1

DIFUSI Proses transfer massa molekul zat yang berkaitan dengan perbedaan konsentrasi.

(a) Membran homogen tanpa pori. (b) Membran dari bahan padat dengan pori-pori lurus. (c) Membran selulose.

22

Dialisis Proses pemisahan berdasarkan perbedaan laju antara solut dan solven melewati membran mikropori.

Osmosis Proses yang berhubungan dengan dialisis.

Sekarang didefinisikan dengan hanya solven yang berpindah. Solven menembus membran semi permeabel untuk mengencerkan larutan.

Ultrafiltrasi Proses untuk memisahkan partikel koloid dan molekul besar dengan menggunakan suatu membran.

DIFUSI PADA KONDISI TUNAK (STEADY-STATE DIFFUSION)

HUKUM FICK PERTAMA

dx

dCDJ

dtS

dMJ

J:flux, aliran, g cm-2sek-1 ; M: massa, g; S: satuan luas penampang barier, cm2; t: waktu, sekon; D: koefisien difusi, cm2/sek; C: konsentrasi, g/cm3; x: jarak pergerakan tegak lurus pada permukaan barier, cm;

33

HUKUM FICK KEDUA

Gbr.Sel difusi. Kompartemen donor mengandung difusan dengan konsentrasi C

Gbr. Perbedaan konsentrasi difusan ke seberang diafragma sel difusi.

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

z

C

y

C

x

CD

t

C

:x

cD

t

C

x

cD

x

J-

x

J

t

C

dimensi 3 dalam ikonsentrasPerubahan

Perubahan konsentrasi terha-dap waktu dalam daerah ter-tentu berbanding lurus dengan perubahan dalam gradien (perbedaan) konsen-trasi pada titik itu di dalam sistem tersebut.

44

KONDISI TUNAK

Hk. Fick II : Perubahan konsentrasi difusan terhadap waktu pada setiap jarak x , menunjukkan kondisi tidak tunak.

Keadaan kondisi tunak untuk Hk Fick II dapat dilukiskan:

Pada saat tertentu konsentrasi difusan dalam larutan bilik kiri dan bilik kanan terhadap waktu akan tetap (konstan): laju perubahan konsentrasi dC/dt= 0

02

2

dx

CdD

dt

dC

Hk Fick I : flux merupakan aliran dengan kondisi tunak (steady state)

2

2

x

cD

t

C

55

h

CCD

dtS

dMJ 21

partisi Koefisien :K r

2

d

1

C

C

C

CK

taspermeabiliKoefisien

sink kondisi

:P cm/sek h

DKP

PSCh

DSKC

dt

dM 0C :

h

CCDSK

dt

dMd

dr

rd

66

6P

ht

6D

ht ,t ,

tth

SDKCM

L

2

LL

Ld

lagWaktu

77

Koefisien Disfusi Senyawa Di Dalam Berbagai Media

88

Bilik donor diisi larutan obat. Sampel diambil dari bilik reseptor, dan ditentukan kuantitatif.

99

disolusilaju : tu);(massa/wak massa dari disolusilaju :

atau

dt

dC

dt

dM

CCVh

DS

dt

dCCC

h

DS

dt

dMss

1010

Kondisi sink (sink condition) : C<< Cs. h

DSC

dt

dM s

D/h : tetapan laju disolusi (k)

Gbr. Dissolution of a drug from a solid matrix, showing the stagnant diffusion layer between the dosage form surface and bulk solution. -

skSCdt

dM

1111

Suatu granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28x104

cm2) dilarutkan dalam 500 ml air pada suhu kamar. Setelah menit pertama, 0,76 g terlarut. Jika kelarutan obat Cs =15 mg/ml. Hitung k !

cm/sek 1002,3

mg/cm 15cm 1028,0sek 60

mg 760

4

324

k

kCSkdt

dMsKondisi sink:

Kondisi nonsink: Setelah 1 menit obat terlarut = 760 mg/500 ml = 1,5 mg/cm3

cm/sek 1035,3

mg/cm 5,1mg/cm 15cm 1028,0sek 60

mg 760

4

3324

k

kCCSkdt

dMs

Jika tebal lapisan difusi h pada percobaan diatas = 5x10-3 cm. Hitung D

sek./cm 1068,1cm 105cm/sek 1035,3 263-4 Dh

Dk

1212

Disolusi Tablet, Kapsul, dan Granul

Gbr. Dissolution apparatus. (a) Hansen paddle equipment for granules and tablets. (b) Research design to ensure a constant surface area of tablet or compacted powder as the drug dissolves and diffuses out of the dosage form.

1313

Disolusi serbuk: Hukum Akar Pangkat Tiga Hixson-Crowell

Gbr. Schematic of a particle, showing change in surface area and volume as the particle dissolves. The volume dV dissolved in dt seconds is given by: thickness x surface area = dr x 4r2.

ρ

tkCrrdtkCρdrdtkCNππdrρNπr

dtkSCdV-dtkSCdM

sss

ss

022 integrasi , 44

ρ

gapangkat tiakar disolusilaju tetapan :κ ;ρ

2

ρ

26/πρκ

κ

6/πρ6/πρ

3/103/1

3/13/10

3/13/13

ss kC

d

MkCN

tMM

dNMdNM

1414

Serbuk tolbutamid berdiameter 150 m, bobot 75 mg. Disolusi obat dilakukan dalam 1000 ml air pada 250 C sebagai fungsi dari waktu. Tentukan dan harga rata-ratanya.

Disolusi Serbuk Tolbutamid

1515

Bila situasi ketebalan lapisan difusi kurang lebih = partikel atau >, maka

s

s

DC

rr

tDCrr

2

ρτ :0 jika

,τsempurna, disolusi jadinya waktu terestimasidan ;ρ

2

202

20

2

Dalam praktek klinik injeksi diazepam (larutan steril diazepam dalam sistem kosolven propilenglikol-etanol-air) sering diencerkan dengan inejeksi garam normal. Terjadi presipitasi diazepam yang kemudian akan terjadi disolusi sempurna dalam beberapa menit setelah pengocokan. Cs dalam air= 3mg/ml, 1,0 g/ml, dan D = 5x10-6 cm2/sek. Hitung waktu terjadinya disolusi sempurna jika r0 = 10 m.

sek 33

g/ml 103sek/cm 1052

cm 1010g/ml 1τ

326

24

1616

Gbr. Release of drug from homogeneous and granular matrix dosage forms. (a) Drug eluted from a homogeneous polymer matrix.(b) Drug leached from a heterogeneous or granular matrix. (c) Schematic of the solid matrix and its receding boundary as drug diffuses from the dosage form.

1717

Higuchi mengembangkan persamaan pelepasan obat dari matriks tsb.

Hukum Fick Pertama: h

DC

dt

dQ

dtS

dM s

dhCdhAdQ s 2

1

Substitusi dQ , dan integrasi:

2/12

2

2

4 ;

4

2

0 dimana 0 pada dievaluasidapat C, integrasitetapan

C4

2

2

2

2

1

s

s

s

s

s

s

s

sss

CA

tDCh

DC

hCAt

ht

hDC

CAtdtdhh

DC

CAdt

h

DCdhCA

2/1

2/1

2/12/1

2/1

2; 2

jika 2

2

1 ; 2

222

1 Integrasi

t

ADC

dt

dQtADCQ

CAt

CCAD

dt

dQtCCADQ

CACA

tDCQhChAQdQ

ss

sss

ss

ss

ss

1818

Konsentrasi total A obat dalam matriks homogen=0,02 g/cm3. Kelarutan obat

dalam polimer Cs =1,0x10-3 g/cm3. Koefisien difusi D obat dalam matriks

polimer = 6,0x10-6 cm2/sek.

a) Hitunglah jumlah obat yang dilepaskan Q dari matriks tablet pada waktu t =120

menit.

b) Berapa laju pelepasan obat pada saat 120 menit.

1-2-6

2/1362/1

23

362/1

menit cm g 105,5

1202

100,11036002,0

2 b)

g/cm 103,1

120100,11036002,022 a)

t

ADC

dt

dQ

tADCQ

s

s

1919

Pelepasan dari Matriks Granul: Porositas dan Tortuositas

Persamaan Higuchi bentuk II: 2/1

ε2τ

ε

tCCA

DQ ss

: porositas; : tortuositas, berkaitan dengan panjang jalan pori-pori.

Difusi Multilapis:

Gbr. Passage of a drug on the skins surface through a lipid layer, h1 and a hydrous layer, h2 and into the deeper layers of the dermis. The curve of concentration against distance changes sharply at the two boundaries because the two partition coefficients have values other than unity.

2020

.distribusikoefisien : difusi;koefisien :

difusi; pada (tahanan)hambatan : tas;permeabili :

//1dan /

KD

RP

KDhPRhKDP iiiiiiiii

12

1

222111

22

2

11

1

2

22

22

2

11

1

1

21

112221

2211

6/

:lapis duakulit Sistem

lainnya; satu yang suku lalu sama, lapis kedua partisiKoefisien Jika

//

6226

:state)(steady tunak masa sampai lagwaktu

Dht

h/D

KDhKDh

KD

h

KD

h

D

h

KD

h

KD

h

D

h

t

KDhKDh

KDKDP

L

L

2121

Kontrol Membran dan Kontrol Lapisan Difusi

aamm

maam

am

DhKDh

KDhDh

KDD

RP

/2/

1

2

1

Dm dan Da : difusivitas membran dan solven air; hm tebal membran, ha tebal lapisan difusi air.

Aliran J melalui tiga lapis: J = P(C1 – C5)

Pada keadaan sink (C5 = 0) dan C1 konstan Aliran kondisi tunak (steady state)

KDhDh

CKDD

dt

dM

SJ

maam

am

2

1 1

2222

Kontrol Membran

Jika Rm > Ra, paling tidak 10 kali, atau Pm << Pa, maka: 1Ch

KDJ

m

m

Kontrol Lapisan Difusi Air

Jika 2haKDm >> hmDa maka : 12C

h

DJ

a

a

KDhDh

CKDD

dt

dM

SJ

maam

am

2

1 1

smaam

ammaks C

KDhDh

KDDJ

2

Aliran maksimum, tergantung pada kelarutan zat:

Waktu Lag Dibawah Kontrol Lapisan Difusi

a

amLaa

aaa

aamL

a

aL

D

Khhthh

Dhh

Khhht

D

ht

2 :maka sama, tebalnyadan Jika

:balmembran teuntuk ; 6

21

21

21

2

2323

Obat Larut Dalam Pembawa Dan Matriks Topikal

Persamaan Bottari : vss CCAAtCDAQDRAQ 2

1* sedang ; 0*2*22

Q : jumlah obat yang dilepaskan per satuan luas obat jadi, A konsentrasi total, Cs kelarutan obat, Cv konsentrasi obat pada antarmuka pembawa-barier, A*

konsentrasi efektif digunakan jika A 3-4 kali > Cs.

2/1

2/12

2 terhadapdiabaikan bisa tidak Jika

*2 maka *2 Jika

tCCADQAC

tDCAQQDRAQ

sss

s

Persamaan kuadrat Bottari dapat menentukan difusi dalam pembawa salep atau matriks polimer homogen, jika Cs menjadi bermakna terhadap A,

2

*2*2*2 2 tCDADRADRAQ s

R hambatan difusi ditentukan dari permeasi kondisi tunak, Cv diperoleh dari:

dtdQRC /

2424

Absorpsi Obat dalam Saluran Cerna

Persamaan Henderson-Hasselbalch:

a

a

pK-pHantilog1

100 terion% :lemah basa

pH-pKantilog1

100 terion%:lemah asam

log:lemah basa log:lemah Asam

BH

BpKpH

HA

ApKpH aa

Hipotesis Partisi pH: Obat diabsorpsi dari saluran cerna secara difusi pasif tergantung dari fraksi tak terdisosiasi pada pH usus.

p

g

p

g

gmpgpg

m

P

P

dtdC

dtdCh

SKCD

dt

dMCCCC

h

SKD

dt

dM

/

/

;

2525

Absorpsi Perkutan

Penetrasi perkutan, menyangkut:

a) Disolusi obat dalam pembawa

b) Difusi solut dari pembawa ke permukaan kulit

c) Penetrasi obat melewati lapis kulit (stratum corneum)

Gbr. Skin structures involved in percutaneous absorption. Thickness of layers is not drawn to scale. Key to sites of percutaneous penetration: A, transcellular; B, diffusion through channels between cells; C, through sebaceous duets; D, transfollicular; E, through sweat ducts.

2626

Faktor berpengaruh pada penetrasi:

a) Konsentrasi solut, Cs

b) Koefisien partisi K antara kulit dan pembawa (vehicle)

c) Koefisien difusi, barier pembawa Dv, dan barier kulit Ds

Untuk diflorason asetat dalam propilenglikol-air, dan dalam polioksipropilen 15 stearil eter – minyak mineral , kulit merupakan barier pembatas laju.

s

vvsR

s

vvsR

s

vvsv

RR

v

s

vvsv

ssvsvsv

R

CK

tS

MJ

tR

CSKM

VR

CSK

dt

dCIntegrasi

dt

dCV

dt

dCV

VR

CSK

dt

dC

DhRVh

CDSK

dt

dC

: (flux)Aliran

pers.

tunak kondisi pada penetrasi ,

/ sedangkan

2727

Permeasi gas, cairan dan solut melewati membran memerlukan energi aktivasi.

Persamaan Arrhenius: RTEPPePP p

RTEp /lnln 0

/

0

P0 faktor bebas dari suhu dan berbanding lurus dengan jumlah molekul yang

menembus film dan sebanding dengan peluang bahwa molekul tersebut cukup energi untuk terjadinya difusi; Ep Energi aktivasi permeasi.

Gbr. Arrhenius plot (log permeability constant versus reciprocal absolute temperature) for diffusion of nor mal alkanols through autopsy specimens of human skin.

2828

HUKUM FICK KEDUA

Fick Pertama: difusi obat melalui memberan alam dan memberan polimer.

Fick Kedua : difusi dalam silinder, bola dan pelat.

r

u

r

urD

t

ur

r

u

rr

uD

t

u

x

uD

t

u

2: bolauntuk

1

silinderuntuk

2

2

2

2

2

2

Difusi Dalam Sistem Tertutup

Gbr. Simple apparatus of Graham for early diffusion studies.

2929

t

H

u

uuD

euu

uHx

eH

xe

H

xuuu

H

Dt

H

Dt

H

Dt

2

2

0

0

π00

π9π00

ππ/2866,0

2/ln

866,0π

2

2 6/memilih dengan sisimplifika

....π3

cos3

1πcos

π

2

2

2

2

2

2

2

2

Suatu obat larut air, ditaruh dalam sel difusi Graham pada konsentrasi

awal u0 = 0,030 mmol/cm3. Tinggi larutan h = 2,82 cm tinggi total H=

5,64. Sampel diambil pada kedalaman x= H/6 pada waktu t = 4,3 jam

(=15480 sek) dan diperoleh konsentrasi u= 0,0225 mmol/cm3. Tentukan

Koefisien difusinya D.

Dari rumus di atas: D = 16,47 x 10-5 cm2/sek

3030

Difusi Dalam Sistem Satu Batas Terbuka

Gbr. Diffusion apparatus with one open and one closed boundary.

2

2

2

2

4

π9

4

π

20 ,0 9

1

π

81 h

Dt

h

Dt

t eeAhuM

3131

Difusi proses acak atom, molekul, koloid, dan partikel kasar dan juga anggota populasi hidup berdifusi dan menyebar seiring waktu.

Termasuk: difusi dan penyebaran spora oleh angin, distribusi telur ikan dalam laut, migrasi kura-kura, faktor difusi dalam pembuatan rumah burung, kerumunan serangga atau kelompok ikan.

Gbr. Ventilation of a prairie dog’s burrow by action of the wind.