07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
-
Upload
gladeva-yugi-antari -
Category
Documents
-
view
222 -
download
0
description
Transcript of 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 15
337CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
PENDAHULUANAnemia sering dijumpai pada pasien
penyakit ginjal kronis (PGK) dan berkontribusi
menyebabkan penurunan kualitas hidup
pasien PGK Anemia pada PGK juga dikaitkan
dengan berbagai penyulit seperti perawatan di
rumah sakit penyakit kardiovaskuler gangguan
kognitif dan kematian Berkurangnya produksi
eritropoietin merupakan faktor terpenting
dalam patogenesisnya12 Erythropoiesis-
stimulating agents (ESA) telah merevolusi
Hepsidin Peranannya dalam Patogenesis danImplikasinya terhadap Tata Laksana Anemia pada
Penyakit Ginjal Kronis
Dimas Kusnugroho Bonardo PardedeRS PGI Cikini Jakarta Indonesia
ABSTRAK
Anemia sering dijumpai pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK) dan menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas Tata laksana anemia
pada PGK saat ini meliputi pemberian besi pemberian erythropoiesis-stimulating agents (ESA) dan transfusi sel darah merah Hepsidin (hepcidin)
adalah suatu peptida yang diproduksi di hepar dan merupakan regulator penting homeostasis besi sistemik yang mencegah terjadinya
kelebihan besi dengan cara menyebabkan sekuestrasi besi di makrofag dan menurunkan absorpsi besi enteral Produksinya ditingkatkan oleh
in1047298amasi dan pemberian besi dihambat oleh hipoksia anemia defisiensi besi peningkatan aktivitas eritropoiesis dan pemberian ESA Penelitian
menunjukkan bahwa pada pasien PGK terdapat peningkatan kadar hepsidin serum Peningkatan kadar hepsidin berperan menyebabkananemia pada PGK dengan cara menciptakan keadaan iron-restricted erythropoiesis menghambat pembentukan koloni eritroid dan mengurangi
kesintasan sel darah merah Implikasinya adalah bahwa hepsidin diharapkan bisa menjadi biomarker penting status besi panduan prediksi dan
pemantauan respons terapi besi dan prediktor respons terapi dan resistensi ESA Selain itu hepsidin juga dapat dijadikan target terapi suatu
antagonis hepsidin untuk penatalaksanaan anemia pada PGK yang lebih efektif
Kata kunci anemia penyakit ginjal kronis hepsidin
ABSTRACT
Anemia is prevalent in chronic kidney disease (CKD) patients and associated with increased morbidity and mortality Current management of
anemia in CKD resolves around iron supplementation erythropoiesis-stimulating agents (ESA) and red cell transfusion Hepcidin is a peptide
produced in liver and is a key regulator of systemic iron homeostasis to prevent iron overload by iron sequestration in macrophages anddecreasing enteral iron absorption The production is increased by in1047298ammation and iron supplementation attenuated by hypoxia anemia
iron deficiency increased erythropoiesis activity and ESA Studies have shown that hepcidin serum level in patients with CKD is increased
High hepcidin serum level contributes to anemia in CKD by mediating iron-restricted erythropoiesis inhibiting erythroid colony formation
and impairing red blood cell survival Its implication is that hepcidin has the potential to be an important biomarker of iron status a guide
to predict and monitor iron therapy response and a predictor of ESA response and resistance Also hepcidin has the potential to become a
therapeutic target for hepcidin antagonist agent which could lead to effective treatment of anemia in CKD Dimas Kusnugroho Bonardo
Pardede Hepcidin Role in the Pathogenesis and Implications for Management of Anemia in Chronic Kidney Disease
K ey words anemia chronic kidney disease hepcidin
Alamat korespondensi email vanynardoyahoocom
penanganan anemia pada PGK dan dapatmenangani kebanyakan pasien PGK dengan
anemia secara efektif Akan tetapi sekitar
10-20 pasien dilaporkan hipo- atau non-
responsif terhadap ESA sementara pemberian
ESA dosis lebih tinggi menyebabkan
peningkatan mortalitas1-3 Resistensi terhadap
ESA sering dikaitkan dengan kelainan
metabolisme besi dan in1047298amasi Pada pasien
PGK sering dijumpai kelainan metabolisme
besi dan keadaan in1047298amasi kronis
Hepsidin (hepcidin) adalah protein dengan beratmolekul rendah yang belum lama ini ditemu-
kan berperan penting dalam metabolisme
besi dan produksinya dipengaruhi oleh
in1047298amasi Keberadaan hepsidin mungkin dapat
menjelaskan ketidakseimbangan metabolisme
besi yang sering ditemukan pada pasien
PGK dengan anemia dan resisten terhadap
ESA Oleh karena itu peran hepsidin dalam
patogenesis dan implikasinya terhadap tata
laksana anemia pada PGK banyak diteliti124-6
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 25
CDK-204 vol 40 no 5 th 2013338
TINJAUAN PUSTAKA
ANEMIA PADA PENYAKIT GINJAL
KRONIS
Menurut National Kidney Foundationrsquos Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative anemia
didefinisikan jika kadar hemoglobin (Hb)
lt 12 gdL (hematokrit lt 37) pada pria
dewasa dan wanita pasca-menopause atau
Hb lt 11 gdL (hematokrit lt 33) pada anak
pre-pubertas dan wanita pre-menopause7
Anemia sering dijumpai pada pasien PGK dan
berkontribusi menurunkan kualitas hidup
Anemia pada PGK juga dikaitkan dengan
berbagai penyulit seperti perawatan rumah
sakit penyakit kardiovaskuler gangguan
kognitif dan kematian1
Tata laksana anemia pada PGK meliputi
pemberian besi oral danatau parenteral pem-
berian Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA)dan transfusi sel darah merah8 Pemberian
besi berisiko menyebabkan kelebihan besi
sedangkan transfusi memiliki banyak risiko
seperti hiperkalemia volume overload
kelebihan besi toksisitas sitrat reaksi transfusi
hipotermi koagulopati transfusion-related
acute lung injury dan infeksi89 ESA telah
merevolusi penanganan anemia pada PGK
dan dapat menangani kebanyakan pasien
PGK dengan anemia secara efektif akan
tetapi sekitar 10-20 pasien dilaporkan
hipo- atau non-responsif terhadap ESA
sementara pemberian ESA dosis lebih tinggimeningkatkan mortalitas1-389
Hiporesponsivitas ESA (didefinisikan sebagai
tidak adanya kenaikan Hb setelah bulan
pertama pemberian ESA dosis adekuat atau
dalam upaya menjaga kadar Hb tetap stabil
dibutuhkan peningkatkan dosis ESA sebanyak
dua kali hingga 50 dosis pemeliharaan)
sering dikaitkan dengan defisiensi besi dan
in1047298amasi458 Meskipun berkurangnya produksi
eritropoietin merupakan faktor terpenting
kenyataannya patogenesis anemia pada PGK
bersifat multifaktorial Faktor lain yang jugaberperan antara lain pemendekan kesintasan
eritrosit kehilangan darah hemolisis stres
oksidatif akumulasi toksin uremik yang
menghambat eritropoiesis dan kelainan
metabolisme besi125
Kelainan metabolisme besi sering dijumpai
pada pasien PGK berupa defisiensi besi
absolut atau defisiensi besi fungsional
blokade retikuloendotelial Defisiensi besi
fungsional yang dicirikan dengan rendahnya
ketersediaan besi di sirkulasi untuk eritropoiesis
meskipun kadarnya di penyimpanan tinggi
juga merupakan ciri anemia karena in1047298amasi
penyakit kronis1 Pada pasien PGK juga sering
ditemukan keadaan in1047298amasi kronis yang
disebabkan peningkatan insidens infeksi
danatau induksi sitokin proin1047298amasi karena
prosedur hemodialisis Penelitian belakangan
ini menunjukkan bahwa kelainan metabolisme
besi yang dijumpai pada pasien PGK seperti
pada pasien dengan anemia karena in1047298amasi
mungkin disebabkan oleh peningkatan kadar
hepsidin1
HEPSIDIN STRUKTUR AKT IVITAS
BIOLOGIS DAN REGULASI
Hepsidin adalah peptida dengan 25 asam
amino 8 residu sistein dan 4 ikatan disulfida
yang belum lama ini ditemukan dalam rangkapencarian peptida antimikrobial baru510-12
Karena diproduksi di hepar dan memiliki sifat
antimikrobial Park dkk menamakan peptida
ini sebagai hepcidin (hepatic bactericidal
protein)11 Hepsidin ditemukan pada berbagai
spesies dan merupakan produk dari gen
HAMP yang memproduksi 84-asam amino
pre-prohepsidin untuk kemudian mengalami
pembelahan menjadi 60-asam amino
prohepsidin selanjutnya menjadi bentuk
maturaktif yaitu hepsidin-25 yang memiliki
kemampuan regulator besi dan antimikrobial
Selain hepsidin-25 dihasilkan juga duaisoform lebih kecil lainnya yaitu hepsidin-20
dan -22 yang kepentingan biologisnya belum
diketahui2591012
Hepsidin merupakan regulator penting
homeostasis besi sistemik yang berperan
mencegah terjadinya kelebihan besi mutasi
gen hepsidin seperti pada hemokromatosis
dapat menyebabkan gejala klinis akibat
kelebihan besi Hepsidin menyebabkan
degradasi dan internalisasi feroportin yaitu
eksportir besi (pengangkut e1047298uks besi
transmembran) yang terdapat di permukaansel makrofag enterosit dan hepatosit
Kadar hepsidin yang tinggi menghambat
pelepasan simpanan besi di dalam makrofag
dan hepatosit serta mencegah pergerakan
absorpsi besi melalui feroportin di enterosit
ke sirkulasi Sekuestrasi besi di makrofag dan
penurunan absorpsi besi enteral dalam jangka
panjang akan menyebabkan anemia dengan
cara menurunkan ketersediaan besi untuk
eritropoiesis Sebaliknya kadar hepsidin yang
rendah menyebabkan tidak terkendalinya
absorpsi besi usus dan mengakibatkan
kelebihan besi1-3591012 Regulator utama
kadar hepsidin darah adalah status besi
anemia hipoksia in1047298amasi dan aktivitas
eritropoiesis In1047298amasi dan pemberian besi
menginduksi produksi hepsidin sedangkan
hipoksia anemia defisiensi besi peningkatan
aktivitas eritropoiesis dan pemberian ESA
menghambat produksinya1-35691012
In1047298amasi menyebabkan kenaikan kadar
hepsidin secara cepat dan hipoferemia sebagai
akibatnya dengan interleukin-6 (IL-6) sebagai
mediator utamanya menyebabkan pengikatan
Signal Transducer and Activator of Transcription
3 (STAT3) ke promotor hepsidin sehingga
meningkatkan aktivitasnya Pemberian infus
IL-6 atau lipopolisakarida yang menginduksi
peningkatan kadar IL-6 pada sukarelawansehat menyebabkan peningkatan hepsidin
diikuti hipoferemia Penelitian pada manusia
dengan infeksi kronis dan penyakit in1047298amasi
berat juga menunjukkan peningkatan kadar
hepsidin yang mengindikasikan bahwa pe-
ningkatan kadar hepsidin berperan penting
dalam anemia karena in1047298amasi dan blokade
retikuloendotelial1310 Pemberian besi baik
oral maupun parenteral secara cepat
meningkatkan kadar mRNA hepsidin hepatik
dan hepsidin plasma Peningkatan kadar
hepsidin selanjutnya menghambat absorpsi
besi usus dan melindungi dari kelebihanbesi10 Meskipun mekanisme molekular
yang sebenarnya belum sepenuhnya
dimengerti regulasi hepsidin melalui induksi
transkripsi gen hepsidin oleh pemberian besi
diperantarai jalur pengiriman sinyal bone
morphogenic protein-6 (BMP-6) SMAD yang
meliputi protein hemojuvelin (HJV) protein
hemokromatosis HFE tranferrin receptor (TFR)
1 dan 2 Sebaliknya kondisi defisiensi besi
menghasilkan kadar hepsidin yang rendah
Protease serin transmembran hepar yang
dikenal sebagai TMPRSS6 atau matriptase-2
dibutuhkan untuk menekan gen hepsidindalam kondisi tersebut Protease ini membelah
dan melarutkan HJV menghambat jalur
pengiriman sinyal BMP-6SMAD1310
Mekanisme molekular regulasi hepsidin
oleh hipoksia atau anemia belum diketahui
dengan jelas Penelitian menunjukkan bahwa
hypoxia inducable factor (HIF) -1 alpha yaitu
suatu faktor transkripsi heterodimer yang juga
memperantarai tingkat ekspresi eritropoietin
dan berbagai gen terinduksi hipoksia
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 35
339CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
besi dan in1047298amasi kini prohepsidin tidaklagi dianggap representatif23 Tomosugi
dkk menggunakan mass spectroscopy
yang mampu mengukur hepsidin matur
melaporkan peningkatan kadar hepsidin
pada pasien PGK hemodialisis Selain itu juga
dilaporkan bahwa hepsidin dibuang saat
dialisis pada beberapa pasien14 Penelitian
lain menggunakan mass spectroscopy pada
pasien PGK predialitik dengan LFG lt 30
mLmenit juga melaporkan peningkatan
kadar hepsidin3 Zaritsky dkk menggunakan
competitive enzyme-linked immunosorbent
assay untuk mengukur hepsidin danmelaporkan peningkatan kadar hepsidin
serum pada pasien anak (rerata 1273 ng
mL) dan dewasa (rerata 2699 ngmL) dengan
PGK stadium 2 sampai 4 dan pada pasien anak
dengan dialisis peritoneal (rerata 6524 ng
mL) dibanding kontrol (rerata anak 253 ng
mL rerata dewasa 729 ngmL)4 Ashby dkk
juga melaporkan peningkatan konsentrasi
hepsidin pada pasien PGK dewasa dan pasien
hemodialisis dengan konsentrasi tertinggi
ditemukan pada kelompok hemodialisis15
Gambar 1 Regulasi hepsidin10
Pemberian besistatus besi yang cukup dan in1047298amasi meningkatkan produksi hepsidin di hepar Peningkatan kadar hepsidin
menurunkan ekspresi ferroportin (FPN) di permukaan sel duodenum dan retikuloendotelial menyebabkan berkurangnya
absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin ( TrFn) Sebaliknya stimulasi eritropoiesis
stabilisasi hypoxia inducible factor (HIF) pada hipoksia dan defisiensi besi menekan produksi hepsidin menyebabkan
meningkatnya absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin sehingga besi digunakan
secara lebih efisien untuk eritropoiesis
berkontribusi menghambat produksi hepsidin
Hypoxia inducable factor diduga menekan
ekspresi hepsidin secara tidak langsung
dengan menurunkan induksi hepsidin
termediasi BMP-SMAD danatau induksi
hepsidin termediasi HFETFR2 Penelitian lain
menunjukkan bahwa induksi eritropoiesis
akibat hipoksia atau anemia itu sendiri yang
menghambat produksi hepsidin12 Regulasi
hepsidin oleh eritropoiesis juga belum
dimengerti sepenuhnya Peningkatan aktivitas
eritropoiesis yang juga dapat disebabkan oleh
pemberian ESA menurunkan kadar hepsidin
di sirkulasi dan menyebabkan mobilisasi cepat
besi dari penyimpanannya untuk memenuhi
kebutuhan sumsum tulang2 Hubungan
antara produksi hepsidin dan eritropoiesis
menandakan adanya regulator antara eritron
dan hepar yaitu soluble transferrin receptor (sTfR) dan growth differential factor 15 (GDF-
15)23
PENGUKURAN HEPSIDIN
Kadar hepsidin sulit diukur meskipun berbagai
metode pemeriksaan telah dikembangkan
Pemeriksaan hepsidin yang pertama adalah
dengan imunodot untuk mengukur hepsidin
urin akan tetapi pemeriksaan ini sifatnya
semi-kuantitatif sulit dan tidak cocok untuk
mengukur hepsidin serum Selanjutnya
dikembangkan pemeriksaan lebih komersial
yang mendeteksi kadar prohepsidin tetapitidak berkorelasi dengan aktivitas biologis
status besi in1047298amasi dan tidak lagi dianggap
memiliki kegunaan klinis Teknik pemeriksaan
lain adalah dengan mass spectroscopy yang
mengukur hepsidin matur di urin dan serum
Meskipun teknik ini memiliki keuntungan
dapat membedakan hepsidin-25 hepsidin-22
dan hepsidin-20 tetapi masih mengandalkan
peralatan mahal yang tidak tersedia luas dan
bersifat semi-kuantitatif Belakangan telah
dikembangkan pemeriksaan imunologis
(immunoassay ) dan pemeriksaan berdasarkan
kompetisi terhadap ikatan
125
I-hepsidin-25 kepeptida yang identik dengan tempat ikatan
hepsidin feroportin yang dapat mengukur
hepsidin-25 secara kuantitatif1251012
Rentang kadar hepsidin normal pada
individu sehat menurut satu penelitian
menggunakan metode competitive enzyme-
link immunosorbent assay adalah 29-254 ng
mL (rerata 112 ngmL) pada pria dan 17-
286 ngmL (rerata 65 ngmL) pada wanita13
Sementara penelitian lain melaporkan rerata
kadar hepsidin serum pada anak 253 ngmLdan pada dewasa 729 ngmL menandakan
adanya variasi kadar hepsidin terkait jenis
kelamin dan usia Selain itu juga dilaporkan
adanya variasi diurnal kadar hepsidin pada
individu sehat dengan kadar puncak di sore
hari pola diurnal ini tidak terlalu tampak pada
pasien PGK yang menjalani dialisis karena
berkurangnya bersihan hepsidin di ginjal
akibat penurunan laju filtrasi glomerulus
(LFG)9 Satu penelitian yang membandingkan
berbagai metode pemeriksaan menggunakan
mass spectroscopy dan imunokimia untuk
mengukur hepsidin matur di serum dan urinsecara kuantitatif menunjukkan perbedaan
besar hasil pengukuran kadar hepsidin
sehingga metode pemeriksaan hepsidin yang
ada masih perlu distandarisasi1
HEPSIDIN PADA PASIEN PGK
Penelitian terdahulu yang menggunakan
prohepsidin untuk mengukur hepsidin secara
tidak langsung melaporkan peningkatan
kadar prohepsidin pada pasien PGK Akan
tetapi karena kurang berkorelasi dengan
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 45
CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340
TINJAUAN PUSTAKA
Hepsidin Sebagai Parameter Diagnostik
Anemia Pada PGK
Marker status besi yang paling sering
digunakan saat ini yaitu kadar feritin dan
saturasi transferin yang dianggap kurang
optimal dan tidak dapat memprediksi respons
terapi besi dengan akurat Hepsidin secara
langsung menggambarkan ketersediaan
dan kebutuhan besi untuk eritropoesis dan
karena berhubungan dengan in1047298amasi dan
eritropoiesis dapat menggambarkan status
homeostasis besi lebih baik dibandingkan
parameter tunggal seperti saturasi transferin
feritin dan c-reactive protein Kadar hepsidin
yang tinggi disertai feritin yang tinggi
menandakan kurangnya ketersediaan besi
untuk eritropoiesis meski simpanan besinya
berlebih Keadaan ini disebut hepcidin-
mediated iron-restrictive erythropoiesis mem-butuhkan terapi besi intravena sehingga
kadar hepsidin dapat memprediksi kebutuhan
terapi besi intravena pada pasien PGK
Sebaliknya kadar hepsidin yang rendah dapat
memprediksi kemungkinan respons yang
baik dengan terapi besi oral saja Peningkatan
kadar hepsidin setelah pemberian besi juga
dapat membantu klinisi memantau respons
terapi besi sekaligus dapat memperingatkan
bila terjadi kelebihan besi Oleh karenanya
sebagai regulator homeostasis besi yang
sesungguhnya hepsidin diharapkan dapat
menjadi biomarker penting status besi danpanduan prediksi dan pemantauan respons
terapi besi untuk anemia pada PGK1-491012
Hepsidin berkorelasi terbalik dengan dosis
ESA yang merupakan inhibitor ekspresi
hepsidin Hal ini menimbulkan pemikiran
bahwa hepsidin mungkin memiliki peran
diagnostik sebagai prediktor respons terapi
ESA Penurunan kadar hepsidin pada awal
terapi ESA merupakan indikator responsivitas
jangka panjang terhadap pemberian ESA
Selain itu hepsidin juga dapat digunakan
sebagai prediktor resistensi ESA Makin tinggikadar hepsidin makin tinggi juga dosis ESA
yang dibutuhkan untuk menurunkannya
yang menandakan makin tingginya resistensi
terhadap ESA1-391012
Meskipun hepsidin memiliki potensi sebagai
modalitas diagnostik dan prediktor terapi
dalam tata laksana anemia pada PGK saat
ini data tentang hal tersebut masih terbatas
Beberapa penelitian justru meragukan
kegunaan diagnostik hepsidin Kato dkk
oleh berbagai penelitian juga berkorelasi
dengan anemia sehingga diduga berperan
dalam patogenesis terjadinya anemia
Kadar hepsidin yang berlebih menghambatpelepasan besi dari simpanannya ke sirkulasi
(blokade retikuloendotelial) dan menurunkan
absorpsi besi enteral sehingga mengurangi
ketersediaan besi untuk eritropoiesis yang
lama-kelamaan menyebabkan anemia
defisiensi besi Mekanisme ini juga diduga
berperan dalam terjadinya resistensi ESA
Selain itu penelitian in vitro juga menunjukkan
bahwa peningkatan kadar hepsidin dapat
berkontribusi menyebabkan anemia pada
PGK dengan menghambat pembentukan
koloni eritroid saat konsentrasi eritropoietin
rendah dan mengurangi kesintasan sel darahmerah1-35910
IMPLIKASI KLINIS HEPSIDIN DALAM
TATA LAKSANA ANEMIA PADA PGK
Karena pentingnya peran hepsidin dalam
patogenesis anemia pada PGK diharapkan
hepsidin juga mempunyai implikasi penting
dalam tata laksana anemia pada PGK Hepsidin
diharapkan berguna sebagai parameter
diagnostik dan target terapi anemia pada
PGK
Dari berbagai penelitian yang sudah ada
tampak jelas terdapat peningkatan kadar
hepsidin serum pada pasien PGK pada pasien
PGK predialitik terdapat peningkatan serumhepsidin sekitar dua hingga empat kali lipat
sedangkan pada PGK dialisis sekitar enam
hingga sembilan kali lipat jika dibandingkan
kontrol13910
Hepsidin terutama diekskresi melalui ginjal
dan terdeteksi di urin Penelitian menunjukkan
bahwa LFG berkorelasi terbalik dengan
hepsidin serum mengindikasikan bahwa
penurunan LFG berkontribusi meningkatkan
kadar hepsidin serum pada pasien PGK
Penelitian lain yang mendukung hal ini adalah
fungsi ginjal sisa yang diukur dari luaran urinberhubungan dengan kadar hepsidin serum
yang lebih rendah pada pasien hemodialisis
dan dialisis peritoneal dibandingkan pasien
yang anuri Mekanisme lain yang berperan
menyebabkan peningkatan kadar hepsidin
adalah akibat adanya in1047298amasi kronis dan
pemberian besi pada pasien PGK1-35910
HEPSIDIN DAN ANEMIA PADA PGK
Pada pasien PGK peningkatan kadar
hepsidin seperti yang sudah diperlihatkan
Gambar 2 Jalur pengiriman sinyal untuk transkripsi hepsidin hepatik 10
Interleukin-6 (IL-6) berikatan dengan reseptornya dan bekerjasama dengan Janus kinase (JAK) mengaktivasi pengiriman
sinyal STAT3 Status besi yang cukup meningkatkan produksi hepsidin melalui ikatan antara besi terikat transferin (transferrin-
bound iron) dan transferrin receptor 1 (TFR1) yang menggeser HFE suatu produk gen hemokromatosis HFE dan besi terikat
transferin berikatan dengan transferrin receptor 2 (TFR2) dan meningk atkan transkripsi hepsidin baik secara langsung maupun
bersama bone morphogenic protein-6 (BMP-6) hemojuvelin (HJV) kompleks reseptor BMP Mutasi pada HFE HJV dan TFR2
dapat mengganggu transkripsi hepsidin termediasi besi menyebabkan kelebihan besi progresif Defisiensi besi mengganggu
transkripsi hepsidin melalui HJV terik at protease TMPRSS6 pembelah membran ( protease TMPRSS6 cleaving membrane-bound
HJV ) menghasilkan HJV terlarut (soluble HJV ) (sHJV) yang mengganggu pengiriman sinyal kompleks reseptor BMP secara
kompetitif
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 55
341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
produksi hepsidin Penelitian pada manusia
lainnya menunjukkan bahwa inhibitor
HIF prolyl hydrolase dapat meningkatkan
HIF memperbaiki anemia pada PGK
meningkatkan produksi eritropoietin
endogen dan menurunkan kadar hepsidin
Selain itu ada juga penelitian in vitro yang
menunjukkan bahwa inhibitor STAT3 seperti
curcumin dapat menekan ekspresi gen
hepsidin meskipun telah distimulasi oleh IL-
6910 Tetap diperlukan penelitian lain untuk
membuktikan efektivitas antagonis hepsidin
tersebut dalam penatalaksanaan anemia
pada PGK dan potensi efek sampingnya
SIMPULAN
Hepsidin sebagai regulator homeostasis besi
sistemik berperan penting dalam patogenesis
terjadinya anemia pada PGK Karena ituhepsidin diharapkan memiliki implikasi
penting sebagai modalitas diagnostik
dan terapeutik untuk penatalaksanaan
anemia pada PGK yang lebih efektif di masa
mendatang
DAFTAR PUSTAKA
1 Babitt JL Lin HY Molecular mechanisms of hepcidin regulation implications for the anemia of CKD Am J Kidney Dis 2010 55 726-41
2 Swinkels DW Wetzels JFM Hepcidin a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease Nephrol Dial Transplant 2008 23 2450-3
3 Young B Zaritsky J Hepcidin for clinicians Clin J Am Soc Nephrol 2009 4 1384-7
4 Zaritsky J Young B Wang HJ Westerman M Olbina G Nemeth E dkk Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2009 4
1051-6
5 Malyszko J Mysliwiec M Hepcidin in anemia and in1047298ammation in chronic kidney disease Kidney Blood Press Res 2007 30 15-30
6 Deicher R Horl WH Hepcidin a molecular link between in1047298ammation and anemia Nephrol Dial Transplant 2004 19 521-4
7 Nurko S Anemia in chronic kidney disease causes diagnosis treatment Cleve Clin J Med 2006 73 289-97
8 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease Kidney Int suppl 2012 2 279-335
9 Atkinson MA White CT Hepcidin in anemia of chronic kidney disease review for the pediatric nephrologist Pediatr Nephrol 2012 27 33-40
10 Coyne DW Hepcidin clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target Kidney Int 2011 80 240-4
11 Park CH Valore EV Waring AJ Ganz T Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver J Biol Chem 2001 276 7806-10
12 Kemna EHJM Tjalsma H Willems HL Swinkels DW Hepcidin from discovery to differential diagnosis Haematologica 2008 93 90-7
13 Ganz T Olbina G Girelli D Nemeth E Westerman M Immunoassay for human serum hepcidin Blood 2008 112 4292-7
14 Tomosugi N Kawabata H Wakatabe R Higuchi M Yamaya H Umehara H dkk Detection of serum hepcidin in renal failure and in1047298ammation using proteinchip system Blood 2006 108
1381-7
15 Ashby DR Gale DP Busbridge M Murphy KG Duncan ND Cairns TD dkk Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease Kidney Int 2009
75 976-8116 Kato A Tsuji T Luo J Sakao Y Yasuda H Hishida A Association of prohepcidin and hepcidin-25 with eryhtropoietin response and ferritin in hemodialysis patients Am J Nephrol 2008 28
115-21
yang meneliti kegunaan hepsidin sebagai
prediktor responsivitas ESA pada sejumlah
kecil pasien dialisis dengan menggunakan
mass spectroscopy melaporkan bahwa
kadar hepsidin pada kelompok pasien yang
responsif ESA dan tidak responsif ESA tidak
berbeda16 Karena itu penelitian lebih lanjut
masih diperlukan untuk mengkonfirmasi
potensi kegunaan diagnostik hepsidin210
Hepsidin Sebagai Target Terapi Anemia
pada PGK dan Agen Penurun Kadar
Hepsidin
Seperti dijelaskan sebelumnya peningkatan
kadar hepsidin menyebabkan keadaan iron-
restricted erythropoiesis dan berkontribusi
menyebabkan anemia pada PGK Oleh
karenanya penghambatan kerja hepsidin
diharapkan dapat memperbaiki anemiamengatasi defisiensi besi fungsional dan
menurunkan kebutuhan ESA melalui
peningkatan ambilan besi dari saluran
cerna dan pelepasannya dari makrofag
Atas dasar inilah muncul pemikiran untuk
mengembangkan suatu antagonis hepsidin
dan menjadikan hepsidin suatu target terapi1-
35910
Berbagai penelitian untuk mencari dan
mengembangkan antagonis hepsidin telah
dilakukan Penelitian pada tikus percobaan
melaporkan bahwa pemberian antibodi
monoklonal dapat menetralisasi hepsidin
dan memperbaiki respons terhadap
eritropoietin Penelitian lain pada hewan
menunjukkan bahwa inhibitor BMP termasuk
HJV terlarut dan suatu molekul kecil
penghambat BMP yaitu dorsomorphin dapat
berfungsi menurunkan kadar hepsidin untuk
meningkatkan mobilisasi besi dari limpa
dan meningkatkan kadar besi serum1910
Pemberian anti-IL-6 seperti tocilizumab
dilaporkan dapat menekan produksi hepsidindan memperbaiki anemia pada penyakit
Castleman suatu gangguan limfoproliferatif
yang dicirikan dengan kadar IL-6 yang tinggi
menunjukkan bahwa terapi anti-sitokin
secara umum mungkin dapat menurunkan
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 25
CDK-204 vol 40 no 5 th 2013338
TINJAUAN PUSTAKA
ANEMIA PADA PENYAKIT GINJAL
KRONIS
Menurut National Kidney Foundationrsquos Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative anemia
didefinisikan jika kadar hemoglobin (Hb)
lt 12 gdL (hematokrit lt 37) pada pria
dewasa dan wanita pasca-menopause atau
Hb lt 11 gdL (hematokrit lt 33) pada anak
pre-pubertas dan wanita pre-menopause7
Anemia sering dijumpai pada pasien PGK dan
berkontribusi menurunkan kualitas hidup
Anemia pada PGK juga dikaitkan dengan
berbagai penyulit seperti perawatan rumah
sakit penyakit kardiovaskuler gangguan
kognitif dan kematian1
Tata laksana anemia pada PGK meliputi
pemberian besi oral danatau parenteral pem-
berian Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA)dan transfusi sel darah merah8 Pemberian
besi berisiko menyebabkan kelebihan besi
sedangkan transfusi memiliki banyak risiko
seperti hiperkalemia volume overload
kelebihan besi toksisitas sitrat reaksi transfusi
hipotermi koagulopati transfusion-related
acute lung injury dan infeksi89 ESA telah
merevolusi penanganan anemia pada PGK
dan dapat menangani kebanyakan pasien
PGK dengan anemia secara efektif akan
tetapi sekitar 10-20 pasien dilaporkan
hipo- atau non-responsif terhadap ESA
sementara pemberian ESA dosis lebih tinggimeningkatkan mortalitas1-389
Hiporesponsivitas ESA (didefinisikan sebagai
tidak adanya kenaikan Hb setelah bulan
pertama pemberian ESA dosis adekuat atau
dalam upaya menjaga kadar Hb tetap stabil
dibutuhkan peningkatkan dosis ESA sebanyak
dua kali hingga 50 dosis pemeliharaan)
sering dikaitkan dengan defisiensi besi dan
in1047298amasi458 Meskipun berkurangnya produksi
eritropoietin merupakan faktor terpenting
kenyataannya patogenesis anemia pada PGK
bersifat multifaktorial Faktor lain yang jugaberperan antara lain pemendekan kesintasan
eritrosit kehilangan darah hemolisis stres
oksidatif akumulasi toksin uremik yang
menghambat eritropoiesis dan kelainan
metabolisme besi125
Kelainan metabolisme besi sering dijumpai
pada pasien PGK berupa defisiensi besi
absolut atau defisiensi besi fungsional
blokade retikuloendotelial Defisiensi besi
fungsional yang dicirikan dengan rendahnya
ketersediaan besi di sirkulasi untuk eritropoiesis
meskipun kadarnya di penyimpanan tinggi
juga merupakan ciri anemia karena in1047298amasi
penyakit kronis1 Pada pasien PGK juga sering
ditemukan keadaan in1047298amasi kronis yang
disebabkan peningkatan insidens infeksi
danatau induksi sitokin proin1047298amasi karena
prosedur hemodialisis Penelitian belakangan
ini menunjukkan bahwa kelainan metabolisme
besi yang dijumpai pada pasien PGK seperti
pada pasien dengan anemia karena in1047298amasi
mungkin disebabkan oleh peningkatan kadar
hepsidin1
HEPSIDIN STRUKTUR AKT IVITAS
BIOLOGIS DAN REGULASI
Hepsidin adalah peptida dengan 25 asam
amino 8 residu sistein dan 4 ikatan disulfida
yang belum lama ini ditemukan dalam rangkapencarian peptida antimikrobial baru510-12
Karena diproduksi di hepar dan memiliki sifat
antimikrobial Park dkk menamakan peptida
ini sebagai hepcidin (hepatic bactericidal
protein)11 Hepsidin ditemukan pada berbagai
spesies dan merupakan produk dari gen
HAMP yang memproduksi 84-asam amino
pre-prohepsidin untuk kemudian mengalami
pembelahan menjadi 60-asam amino
prohepsidin selanjutnya menjadi bentuk
maturaktif yaitu hepsidin-25 yang memiliki
kemampuan regulator besi dan antimikrobial
Selain hepsidin-25 dihasilkan juga duaisoform lebih kecil lainnya yaitu hepsidin-20
dan -22 yang kepentingan biologisnya belum
diketahui2591012
Hepsidin merupakan regulator penting
homeostasis besi sistemik yang berperan
mencegah terjadinya kelebihan besi mutasi
gen hepsidin seperti pada hemokromatosis
dapat menyebabkan gejala klinis akibat
kelebihan besi Hepsidin menyebabkan
degradasi dan internalisasi feroportin yaitu
eksportir besi (pengangkut e1047298uks besi
transmembran) yang terdapat di permukaansel makrofag enterosit dan hepatosit
Kadar hepsidin yang tinggi menghambat
pelepasan simpanan besi di dalam makrofag
dan hepatosit serta mencegah pergerakan
absorpsi besi melalui feroportin di enterosit
ke sirkulasi Sekuestrasi besi di makrofag dan
penurunan absorpsi besi enteral dalam jangka
panjang akan menyebabkan anemia dengan
cara menurunkan ketersediaan besi untuk
eritropoiesis Sebaliknya kadar hepsidin yang
rendah menyebabkan tidak terkendalinya
absorpsi besi usus dan mengakibatkan
kelebihan besi1-3591012 Regulator utama
kadar hepsidin darah adalah status besi
anemia hipoksia in1047298amasi dan aktivitas
eritropoiesis In1047298amasi dan pemberian besi
menginduksi produksi hepsidin sedangkan
hipoksia anemia defisiensi besi peningkatan
aktivitas eritropoiesis dan pemberian ESA
menghambat produksinya1-35691012
In1047298amasi menyebabkan kenaikan kadar
hepsidin secara cepat dan hipoferemia sebagai
akibatnya dengan interleukin-6 (IL-6) sebagai
mediator utamanya menyebabkan pengikatan
Signal Transducer and Activator of Transcription
3 (STAT3) ke promotor hepsidin sehingga
meningkatkan aktivitasnya Pemberian infus
IL-6 atau lipopolisakarida yang menginduksi
peningkatan kadar IL-6 pada sukarelawansehat menyebabkan peningkatan hepsidin
diikuti hipoferemia Penelitian pada manusia
dengan infeksi kronis dan penyakit in1047298amasi
berat juga menunjukkan peningkatan kadar
hepsidin yang mengindikasikan bahwa pe-
ningkatan kadar hepsidin berperan penting
dalam anemia karena in1047298amasi dan blokade
retikuloendotelial1310 Pemberian besi baik
oral maupun parenteral secara cepat
meningkatkan kadar mRNA hepsidin hepatik
dan hepsidin plasma Peningkatan kadar
hepsidin selanjutnya menghambat absorpsi
besi usus dan melindungi dari kelebihanbesi10 Meskipun mekanisme molekular
yang sebenarnya belum sepenuhnya
dimengerti regulasi hepsidin melalui induksi
transkripsi gen hepsidin oleh pemberian besi
diperantarai jalur pengiriman sinyal bone
morphogenic protein-6 (BMP-6) SMAD yang
meliputi protein hemojuvelin (HJV) protein
hemokromatosis HFE tranferrin receptor (TFR)
1 dan 2 Sebaliknya kondisi defisiensi besi
menghasilkan kadar hepsidin yang rendah
Protease serin transmembran hepar yang
dikenal sebagai TMPRSS6 atau matriptase-2
dibutuhkan untuk menekan gen hepsidindalam kondisi tersebut Protease ini membelah
dan melarutkan HJV menghambat jalur
pengiriman sinyal BMP-6SMAD1310
Mekanisme molekular regulasi hepsidin
oleh hipoksia atau anemia belum diketahui
dengan jelas Penelitian menunjukkan bahwa
hypoxia inducable factor (HIF) -1 alpha yaitu
suatu faktor transkripsi heterodimer yang juga
memperantarai tingkat ekspresi eritropoietin
dan berbagai gen terinduksi hipoksia
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 35
339CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
besi dan in1047298amasi kini prohepsidin tidaklagi dianggap representatif23 Tomosugi
dkk menggunakan mass spectroscopy
yang mampu mengukur hepsidin matur
melaporkan peningkatan kadar hepsidin
pada pasien PGK hemodialisis Selain itu juga
dilaporkan bahwa hepsidin dibuang saat
dialisis pada beberapa pasien14 Penelitian
lain menggunakan mass spectroscopy pada
pasien PGK predialitik dengan LFG lt 30
mLmenit juga melaporkan peningkatan
kadar hepsidin3 Zaritsky dkk menggunakan
competitive enzyme-linked immunosorbent
assay untuk mengukur hepsidin danmelaporkan peningkatan kadar hepsidin
serum pada pasien anak (rerata 1273 ng
mL) dan dewasa (rerata 2699 ngmL) dengan
PGK stadium 2 sampai 4 dan pada pasien anak
dengan dialisis peritoneal (rerata 6524 ng
mL) dibanding kontrol (rerata anak 253 ng
mL rerata dewasa 729 ngmL)4 Ashby dkk
juga melaporkan peningkatan konsentrasi
hepsidin pada pasien PGK dewasa dan pasien
hemodialisis dengan konsentrasi tertinggi
ditemukan pada kelompok hemodialisis15
Gambar 1 Regulasi hepsidin10
Pemberian besistatus besi yang cukup dan in1047298amasi meningkatkan produksi hepsidin di hepar Peningkatan kadar hepsidin
menurunkan ekspresi ferroportin (FPN) di permukaan sel duodenum dan retikuloendotelial menyebabkan berkurangnya
absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin ( TrFn) Sebaliknya stimulasi eritropoiesis
stabilisasi hypoxia inducible factor (HIF) pada hipoksia dan defisiensi besi menekan produksi hepsidin menyebabkan
meningkatnya absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin sehingga besi digunakan
secara lebih efisien untuk eritropoiesis
berkontribusi menghambat produksi hepsidin
Hypoxia inducable factor diduga menekan
ekspresi hepsidin secara tidak langsung
dengan menurunkan induksi hepsidin
termediasi BMP-SMAD danatau induksi
hepsidin termediasi HFETFR2 Penelitian lain
menunjukkan bahwa induksi eritropoiesis
akibat hipoksia atau anemia itu sendiri yang
menghambat produksi hepsidin12 Regulasi
hepsidin oleh eritropoiesis juga belum
dimengerti sepenuhnya Peningkatan aktivitas
eritropoiesis yang juga dapat disebabkan oleh
pemberian ESA menurunkan kadar hepsidin
di sirkulasi dan menyebabkan mobilisasi cepat
besi dari penyimpanannya untuk memenuhi
kebutuhan sumsum tulang2 Hubungan
antara produksi hepsidin dan eritropoiesis
menandakan adanya regulator antara eritron
dan hepar yaitu soluble transferrin receptor (sTfR) dan growth differential factor 15 (GDF-
15)23
PENGUKURAN HEPSIDIN
Kadar hepsidin sulit diukur meskipun berbagai
metode pemeriksaan telah dikembangkan
Pemeriksaan hepsidin yang pertama adalah
dengan imunodot untuk mengukur hepsidin
urin akan tetapi pemeriksaan ini sifatnya
semi-kuantitatif sulit dan tidak cocok untuk
mengukur hepsidin serum Selanjutnya
dikembangkan pemeriksaan lebih komersial
yang mendeteksi kadar prohepsidin tetapitidak berkorelasi dengan aktivitas biologis
status besi in1047298amasi dan tidak lagi dianggap
memiliki kegunaan klinis Teknik pemeriksaan
lain adalah dengan mass spectroscopy yang
mengukur hepsidin matur di urin dan serum
Meskipun teknik ini memiliki keuntungan
dapat membedakan hepsidin-25 hepsidin-22
dan hepsidin-20 tetapi masih mengandalkan
peralatan mahal yang tidak tersedia luas dan
bersifat semi-kuantitatif Belakangan telah
dikembangkan pemeriksaan imunologis
(immunoassay ) dan pemeriksaan berdasarkan
kompetisi terhadap ikatan
125
I-hepsidin-25 kepeptida yang identik dengan tempat ikatan
hepsidin feroportin yang dapat mengukur
hepsidin-25 secara kuantitatif1251012
Rentang kadar hepsidin normal pada
individu sehat menurut satu penelitian
menggunakan metode competitive enzyme-
link immunosorbent assay adalah 29-254 ng
mL (rerata 112 ngmL) pada pria dan 17-
286 ngmL (rerata 65 ngmL) pada wanita13
Sementara penelitian lain melaporkan rerata
kadar hepsidin serum pada anak 253 ngmLdan pada dewasa 729 ngmL menandakan
adanya variasi kadar hepsidin terkait jenis
kelamin dan usia Selain itu juga dilaporkan
adanya variasi diurnal kadar hepsidin pada
individu sehat dengan kadar puncak di sore
hari pola diurnal ini tidak terlalu tampak pada
pasien PGK yang menjalani dialisis karena
berkurangnya bersihan hepsidin di ginjal
akibat penurunan laju filtrasi glomerulus
(LFG)9 Satu penelitian yang membandingkan
berbagai metode pemeriksaan menggunakan
mass spectroscopy dan imunokimia untuk
mengukur hepsidin matur di serum dan urinsecara kuantitatif menunjukkan perbedaan
besar hasil pengukuran kadar hepsidin
sehingga metode pemeriksaan hepsidin yang
ada masih perlu distandarisasi1
HEPSIDIN PADA PASIEN PGK
Penelitian terdahulu yang menggunakan
prohepsidin untuk mengukur hepsidin secara
tidak langsung melaporkan peningkatan
kadar prohepsidin pada pasien PGK Akan
tetapi karena kurang berkorelasi dengan
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 45
CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340
TINJAUAN PUSTAKA
Hepsidin Sebagai Parameter Diagnostik
Anemia Pada PGK
Marker status besi yang paling sering
digunakan saat ini yaitu kadar feritin dan
saturasi transferin yang dianggap kurang
optimal dan tidak dapat memprediksi respons
terapi besi dengan akurat Hepsidin secara
langsung menggambarkan ketersediaan
dan kebutuhan besi untuk eritropoesis dan
karena berhubungan dengan in1047298amasi dan
eritropoiesis dapat menggambarkan status
homeostasis besi lebih baik dibandingkan
parameter tunggal seperti saturasi transferin
feritin dan c-reactive protein Kadar hepsidin
yang tinggi disertai feritin yang tinggi
menandakan kurangnya ketersediaan besi
untuk eritropoiesis meski simpanan besinya
berlebih Keadaan ini disebut hepcidin-
mediated iron-restrictive erythropoiesis mem-butuhkan terapi besi intravena sehingga
kadar hepsidin dapat memprediksi kebutuhan
terapi besi intravena pada pasien PGK
Sebaliknya kadar hepsidin yang rendah dapat
memprediksi kemungkinan respons yang
baik dengan terapi besi oral saja Peningkatan
kadar hepsidin setelah pemberian besi juga
dapat membantu klinisi memantau respons
terapi besi sekaligus dapat memperingatkan
bila terjadi kelebihan besi Oleh karenanya
sebagai regulator homeostasis besi yang
sesungguhnya hepsidin diharapkan dapat
menjadi biomarker penting status besi danpanduan prediksi dan pemantauan respons
terapi besi untuk anemia pada PGK1-491012
Hepsidin berkorelasi terbalik dengan dosis
ESA yang merupakan inhibitor ekspresi
hepsidin Hal ini menimbulkan pemikiran
bahwa hepsidin mungkin memiliki peran
diagnostik sebagai prediktor respons terapi
ESA Penurunan kadar hepsidin pada awal
terapi ESA merupakan indikator responsivitas
jangka panjang terhadap pemberian ESA
Selain itu hepsidin juga dapat digunakan
sebagai prediktor resistensi ESA Makin tinggikadar hepsidin makin tinggi juga dosis ESA
yang dibutuhkan untuk menurunkannya
yang menandakan makin tingginya resistensi
terhadap ESA1-391012
Meskipun hepsidin memiliki potensi sebagai
modalitas diagnostik dan prediktor terapi
dalam tata laksana anemia pada PGK saat
ini data tentang hal tersebut masih terbatas
Beberapa penelitian justru meragukan
kegunaan diagnostik hepsidin Kato dkk
oleh berbagai penelitian juga berkorelasi
dengan anemia sehingga diduga berperan
dalam patogenesis terjadinya anemia
Kadar hepsidin yang berlebih menghambatpelepasan besi dari simpanannya ke sirkulasi
(blokade retikuloendotelial) dan menurunkan
absorpsi besi enteral sehingga mengurangi
ketersediaan besi untuk eritropoiesis yang
lama-kelamaan menyebabkan anemia
defisiensi besi Mekanisme ini juga diduga
berperan dalam terjadinya resistensi ESA
Selain itu penelitian in vitro juga menunjukkan
bahwa peningkatan kadar hepsidin dapat
berkontribusi menyebabkan anemia pada
PGK dengan menghambat pembentukan
koloni eritroid saat konsentrasi eritropoietin
rendah dan mengurangi kesintasan sel darahmerah1-35910
IMPLIKASI KLINIS HEPSIDIN DALAM
TATA LAKSANA ANEMIA PADA PGK
Karena pentingnya peran hepsidin dalam
patogenesis anemia pada PGK diharapkan
hepsidin juga mempunyai implikasi penting
dalam tata laksana anemia pada PGK Hepsidin
diharapkan berguna sebagai parameter
diagnostik dan target terapi anemia pada
PGK
Dari berbagai penelitian yang sudah ada
tampak jelas terdapat peningkatan kadar
hepsidin serum pada pasien PGK pada pasien
PGK predialitik terdapat peningkatan serumhepsidin sekitar dua hingga empat kali lipat
sedangkan pada PGK dialisis sekitar enam
hingga sembilan kali lipat jika dibandingkan
kontrol13910
Hepsidin terutama diekskresi melalui ginjal
dan terdeteksi di urin Penelitian menunjukkan
bahwa LFG berkorelasi terbalik dengan
hepsidin serum mengindikasikan bahwa
penurunan LFG berkontribusi meningkatkan
kadar hepsidin serum pada pasien PGK
Penelitian lain yang mendukung hal ini adalah
fungsi ginjal sisa yang diukur dari luaran urinberhubungan dengan kadar hepsidin serum
yang lebih rendah pada pasien hemodialisis
dan dialisis peritoneal dibandingkan pasien
yang anuri Mekanisme lain yang berperan
menyebabkan peningkatan kadar hepsidin
adalah akibat adanya in1047298amasi kronis dan
pemberian besi pada pasien PGK1-35910
HEPSIDIN DAN ANEMIA PADA PGK
Pada pasien PGK peningkatan kadar
hepsidin seperti yang sudah diperlihatkan
Gambar 2 Jalur pengiriman sinyal untuk transkripsi hepsidin hepatik 10
Interleukin-6 (IL-6) berikatan dengan reseptornya dan bekerjasama dengan Janus kinase (JAK) mengaktivasi pengiriman
sinyal STAT3 Status besi yang cukup meningkatkan produksi hepsidin melalui ikatan antara besi terikat transferin (transferrin-
bound iron) dan transferrin receptor 1 (TFR1) yang menggeser HFE suatu produk gen hemokromatosis HFE dan besi terikat
transferin berikatan dengan transferrin receptor 2 (TFR2) dan meningk atkan transkripsi hepsidin baik secara langsung maupun
bersama bone morphogenic protein-6 (BMP-6) hemojuvelin (HJV) kompleks reseptor BMP Mutasi pada HFE HJV dan TFR2
dapat mengganggu transkripsi hepsidin termediasi besi menyebabkan kelebihan besi progresif Defisiensi besi mengganggu
transkripsi hepsidin melalui HJV terik at protease TMPRSS6 pembelah membran ( protease TMPRSS6 cleaving membrane-bound
HJV ) menghasilkan HJV terlarut (soluble HJV ) (sHJV) yang mengganggu pengiriman sinyal kompleks reseptor BMP secara
kompetitif
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 55
341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
produksi hepsidin Penelitian pada manusia
lainnya menunjukkan bahwa inhibitor
HIF prolyl hydrolase dapat meningkatkan
HIF memperbaiki anemia pada PGK
meningkatkan produksi eritropoietin
endogen dan menurunkan kadar hepsidin
Selain itu ada juga penelitian in vitro yang
menunjukkan bahwa inhibitor STAT3 seperti
curcumin dapat menekan ekspresi gen
hepsidin meskipun telah distimulasi oleh IL-
6910 Tetap diperlukan penelitian lain untuk
membuktikan efektivitas antagonis hepsidin
tersebut dalam penatalaksanaan anemia
pada PGK dan potensi efek sampingnya
SIMPULAN
Hepsidin sebagai regulator homeostasis besi
sistemik berperan penting dalam patogenesis
terjadinya anemia pada PGK Karena ituhepsidin diharapkan memiliki implikasi
penting sebagai modalitas diagnostik
dan terapeutik untuk penatalaksanaan
anemia pada PGK yang lebih efektif di masa
mendatang
DAFTAR PUSTAKA
1 Babitt JL Lin HY Molecular mechanisms of hepcidin regulation implications for the anemia of CKD Am J Kidney Dis 2010 55 726-41
2 Swinkels DW Wetzels JFM Hepcidin a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease Nephrol Dial Transplant 2008 23 2450-3
3 Young B Zaritsky J Hepcidin for clinicians Clin J Am Soc Nephrol 2009 4 1384-7
4 Zaritsky J Young B Wang HJ Westerman M Olbina G Nemeth E dkk Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2009 4
1051-6
5 Malyszko J Mysliwiec M Hepcidin in anemia and in1047298ammation in chronic kidney disease Kidney Blood Press Res 2007 30 15-30
6 Deicher R Horl WH Hepcidin a molecular link between in1047298ammation and anemia Nephrol Dial Transplant 2004 19 521-4
7 Nurko S Anemia in chronic kidney disease causes diagnosis treatment Cleve Clin J Med 2006 73 289-97
8 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease Kidney Int suppl 2012 2 279-335
9 Atkinson MA White CT Hepcidin in anemia of chronic kidney disease review for the pediatric nephrologist Pediatr Nephrol 2012 27 33-40
10 Coyne DW Hepcidin clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target Kidney Int 2011 80 240-4
11 Park CH Valore EV Waring AJ Ganz T Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver J Biol Chem 2001 276 7806-10
12 Kemna EHJM Tjalsma H Willems HL Swinkels DW Hepcidin from discovery to differential diagnosis Haematologica 2008 93 90-7
13 Ganz T Olbina G Girelli D Nemeth E Westerman M Immunoassay for human serum hepcidin Blood 2008 112 4292-7
14 Tomosugi N Kawabata H Wakatabe R Higuchi M Yamaya H Umehara H dkk Detection of serum hepcidin in renal failure and in1047298ammation using proteinchip system Blood 2006 108
1381-7
15 Ashby DR Gale DP Busbridge M Murphy KG Duncan ND Cairns TD dkk Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease Kidney Int 2009
75 976-8116 Kato A Tsuji T Luo J Sakao Y Yasuda H Hishida A Association of prohepcidin and hepcidin-25 with eryhtropoietin response and ferritin in hemodialysis patients Am J Nephrol 2008 28
115-21
yang meneliti kegunaan hepsidin sebagai
prediktor responsivitas ESA pada sejumlah
kecil pasien dialisis dengan menggunakan
mass spectroscopy melaporkan bahwa
kadar hepsidin pada kelompok pasien yang
responsif ESA dan tidak responsif ESA tidak
berbeda16 Karena itu penelitian lebih lanjut
masih diperlukan untuk mengkonfirmasi
potensi kegunaan diagnostik hepsidin210
Hepsidin Sebagai Target Terapi Anemia
pada PGK dan Agen Penurun Kadar
Hepsidin
Seperti dijelaskan sebelumnya peningkatan
kadar hepsidin menyebabkan keadaan iron-
restricted erythropoiesis dan berkontribusi
menyebabkan anemia pada PGK Oleh
karenanya penghambatan kerja hepsidin
diharapkan dapat memperbaiki anemiamengatasi defisiensi besi fungsional dan
menurunkan kebutuhan ESA melalui
peningkatan ambilan besi dari saluran
cerna dan pelepasannya dari makrofag
Atas dasar inilah muncul pemikiran untuk
mengembangkan suatu antagonis hepsidin
dan menjadikan hepsidin suatu target terapi1-
35910
Berbagai penelitian untuk mencari dan
mengembangkan antagonis hepsidin telah
dilakukan Penelitian pada tikus percobaan
melaporkan bahwa pemberian antibodi
monoklonal dapat menetralisasi hepsidin
dan memperbaiki respons terhadap
eritropoietin Penelitian lain pada hewan
menunjukkan bahwa inhibitor BMP termasuk
HJV terlarut dan suatu molekul kecil
penghambat BMP yaitu dorsomorphin dapat
berfungsi menurunkan kadar hepsidin untuk
meningkatkan mobilisasi besi dari limpa
dan meningkatkan kadar besi serum1910
Pemberian anti-IL-6 seperti tocilizumab
dilaporkan dapat menekan produksi hepsidindan memperbaiki anemia pada penyakit
Castleman suatu gangguan limfoproliferatif
yang dicirikan dengan kadar IL-6 yang tinggi
menunjukkan bahwa terapi anti-sitokin
secara umum mungkin dapat menurunkan
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 35
339CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
besi dan in1047298amasi kini prohepsidin tidaklagi dianggap representatif23 Tomosugi
dkk menggunakan mass spectroscopy
yang mampu mengukur hepsidin matur
melaporkan peningkatan kadar hepsidin
pada pasien PGK hemodialisis Selain itu juga
dilaporkan bahwa hepsidin dibuang saat
dialisis pada beberapa pasien14 Penelitian
lain menggunakan mass spectroscopy pada
pasien PGK predialitik dengan LFG lt 30
mLmenit juga melaporkan peningkatan
kadar hepsidin3 Zaritsky dkk menggunakan
competitive enzyme-linked immunosorbent
assay untuk mengukur hepsidin danmelaporkan peningkatan kadar hepsidin
serum pada pasien anak (rerata 1273 ng
mL) dan dewasa (rerata 2699 ngmL) dengan
PGK stadium 2 sampai 4 dan pada pasien anak
dengan dialisis peritoneal (rerata 6524 ng
mL) dibanding kontrol (rerata anak 253 ng
mL rerata dewasa 729 ngmL)4 Ashby dkk
juga melaporkan peningkatan konsentrasi
hepsidin pada pasien PGK dewasa dan pasien
hemodialisis dengan konsentrasi tertinggi
ditemukan pada kelompok hemodialisis15
Gambar 1 Regulasi hepsidin10
Pemberian besistatus besi yang cukup dan in1047298amasi meningkatkan produksi hepsidin di hepar Peningkatan kadar hepsidin
menurunkan ekspresi ferroportin (FPN) di permukaan sel duodenum dan retikuloendotelial menyebabkan berkurangnya
absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin ( TrFn) Sebaliknya stimulasi eritropoiesis
stabilisasi hypoxia inducible factor (HIF) pada hipoksia dan defisiensi besi menekan produksi hepsidin menyebabkan
meningkatnya absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin sehingga besi digunakan
secara lebih efisien untuk eritropoiesis
berkontribusi menghambat produksi hepsidin
Hypoxia inducable factor diduga menekan
ekspresi hepsidin secara tidak langsung
dengan menurunkan induksi hepsidin
termediasi BMP-SMAD danatau induksi
hepsidin termediasi HFETFR2 Penelitian lain
menunjukkan bahwa induksi eritropoiesis
akibat hipoksia atau anemia itu sendiri yang
menghambat produksi hepsidin12 Regulasi
hepsidin oleh eritropoiesis juga belum
dimengerti sepenuhnya Peningkatan aktivitas
eritropoiesis yang juga dapat disebabkan oleh
pemberian ESA menurunkan kadar hepsidin
di sirkulasi dan menyebabkan mobilisasi cepat
besi dari penyimpanannya untuk memenuhi
kebutuhan sumsum tulang2 Hubungan
antara produksi hepsidin dan eritropoiesis
menandakan adanya regulator antara eritron
dan hepar yaitu soluble transferrin receptor (sTfR) dan growth differential factor 15 (GDF-
15)23
PENGUKURAN HEPSIDIN
Kadar hepsidin sulit diukur meskipun berbagai
metode pemeriksaan telah dikembangkan
Pemeriksaan hepsidin yang pertama adalah
dengan imunodot untuk mengukur hepsidin
urin akan tetapi pemeriksaan ini sifatnya
semi-kuantitatif sulit dan tidak cocok untuk
mengukur hepsidin serum Selanjutnya
dikembangkan pemeriksaan lebih komersial
yang mendeteksi kadar prohepsidin tetapitidak berkorelasi dengan aktivitas biologis
status besi in1047298amasi dan tidak lagi dianggap
memiliki kegunaan klinis Teknik pemeriksaan
lain adalah dengan mass spectroscopy yang
mengukur hepsidin matur di urin dan serum
Meskipun teknik ini memiliki keuntungan
dapat membedakan hepsidin-25 hepsidin-22
dan hepsidin-20 tetapi masih mengandalkan
peralatan mahal yang tidak tersedia luas dan
bersifat semi-kuantitatif Belakangan telah
dikembangkan pemeriksaan imunologis
(immunoassay ) dan pemeriksaan berdasarkan
kompetisi terhadap ikatan
125
I-hepsidin-25 kepeptida yang identik dengan tempat ikatan
hepsidin feroportin yang dapat mengukur
hepsidin-25 secara kuantitatif1251012
Rentang kadar hepsidin normal pada
individu sehat menurut satu penelitian
menggunakan metode competitive enzyme-
link immunosorbent assay adalah 29-254 ng
mL (rerata 112 ngmL) pada pria dan 17-
286 ngmL (rerata 65 ngmL) pada wanita13
Sementara penelitian lain melaporkan rerata
kadar hepsidin serum pada anak 253 ngmLdan pada dewasa 729 ngmL menandakan
adanya variasi kadar hepsidin terkait jenis
kelamin dan usia Selain itu juga dilaporkan
adanya variasi diurnal kadar hepsidin pada
individu sehat dengan kadar puncak di sore
hari pola diurnal ini tidak terlalu tampak pada
pasien PGK yang menjalani dialisis karena
berkurangnya bersihan hepsidin di ginjal
akibat penurunan laju filtrasi glomerulus
(LFG)9 Satu penelitian yang membandingkan
berbagai metode pemeriksaan menggunakan
mass spectroscopy dan imunokimia untuk
mengukur hepsidin matur di serum dan urinsecara kuantitatif menunjukkan perbedaan
besar hasil pengukuran kadar hepsidin
sehingga metode pemeriksaan hepsidin yang
ada masih perlu distandarisasi1
HEPSIDIN PADA PASIEN PGK
Penelitian terdahulu yang menggunakan
prohepsidin untuk mengukur hepsidin secara
tidak langsung melaporkan peningkatan
kadar prohepsidin pada pasien PGK Akan
tetapi karena kurang berkorelasi dengan
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 45
CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340
TINJAUAN PUSTAKA
Hepsidin Sebagai Parameter Diagnostik
Anemia Pada PGK
Marker status besi yang paling sering
digunakan saat ini yaitu kadar feritin dan
saturasi transferin yang dianggap kurang
optimal dan tidak dapat memprediksi respons
terapi besi dengan akurat Hepsidin secara
langsung menggambarkan ketersediaan
dan kebutuhan besi untuk eritropoesis dan
karena berhubungan dengan in1047298amasi dan
eritropoiesis dapat menggambarkan status
homeostasis besi lebih baik dibandingkan
parameter tunggal seperti saturasi transferin
feritin dan c-reactive protein Kadar hepsidin
yang tinggi disertai feritin yang tinggi
menandakan kurangnya ketersediaan besi
untuk eritropoiesis meski simpanan besinya
berlebih Keadaan ini disebut hepcidin-
mediated iron-restrictive erythropoiesis mem-butuhkan terapi besi intravena sehingga
kadar hepsidin dapat memprediksi kebutuhan
terapi besi intravena pada pasien PGK
Sebaliknya kadar hepsidin yang rendah dapat
memprediksi kemungkinan respons yang
baik dengan terapi besi oral saja Peningkatan
kadar hepsidin setelah pemberian besi juga
dapat membantu klinisi memantau respons
terapi besi sekaligus dapat memperingatkan
bila terjadi kelebihan besi Oleh karenanya
sebagai regulator homeostasis besi yang
sesungguhnya hepsidin diharapkan dapat
menjadi biomarker penting status besi danpanduan prediksi dan pemantauan respons
terapi besi untuk anemia pada PGK1-491012
Hepsidin berkorelasi terbalik dengan dosis
ESA yang merupakan inhibitor ekspresi
hepsidin Hal ini menimbulkan pemikiran
bahwa hepsidin mungkin memiliki peran
diagnostik sebagai prediktor respons terapi
ESA Penurunan kadar hepsidin pada awal
terapi ESA merupakan indikator responsivitas
jangka panjang terhadap pemberian ESA
Selain itu hepsidin juga dapat digunakan
sebagai prediktor resistensi ESA Makin tinggikadar hepsidin makin tinggi juga dosis ESA
yang dibutuhkan untuk menurunkannya
yang menandakan makin tingginya resistensi
terhadap ESA1-391012
Meskipun hepsidin memiliki potensi sebagai
modalitas diagnostik dan prediktor terapi
dalam tata laksana anemia pada PGK saat
ini data tentang hal tersebut masih terbatas
Beberapa penelitian justru meragukan
kegunaan diagnostik hepsidin Kato dkk
oleh berbagai penelitian juga berkorelasi
dengan anemia sehingga diduga berperan
dalam patogenesis terjadinya anemia
Kadar hepsidin yang berlebih menghambatpelepasan besi dari simpanannya ke sirkulasi
(blokade retikuloendotelial) dan menurunkan
absorpsi besi enteral sehingga mengurangi
ketersediaan besi untuk eritropoiesis yang
lama-kelamaan menyebabkan anemia
defisiensi besi Mekanisme ini juga diduga
berperan dalam terjadinya resistensi ESA
Selain itu penelitian in vitro juga menunjukkan
bahwa peningkatan kadar hepsidin dapat
berkontribusi menyebabkan anemia pada
PGK dengan menghambat pembentukan
koloni eritroid saat konsentrasi eritropoietin
rendah dan mengurangi kesintasan sel darahmerah1-35910
IMPLIKASI KLINIS HEPSIDIN DALAM
TATA LAKSANA ANEMIA PADA PGK
Karena pentingnya peran hepsidin dalam
patogenesis anemia pada PGK diharapkan
hepsidin juga mempunyai implikasi penting
dalam tata laksana anemia pada PGK Hepsidin
diharapkan berguna sebagai parameter
diagnostik dan target terapi anemia pada
PGK
Dari berbagai penelitian yang sudah ada
tampak jelas terdapat peningkatan kadar
hepsidin serum pada pasien PGK pada pasien
PGK predialitik terdapat peningkatan serumhepsidin sekitar dua hingga empat kali lipat
sedangkan pada PGK dialisis sekitar enam
hingga sembilan kali lipat jika dibandingkan
kontrol13910
Hepsidin terutama diekskresi melalui ginjal
dan terdeteksi di urin Penelitian menunjukkan
bahwa LFG berkorelasi terbalik dengan
hepsidin serum mengindikasikan bahwa
penurunan LFG berkontribusi meningkatkan
kadar hepsidin serum pada pasien PGK
Penelitian lain yang mendukung hal ini adalah
fungsi ginjal sisa yang diukur dari luaran urinberhubungan dengan kadar hepsidin serum
yang lebih rendah pada pasien hemodialisis
dan dialisis peritoneal dibandingkan pasien
yang anuri Mekanisme lain yang berperan
menyebabkan peningkatan kadar hepsidin
adalah akibat adanya in1047298amasi kronis dan
pemberian besi pada pasien PGK1-35910
HEPSIDIN DAN ANEMIA PADA PGK
Pada pasien PGK peningkatan kadar
hepsidin seperti yang sudah diperlihatkan
Gambar 2 Jalur pengiriman sinyal untuk transkripsi hepsidin hepatik 10
Interleukin-6 (IL-6) berikatan dengan reseptornya dan bekerjasama dengan Janus kinase (JAK) mengaktivasi pengiriman
sinyal STAT3 Status besi yang cukup meningkatkan produksi hepsidin melalui ikatan antara besi terikat transferin (transferrin-
bound iron) dan transferrin receptor 1 (TFR1) yang menggeser HFE suatu produk gen hemokromatosis HFE dan besi terikat
transferin berikatan dengan transferrin receptor 2 (TFR2) dan meningk atkan transkripsi hepsidin baik secara langsung maupun
bersama bone morphogenic protein-6 (BMP-6) hemojuvelin (HJV) kompleks reseptor BMP Mutasi pada HFE HJV dan TFR2
dapat mengganggu transkripsi hepsidin termediasi besi menyebabkan kelebihan besi progresif Defisiensi besi mengganggu
transkripsi hepsidin melalui HJV terik at protease TMPRSS6 pembelah membran ( protease TMPRSS6 cleaving membrane-bound
HJV ) menghasilkan HJV terlarut (soluble HJV ) (sHJV) yang mengganggu pengiriman sinyal kompleks reseptor BMP secara
kompetitif
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 55
341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
produksi hepsidin Penelitian pada manusia
lainnya menunjukkan bahwa inhibitor
HIF prolyl hydrolase dapat meningkatkan
HIF memperbaiki anemia pada PGK
meningkatkan produksi eritropoietin
endogen dan menurunkan kadar hepsidin
Selain itu ada juga penelitian in vitro yang
menunjukkan bahwa inhibitor STAT3 seperti
curcumin dapat menekan ekspresi gen
hepsidin meskipun telah distimulasi oleh IL-
6910 Tetap diperlukan penelitian lain untuk
membuktikan efektivitas antagonis hepsidin
tersebut dalam penatalaksanaan anemia
pada PGK dan potensi efek sampingnya
SIMPULAN
Hepsidin sebagai regulator homeostasis besi
sistemik berperan penting dalam patogenesis
terjadinya anemia pada PGK Karena ituhepsidin diharapkan memiliki implikasi
penting sebagai modalitas diagnostik
dan terapeutik untuk penatalaksanaan
anemia pada PGK yang lebih efektif di masa
mendatang
DAFTAR PUSTAKA
1 Babitt JL Lin HY Molecular mechanisms of hepcidin regulation implications for the anemia of CKD Am J Kidney Dis 2010 55 726-41
2 Swinkels DW Wetzels JFM Hepcidin a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease Nephrol Dial Transplant 2008 23 2450-3
3 Young B Zaritsky J Hepcidin for clinicians Clin J Am Soc Nephrol 2009 4 1384-7
4 Zaritsky J Young B Wang HJ Westerman M Olbina G Nemeth E dkk Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2009 4
1051-6
5 Malyszko J Mysliwiec M Hepcidin in anemia and in1047298ammation in chronic kidney disease Kidney Blood Press Res 2007 30 15-30
6 Deicher R Horl WH Hepcidin a molecular link between in1047298ammation and anemia Nephrol Dial Transplant 2004 19 521-4
7 Nurko S Anemia in chronic kidney disease causes diagnosis treatment Cleve Clin J Med 2006 73 289-97
8 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease Kidney Int suppl 2012 2 279-335
9 Atkinson MA White CT Hepcidin in anemia of chronic kidney disease review for the pediatric nephrologist Pediatr Nephrol 2012 27 33-40
10 Coyne DW Hepcidin clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target Kidney Int 2011 80 240-4
11 Park CH Valore EV Waring AJ Ganz T Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver J Biol Chem 2001 276 7806-10
12 Kemna EHJM Tjalsma H Willems HL Swinkels DW Hepcidin from discovery to differential diagnosis Haematologica 2008 93 90-7
13 Ganz T Olbina G Girelli D Nemeth E Westerman M Immunoassay for human serum hepcidin Blood 2008 112 4292-7
14 Tomosugi N Kawabata H Wakatabe R Higuchi M Yamaya H Umehara H dkk Detection of serum hepcidin in renal failure and in1047298ammation using proteinchip system Blood 2006 108
1381-7
15 Ashby DR Gale DP Busbridge M Murphy KG Duncan ND Cairns TD dkk Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease Kidney Int 2009
75 976-8116 Kato A Tsuji T Luo J Sakao Y Yasuda H Hishida A Association of prohepcidin and hepcidin-25 with eryhtropoietin response and ferritin in hemodialysis patients Am J Nephrol 2008 28
115-21
yang meneliti kegunaan hepsidin sebagai
prediktor responsivitas ESA pada sejumlah
kecil pasien dialisis dengan menggunakan
mass spectroscopy melaporkan bahwa
kadar hepsidin pada kelompok pasien yang
responsif ESA dan tidak responsif ESA tidak
berbeda16 Karena itu penelitian lebih lanjut
masih diperlukan untuk mengkonfirmasi
potensi kegunaan diagnostik hepsidin210
Hepsidin Sebagai Target Terapi Anemia
pada PGK dan Agen Penurun Kadar
Hepsidin
Seperti dijelaskan sebelumnya peningkatan
kadar hepsidin menyebabkan keadaan iron-
restricted erythropoiesis dan berkontribusi
menyebabkan anemia pada PGK Oleh
karenanya penghambatan kerja hepsidin
diharapkan dapat memperbaiki anemiamengatasi defisiensi besi fungsional dan
menurunkan kebutuhan ESA melalui
peningkatan ambilan besi dari saluran
cerna dan pelepasannya dari makrofag
Atas dasar inilah muncul pemikiran untuk
mengembangkan suatu antagonis hepsidin
dan menjadikan hepsidin suatu target terapi1-
35910
Berbagai penelitian untuk mencari dan
mengembangkan antagonis hepsidin telah
dilakukan Penelitian pada tikus percobaan
melaporkan bahwa pemberian antibodi
monoklonal dapat menetralisasi hepsidin
dan memperbaiki respons terhadap
eritropoietin Penelitian lain pada hewan
menunjukkan bahwa inhibitor BMP termasuk
HJV terlarut dan suatu molekul kecil
penghambat BMP yaitu dorsomorphin dapat
berfungsi menurunkan kadar hepsidin untuk
meningkatkan mobilisasi besi dari limpa
dan meningkatkan kadar besi serum1910
Pemberian anti-IL-6 seperti tocilizumab
dilaporkan dapat menekan produksi hepsidindan memperbaiki anemia pada penyakit
Castleman suatu gangguan limfoproliferatif
yang dicirikan dengan kadar IL-6 yang tinggi
menunjukkan bahwa terapi anti-sitokin
secara umum mungkin dapat menurunkan
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 45
CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340
TINJAUAN PUSTAKA
Hepsidin Sebagai Parameter Diagnostik
Anemia Pada PGK
Marker status besi yang paling sering
digunakan saat ini yaitu kadar feritin dan
saturasi transferin yang dianggap kurang
optimal dan tidak dapat memprediksi respons
terapi besi dengan akurat Hepsidin secara
langsung menggambarkan ketersediaan
dan kebutuhan besi untuk eritropoesis dan
karena berhubungan dengan in1047298amasi dan
eritropoiesis dapat menggambarkan status
homeostasis besi lebih baik dibandingkan
parameter tunggal seperti saturasi transferin
feritin dan c-reactive protein Kadar hepsidin
yang tinggi disertai feritin yang tinggi
menandakan kurangnya ketersediaan besi
untuk eritropoiesis meski simpanan besinya
berlebih Keadaan ini disebut hepcidin-
mediated iron-restrictive erythropoiesis mem-butuhkan terapi besi intravena sehingga
kadar hepsidin dapat memprediksi kebutuhan
terapi besi intravena pada pasien PGK
Sebaliknya kadar hepsidin yang rendah dapat
memprediksi kemungkinan respons yang
baik dengan terapi besi oral saja Peningkatan
kadar hepsidin setelah pemberian besi juga
dapat membantu klinisi memantau respons
terapi besi sekaligus dapat memperingatkan
bila terjadi kelebihan besi Oleh karenanya
sebagai regulator homeostasis besi yang
sesungguhnya hepsidin diharapkan dapat
menjadi biomarker penting status besi danpanduan prediksi dan pemantauan respons
terapi besi untuk anemia pada PGK1-491012
Hepsidin berkorelasi terbalik dengan dosis
ESA yang merupakan inhibitor ekspresi
hepsidin Hal ini menimbulkan pemikiran
bahwa hepsidin mungkin memiliki peran
diagnostik sebagai prediktor respons terapi
ESA Penurunan kadar hepsidin pada awal
terapi ESA merupakan indikator responsivitas
jangka panjang terhadap pemberian ESA
Selain itu hepsidin juga dapat digunakan
sebagai prediktor resistensi ESA Makin tinggikadar hepsidin makin tinggi juga dosis ESA
yang dibutuhkan untuk menurunkannya
yang menandakan makin tingginya resistensi
terhadap ESA1-391012
Meskipun hepsidin memiliki potensi sebagai
modalitas diagnostik dan prediktor terapi
dalam tata laksana anemia pada PGK saat
ini data tentang hal tersebut masih terbatas
Beberapa penelitian justru meragukan
kegunaan diagnostik hepsidin Kato dkk
oleh berbagai penelitian juga berkorelasi
dengan anemia sehingga diduga berperan
dalam patogenesis terjadinya anemia
Kadar hepsidin yang berlebih menghambatpelepasan besi dari simpanannya ke sirkulasi
(blokade retikuloendotelial) dan menurunkan
absorpsi besi enteral sehingga mengurangi
ketersediaan besi untuk eritropoiesis yang
lama-kelamaan menyebabkan anemia
defisiensi besi Mekanisme ini juga diduga
berperan dalam terjadinya resistensi ESA
Selain itu penelitian in vitro juga menunjukkan
bahwa peningkatan kadar hepsidin dapat
berkontribusi menyebabkan anemia pada
PGK dengan menghambat pembentukan
koloni eritroid saat konsentrasi eritropoietin
rendah dan mengurangi kesintasan sel darahmerah1-35910
IMPLIKASI KLINIS HEPSIDIN DALAM
TATA LAKSANA ANEMIA PADA PGK
Karena pentingnya peran hepsidin dalam
patogenesis anemia pada PGK diharapkan
hepsidin juga mempunyai implikasi penting
dalam tata laksana anemia pada PGK Hepsidin
diharapkan berguna sebagai parameter
diagnostik dan target terapi anemia pada
PGK
Dari berbagai penelitian yang sudah ada
tampak jelas terdapat peningkatan kadar
hepsidin serum pada pasien PGK pada pasien
PGK predialitik terdapat peningkatan serumhepsidin sekitar dua hingga empat kali lipat
sedangkan pada PGK dialisis sekitar enam
hingga sembilan kali lipat jika dibandingkan
kontrol13910
Hepsidin terutama diekskresi melalui ginjal
dan terdeteksi di urin Penelitian menunjukkan
bahwa LFG berkorelasi terbalik dengan
hepsidin serum mengindikasikan bahwa
penurunan LFG berkontribusi meningkatkan
kadar hepsidin serum pada pasien PGK
Penelitian lain yang mendukung hal ini adalah
fungsi ginjal sisa yang diukur dari luaran urinberhubungan dengan kadar hepsidin serum
yang lebih rendah pada pasien hemodialisis
dan dialisis peritoneal dibandingkan pasien
yang anuri Mekanisme lain yang berperan
menyebabkan peningkatan kadar hepsidin
adalah akibat adanya in1047298amasi kronis dan
pemberian besi pada pasien PGK1-35910
HEPSIDIN DAN ANEMIA PADA PGK
Pada pasien PGK peningkatan kadar
hepsidin seperti yang sudah diperlihatkan
Gambar 2 Jalur pengiriman sinyal untuk transkripsi hepsidin hepatik 10
Interleukin-6 (IL-6) berikatan dengan reseptornya dan bekerjasama dengan Janus kinase (JAK) mengaktivasi pengiriman
sinyal STAT3 Status besi yang cukup meningkatkan produksi hepsidin melalui ikatan antara besi terikat transferin (transferrin-
bound iron) dan transferrin receptor 1 (TFR1) yang menggeser HFE suatu produk gen hemokromatosis HFE dan besi terikat
transferin berikatan dengan transferrin receptor 2 (TFR2) dan meningk atkan transkripsi hepsidin baik secara langsung maupun
bersama bone morphogenic protein-6 (BMP-6) hemojuvelin (HJV) kompleks reseptor BMP Mutasi pada HFE HJV dan TFR2
dapat mengganggu transkripsi hepsidin termediasi besi menyebabkan kelebihan besi progresif Defisiensi besi mengganggu
transkripsi hepsidin melalui HJV terik at protease TMPRSS6 pembelah membran ( protease TMPRSS6 cleaving membrane-bound
HJV ) menghasilkan HJV terlarut (soluble HJV ) (sHJV) yang mengganggu pengiriman sinyal kompleks reseptor BMP secara
kompetitif
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 55
341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
produksi hepsidin Penelitian pada manusia
lainnya menunjukkan bahwa inhibitor
HIF prolyl hydrolase dapat meningkatkan
HIF memperbaiki anemia pada PGK
meningkatkan produksi eritropoietin
endogen dan menurunkan kadar hepsidin
Selain itu ada juga penelitian in vitro yang
menunjukkan bahwa inhibitor STAT3 seperti
curcumin dapat menekan ekspresi gen
hepsidin meskipun telah distimulasi oleh IL-
6910 Tetap diperlukan penelitian lain untuk
membuktikan efektivitas antagonis hepsidin
tersebut dalam penatalaksanaan anemia
pada PGK dan potensi efek sampingnya
SIMPULAN
Hepsidin sebagai regulator homeostasis besi
sistemik berperan penting dalam patogenesis
terjadinya anemia pada PGK Karena ituhepsidin diharapkan memiliki implikasi
penting sebagai modalitas diagnostik
dan terapeutik untuk penatalaksanaan
anemia pada PGK yang lebih efektif di masa
mendatang
DAFTAR PUSTAKA
1 Babitt JL Lin HY Molecular mechanisms of hepcidin regulation implications for the anemia of CKD Am J Kidney Dis 2010 55 726-41
2 Swinkels DW Wetzels JFM Hepcidin a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease Nephrol Dial Transplant 2008 23 2450-3
3 Young B Zaritsky J Hepcidin for clinicians Clin J Am Soc Nephrol 2009 4 1384-7
4 Zaritsky J Young B Wang HJ Westerman M Olbina G Nemeth E dkk Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2009 4
1051-6
5 Malyszko J Mysliwiec M Hepcidin in anemia and in1047298ammation in chronic kidney disease Kidney Blood Press Res 2007 30 15-30
6 Deicher R Horl WH Hepcidin a molecular link between in1047298ammation and anemia Nephrol Dial Transplant 2004 19 521-4
7 Nurko S Anemia in chronic kidney disease causes diagnosis treatment Cleve Clin J Med 2006 73 289-97
8 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease Kidney Int suppl 2012 2 279-335
9 Atkinson MA White CT Hepcidin in anemia of chronic kidney disease review for the pediatric nephrologist Pediatr Nephrol 2012 27 33-40
10 Coyne DW Hepcidin clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target Kidney Int 2011 80 240-4
11 Park CH Valore EV Waring AJ Ganz T Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver J Biol Chem 2001 276 7806-10
12 Kemna EHJM Tjalsma H Willems HL Swinkels DW Hepcidin from discovery to differential diagnosis Haematologica 2008 93 90-7
13 Ganz T Olbina G Girelli D Nemeth E Westerman M Immunoassay for human serum hepcidin Blood 2008 112 4292-7
14 Tomosugi N Kawabata H Wakatabe R Higuchi M Yamaya H Umehara H dkk Detection of serum hepcidin in renal failure and in1047298ammation using proteinchip system Blood 2006 108
1381-7
15 Ashby DR Gale DP Busbridge M Murphy KG Duncan ND Cairns TD dkk Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease Kidney Int 2009
75 976-8116 Kato A Tsuji T Luo J Sakao Y Yasuda H Hishida A Association of prohepcidin and hepcidin-25 with eryhtropoietin response and ferritin in hemodialysis patients Am J Nephrol 2008 28
115-21
yang meneliti kegunaan hepsidin sebagai
prediktor responsivitas ESA pada sejumlah
kecil pasien dialisis dengan menggunakan
mass spectroscopy melaporkan bahwa
kadar hepsidin pada kelompok pasien yang
responsif ESA dan tidak responsif ESA tidak
berbeda16 Karena itu penelitian lebih lanjut
masih diperlukan untuk mengkonfirmasi
potensi kegunaan diagnostik hepsidin210
Hepsidin Sebagai Target Terapi Anemia
pada PGK dan Agen Penurun Kadar
Hepsidin
Seperti dijelaskan sebelumnya peningkatan
kadar hepsidin menyebabkan keadaan iron-
restricted erythropoiesis dan berkontribusi
menyebabkan anemia pada PGK Oleh
karenanya penghambatan kerja hepsidin
diharapkan dapat memperbaiki anemiamengatasi defisiensi besi fungsional dan
menurunkan kebutuhan ESA melalui
peningkatan ambilan besi dari saluran
cerna dan pelepasannya dari makrofag
Atas dasar inilah muncul pemikiran untuk
mengembangkan suatu antagonis hepsidin
dan menjadikan hepsidin suatu target terapi1-
35910
Berbagai penelitian untuk mencari dan
mengembangkan antagonis hepsidin telah
dilakukan Penelitian pada tikus percobaan
melaporkan bahwa pemberian antibodi
monoklonal dapat menetralisasi hepsidin
dan memperbaiki respons terhadap
eritropoietin Penelitian lain pada hewan
menunjukkan bahwa inhibitor BMP termasuk
HJV terlarut dan suatu molekul kecil
penghambat BMP yaitu dorsomorphin dapat
berfungsi menurunkan kadar hepsidin untuk
meningkatkan mobilisasi besi dari limpa
dan meningkatkan kadar besi serum1910
Pemberian anti-IL-6 seperti tocilizumab
dilaporkan dapat menekan produksi hepsidindan memperbaiki anemia pada penyakit
Castleman suatu gangguan limfoproliferatif
yang dicirikan dengan kadar IL-6 yang tinggi
menunjukkan bahwa terapi anti-sitokin
secara umum mungkin dapat menurunkan
7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya
httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 55
341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013
TINJAUAN PUSTAKA
produksi hepsidin Penelitian pada manusia
lainnya menunjukkan bahwa inhibitor
HIF prolyl hydrolase dapat meningkatkan
HIF memperbaiki anemia pada PGK
meningkatkan produksi eritropoietin
endogen dan menurunkan kadar hepsidin
Selain itu ada juga penelitian in vitro yang
menunjukkan bahwa inhibitor STAT3 seperti
curcumin dapat menekan ekspresi gen
hepsidin meskipun telah distimulasi oleh IL-
6910 Tetap diperlukan penelitian lain untuk
membuktikan efektivitas antagonis hepsidin
tersebut dalam penatalaksanaan anemia
pada PGK dan potensi efek sampingnya
SIMPULAN
Hepsidin sebagai regulator homeostasis besi
sistemik berperan penting dalam patogenesis
terjadinya anemia pada PGK Karena ituhepsidin diharapkan memiliki implikasi
penting sebagai modalitas diagnostik
dan terapeutik untuk penatalaksanaan
anemia pada PGK yang lebih efektif di masa
mendatang
DAFTAR PUSTAKA
1 Babitt JL Lin HY Molecular mechanisms of hepcidin regulation implications for the anemia of CKD Am J Kidney Dis 2010 55 726-41
2 Swinkels DW Wetzels JFM Hepcidin a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease Nephrol Dial Transplant 2008 23 2450-3
3 Young B Zaritsky J Hepcidin for clinicians Clin J Am Soc Nephrol 2009 4 1384-7
4 Zaritsky J Young B Wang HJ Westerman M Olbina G Nemeth E dkk Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2009 4
1051-6
5 Malyszko J Mysliwiec M Hepcidin in anemia and in1047298ammation in chronic kidney disease Kidney Blood Press Res 2007 30 15-30
6 Deicher R Horl WH Hepcidin a molecular link between in1047298ammation and anemia Nephrol Dial Transplant 2004 19 521-4
7 Nurko S Anemia in chronic kidney disease causes diagnosis treatment Cleve Clin J Med 2006 73 289-97
8 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease Kidney Int suppl 2012 2 279-335
9 Atkinson MA White CT Hepcidin in anemia of chronic kidney disease review for the pediatric nephrologist Pediatr Nephrol 2012 27 33-40
10 Coyne DW Hepcidin clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target Kidney Int 2011 80 240-4
11 Park CH Valore EV Waring AJ Ganz T Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver J Biol Chem 2001 276 7806-10
12 Kemna EHJM Tjalsma H Willems HL Swinkels DW Hepcidin from discovery to differential diagnosis Haematologica 2008 93 90-7
13 Ganz T Olbina G Girelli D Nemeth E Westerman M Immunoassay for human serum hepcidin Blood 2008 112 4292-7
14 Tomosugi N Kawabata H Wakatabe R Higuchi M Yamaya H Umehara H dkk Detection of serum hepcidin in renal failure and in1047298ammation using proteinchip system Blood 2006 108
1381-7
15 Ashby DR Gale DP Busbridge M Murphy KG Duncan ND Cairns TD dkk Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease Kidney Int 2009
75 976-8116 Kato A Tsuji T Luo J Sakao Y Yasuda H Hishida A Association of prohepcidin and hepcidin-25 with eryhtropoietin response and ferritin in hemodialysis patients Am J Nephrol 2008 28
115-21
yang meneliti kegunaan hepsidin sebagai
prediktor responsivitas ESA pada sejumlah
kecil pasien dialisis dengan menggunakan
mass spectroscopy melaporkan bahwa
kadar hepsidin pada kelompok pasien yang
responsif ESA dan tidak responsif ESA tidak
berbeda16 Karena itu penelitian lebih lanjut
masih diperlukan untuk mengkonfirmasi
potensi kegunaan diagnostik hepsidin210
Hepsidin Sebagai Target Terapi Anemia
pada PGK dan Agen Penurun Kadar
Hepsidin
Seperti dijelaskan sebelumnya peningkatan
kadar hepsidin menyebabkan keadaan iron-
restricted erythropoiesis dan berkontribusi
menyebabkan anemia pada PGK Oleh
karenanya penghambatan kerja hepsidin
diharapkan dapat memperbaiki anemiamengatasi defisiensi besi fungsional dan
menurunkan kebutuhan ESA melalui
peningkatan ambilan besi dari saluran
cerna dan pelepasannya dari makrofag
Atas dasar inilah muncul pemikiran untuk
mengembangkan suatu antagonis hepsidin
dan menjadikan hepsidin suatu target terapi1-
35910
Berbagai penelitian untuk mencari dan
mengembangkan antagonis hepsidin telah
dilakukan Penelitian pada tikus percobaan
melaporkan bahwa pemberian antibodi
monoklonal dapat menetralisasi hepsidin
dan memperbaiki respons terhadap
eritropoietin Penelitian lain pada hewan
menunjukkan bahwa inhibitor BMP termasuk
HJV terlarut dan suatu molekul kecil
penghambat BMP yaitu dorsomorphin dapat
berfungsi menurunkan kadar hepsidin untuk
meningkatkan mobilisasi besi dari limpa
dan meningkatkan kadar besi serum1910
Pemberian anti-IL-6 seperti tocilizumab
dilaporkan dapat menekan produksi hepsidindan memperbaiki anemia pada penyakit
Castleman suatu gangguan limfoproliferatif
yang dicirikan dengan kadar IL-6 yang tinggi
menunjukkan bahwa terapi anti-sitokin
secara umum mungkin dapat menurunkan