Disolusi Sediaan PadatBernard S. Proctor (sejak 100 th lalu) : untuk terjadinya proses absorpsi obat dr bentuk sediaan, mk bahan obat tersebut harus terdisolusi terlebih dahulu.

Tahun 1950 (USP XIV) : bentuk sediaan farmasi oral (pil atau tablet) harus terdisintegrasi menjadi agregat kecil, setelah itu baru mengalami proses absorpsi. Maka untuk mencegah variasi kualitas tablet di industri, USP menetapkan persyaratan waktu hancur dan kriteria peralatan pengujian.

Pada tahun 1980- an : berkembang kecendrungan untuk mengganti uji disintegrasi dengan uji disolusi. Parrot et al., menyatakan bahwa pelepasan obat dari partikel primer dan selanjutnya ketersediaan hayati dlm tubuh, diatur oleh disolusi partikel obat.

Tabel Data disintegrasi dan disolusi Tablet Lanoxin FormulasiI II

% terdisolusi dlm 15 menit97 % 54 %

Waktu disintegrasi5 menit 9 menit

Manninen V. et al, The Lancet, October 28, 1972, P. 922

Perbedaan mutu sediaan lebih nyata terlihat dengan menggunakan uji disolusi jika dibandingkan dengan uji disintegrasi. Perubahan waktu disintegrasi hampir 2 kali lipat, menurunkan jumlah digoxin dalam larutan lebih kurang 50 %.

Tabel T 60% untuk 3 jenis tablet prednisolon dari perdagangan * Merek dagangA (lot 1) A (lot 2) B (lot 1) B (lot 2) C (lot 1) C (lot 2)* Data dari FDA** metode USP : rata-rata untuk 6 tablet

Nilai T 60% (menit)44 126 31 1 3 60

Rentang **18 27 100-150 20-38 -------2-4 23-97

Perbedaan inter dan intra lot dapat sangat bermakna dan mudah dideteksi dengan menentukan waktu terdisolusi

Prosedur resmi uji disolusi pertama kali dicantumkan dalam NF XIII th 1970, memuat spesifikasi persyaratan uji disolusi untuk 5 sediaan obat : kapsul indometasin, tablet asetoheksamid, metandrostenalon, metilprednisolon dan sulfametoksazol.

USP XVIII : 6 sediaan USP XXII : 481 sediaan (termasuk 23 sediaan pelepasan dimodifikasi dan transdermal). USP XXIII : 532 sediaan USP XXIV : 592 sediaan

Pernyataan dlm kata pendahuluan USP XXII tentang uji disolusi : pengalaman menunjukkan apabila suatu obat menunjukkan perbedaan ketersediaan hayati secara bermakna dari sediaan yang identik; uji disolusi merupakan cara yang sangat bermanfaat untuk membedakan artikel-artikel ini

Uji disolusi menjadi sangat penting, jika tahap disolusi adalah pembatas kecepatan (rate limiting step) dlm proses absorpsi obat.

Pernyataan dlm USP XXIV tentang Bioinekivalensi : empat penyebab utama bioinekivalensi adalah : Ukuran partikel bahan aktif padat yang tidak sesuai Kelebihan penggunaan pelincir-glidants spt Mg stearat Penyalutan terutama bila menggunakan shellac Ketidakcukupan bahan penghancur

Secara medik tidak ditemukan masalah bioinekivalensi apabila 75 % obat larut dalam air atau asam pada suhu 37 0 C selama 45 menit jika menggunakan alat keranjang atau dayung dengan kecepatan biasa sesuai dengan ketentuan USP, yaitu kasus pertama USP (USP first case)

Definisi disolusi : proses suatu zat padat memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana disolusi adalah proses zat padat melarut.

Tablet/kapsul Disolusi DisintegrasiZat aktif dlm sirkulasi sistemik Distribusi, metabolisme dan eksresi

Granul/aggregat Deaggregasi

Zat aktif terlarut

Efek Farmakologis dan respom klinis

Disolusi Partikel Halus

Fasa Farmasetik

Fasa Farmakiokinetika

Fasa Farmakodinamika

Skema proses disolusi hingga respons klinis zat aktif dr sediaan tablet/kapsul

Tahapan yang dilalui oleh sediaan padat dalam tubuh :1. Tahap awal, adanya kelambatan reaksi awal 2. Pembasahan sediaan tablet/kapsul 3. Penetrasi cairan kedalam sediaan tablet/kapsul 4. Tablet/kapsul terdisintegrasi menjadi granul-granul 5. Deaggregasi granul menjadi partikel-partikel halus (fine) 6. Disolusi zat aktif sediaan tablet/kapsul dalam cairan saluran cerna 7. Absorpsi molekul zat aktif melalui dinding saluran cerna 8. Zat aktif berada dalam sirkulasi sistemik 9. Zat aktif bekerja dan memberikan efek farmakologis 10. Efek farmakologis menyebabkan respons klinis

Biopharmaceutics Classsfication System

Class I II III IV

Solubility High Low High Low

Permeability High High Low Low

BCS II dan IV adalah obat-obat dissolution rate limited step

Pada proses absorpsi obat dari sediaan padat ada 2 Tahap pembatas kecepatan : 1.Proses pelarutan senyawa padat obat dlm cairan GIT 2.Proses penetrasi molekul molekul obat melalui membran GIT

Obat obat yang memiliki kelarutan rendah : yang menjadi tahap pembatas kecepatan adalah proses pelarutan (disolusi)

Obat yang mudah larut dlm air : yang menjadi tahap pembatas kecepatan adalah proses penetrasi melintasi membran saluran GIT.

Tercepat

Larutan

Suspensi

Kapsul

Absorpsi

Tablet

Tablet salutPaling lambat

Urutan laju disolusi dan kecepatan absorpsi berbagai bentuk sediaan

solid

Stagnant layer

Larutan ruah

Bentuk sediaan C sat

Fase ruah atau larutan ruah

Konsentrasi

Matriks solid

C sol

C sol

h

Film lapisan tak bergerak

Model teori lapisan difusi yang menggambarkan proses disolusi

Teori Film (teori model lapisan disfusi )Jika suatu partikel dicelupkan kedalam cairan (media), partikel akan mulai melarut dan dikelilingi oleh lapisan film pelarut (tak bergerak), dengan ketebalan (h) yang akan tergantung pd kondisi pengadukan.

Gradien konsentrasi akan terjadi di sepanjang lapisan (film) yang setara dengan ( C sat C sol). C sat adalah konsentrasi jenuh zat aktif dan C sol adalah konsentrasi zat aktif dlm larutan ruah.

Jika keadaan tunak telah tercapai mk Hukum difusi I Fick dpt digunakan untuk menjelaskan proses transport :

J = - D dc/dx J = arus difusi (jumlah substan per unit waktu yang melewati suatu luas permukaan tertentu) D = koefisien difusi Dc/dx = gradient konsentrasiGradien konsentrasi diasumsikan konstan selama proses transport, dan Dc/dx setara dengan kemiringan garis (C sol - Csat)/ h.

Jika massa yang terlarut (m), volume media disolusi (V) dan luas permukaan partikel (S). Persamaan dpt diatur kembali : V/S. dc/dc = - D (C sol Csat) / h V. dc/dt = dm/dt = D.S (C sat C sol)/h = k. S ( C sat Csol) K = konstanta laju disolusi

Disolusi IntrinsikPenentuan laju disolusi intrinsik diperlukan dalam pengembangan senyawa obat baru dan memilih bentuk molekul yang tepat pada tahap studi preformulasi

Definisi : massa yang terlarut dalam satuan waktu dengan luas permukaan konstan, yang dinyatakan dalam satuan mg/waktu/cm2

Untuk mempertahankan LP yg konstan, zat aktif dikempa dengan tekanan hidraulik menjadi pelet yang ukurannya cukup untuk dimasukkan ke dalam ruang alat pengaduk.

Suhu : 37 C Kec. Putaran : 100 rpm

Prinsip penentuan disolusi intrinsik senyawa obat

dc/ dt = D.S (C sat C sol) h. v

dc/dt S D C sat C sol h v

= laju disolusi = luas permukaan = koefisien difusi = konsentrasi zat terlarut pada lapisan difusi = konsentrasi zat terlarut pada media ruah = tebal lapisan difusi = volume media disolusi

Selama fase awal disolusi , C sat >>>> C sol, LP dan volume media dibuat konstan , sehingga pada kondisi suhu dan pengadukan konstan, persamaan menjadi :

dc/dt = k. C sat

Laju disolusi pd equasi diatas disebut sebagai laju disolusi intrinsik dan khas untuk tiap senyawa padat dlm pelarut tertentu dan kondisi hidrodinamik yang tetap.

Dengan mengetahui nilai laju disolusi intrinsik akan membantu ahli praformulasi dlm memprediksi suatu senyawa zat aktif padat, apakah proses absorpsi dibatasi oleh laju disolusi atau tidak .

Kaplan et al., meneliti disolusi sejumlah senyawa dlm 500 mL media disolusi dengan pH dari 1 8 pada 37 C dengan kecepatan pengadukan 50 rpm. Hasil penelitiannya menyimpulkan : 1. Laju disolusi intrinsik : > 1 mg/ menit. Cm2 tidak menimbulkan masalah dlm proses absorpsi yg dibatasi oleh laju disolusi. 2. Laju disolusi intrinsik < 0,1 mg/menit. Cm2 proses absorpsi akan dibatasi oleh laju disolusi. 3. Laju disolusi antara 0,1 1, diperlukan informasi yang lebih banyak untuk memprediksi proses dan laju absorpsi.

Sink Condition (kondisi hilang)Dari persamaan :

dw/dt = D.S/ h ( C sat C sol )

C sat - C sol = gadient konsentrasi antara konsentrasi solut pada lapisan difusi setebal (h) yang mengelilingi partikel terlarut dengan konsentrasi solut dlm larutan ruah D = fungsi koefisien difusi molekul solut

Kecepatan disolusi maksimal ( dw/dt) jika C sol kecil