SKRIPSI

FATWA NUR FADILAH

STUDI PENGGUNAAN

ORAL ANTIDIABETIC DRUG (OAD)

PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2 (Penelitian di Rumah Sakit Umum Daerah Kabupaten

Kediri)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2018

ii

iii

iv

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum Wr.Wb

Puji syukur kehadirat Allah SWT, atas limpahan Rahmat dan Karunia-

Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “STUDI

PENGGUNAAN ORAL ANTIDIABETIC DRUG (OAD) PADA PASIEN

DIABETES MELITUS TIPE 2 (Penelitian di Rumah Sakit Umum Daerah

Kabupaten Kediri)”.

Skripsi ini diajukan untuk memenuhi syarat dalam mencapai gelar sarjana

Farmasi pada Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas

Muhammadiyah Malang. Pada kesempatan ini dengan segala kerendahan hati dan

penuh rasa hormat penulis menghaturkan terima kasih yang sebesar-besarnya

kepada :

1. Allah SWT, Tuhan semesta alam yang telah memberikan rahmat, nikmat

dan hidayah-nya kepada umatnya, Rasulullah SAW, yang telah menuntun

kita menuju jalan yang lurus.

2. Bapak Faqih Ruhyanudin, M.Kep., Sp.Kep.MB selaku Dekan Fakultas

Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Malang yang telah

memberikan kesempatan penulis untuk menimba ilmu di Fakultas Ilmu

Kesehatan.

3. Ibu Dian Ermawati, S. Farm., M. Farm., Apt selaku ketua Program Studi

Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan

kesempatan penulis untuk menimba ilmu di Program Studi Farmasi.

4. Bapak Drs. Didik Hasmono, Apt., MS dan Ibu Dra. Lilik Yusetyani, Apt.,

Sp. FRS selaku dosen pembimbing I dan II yang telah banyak meluangkan

waktu untuk membimbing penulis dengan sabar hingga terselesaikannya

skripsi ini dengan tepat waktu.

5. Ibu Hidajah Rachmawati, S.Si, Apt, Sp. FRS dan Ibu Ika Ratna Hidayati,

S.Farm., M.Farm., Apt selaku dosen penguji I dan II yang telah banyak

memberikan saran dan masukan yang positif demi kesempurnaan skripsi

ini.

v

6. Seluruh jajaran prodi, dosen dan staf tata usaha Farmasi yang telah

memberikan dedikasi yang besar kepada penulis.

7. Kepala Instalasi, Kepala RMK dan seluruh staf di Rumah Sakit Umum

Daerah Kabupaten Kediri yang telah membantu dalam kelancaran

penelitian skripsi ini.

8. Teristimewa kepada keluarga penulis, Ayahku Martono, Ibuku Umi Jahro

dan Kakakku Eska Hannif Fradiansyah yang telah menjadi motivasi

terbesar dalam menyelesaikan skripsi ini. Terimakasih untuk segalanya.

9. Rafika Rahmah, teman tak terlupakan selama penulis menimba ilmu di

Malang. Terimakasih pernah menjadi teman yang apa adanya. Semoga

suatu saat nanti kita dapat bertemu kembali untuk melebur rindu.

10. Erwin Novia, Uswatun Hasanah, Agustin Ayun, Lutfah Meityawati,

Fitdhiar Wira, Elsa Mega, terimakasih atas kebersamaannya dalam tiga

tahun ini. Semoga pertemanan kita tetap terjalin di tahun-tahun berikutnya.

11. Teman-teman angkatan Farmasi 2014 yang telah berjuang bersama dalam

suka maupun duka. Semoga kelak kita bisa menjadi farmasis yang

bermanfaat.

12. Terima kasih juga kepada semua pihak yang telah membantu penulis

dalam penyelesaian skripsi ini yang tidak dapat disebutkan satu per satu.

Akhir kata, penulis menyadari bahwa dalam penulisan skripsi ini masih

jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, penulis memohon saran dan kritik

yang sifatnya membangun. Semoga skripsi ini bermanfaat dalam

mengembangkan ilmu pengetahuan bidang farmasi klinis bagi pembaca dan

sebagai acuan dalam penelitian selanjutnya.

Wassalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh

Malang, 19 Mei 2018

Penyusun

Fatwa Nur Fadilah

vi

RINGKASAN

Diabetes melitus adalah gangguan metabolik kronik yang ditandai dengan terjadinya hiperglikemia yang berhubungan dengan abnormalitas metabolisme karbohidrat, lemak, protein yang disebabkan oleh defek insulin, sensitivitas insulin atau keduanya dan mengakibatkan komplikasi kronis seperti mikrovaskular, makrovaskular dan neuropati (Dipiro et al, 2015). Pada tahun 2015, terjadi kenaikan empat kali lipat sebesar 415 juta dari 108 juta orang dewasa dengan diabetes pada tahun 1980 di dunia. Diperkiran pada tahun 2040 jumlahnya bertambah menjadi 642 juta (IDF Atlas, 2015).

Penatalaksanaan dan pengelolaan DM tipe 2 dititik beratkan pada empat pilar yaitu edukasi, terapi gizi medis, latihan jasmani dan intervensi farmakologis (Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan DM tipe 2 di Indonesia, 2011). Terapi farmakologis terdiri dari OAD dan insulin. OAD terbagi menjadi tujuh golongan yang meliputi biguanida, sulfonilurea, meglitinida, tiazolidinedion, inhibitor α glukosidase, inhibitor SGLT 2, inhibitor DPP IV. Pemilihan dan penentuan regimen OAD berbeda tiap individu tergantung tingkat keparahan penyakit DM serta kondisi kesehatan pasien secara umum termasuk penyakit penyerta dan komplikasi yang ada.

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pola penggunaan OAD pada pasien diabetes melitus tipe 2 di Instalasi Rawat Inap RSUD kabupaten Kediri.

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian secara deskriptif retrospektif dengan kriteria inklusi berupa pasien diabetes melitus tipe 2 di instalasi rawat inap RSUD kabupaten Kediri dengan data RMK lengkap dengan terapi tunggal maupun kombinasi OAD dalam periode Januari 2016 - Desember 2016.

Berdasarkan hasil penelitian, data RMK yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 28 pasien. Data demografi pasien meliputi jenis kelamin, usia dan status penjaminan. Pasien DM tipe 2 yang berjenis kelamin laki-laki (64 %) lebih besar daripada perempuan (36 %), usia terbanyak pada rentang usia ≥ 61 tahun sebesar 47 %, dan status penjaminan BPJS (71 %) lebih banyak daripada status umum (29 %).

Pola penggunaan OAD tunggal pada 11 pasien (23%), kombinasi dua pada 21 pasien (44%), kombinasi tiga pada 13 pasien (27%), kombinasi empat pada 3 pasien (6%). Pola penggunaan kombinasi dua terbanyak yaitu Metformin (3x500 mg) PO + Novorapid® (3x10 IU) SC sebanyak 3 pasien (12%). Pola penggunaan kombinasi tiga terbanyak yaitu Metformin (2x500 mg) PO + Novorapid® (3x10 IU) SC + Levemir® (1x10 IU) SC, Metformin (2x500 mg) PO + Novorapid® (3x10 IU) SC + Levemir® (1x14 IU) SC, Metformin (2x500 mg) PO + Novorapid® (3x12 IU) SC + Levemir® (1x14 IU) SC yang masing-masing sebanyak 1 pasien (8%).

ix

DAFTAR ISI Halaman

Halaman Judul ....................................................................................................... i

Lembar Pengesahan .............................................................................................. ii

Lembar Pengujian ................................................................................................ iii

Kata Pengantar..................................................................................................... iv

Ringkasan.............................................................................................................. vi

Abstrak ................................................................................................................. vii

Abstract ............................................................................................................... viii

Daftar Isi ............................................................................................................... ix

Daftar Tabel ........................................................................................................ xiii

Daftar Gambar ................................................................................................... xiv

Daftar Lampiran ................................................................................................ xvi

Daftar Singkatan ............................................................................................... xvii

BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ............................................................................................1

1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................3

1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................................3

1.3.1 Tujuan Umum Penelitian ......................................................................3

1.3.2 Tujuan Khusus Penelitian .....................................................................3

1.4 Manfaat Penelitian ......................................................................................3

1.4.1 Bagi Peneliti ..........................................................................................3

1.4.2 Bagi Rumah Sakit .................................................................................4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 5

2.1 Tinjauan Pankreas .......................................................................................5

x

2.2 Tinjauan Diabetes Melitus ..........................................................................6

2.2.1 Definisi Diabetes Melitus .....................................................................6

2.2.2 Epidemiologi Diabetes Melitus ............................................................7

2.2.3 Klasifikasi Diabetes Melitus .................................................................8

2.2.4 Etiologi Diabetes Melitus .................................................................. 10

2.2.5 Patofisiologi Diabetes Melitus ............................................................11

2.2.6 Manifestasi Klinis Diabetes Melitus ...................................................14

2.2.7 Batasan Diabetes Melitus ....................................................................15

2.2.8 Komplikasi Diabetes Melitus ..............................................................15

2.2.9 Parameter Kendali Diabetes Melitus ..................................................21

2.2.10 Penatalaksanaan Terapi Diabetes .......................................................24

2.2.10.1 Terapi Non Farmakologi ................................................................24

2.2.10.2 Terapi Farmakologi ........................................................................26

2.2.10.2.1 Golongan Sulfonilurea ................................................................30

2.2.10.2.2 Golongan Meglitidina..................................................................36

2.2.10.2.3 Golongan Biguanida ...................................................................37

2.2.10.2.4 Golongan Thiazolidinedion ........................................................39

2.2.10.2.5 Golongan Penghambat Alfa-Glukosidase ...................................40

2.2.10.2.6 Golongan Penghambat DPP-IV ..................................................42

2.2.10.2.7 Golongan Penghambat SGLT-2 ..................................................46

2.2.11 Obat Antihiperglikemia Oral di Indonesia ........................................52

2.2.12 Alur Penggunaan OAD pada Pasien DM Tipe 2 di Indonesia .........58

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ............................................................ 59

3.1 Kerangka Konseptual ...................................................................................... 59

3.2 Kerangka Operasional ..................................................................................... 59

BAB IV METODE PENELITIAN .................................................................... 61

xi

4.1 Rancangan Penelitian ................................................................................61

4.2 Populasi dan Sampel .................................................................................61

4.2.1 Populasi ................................................................................................61

4.2.2 Sampel .................................................................................................61

4.2.3 Kriteria Data Inklusi.............................................................................61

4.2.4 Kriteria Data Eksklusi ..........................................................................61

4.3 Bahan Penelitian .......................................................................................62

4.4 Instrumen Penelitian .................................................................................62

4.5 Tempat dan Waktu Penelitian ..................................................................62

4.6 Definisi Operasional .................................................................................62

4.7 Metode Pengumpulan Data ......................................................................63

4.8 Analisis Data .............................................................................................64

BAB V HASIL PENELITIAN.............................................................................. 65

5.1 Data Demografi Pasien .............................................................................66

5.1.1 Jenis Kelamin ......................................................................................66

5.1.2 Usia......................................................................................................66

5.1.3 Status Penjaminan ...............................................................................67

5.2 Faktor Risiko Pasien DM Tipe 2 ..............................................................68

5.3 Diagnosis Penyerta Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 ...............................68

5.4 Data Penggunaan OAD ............................................................................69

5.4.1 Terapi Penggunaan OAD pada Pasien DM tipe 2 ................................69

5.4.2 Dosis dan Frekuensi Penggunaan OAD pada Pasien DM Tipe 2 .......70

5.5 Pola Pergantian Penggunaan OAD ..........................................................75

5.6 Lama Penggunaan OAD ..........................................................................80

5.7 Terapi Penyerta DM Tipe 2 .....................................................................80

5.8 Lama Masuk Rumah Sakit (MRS) Pasien ................................................81

xii

5.9 Kondisi Keluar Rumah Sakit (KRS) Pasien ..............................................81

BAB VI PEMBAHASAN .................................................................................... 82

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ......................................................... 115

7.1 Kesimpulan .............................................................................................115

7.2 Saran ........................................................................................................116

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 117

xiii

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

II.1 Klasifikasi Diabetes Melitus............................................................................. 9

II.2 Sasaran Pengendalian DM .............................................................................. 23

II. 3 Profil Obat Antihiperglikemia Oral ............................................................... 28

II. 4 Obat Antihiperglikemia Oral yang Tersedia di Indonesia ............................. 28

V.1 Ditribusi Jenis Kelamin .................................................................................. 65

V.2 Distribusi Usia ................................................................................................ 66

V.3 Status Penjaminan .......................................................................................... 66

V.4 Faktor Resiko ................................................................................................. 67

V.5 Diagnosis Penyerta ......................................................................................... 67

V.6 Terapi Penggunaan OAD ............................................................................... 69

V.7 Pola Terapi Penggunaan OAD Tunggal ......................................................... 69

V.8 Pola Terapi Penggunaan Kombinasi Dua OAD ............................................. 70

V.9 Pola Terapi Penggunaan Kombinasi Tiga OAD ............................................ 72

V.10 Pola Terapi Penggunaan Kombinasi Empat OAD ....................................... 75

V.11 Distribusi Pola Pergantian OAD .................................................................. 76

V.12 Lama Penggunaan OAD............................................................................... 80

V.13 Terapi Penyerta ............................................................................................ 80

V.14 Lama MRS ................................................................................................... 81

V.15 Kondisi KRS ................................................................................................ 81

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2. 1 Anatomi Pankreas ............................................................................................ 5

2. 2 Asinus dan PulauLangerhans ........................................................................... 6

2. 3 Patofisiologi DM tipe 1 .................................................................................. 12

2. 4 Patofisologi DM tipe 2 ................................................................................... 14

2. 5 Mekanisme aksi OAD .................................................................................... 28

2. 6 Struktur Kimia Tolazamid.............................................................................. 30

2. 7 Struktur Kimia Klorpropamid ........................................................................ 31

2. 8 Struktur Kimia Tolazamid.............................................................................. 31

2. 9 Struktur Kimia Gliburida ............................................................................... 32

2. 10 Struktur Kimia Glipizida .............................................................................. 33

2. 11 Struktur Kimia Glimepiride ......................................................................... 34

2. 12 Struktur Kimia Gliklazid .............................................................................. 34

2. 13 Struktur Kimia Glikuidone ........................................................................... 35

2. 14 Struktur Kimia Repaglinide ......................................................................... 36

2. 15 Struktur Kimia Nateglinide .......................................................................... 37

2. 16 Struktur Kimia Metformin .......................................................................... 38

2. 17 Struktur Kimia Pioglitazone ......................................................................... 39

2. 18 Struktur Kimia Rosiglitazone ....................................................................... 40

2. 19 Struktur Kimia Acarbose.............................................................................. 41

2. 20 Struktur Kimia Miglitol................................................................................ 42

2. 21 Struktur Kimia Vildagliptin ......................................................................... 43

2. 22 Struktur Kimia Sitagliptin ............................................................................ 44

2. 23 Struktur Kimia Saxagliptin .......................................................................... 44

2. 24 Struktur Kimia Alogliptin ............................................................................ 45

2. 25 Struktur Kimia Linagliptin ........................................................................... 46

2. 26 Struktur Kimia Canaglifozin ........................................................................ 47

2. 27 Struktur Kimia Dapaglifozin ........................................................................ 48

2. 28 Struktur Kimia Empaglifozin ....................................................................... 49

2. 29 Alur Penggunaan OAD ................................................................................ 58

xv

3. 1 Kerangka Konseptual ..................................................................................... 58

3. 2 Kerangka Operasional .................................................................................... 58

5. 1 Skema Inklusi dan Eksklusi Pasien Diabetes Melitus tipe 2 ..........................64

xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1. Daftar Riwayat Hidup ..................................................................................... 123

2. Surat Pernyataan.............................................................................................. 124

3. Surat Ethical Clearence .................................................................................. 125

4. Daftar Nilai Normal Data Lab dan Data Klinik .............................................. 126

xvii

DAFTAR SINGKATAN

ADA : Association Diabetes of America

AGI : Alfa Glucosidase Inhibitors

AHO : Ati Hiperglikemik Oral

BB : Berat Badan

BPOM : Badan Pengawas Obat dan Makanan

CDA : Canadian Diabetes Association

CVD : Cardiovascular Disease

DM : Diabetes Mellitus

DIH : Drug Information Handbook

DPP IV : Dipeptidyl Peptidase-IV

FFA : Free Fatty Acid, Fundal Fluorescein Angiograph,

GA : Glycated Albumin

GCS : Glasgow Coma Scale

GDA : Gula Darah Acak

GDM : Gestational diabetes mellitus

GDP : Gula Darah Puasa

GDPP : Gula Darah Post Prandial

GDPT : Glukosa Darah Puasa Terganggu

GFR : Glomerulus Filtration Rate

GI : Gastrointestianl

GLP- 1 : Glucagon Like Peptide-1

Hb : Hemoglobin

HbA1c : Glikosilasi Hemoglobin

Hct : Hematokrit

HDL : High Density Lipoprotein

HHNK : Hiperosmolar Hiperglikemik Non Ketotik

ICA : Islet Cell Antibody

IDF : International Diabetes Federation

ISK : Infeksi Saluran Kemih

xviii

ISPA : Infeksi Saluran Pernafasan Akut

IV : Intravena

KAD : Ketoasidosis diabetik

KRS : Keluar Rumah Sakit

LDL : Low Density Lipoprotein

LPD : Lembar Pengumpulan Data

MRS : Masuk Rumah Sakit

NIDDK : National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases

OAD : Oral Antidiabetic Drug

OHO : Obat Hipoglikemik Oral

PC : Pharmaceutical Care

PCOS : Polycystic Ovary Syndrome

PGDM : Pemantauan Glukosa Darah Mandiri

PJK : Penyakit Jantung Koroner

PMN : Polimorfonuklear

PO : Peroral

PP : Post prandial

PPAR-γ : Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma

PVD : Peripheral Vascular Disease

RMK : Rekam Medik Kesehatan

RR : Respiratory Rate

RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah

SC : Subcutan

SGLT 2 : Sodium Glucose Co-transporter 2

TBC : Tuberculosis

TD : Tekanan Darah

TGT : Toleransi Glukosa Terganggu

TZD : Tiazolidindion

WHO : World Health Organization

117

DAFTAR PUSTAKA

Agoes, Azwar, Achdiat Agoes & Arizal Agoes. 2013. Penyakit di Usia Tua. Jakarta: EGC

American Diabetes Association.Standards Of Medical Care In Diabetes – 2013. Diabetes Care.2013; 36(Suppl. 1):S11–S66. [PubMed: 23264422

American Diabetes Association, 2014, Standards Of Medical Care In Diabetes-2014. Diabetes Care, Vol.37 (1): S14

American Diabetes Association, 2015, Standards of Medical Care in Diabetes- 2015. Diabetes Care, Vol. 38.

American Academy of Ophthalmology and Staff. 2011-2012. Fundamental and Principles of Ophthalmology. United State of America: American Academy of Ophthalmology.

Aru W, Sudoyo. 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, jilid II, edisi V. Jakarta: Interna Publishing.

Asman Manaf. 2006. Insulin: Mekanisme sekresi dan aspek metabolisme. Dalam: Aru W. Sudoyo, Bambang Setiyohadi, Idrus Alwi, Marcellus Simadibrata K., Siti Setiati, editor : Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi 4. Jilid 3. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. hal. 1890-1891

Bartalena, L. (2011). Antithyroid drugs. Thyroid International (2), 3–15

Black, J M., & Hawks, H. (2014).Keperawatan Medikal Bedah Manajemen Klinis Untuk Hasil Yang Diharapkan (Ed. 8.Buku 2).Jakarta : Salemba Medika

Cahyadi, A., & Venty., 2011. Tuberkulosis Paru pada Pasien Diabetes Mellitus. The Journal of Indonesian Medical Association, 61: 173-178

CDA.Type 2 Diabetes The Basics. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines. 2013.

Chem, J Med, 2008, Discovery of Dapagliflozin: A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes, Journal of Medicinal Chemistry, vol.51:1145-1149.

118

Davey, P., 2006. Diabetes Melitus. At a Glance Medicine. Jakarta: Erlangga

Departemen Kesehatan RI, 2005, Pharmaceutical Care untuk Penyakit Diabetes Mellitus, Departemen Kesehatan, Direktorat Jenderal, Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan, Jakarta.

Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Diakses melalui https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27088241 pada tanggal 10 Oktober 2017 pukul 20.00.

Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke G.R., Wells, B.G., & Posey, L.M. 2008. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach (7 Th ed). New York: McGraw-Hill Companies.

Fatimah, Restyana Noor. (2015). Diabetes Melitus Tipe 2. J Majority vol 4 no 5 (101-93)

Guyton AC, Hall JE. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.Edisi 11. Penterjemah: Irawati, Ramadani D, Indriyani F. Jakarta: Penerbit Buku. Kedokteran EGC, 2006

Harrison, TR., Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition. United States of America: Mcgraw-hil; 2008: 1901

Hasdianah (2012), Faktor Pemicu Diabetes Melitus.Yogyakarta : Nuha Medika, 2012.

Inagaki N, Kondo K, Yoshinari T, Kuki H. Efficacy and safety of canagliflozin alone or as add-on to other oral antihyperglycemic drugs in Japanese patients with type 2 diabetes: A 52 week open label study. J Diabetes Invest. 2014. doi: 10.1111/jdi.12266

119

International Diabetes Federation, 2011, Global Diabetes Plan 2011-2021, http://www.idf.org/sites/default/files/Global_Diabetes_Plan_Final.pdf (diunduh tanggal 17 September 2017)

International Diabetes Federation, 2013, Diabetes Atlas,32 http://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf (diunduh tanggal 17 September 2017).

International Diabetes Federation, 2014, IDF Diabetes Atlas, http://www.idf.org/atlasmap/atlasmap (diunduh tanggal 17 September 2017)

International Diabetes Federation (IDF). 2015. IDF Diabetes Atlas Sixth Edition. Jurnal online http://www.idf.org/diabetesatlas/update2014 (diunduh tanggal 24 September 2017).

Jansen Research & Development, 2012, Canagliflozin Disediakan substansial dan berkelanjutan Perbaikan Glikemik sebagai monoterapi dan Add-On Kombinasi dalam Dewasa dengan Diabetes Tipe 2 di Lima Tahap 3 Studi, dikutip dari: www.care.diabetesjournals.org. (Diakses tanggal 8 oktober 2016)

James H Flory, Dylan S Small, Patricia A Cassano (2014) :Comparative effectiveness of oraldiabetes drug combinations inreducing glycosylated hemoglobin J Comp Eff Res. 2014 January ; 3(1): 29–39. doi:10.2217/cer.13.87.

Katzung BG. 2006. Basic & Clinical Pharmacology. 10thed. New York : McGraw-Hill Companies.Kemenkes. 2013.

Kementerian Kesehatan RI. Diabetes Melitus dapat Dicegah. Jakarta:

Kementerian Kesehatan RI; 2010

Kementerian Kesehatan RI. Situasi dan Analisis Diabetes. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2014

Kern, TS. & Huang, S., 2010. Vascular Damage in Diabetic Retinopathy. In Levin LA, Albert DM, eds.Ocular disease: mechanisms and management. USA: Saunders

Kurniawan I. Diabetes Melitus Tipe 2 Pada Usia Lanjut. Majalah kedokteran Indonesia, 2015

LeMone, P., dkk. 2012. Buku Ajar Keperawatan Medical Bedah Ed 5 Vol 2. Jakarta: EG

120

Managing glycaemia in older people with type 2 diabetes: A retrospective, primary care-based cohort study, with economic assessment of patient out comes. Diakses melalui https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28026911 pada tanggal 10 Oktober 2017 pukul 20.00

Maryunani, A (2008). Diabetes Melitus Pada Kehamilan. Jakarta Timur: Cv Trans Info Media

Mutmainah, I. (2013). Hubungan Kadar Gula Darah dengan Hipertensi pada. Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 di Rumah Sakit Umum Daerah. Karanganyar

National Institute of Health, 2014, Causes of Diabetes, National Diabetes Information, United States of America.

Ndraha, S., 2014. Diabetes Mellitus Tipe 2 dan Tata Laksana Terkini. Departemen Penyakit Dalam, FK. Universitas Krida Wacana. Jakarta.

Pandelaki, K. 2009. Retinopati Diabetik. Jakarta: Interna Publishing

Pangemanan D, Mayulu N., (2014) Analisis Faktor Resiko Penyebab Terjadinya Diabetes Melitus Tipe 2 Pada Wanita Usia Produktif di Puskesmas Wawonasa. Jurnal e-Biomedik

PERKENI, 2011, Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia, PB. PERKENI, Jakarta

PERKENI, 2015, Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia, PERKENI, Jakarta.

Pusat Pengawas Obat Nasional (Badan Pengawas Obat dan Makanan), http://pionas.pom.go.id/monografi/tolbutamid diakses pada tanggal 31-12-2017 jam 14 : 47

Riddle,C. M., 2008, Combined Therapy With Insulin Plus Oral Agents: Is There Advantage Diabetes Care, 2008

Riset Kesehatan Dasar 2013. Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Departemen Kesehatan, Republik Indonesia.

121

Rismayanthi, C., 2010, Terapi Insulin Sebagai Alternatif Pengobatan Bagi Pengobatan Diabetes, Fakultas Pendidikan Kesehatan dan Rekreasi, UI, Jakarta.

Rojas, L.B.A., Gomes, M.B., 2013, Metformin : an old but still the best treatment for type 2 diabetes, Diabetology & Metabolic Syndrome.

Rustama, D.S., dkk., 2010. Diabetes Mellitus. Dalam: Jose RL. Batubara, dkk, Endokrinologi Anak, Edisi I. Ikatan Dokter Anak Indonesia, Jakarta

Schteingart, D.S., 2006. Metabolisme Glukosa Dan Diabetes Melitus. Dalam : Price, S. A., ed. Patofisiologi, Konsep Klinis, Dan Proses Penyakit. Edisi ke-5. Jakarta: EGC, 1259-1267.

Sherwood L., (2011). Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem Edisi 2. Jakarta : EGC

Sjahrir, H. 2006. Diabetic Neuropathy:The Pathoneurobiology & Treatment Update. USU Press. Medan.

Stephanie Aleskow Stein, Elizabeth Mary Lamos & Stephen N Davis (2013) : A review of the efficacy and safety of oral antidiabetic drugs, Expert Opinion on Drug Safety, : 2,153-175, DOI:10.1517/14740338.2013.752813(diunduh tanggal 17 September2017)

Soegondo S. Diagnosis dan Kalsifikasi Diabetes Mellitus Terkini. Dalam Soegondo S dkk (eds), Penatalaksanaan Diabetes Mellitus Terpadu. Penerbit FKUI. Jakarta. 2002

Soemadji, DjokoWahono. 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing.

Soewondo, P. 2006. Ketoasidosis diabetik. In A. W. Sudoyo, B. Setiyohadi, I. Alwi, M. S. K & S. Setiati (Eds.), Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid III edisi IV Jakarta: Penerbit FK UI.

Suyono S. Diabetes Melitus di Indonesia. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. IV ed. Jakarta: Pusat penerbitan Ilmu Penyakit dalam FK UI; 2006.

Tandra, Hans. 2007. Segala Sesuatu Yang Harus Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI). 2011. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Di Perkeni. Jakarta : PERKENI

122

Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja, 2007, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek-Efek Sampingnya, Edisi Keenam, 262, 269-271, PT. Elex Media Komputindo, Jakarta

Waspadji, S.S. 2009. Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu. Jakarta: FKUI.

World Health Organization (WHO), 2011, Classification of Diabetes Melitus, World Health.