1 KOMPLEMEN

7/28/2019 1 KOMPLEMEN

1/9

KOMPLEMEN

Komplemen merupakan sistem yang terdiri atas sejumlah protein yang berperan

dalam pertahanan pejamu. Komplemen merupakan salah satu enzim serum yang berfungsi

dalam inflamasi, opsonisasi dan kerusakan (lisis) membran patogen. Diketahui ada sekitar 20

jenis protein yang berperan dalam sistem komplemen.

Ada 9 komponen dasar komplemen yaitu C1 sampai C9 yang bila diaktifkan, dipecah

menjadi bagian-bagian yang besar dan kecil (C3a, C4a dsb). Fragmen yang besar dapat

berupa enzim tersendiri dan mengikat serta mengaktifkan molekul lain. Fragmen tersebut

dapat juga berinteraksi dengan inhibitor yang menghentikan reaksi selanjutnya. Komplemen

sangat sensitif terhadap sinyal kecil, misalnya jumlah bakteri yang sangat sedikit sudah

dapat menimbulkan reaksi beruntun yang biasanya menimbulkan respon lokal.

MEDIATOR YANG DILEPAS KOMPLEMEN

Sistem komplemen terdiri atas sejumlah protein serum yang tidak tahan panas.

Komponen komplemen biasanya ditemukan dalam bentuk prekursor inaktif larut yang bila

diaktifkan, menghasilkan komponen komplemen yang dapat bekerja sebagai enzim,

mengikat beberapa molekul komponen berikutnya dan menimbulkan reaksi beruntun

berupa kaskade. Aktivasi komplemen menghasilkan sejumlah molekul efektor yang

mempunyai efek biologik dan peran dasar pada :

Lisis sel, bakteri dan virus Opsonisasi yang meningkatkan fagositosis partikel antigen Mengikat reseptor komplemen spesifik pada sel sistem imun sehingga memacu

fungsi sel spesifik, inflamasi dan sekresi molekul imunoregulatori

Menyingkirkan kompleks imun dari sirkulasi dan mengendapkannya di limpa danhati. Contoh pada penderita LES.

AKTIVASI KOMPLEMEN

Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui 3 jalur, yaitu :

1. Jalur lektin2. Jalur klasik3. Jalur spesifik


2/9

Meskipun berbeda jalur dalam pengaktivan komplemen, namun semua jalur berakhir dalam

produksi C3b. Pada tingkat akhir dari semua jalur di bentuk MAC (membrane attack

complex).

Jalur lektin

Lektin adalah protein larut yang mengenal dan mengikat residu manosa dari hidrat

arang yang merupakan dinding sel mikroba. Oleh karena itu jalur lektin disebut jalur MBL

atau jalur ikatan manan. Aktivasi jalur lektin diawali oleh terjadinya ikatan antara

polisakarida mikroba dengan lektin dalam sirkulasi. Disini setelah lektin mengikat manan

MBL mengaktifkan kompleks enzim C1r-C1s atau serien esterase kemudian akan

mengaktifkan C4 dan C2 yang selanjutnya akan mengaktifkan C3.

Jalur klasik

Nama ini diambil sesuai dengan penemuanya pertama kali, aktifasi jalur ini dimulai

setelah jalur lainnya. Dimulai dengan dibentukknya kompleks antigen-antibodi larut atau

dengan ikatan antibodi dan antigen pada sasaran yang cocok, seperti sel bakteri. Aktifasi

jalur klasik dimulai dengan C1 yang dicetuskan oleh kompleks imun antibodi dan antigen.

IgM yang memiliki lima Fc mudah diikat oleh C1. Meskipun C1 tidak mempunyai sifat

enzim, namun setelah berikatan dengan Fc, dapat mengaktifkan C4 dan C2 yang selanjutnya

akan mengaktifkan C3. IgM dan IgG1, IgG2, IgG3 (IgM lebih kuat dibanding IgG) yang

membentuk kompleks imun dengan antigen, dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur

klasik. Jalur klasik melibatkan 9 komplemen protein utama yaitu C1-C9 selama aktifasi,

protein-protein tersebut diaktifkan secara berurutan. Produk yang dihasilkan menjadi

katalisator dalam reaksi berikutnya.

Permukaan patogen tidak memiliki inhibitor komplemen. Sedangkan sel yang tidak

memiliki inhibitor komplemen maka akan diserang oleh sistem komplemen dalam tubuh

kita. Aktivasi komplemen yang berlebihan tidak diinginkan oleh karena menimbulkan

inflamasi dan kematian sel yang luas. Untuk hal itu maka diperlukan inhibitor komplemen.

Jalur alternatif

Aktivasi jalur alternatif memproduksi produk aktif seperti halnya dengan jalur klasik,tetapi untuk awal reaksi tidak diperlukan kompleks antigen-antibodi. Jalur alternatif tidak


3/9

terjadi melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1, C4 dan C2). Aktivasi

jalur alternatif dimulai dengan C3 yang merupakan molekul yang tidak stabil dan terus

menerus ada dalam aktivasi spontan derajat rendah dan klinis yang tidak berarti. Aktivitas

spontan C3 diduga terjadi pada permukaan sel.\, meskipun dalam sel normal mampu

mengekspresikan inhibitor permukaan yang mencegah aktivasi tersebut. Namun ada protein

tertentu dan lipopolisakarida dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik dan

alternatif.


4/9

Perbandingan antara jalur klasik dan alternatif

JALUR KLASIK JALUR ALTERNATIF

Imunitas spesifik Imunitas nonspesifik

Dimulai oleh antibodi Dimulai oleh dinding sel bakteri

Biasanya diikat antigen

Memerlukan interaksi dengan dan C2 Tidak memerlukan komponen C1, C4

Semua komponen major

Tiga fase :

Fase inisiasi Fase amplifikasi Fase membrane attack akhir jalur

umum

Tiga fase :

Fase inisiasi Fase amplifikasi Fase membrane attack

RESEPTOR KOMPLEMEN

Akivasi komplemen alur alternatif dan klasik menghasilkan beberapa fragmen

komplemen yang diikat oleh reseptornya yang dapat ditemukan pada berbagai jenis sel.

C1qR ditemukan pada makrofag yang mengikat C1q, pada jaringan kolagen dan berperan

dalam eliminasi antigen. CR2 merupakan bagian dari kompleks ko-reseptor sel B dan dapat

ditemukan dalam sel denditrik folikular yang berfungsi dalam fagositosis kompleks imun di

senter germinal dan dalam perkembangan sel memori. CR3 adalah integrin (molekul adhesi)

pada fagosit mononuklear, neutrofil dan sel NK yang fungsinya memudahkan fagositosis

kompleks imun dan migrasi monosit ke jaringan. CR4 adalah integrin yang mempunyai

fungsi sama dengan CR3 yang terutama diekspresikan pada makrofag jaringan. Efek nya

tergantung dari sel yang mengekspresikan reseptor tersebut.


5/9

Reseptor komplemen dan efek biologis

reseptor Ligan fragmen

komplemen

Tipe sel untuk

reseptor

Fungsi interaksi

ligan-reseptor

CR1 C3b dan iC4b Fagosit

eritrosit

Mengenal antigen

dengan bantuan

opsonin

Klirens kompleks

imun dalam sirkulasi

CR2 C3b Sel B Infeksi EBV

CR3 IC3B fagosit Adhesi selular

Mengenal antigen

dengan bantuan

opsonin

CR4 C3b fagosit Mengenal antigen

dengan bantuan

opsonin

C3a/C4a-R C3a dan C4a Sel mast dan basofil Degranulasi yang

melepas histamin

dan mediator

inflamasi lain

C5a-R C5a Sel mast dan basofil

Sel endotel

fagosit

Degranulasi yang

melepas histamin

dan mediator

inflamasi lainMeningkatkan

permebilitas

Vaskular

Kemotaksis


6/9

FUNGSI BIOLOGIS KOMPLEMEN

Inflamasi

Langkah pertama untuk menghancurkan benda asing dan mikroorganisme serta

membersihkan jaringan yang rusak, tubuh mengerahkan elemen-elemen sistem imun ke

tempat benda asing dan mikroorganisme yang masuk ke tubuh atau jaringan yang rusak

tersebut.

Fagositosis merupakan komponen penting dalam inflamasi. Ada 3 hal yang terjadi,

yaitu :

1. Peningkatan pasokan darah ke tempat benda asing, mikroorganisme ataujaringan yang rusak

2. Penigkatan permeebilitas kapiler yang ditimbulkan oleh pengerutan sel endotelyang memungkinkan molekul yang lebih besar seperti antibodi

3. Fagosit bergerak ke luar pembuluh darah menuju ke tempat benda asing(diapedesis), mikroorganisme atau jaringan yang rusak. Selanjutnya leukosit

terutama fagosit polimorfonuklear dan monosit dikerahkan dari sirkulasi ke

tempat benda asing, mikroorganisme atau jaringan yang rusak.

Peningkatan permeabilitas vaskular yang lokal terjadi atas pengaruh anafilaktosin

(C3a, C4a, C5a). Aktivasi komplemen C3 dan C5 akan menghasilkan fragmen kecil C3a dan

C5a yang merupakan anafilaktosin yang dapat memacu degranulasi sel mast atau basofil

melepaskan histamin. Histamin yang dilepaskan akan meningkatkan permeabilitas vaskular

dan kontraksi otot polos dan memberikan jalan untuk migrasi sel-sel leukosit dan keluarnya

plasma yang mengandung banyak antibodi, opsosnin dan komplemen ke jaringan.

Pengaruh sel kemokin

Kemokin adalah molekul yang dapat menarik dan mengerahkan sel-sel fagosit. C3a,

C5a dan C5-6-7 merupakan kemokin yang dapat mengerahkan sel-sel fagosit baik

mononuklear maupun polimorfonuklear ke tempat terjadinya infeksi.

C5a adalah kemotraktan untuk neutrofil yang juga merupakan anafilaktoksin.

Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai mediator yang ikut berperan dalam reaksi

inflamasi.


7/9

Fagositosi-opsonin

C3b dan C4b mempunyai sifat opsonin. Opsonin adalah molekul yang dapat diikat di

satu pihak oleh partikel (kuman) dan di lain pihak oleh reseptornya pada fagosit sehingga

memudahkan fagositosis bakteri atau sel lain. C3b disini yang banyak dialtifkan (C3b)

berperan dalam opsonin dalam fagositosis oleh karena fagosit juga memiliki reseptor untuk

iC3b.

IgG dapat berfungsi sebagai opsonin, bila berikatan dengan reseptor Fc pada

permukaan fagosit. tetapi fagosit tidak memiliki reseptor Fc untuk IgM,oleh karena itu maka

opsonisasi nya dibantu oleh komplemen. Hal ini lah yang sangat penting selama terjadi

respon antibodi primer yang didominasi oleh IgM.

Adherens imun

Adherens imun merupakan fenomena dari partikel entigen yang melekat pada

berbagai permukaan (misalnya permukaan pembuluh darah), kemudian dilapisi antibodi dan

mengaktifkan komplemen. akibatnya antigen akan mudah untuk di fagositosis. C3b

berfungsi dalam adheren ini.

Eliminasi kompleks imun

C3a atau iC3b dapat di endapkan di permukaan kompleks imun dan merangsang

eliminasi kompleks imun. Sedangkan sel darah merah dan neutrofil memiliki CR1-R dan akan

mengikat C3b dan iC3b. C3 dan C4 ditemukan dalam kompleks imun yang larut yang akhir

nya nanti akan diikat oleh CR1-R pada sel darah merah. Lalu sel darah merah mengedarkan

kompleks imun yang diikat nya ke organ-organ yang mengandung banyak fagosit residen

(fixed) seperti hati dan limpa. Melalui reseptor komplemen dan Fc, fagosit residen tersebut

menghancurkan komplek imun dari sel darah merah. Pada proses ini sel darah merah sendiri

tidak dirusak.

Neutrofil dapat menyingkirkan dapat menyingkirkan kompleks imun kecil tersebut.

Bila antigen tidak larut yang diikat antibodi dalam darah tidak dihilangkan, akan memacu

inflamasi dan dapat menimbulkan penyakit kompleks imun. Apabila ada kompleks antigen

yg besar tidak larut dan sulit untuk dihancurkan, maka pengaktifan sejumlah besar C3 akan

dapat melarutkan kompleks tersebut


8/9

Lisis osmotik bakteri

Aktivasi C3 (jalur alternatif, klasik dan lektin) akan mengaktifkan bagian akhir dari

kaskade komponen komplemen C5-C9. Aktivasi komplemen yang terjadi di permukaan

bakteri akan membentuk MAC (gabungan dari C5,C6,C7,C8 dan C9) dan akhirnya

menimbulkan lisis osmotik sel atau bakteri. C5 dan C6 ini memiliki aktivitas enzim yang

dapat memungkinkan C7,C8 dan C9 memasuki membran plasma dari sel sasaran. Sekitar 10-

16 molekul C9 akan menimbulkan lubang-lubang kecil dalam membran plasma dan

mematikan sel tersebut. MAC juga dapat langsung menyerang sel patogen tersebut.

Neutralisasi infeksi virus

Untuk kebanyakan virus ikatan antibodi dalam serum dengan subunit protein

struktur virus akan membentuk kompleks imun yang selanjutnya dapat disingkirkan melalui

aktivasi komplemen jalur klasik. Namun beberapa virus (retro, EBV, newcastle disease virus

dan rubela) dapat mengaktivkan jalur lektin, bahkan jalur klasik tanpa adanya antibodi.

Ikatan antibodi dan atau komplemen dengan permukaan partikel virus dapat

membentuk protein tebal yang melapisi virus sehingga terlihat pada pemeriksaan mikroskop

elektron. Hal itu yang dapat mencegah virus menempel dengan sel pejamu yang rentan.

Endapan antibodi komplemen pada partikel virus juga dapat memudahkan partikel

virus diikat dengan sel yang memiliki Fc atau reseptor komplemen 1 (CR1). Dalam hal ini

ikatan fagosit tersebut dapat diikuti oleh fagositosis dan pengrusakan intraseluler dari

partikel virus dalam sel. Akhirnya komplemen efektif untuk melisiskan seluruh atau sebagian

virus yang terbungkus dan meninggalkan fragmen dari envelop dan disitegrasi dari

nukleokapsid.

Aktivasi sitolitik ADCC

Eosinofil dan sel polimorfonuklear mempunyai reseptor untuk C3b dan IgG sehingga

C3b dapat meningkatkan sitotoksisitas sel efektor ADCC yang kerjanya bergantung pada IgG.

Selain itu sel darah merah yang diikat oleh C3b dapat pula dihancurkan melalui kerusakan

kontak (contactual damage).

Imunitas nonspesifik dan spesifik


9/9

Makrofag atau neutrofil dapat diaktivkan C5a secara langsung dengan bantuan C3b

sebagai opsonin atau oleh toksin bakteri. Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai

mediator larut seperti IL-1, TNF yang akan meningkatkan respon inflamasi, ekspresi molekul

adhesi untuk neutrofil di permukaan sel endotel, permeabilitas, kemotaksis dan aktivitas sel

PNM sendiri. Aktivasi komplemen dan makrofag memberikan gambaran respon selular yang

berperan pada inflamasi akut. Sitotoksisitas sel NK yang memiliki reseptor untuk

komplemen juga dapat ditingkatkan. Komplemen juga bereran dalam imunitas spesifik oleh

karena aktivasi makrofag meningkatkan jumlah APC yang mempresentasikan antigen ke sel

T.

REGULATOR

INHIBITOR KOMPLEMEN

Protein dalam serum yang merupakan komponen pada aktivasi komplemen baik

dalam jalur klasik maupun jalur alternatif di bentuk oleh hati, makrofag, monosit dan sel

epitel intestinal. Bahan-bahan tersebut dilepas ke dalam serum dalam bentuk inaktiv.

Pada tiap tahap penglepasan mediator terdapat mekanisme tubuh untuk

menetralkan yang disebut dengan regulator, sehingga tidak akan terjadi reaksi yang

berlangsungsecara terus menerus sehingga dapat menimbulkan kerusakan jaringan. Sistem

enzim yang kompleks ini diatur oleh beberapa penyekat protein yang dapat mencegah

aktivasi prematur dan aktivasi setiap produk. Contohnya adalah :

Protein kofaktor membran, reseptor komplemen tipe 1, ikatan protein C4b danfaktor H yang mencegah pembentukan C3.

DAF yang memacu kerusakan C3 Inhibitor C1 Faktor 1 dan protein kofaktor membran yang mengikat C3b dan C4b CD59 (protektin) yang mencegah pembentukan MAC Inaktivator anafilatoksin

1 KOMPLEMEN

Documents

Transcript of 1 KOMPLEMEN