ovarium jarang terjadi. Bila terjadi, penyebaran

tersebut dapat ditemukan di parenkim paru,hepar, otak atau ginjal pada 2-3%

kasus. Sel-sel maligna dapat menyebar melalui pembuluh darah yang menyuplai

ovarium sepanjang ligamentum infundibulopelvic yang berakhir di kelenjar getah

bening para-aorta sampai ke tingkat pembuluh darah ginjal. 2,3,4

d. Transdiafragma

Cairan asites yang mengandung sel-sel tumor ganas dapat menembus diafragma

sebelah kanan sehingga mencapai rongga pleura. Implantasi sel-sel tumor ganas

18

di rongga pleura akan menimbulkan efusi pleura. Penemuan sel tumor ganas pada

cairan pleura merupakan salah satu criteria menetapkan penderita kanker ovarium

berada di stadium IV. 2,3,4

Perkembangan lansung dari karsinoma ovarium yang semakin membesar

dapat menyebabkan pertemuan tumor dengan peritoneum pelvis dan struktur yang

berdekatan termasuk uterus, retrosigmoid kolon dan tuba fallopi. Biasanya, ini

dikaitkan dengan indurasi atau pengerasan yang signifikan pada jaringan

sekitarnya. 4,3,10

VIII. STADIUM KANKER OVARIUM

Stadium kanker ovarium disusun menurut keadaan yang ditemukan pada operasi

eksplorasi. Stadium tersebut menurut International Federation of Gynecologist and

Obstenricians (FIGO) sebagai berikut:3,7,10

Stadium I: Pertumbuhan terbatas pada ovarium

Stadium IA : pertumbuhan terbatas pada satu ovarium, kapsul tumor utuh, tidak

ada pertumbuhan di permukaan ovarium, tidak ada sel tumor cairan asites ataupun

pada bilasan cairan di rongga peritonium

Stadium IB: pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium, tidak ada pertumbuhan

di permukaan ovarium, tidak ada sel tumor cairan asites ataupun pada bilasan

cairan di rongga peritonium

Stadium IC : tumor terbatas pada satu atau dua dengan salah satu factor dari

kapsul tumor pecah, pertumbuhan tumor pada permukaan kapsul, ditemukan sel

tumor ganas pada cairan asite maupun bilasan rongga peritoneum.

Stadium II: Pertumbuhan pada satu atau kedua ovarium dengan perluasan ke

panggul

Stadium IIA : perluasan dan/atau metastasis ke uterus dan/atau tuba

Stadium IIB : perluasan ke jaringan pelvis lainnya

19

Stadium IIC : tumor stadium IIa dan IIb tetapi dengan tumor pada permukaan

satu atau kedua ovarium, kapsul pecah, atau dengan asites yang mengandung sel

ganas atau bilasan peritoneum positif.

Stadium III: Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan implant di

peritoneum di luar pelvis dan/atau KGB retroperitoneal atau inguinal positif.

Metastasis permukaan liver masuk stadium III. Tumor terbatas dalam pelvis kecil,

tetapi secara histologik terbukti meluas ke usus besar atau omentum.

Stadium IIIA : tumor terbatas di pelvis kecil dengan kelenjar getah bening

negatif tetapi secara histologik dan dikonfirmasi secara mikroskopik adanya

pertumbuhan di permukaan peritoneum abdominal.

Stadium IIIB: tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan perlengketan di

permukaan peritoneum dan terbukti secara mikroskopik, diameter tidak melebihi

2 cm, dan kelenjar getah bening negatif.

Stadium IIIC : perlengketan di abdomen >2 cm dan/atau kelenjar getah bening

retroperitoneal atau inguinal positif.

Stadium IV: Pertumbuhan mengenai satu atau kedua ovarium dengan metastasis

jauh. Bila efusi pleura dan hasil sitologinya positif dimasukkan dalam stadium IV.

Begitu juga metastasis parenkim hati.

IX. PENATALAKSANAAN

1. KARSINOMA OVARIUM STADIUM AWAL

a. Surgical staging

Ketika karsinoma ovarium terbatas pada ovarium, operasi pengangkatan dan

staging harus dilakukan. Sepertiga pasien yang tampak memiliki kanker yang

terbatas pada ovarium sering memerlukan kemoterapi pasca operasi setelah di

staging pembedahan. Pada stadium IA atau IB, grade 1 atau 2 karsinoma ovarium

epitelial tidak diperlukan pengobatan lanjut pasca operasi.1,9,12

20

Insisi midline abdominal harus adekuat bagi mengidentifikasi dan reseksi

dilakukan pada bagian yang mungkin telah terlewatkan pada pemeriksaan fisik atau

foto rontgen. Operasi dimulai dengan aspirasi cairan asites bebas atau bilas rongga

peritoneal, diikuti visualisasi dan palpasi semua permukaan peritoneum. Omentum

infrakolik harus diangkat atau setidaknya dibiopsi. Selanjutnya extrafascial(simple)

histerektomi dan Bilateral salpingo-oophorectomy (BSO) dilakukan. Dengan tidak

adanya metastasis extraovarium secara kasar, biopsi peritoneum dilakukan, serta

biopsi atau kikisan dari diafragma kanan. Akhirnya, limfadenektomi pelvis dan

infrarenal para-aorta dilakukan. 1,9,12

Laparoskopi staging sangat bermanfaat sebagai penatalaksanaan utama pada

wanita dengan stadium I karsinoma ovarium.2,12

Sekitar 10% dari karsinoma ovarium epitelial berkembang pada wanita

berusia kurang dari 40 tahun, sehingga pembedahan fertility-sparing merupakan

pilihan pada pasien dengan karsinoma yang terbatas pada satu ovarium. Pada stadium

1, tidakan unilateral adnektomi mempunyai kelansungan hidup jangka panjang yang

sangat baik. Pada beberapa kasus, kemoterapi pasca operasi diperlukan, dan pasien

biasanya dapat mempertahankan kemampuan untuk hamil sehingga aterm.1,6

b. Kemoterapi Adjuvan

Pasien dengan stadium IA atau IB, grade 3 karsinoma ovarium epitelial dan

semua pasien dengan stadium IC dan II harus dilakukan 3 sampai 6 siklus

kemoterapi karboplatin dan paclitaxel. Pada percubaan fase III Gynecologic

Oncology Group( GOG ), wanita dengan stadium awal secara acak diberikan

kombinasi ini untuk 3 atau 6 siklus. Secara keseluruhan, 3 siklus menghasilkan

tingkat kekambuhan sebanding 6 siklus,namun dengan kurang toksisitas.7,9,10

Meskipun dengan kemoterapi, lebih dari 20 persen dari wanita dengan

stadium awal kambuh dalam waktu 5 tahun, menunjukkan perlunya strategi

pengobatan yang lebih baik. Sebagai tanggapan, GOG saat ini melakukan fase III

21

percobaan secara acak dari tiga siklus kemoterapi adjuvan karboplatin dan paclitaxel

diikuti dengan observasi atau paclitaxel mingguan selama 24 minggu.1,12,13,14

Tabel 5: Pengelolaan Lanjutan Karsinoma Ovarium9

Pathologic staging Grade Terapi

Stadium IA atau IB

Stadium IC

Stadium II

Stadium III, IV

Grade 1 Grade 2

Grade 3

Grade 1,2, 3

Observasi Observasi atau paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus

Paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus

Paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus

Paclitaxel/carboplatin 3-6 siklus

Paclitaxel/carboplatin atau paclitaxel/cisplatin 6

siklus atau

Whole abdominal radiotherapy untuk kelainan

mikroskopis pada penderita tertentu stadium III atau

Kemoterapi intraperitoneal dapat

dipertimbangkan pada penderita stadium III dengan low-volume optimally debulked

2. KARSINOMA OVARIUM STADIUM LANJUT

Dua pertiga pasien karsinoma ovarium akan menderita stadium III-IV.

Dengan demikian, terapi multimodalitas sangat penting untuk mencapai hasil yang

baik. Idealnya, pertama dilakukan pembedahan sitoreduksi untuk mengangkat tumor

makroskopis yaitu debulking tumor yang optimal. Ini diikuti dengan 6 siklus

kemoterapi berbasis platinum. Namun beberapa pasien tidak akan menjadi kandidat

yang tepat untuk operasi primer karena kondisi kesehatan mereka atau tumor yang

tidak dapat diangkat.3,4,9,11

a. Pembedahan Sitoreduksi Primer

Sejak laporan Griffths pada tahun 1975 menyaran dilakukan debulking dan

sejumlah penelitian retrospektif telah mendukung manfaat kelansungan hidup pada

wanita dengan karsinoma ovarium stadium lanjut, jika kurang dari 2 cm dapat

diangkat dengan sitoreduksi. Secara khusus, 2 cm residu menggambarkan

pembedahan di mana tidak ada sisa dari beberapa daerah tumor yang lebih besar dari

22

2 cm. Jangka waktu hidup lebih lama dilaporkan jika tidak ada residu setelah operasi.

Untuk pasien dianggap “optimal debulked”, yaitu residu tumor berukuran kurang

dari 1 cm.3,15

Ada beberapa sebab mengapa reseksi dari perlengketan karsinoma ovarium

diyakini dapat memperpanjang kelansungan hidup. Diantara:

a. Operasi akan mengangkat mayoritas sel tumor yang kemoresistan.

b. Pengangkatan massa nekrotik akan meningkatkan transport obat untuk sisa sel

yang bervaskularisasi baik.

c. Sisa tumor yang melengket lebih cepat berkembang dan karena itu lebih

sensitif terhadap pemberian kemoterapi.

d. Dapat mengurangi jumlah sel-sel maligna sehingga memerlukan siklus

kemoterapi yang lebih sedikit sehingga mengurangi kemoresistan.

e. Pengangkatan tumor yang besar berpotensi memperbaiki sistem imun tubuh

pasien. 3,15

Sitoreduksi dilakukan dengan melakukan insisi vertical untuk memberikan

akses ke seluruh abdomen. Pasien dengan stadium lanjut tidak memerlukan

pembilasan peritoneal atau penilaian sitologi asites, tetapi sering beberapa liter asites

perlu dievakuasi untuk memperbaiki lapangan operasi. Selanjutnya, abdomen

dieksplorasi dengan cermat untuk segera menentukan apakah layak dilakukan

debulking optimal atau tidak. 1,15

Omentektomi infrakolik dapat dilakukan. Frozen section kemudian diperoleh

untuk mengkonfirmasi diagnosis suspek karsinoma ovarium epitelial. Berikutnya

dinilai daerah pelvis. Sering, histerektomi abdominal total dan BSO memadai.

Namun ketika konfluen atau menginvasi rectosigmoid, reseksi en blok, reseksi

anterior rendah, atau modified exenteration pelvis posterior mungkin dilakukan. 3,15

23

Pasien dengan nodul tumor abdominal kurang dari 2 cm (stadium IIIB yang

jelas) harus dilakukan biopsi nodus pelvic bilateral dan para-aorta limfadenektomi.

Pada pasien dengan stadium IV dan dengan nodul tumor abdominal minimal 2 cm

(sudah stadium IIIC) tidak perlu diseksi nodal. 1,3

Untuk mencapai sitoreduksi yang optimal, berbagai prosedur lain perlu

dilakukan, termasuk splenektomi, reseksi atau stripping diafragma dan reseksi usus

halus dan besar. Untuk tujuan diagnostik dan lokasi metastasis yang sering,

appendektomi juga dilakukan. 2,15

b. Kemoterapi

Karsinoma ovarium stadium lanjut dianggap sensitif terhadap agen sititoksik.

Kemajuan dalam penemuan agen aktif meningkatkan durasi kelansungan hidup

pasien selama dua dekade terakhir. Meskipun itu, angka kesembuhan adalah kurang

dari 20 persen pasien.15,16

Kemoterapi Intravena (IV)

Kemoterapi berbasis platinum adalah pengobatan sistemik karsinoma

ovarium. Pada dua uji coba kelompok besar (GOG protocol 158 dan AGO protocol

OVAR-3), kombinasi karboplatin dan paclitaxel lebih mudah dilakukan, sama

bermanfaat, dan kurang toksik. Sebagai hasilnya, rejimen intravena paling banyak

digunakan di Amerika Serikat adalah enam siklus karboplatin dan pactitaxel. Jika

siklus tambahan diperlukan untuk mencapai remisi klinis, ini menunjukkan

kemoresisten dan biasanya mengarah ke kekambuhan awal. Di Eropa, agen tunggal

karboplatin sering diguna berdasarkan pada dua percobaan besar fase III oleh

International Collaborative Ovarian Neoplasma (ICON) yang tidak mendeteksi

manfaat kelansungan hidup pada kemoterapi kombinasi. 13,14,16,

Meskipun kombinasi karboplatin dan paclitaxel diragukan lagi efektif,

penambahan agen sitotoksik ketiga telah dipostulasi untuk meningkatkan hasil.

24

Analisis awal dari percobaan tahap III baru-baru gagal untuk menunjukkan

superioritas apapun dibandingkan dengan kelompok kontrol. 17,18

Intrperitoneal Kemoterapi (IP)

Pada Januari 2006, National Cancer Institute mendorong penggunaan

intraperitoneal kemoterapi. Hal ini bertepatan dengan hasil uji coba fase III GOG

(protocol 172) pada pasien karsinoma ovarium dengan optimal debulking secara acak

dilanjutkan dengan pemberian kemoterapi intravena atau kombinasi IV/IP paclitaxel

dan kisplatin. Durasi median kelansungan hidup secara keseluruhan adalah 66 bulan

pada kelompok IV/IP dibanding dengan 50 bulan dalam kelompok pemberian

intravena. Meskipun hal ini secara dramatis meningkatkan kelansungan hidup,

banyak dokter masih menganggap kemoterapi IP menjadi terapi eksperimental. 9,13,19

Keuntungan teoritis kemoterapi IP amat dramatis. Secara umum, karsinoma

ovarium epitelial menyebar di rongga peritoneum, maka pada pasien pascaoperasi

dengan residu minimal, dosis kemoterapi yang lebih tinggi dapat dicapai dengan

administrasi lansung ke rongga peritoneum. 3,15,19

Tabel 6: Regimen Pemberian Kemoterapi Intraperitoneal1

Hari 1 Paclitaxel 135mg/m2 IV dalam 24 jam

Hari 2 Cisplatin 100mg/m2 IP

Hari 8 Paclitaxel 60mg/m2 IP

Jelas, tidak setiap wanita dengan karsinoma ovarium lanjut adalah kandidat

yang tepat untuk kemoterapi IP. Pasien stadium IV dan mereka dengan volume residu

yang besar kurang untuk manfaat. Selain itu, toksisitas umumnya lebih tinggi dengan

terapi IP, dan kelebihan kelansungan hidup masih kontroversial. Apapun, konsesus

25

saat ini adalah bahwa terapi IP harus dipertimbangkan untuk volume rendah pada

optimal debulking stadium III. 9,13,15

Gambar 13 : Kateter Intraperitoneal2

3. PENATALAKSANAAN PASIEN DALAM REMISI

Pada sebagian besar wanita dengan karsinoma ovarium stadium lanjut,

kombinasi operasi dan kemoterapi berbasis platinum akan menghasilkan remisi klinis

(pemeriksaan fisis normal, kadar CA 125, dan CT scan). Namun, 80% akan kambuh

dan akhirnya mati dari perkembangan penyakit. Kadar CA 125 yang rendah

mengurangkan kekambuhan dan kelansungan hidup yang lebih lama. Karena

kebanyakan pasien mencapai remisi akan memiliki residu, gambaran klinis yang

samar, resistan terhadap obat, beberapa pilihan yang tepat dapat dipertimbangkan.

Sayangnya, tidak ada bukti kuat bahwa ada intervensi yang bermanfaat.1,2

4. OPERASI KEDUA

Gold standard untuk mengidentifikasi residu adalah “second-look

laparatomy” atau laparatomi kedua. Secara umum, indikasi utamanya adalah untuk

menilai kelengkapan respon pengobatan dan untuk reseksi residu.11,14,15

Langkah-langkah operasi kedua

26

a. Pertama, cairan asites atau bilasan sitologi harus harus dikumpulkan.

b. Kedua, semua permukaan peritoneum harus diperiksa secara visual, temasuk

pemeriksaan diafragma untuk membantu pengangkatan setiap nodul

mencurigakan, adhesi atau tumor.

c. Ketiga, dengan tidak adanya residu kasar, biopsi rutin dilakukan dari permukaan

peritoneal dan residu omentum.

d. Akhirnya pengambilan sampel nodul pelvis dan para-aorta dilakukan. 1,14

Bagaimanapun, laparatomi kedua jarang dilakukan secara rutin. Meskipun

beberapa penelitian telah melaporkan keuntungan klinis dengan residu, dua

percobaan acak multicenter Eropa gagal menunjukkan manfaat kelansungan hidup

dengan tindakan laparatomi kedua. 11,15

“Second look laparatomy” bermanfaat dalam menilai efektivitas pengobatan

dalam percobaan eksperimental. Jika tidak, tidak ada uji klinis menunjukkan manfaat

pada kelansungan hidup pasien. Resiko morbiditas bertambah dan biaya harus

dipertimbangkan terhadap manfaat yang diharapkan untuk setiap pasien. 1,14

5. KEMOTERAPI PEMELIHARAAN

Ada bukti yang terbatas untuk menyarankan keuntungan untuk pengobatan

tambahan pada wanita yang mencapai remisi klinis setelah 6 siklus dari kemoterapi

berbasis platinum. Namun, karena tingkat kekambuhan yang tinggi, beberapa agen

telah diuji sebagai terapi pemeliharaan atau dikenali terapi konsolidasi dalam studi

nonrandomized. Agen digunakan adalah paclitaxel dosis rendah atau CT-2103 sedang

dievaluasi untuk menentukan apakah terapi ini benar-benar dapat mengurangi tingkat

kematian dibandingkan dengan tanpa terapi pemeliharaan. 13,15

Sementara itu, hanya paclitaxel 12 siklus bulanan untuk terapi pemeliharaan

yang menunjukkan keuntungan klinis. Namun, manfaat ini tampak dibatasi terutama

untuk pasien dengan kadar CA 125 terendah. 2,20

27

6. RADIOTERAPI

Di Amerika Serikat, pasien dalam remisi setelah terapi primer jarang diobati

dengan radioterapi di seluruh abdominal karena manfaat yang belum terbukti dan

kekhawatiran toksisitas yang berlebihan seperti enteritis radiasi. Namun, efektivitas

jangka panjang dari strategi konsolidasi sebanding dengan yang dicapai pada wanita

yang diobati dengan modalitas lain. Namun, dapat dipertimbangkan untuk pasien

tertentu dengan residu mikroskopis pada second look laparatomy. Meskipun itu,

radioterapi lebih sering dilakukan Eropa. 8,10,15

7. PENATALAKSANAAN KARSINOMA OVARIUM REKUREN

Elevasi bertahap dari kadar CA 125 biasanya merupakan tanda pertama

rekurensi. Tamoxifen dapat diberikan karena terbukti saat ini untuk mengobati

kejadian rekuren dengan toksisitas minimal. Wanita yang mengalami rekuren selama

kemoterapi primer diklasifikasi sebagai platinum-resistant disease. Mereka yang

rekuren dalam waktu 6 bulan memiliki platinum-resistant ovarian cancer. Secara

umum, pasien dalam setiap kategori mempunyai prognosis yang buruk, dan terapi

paliatif nonplatinum kemoterapi adalah terapi yang efektif. Wanita yang rekuren

lebih dari 6 sampai 12 bulan setelah menyelesaikan terapi primer dianggap platinum-

sensitif. Pasien-pasien ini, terutama remisi yang lama melampaui 18,24, atau 36

bulan, memiliki beberapa pilihan.1,13,14

8. PEMBEDAHAN SITOREDUKSI SEKUNDER

Kandidat terbaik untuk operasi sitoreduksi sekunder mempunyai platinum

sensitif, interval bebas penyakit yang berkepanjangan, situs rekuren yang soliter, dan

tidak adanya asites. Mencapai manfaat kelansungan hidup maksimal, debulking harus

memberikan hasil residu yang minimal. Namun, setengah dari pasien akan

dieksplorasi tanpa mencapai tujuan ini. Selanjutnya, manfaat kelansungan hidup

28

keseluruhan dari pendekatan ini belum pernah dipelajari dalam uji coba klinis secara

acak.1,14

X. PROGNOSIS

Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari semua stadium karsinoma ovarium

epitelial adalah 50%, jauh lebih rendah dari karsinoma uterus (80%) atau karsinoma

servik (70%). Surgical staging merupakan faktor yang paling penting, dan

kelansungan hidup relatif bervariasi menurut umur. Wanita yang lebih muda dari 65

tahun adalah dua kali lebih memungkinkan untuk bertahan hidup 5 tahun setelah

didiagnosis. 3,10

Tabel 7: Kadar survival pada setiap stadium Karsinoma Ovarium Epitelial menurut

FIGO2,12

Stadium 5-Year Survival (%)

I 86

II 70

III 34

IV 19

Tabel 8: Faktor yang mempengaruhi Prognosis Karsinoma Ovarium15

Status performa yang baik

Tipe sel selain sel mucinuos dan klear

Tumor berdiferensiasi baik

Volume tumor kecil sebelum operasi debulking

Tidak adanya asites

Residu kecil setelah operasi sitireduksi primer