Post on 20-Feb-2023
YENİDOĞAN HİPERTANSİYONU
ASLI MEMİŞOĞLU
2012
Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde nadir görülen ama önemli bir komplikasyon olan
“hipertansiyon” yenidoğan bebeklerde 1970’ lere kadar klinik bir sorun olarak tanınmıyordu.
Son yıllarda hipertansiyonun rutin monitörizasyon olanaklarının artmasıyla daha fazla tanı
konmaya başlanmış ve bu konudaki farkındalık artmıştır. Sağlıklı yenidoğan bebeklerde rutin
kan basıncı ölçümü önerilmemesine rağmen (1), prematüre bebekler ve yenidoğan yoğun
bakım ünitesinde izlenen riskli bebek grubunda kan basıncı ölçmek şarttır. Mevcut verilere
göre yenidoğan yoğun bakım ünitelerine yatan yenidoğanlarda (term ve preterm) sıklığı %
0.2-3 arasındadır (2). Prematüre bebeklerde, umbilikal arter kateterizasyonu yapılan veya
kronik akciğer hastalığı olan bebeklerde bu oran daha da yüksek olabilir.
Özellikle yenidoğan yoğun bakımda çalışan hekim ve hemşirelerin yenidoğan
hipertansiyonunu zamanında tanıyıp tedavi edebilmeleri için, bu hasta grubu için kabul
edilebilir kan basıncı (KB) değerlerini, en uygun kan basıncı ölçüm yöntemini,
hipertansiyonun nedenlerini ve klinik belirtilerini iyi bilmeleri gerekir. Ancak yenidoğan
döneminde kan basıncını etkileyen birçok faktör (gebelik yaşı, postnatal yaş, doğum ağırlığı
vb.) olduğu için ve güvenilir normal KB verileri olmadığı için standart bir hipertansiyon tanımı
geliştirmek zordur.
Bebeklerde güvenilir kan basıncı ölçümü nasıl yapılır?
Yenidoğanda en doğru KB ölçüm tekniği, altın standart sayılan intraarteriyel atım
basıncı dalgasının doğrudan analizinin elde edildiği “invaziv KB ölçümü”dür. Daha büyük
çocuklarda brakiyal veya radyal arterden yapılan ölçümler aortik basınçtan 10 mm Hg kadar
yüksek olabilirken; yenidoğanlarda umbilikal arter basınçları ile periferik arterden elde edilen
basınçlar arasında iyi bir eşgüdüm vardır (3,4). Ancak ölçüm öncesi, eğer sinyal dönüştürücü
ucun (Transducer) kalibrasyonu yapılmaz ise, kateterde hava kabarcıkları ve pıhtı var ise
yanlış sonuçlar elde edilebileceği unutulmamalıdır. Bu yöntem, intraarteriyel
kateterizasyonun olası komplikasyonları ve teknik olarak özellikle aşırı düşük doğum ağırlıklı
bebeklerde uygulanmasının teknik zorlukları nedeniyle her bebekte rutin KB
monitorizasyonu için kullanılamaz. Konvansiyonel sfingomanometre ile yenidoğanlarda
Koratkoff sesleri güvenilir şekilde duyulamayacağı için oskültasyon yöntemi ve palpasyon
yöntemi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi (YYBÜ) şartlarında pratik değildir. Noninvazif
yöntemlerden en güveniliri "Doppler ultrasonografi" olmasına karşın, klinikte uygulaması
kolay olduğu için osilometrik ve nabız oksimetresi tekniği onun yerini almıştır.
"Otomatize osilometrik yöntem" arterdeki basınç osilasyonlarını saptayarak ortalama
arteryel basıncı (OAB, MAP) belirler ve sonra üretici tarafından belirlenmiş bir dizi adımı
izleyerek sistolik ve diyastolik KB’ larını belirler. Yenidoğanlarda umbilikal ve radyal arter
basınçları ile osilometrik basınçlar arasında iyi bir eşgüdüm olduğu gösterilmiştir (5, 6).
Özellikle YYBÜ’ den taburcu olduktan sonra antihipertansif tedavi alacak ve KB izlemi
gerektiren bebekler için ev tipi osilometrik aletler tercih edilir. Ancak farklı osilometrik
aletlerin ölçümleri arasında fark olabileceği, alet açıldıktan sonra ölçülen ilk değerin
manşonun şişirilme basınçlarının ardı sıra yapılan ölçümlerdeki şişirme basınçlarından farklı
olması nedeniyle güvenilir olmadığı, ölçümün doğruluğunun bebeğin büyüklüğüne bağlı
olarak değişebileceği ve invaziv yöntemle karşılaştırıldığında daha yüksek okuyabileceği
unutulmamalıdır. Sözü geçen belirsizliklerden dolayı kullanıcı kan basıncı ölçümlerini yaptığı
osilometrik aleti iyi tanımalı, sınırlamalarının ve gücünün farkında olmalıdır.
Nabız oksimetresi ile KB ölçümü, sistolik basınç civarında manşonun şişirilip-
indirilmesi ile nabız oksimetresi ekranında pletismografik dalga formunun kaybolup-yeniden
ortaya çıkması ile yapılır (7). Ancak bu tekniğin daha yaygın kullanılması için daha fazla
çalışmaya gereksinim vardır.
KB ölçümleri bebeğin ölçüm esnasındaki aktivitesinden etkilenir. Uyurken yapılan
sistolik KB ölçümleri 5 mm Hg daha düşüktür (7). Bebek beslenirken KB bazale göre 20 mm
Hg kadar artabilir; hatta emzik emerken bile 10 mm Hg kadar daha yüksek bulunabilir,
sırtüstü (supin) pozisyonda iken yüzüstü (prone) pozisyona göre biraz daha yüksek olabilir.
Aktif durumda iken KB ölçümü yapılıyorsa, tekrarlayan ölçümler ile daha güvenilir sonuçlar
elde edilebilir. Baş daha yukarıda iken elde edilen ölçümlerin daha yüksek ve bacaktan
yapılan ölçümlerin normal koşullarda koldan yapılanlardan daha yüksek olabileceği akılda
tutulmalıdır. Manşonla ölçümde kol çevresi küçüldükçe KB daha yüksek ölçülür. Bu nedenle
kullanılan manşonun eninin üst kol çevresine oranı 0.45-0.55 olmalı ve manşonun kesesi üst
kol çevresinin %80-100’ ünü kapatabilmelidir (8). Pratikte manşonun eninin akromion-dirsek
arasındaki mesafenin yaklaşık üçte ikisi-dörtte üçü kadar olması kullanılsa da; bir çalışmada
radyal arterden yapılan invaziv KB ölçümleriyle karşılaştırıldığında bu yöntemin sistolik ve
diyastolik basınçları daha düşük saptadığı bulunmuştur (9). Manşonun eninin üst kol
çevresinin %40' ı olması kriteri kullanıldığında ise sistolik ölçümlerin radyal arterden yapılan
ölçümleri çok iyi yansıttığı, diyastolik basınçları ise biraz daha yüksek ölçtüğü gösterilmiştir.
Eğer manşonun eni olması gerekenden daha dar ise daha yüksek ölçümler elde edilip
yanılgıya neden olur.
Nwankwo ve arkadaşları tarafından 2500 gramın altındaki bebeklerde KB ölçümlerini
standardize etmek amacı ile bir protokol geliştirilmiştir (10). Bu standart protokole göre KB
ölçümü;
1. Osilometrik aletle
2. Beslenme veya tıbbi işlemden 1,5 saat sonra
3. Bebek yüzüstü veya sırtüstü yatar pozisyonda
4. Uygun ebatlı KB manşonu ile
5. Sağ üst koldan (Çünkü sadece yenidoğanlarda değil daha büyük çocuklarda da
yapılan normal değerlerin belirlenmesine yönelik çalışmaların büyük çoğunluğunda
ölçüm yeri olarak sağ kol kullanılmıştır)
6. Manşon yerleştirildikten sonra 15 dakika bebek rahatsız edilmeksizin
7. Bebek uyur veya sessiz-uyanık iken
8. İki dakika aralıklarla üç başarılı KB okuması ile yapılır.
Yenidoğan bebeklerde hipertansiyonun tanımı nedir?
KB ölçümünün term bebekte 90/60 mm Hg' nın, prematüre bebekte 80/50 mm Hg'
nın üzerinde olduğunda yenidoğan hekiminin yenidoğan hipertansiyonu açısından uyanık
olması gereklidir (11). Ölçülen tek bir KB değeri ile hipertansiyon tanısı konulmaz; belirli bir
süre zarfında tekrarlayan ölçümler yapılarak karar verilir. Klasik olarak term bebekler için
"hipertansiyon" üç farklı ölçümde yaşa ve cinsiyete göre sistolik kan basıncı değerlerinin 95.
persentilin üzerinde olması olarak tanımlanmıştır (12). Erişkin yaş grubu için belli değerlerin
üstündeki kan basıncı değerleri özellikle kardiyovasküler komplikasyonlarla seyrettiği için
hipertansiyon tanımı konusunda çelişkiler yoktur. Ancak yenidoğanda hipotansiyon daha
kolay tanınabilirken, hipertansiyonun kliniği sinsi ve nispeten örtülü olduğu için tanıma ilişkin
ölçümler sağlıklı kabul edilen bebeklerde yapılan popülasyon çalışmalarından elde edilmiştir.
Bu istatistiki verilerin yenidoğandaki biyolojik anlamı ise açık değildir.
Yenidoğan ve prematüre bebekler için en yaygın kabul görmüş “hipertansiyon”
tanımı, ölçülen kan basıncı değerlerinin benzer postkonsepsiyonel yaştaki bebeklerin sistolik
ve/veya diyastolik KB ortalamasından 2 standart sapma daha fazla olmasıdır (13). Bu amaçla
%95 güvenlik aralığı sınırlarının tanımlandığı Philadephia Yenidoğan Kan Basıncı Çalışma
Grubu’ ndan Zubrow ve arkadaşlarının 1995’ te yayınladığı eğriler son zamanlara dek
kullanılmakta idi (14). Hayatın ilk günündeki 329 bebekten osilometrik yöntemle beslenme
öncesi ve bebek sakin iken yapılan ölçümlerden elde edilen bu eğrilere göre; artan gebelik
haftası ve doğum ağırlığına göre kan basıncı değerleri de arttığı için bu konudaki en kullanışlı
eğrilerdir. Term bebeklerde yapılan ilk gün KB ölçümlerinin değerlendirildiği çalışmalarda ise
gebelik haftası ve doğum ağırlığı ile KB arasındaki korelasyon pretermlerdeki kadar belirgin
değildir (15, 16). Çünkü kardiyovasküler sistemde maturasyona ait önemli değişimlerin
olduğu normal gebelik süresinin önemli bir kısmından mahrum kaldıklarından preterm
bebeklerde, neonatal dönemdeki hemodinamik değişiklikler çok daha yoğundur.
Gerek term gerek preterm bebeklerde ilk haftalardaki KB ölçümlerinin yapıldığı
çalışmalarda 1-2 haftadaki KB değerlerinde hızlı artışın sonraki günlerde yavaşladığı
saptanmıştır (14, 15, 16). Bu nedenle KB standartlarını tanımlarken postkonsepsiyonel yaşı
dikkate almak daha doğru görünmektedir. Term bebeklerde yapılan bir çalışmada ise gebelik
yaşına göre küçük doğan bebekler ilk gün daha düşük KB değerlerine sahip iken 1 aylık
olduklarında tüm bebeklerde benzer KB değerleri elde edilmiştir (17).
Dionne ve arkadaşları, varolan az sayıdaki çalışmadan yola çıkarak klinikte kullanışlı
olabilecek postkonsepsiyonel 26-44 haftalar arasındaki bebeklerde ilk 2 haftadan sonra
kullanılabilecek yeni “oranlama yoluyla belirlenmiş KB değerleri referans tablosu”
oluşturmuştur (18).
Tablo 1. Yenidoğan bebekte normal kan basıncı değerleri ve olası tedavi değerleri (Dionne ve
ark.).
Postkonsepsiyonel Yaş 50. Persentil 95. Persentil 99. Persentil
44 hafta
SKB 88 105 110
DKB 50 68 73
OKB 63 80 85
42 hafta
SKB 85 98 102
DKB 50 65 70
OKB 62 76 81
40 hafta
SKB 80 95 100
DKB 50 65 70
OKB 60 75 80
38 hafta
SKB 77 92 97
DKB 50 65 70
OKB 59 74 79
36 hafta
SKB 72 87 92
DKB 50 65 70
OKB 57 72 77
34 hafta
SKB 70 85 90
DKB 40 55 60
OKB 50 65 70
32 hafta
SKB 68 83 88
DKB 40 55 60
OKB 49 64 69
30 hafta
SKB 65 80 85
DKB 40 55 60
OKB 48 63 68
28 hafta
SKB 60 75 80
DKB 38 50 54
OKB 45 58 63
26 hafta
SKB 55 72 77
DKB 30 50 56
OKB 38 57 63
KB ölçümleri bu tablodaki 99. persentilin üzerinde ise acil antihipertansif tedavi
gerekmektedir. Eğer KB değerleri sürekli olarak 95. ve 99. persentiller arasında yer alıyorsa
bebeğin tedavi gerektirebileceği düşünülmelidir. Tablodaki OKB değerleri, hastanın
perfüzyon basıncı hakkında hızlı bir değerlendirme yapmayı ve KB ölçümleri oynak olan
bebeklerin izole sistolik hipertansiyonlarını tedavisinde aceleci olmamayı sağlar.
Mevcut çalışmalardaki eksikliklere rağmen bebeklikte normal KB değerlerine
aydınlatacak ek çalışmalar yapılıncaya dek, term bebekler ve daha büyük bebekler için
Maryland Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstitüsü tarafından 1987' de yayınlanan "İkinci Task Force
eğrileri" kullanılması (12), prematüre bebekler için ise bu tablonun kullanılması
önerilmektedir. İkinci Task Force eğrileri yaş, cinsiyet ve ebata göre KB hakkında karar
vermeyi sağlamasına rağmen, Doppler ultrasonografi ile bebekler uyanıkken yapılan tek bir
ölçüm yoluyla elde edildiği için yeni çalışmalara gereksinim vardır. Amerikan Ulusal Yüksek
Kan Basıncı Eğitim Programı Çalışma Grubu tarafından 2004' te hazırlanan bu konudaki
dördüncü rapor ise ilk 1 yaş için referans değerler sunmamaktadır (19).
Şekil 1. Term ve daha büyük bebeklerde normal kan basıncı persentil eğrileri (1987
İkinci Task Force).
Yenidoğanda hipertansiyon nedenleri nelerdir?
Daha büyük çocuklarda hipertansiyonun başlıca nedeni olan renal nedenler bu yaş
grubunda da gene ön sırada yer alır. Dikkatli ayırıcı tanı yapıldığında bebeklerin çoğunda
hipertansiyonun altında yatan neden aydınlatılabilir. Sıklık sırasına göre bu nedenler (20);
1) Reno-vasküler patolojiler
a. Renal arter tromboembolizmi: Genellikle arter kateterizasyonu sırasında vasküler
endotelin zedelenmesiyle geliştiği düşünülen trombusa ikincil renal infarktlarda renin
artışının hipertansiyona yola açtığına inanılıyor (21). T9-T10 yerleşimli umbilikal arter
kateterizasyonunda tromboemboli sıklığı L4-L5 yerleşimine göre daha az olmasına
karşın hipertansiyon sıklığında farklılık bildirilmemiştir.
b. Renal ven trombozu
c. Renal arter darlığı: Fibromusküler displaziye ikincil olabilir.
d. Mid-aortik sendrom: Konjenital veya edinsel olarak aortada segmental daralma ve
dallarında stenoz gelişir. %90 renal arter stenozu, %20-40 çölyak dallarda daralma
vardır (22).
e. Renal arter basısı
f. İdyopatik arteriyel kalsifikasyon
g. Konjenital rubella enfeksiyonuna ikincil intraarteriyel kalsifikasyon veya renal arter
darlığı gelişebilir.
2) Renal-parenkimal sorunlar
a) Konjenital
a.i) Polikistik böbrek hastalığı
a.ii) Mültikistik displastik böbrek: Hipertansiyon sıklığı polikistik böbrekten daha azdır.
a.iii) Tüberoz skleroz
a.iv) Üreteropelvik bileşke darlığı
a.v) Tek taraflı renal hipoplazi
a.vi) Konjenital nefrotik sendrom
a.vii) Renal tubuler disgenezis
b) Edinsel
b.i) Akut tubuler nekroz
b.ii)Kortikal nekroz
b.iii) İnterstisyel nefrit, pyelonefrit
b.iv) Hemolitik üremik sendrom
b.v)Taş, tümör gibi nedenlerle tıkanıklıklar
3) Kalbe ait nedenler (Torasik aort koarktasyonu)
4) Pulmoner nedenler (Bronkopulmoner displazi-BPD, pnömotoraks)
5) Endokrin nedenler
a) Konjenital adrenal hiperplazi
b) Hiperaldosteronizm
c) Hipertiroidizm
d) Psödohipoaldosteronizm tip II
6) İlaçlarla ilişkili
a) Bebekte kullanılmaya bağlı: Deksametazon, adrenerjik ilaçlar, D vitamini
intoksikasyonu, teofilin, kafein, uzamış pankuranyum uygulaması, doksapram,
dopamin, fenilefrinli göz damlaları.
b) Annenin eroin veya kokain kullanımına bağlı oluşan yoksunluk
7) Tümörler: Wilms tümörü, mezoblastik nefroma, nöroblastom, feokromasitoma.
8) Nörolojik: Ağrı, intrakraniyal kanamaya ikincil intrakraniyal hipertansiyon, nöbetler,
familyal disotonomi, subdural hematom.
9) Diğer:
a) Uzun süreli total parenteral beslenme
b) Abdominal duvar defektinin kapatılması
c) Adrenal kanama
d) Hiperkalsemi
e) Traksiyon
f) Ekstrakorporeal membran oksijenasyonu
g) Doğum asfiksisi
h) Nefrokalsinozis
i) Aşırı sıvı yüklenmesi
j) Parenteral yol için kullanılan setlerin serum fizyolojik (SF) ile yıkanması
Yenidoğan hipertansiyonuna ait antenatal ve postnatal risk faktörlerinin belirlenmesi
için yakın zamanda yapılan bir çalışmada; umbilikal arter kateteri takılması ve postnatal akut
böbrek yetersizliği başta olmak üzere, antenatal steroid kullanımı, kronik akciğer hastalığı,
maternal hipertansiyon, patent duktus arteriyozus ve indometazin tedavisi ilk 6 aylık izlemde
hipertansiyon gelişimi ile ilişkili bulunmuştur (23). Bu çalışmadaki hipertansiyon gelişmiş
bebekler, iki önemli risk faktöründen birisi olan akut böbrek yetersizliği gelişiminden 2-25
gün sonra "sistemik hipertansiyon" tanısı almışlardır. Söz konusu çalışmada ortalama gebelik
yaşı, doğum ağırlığı ve boy parametreleri de hipertansiyonu olan bebeklerde anlamlı olarak
düşük bulunmuştur.
Yenidoğanda böbrek-dışı hipertansiyon nedenlerinin başında BPD gelir. BPD' li
bebeklerin yaklaşık %40' ında hipertansiyon görülür (24). Özellikle BPD nedeniyle teofilin,
kortikosteroid alan ve hipoksemisi belirgin olan bebeklerde hipertansiyon gelişme riski daha
fazladır. En dikkat çekici yanı bu bebeklerin yarısından fazlasında hipertansiyonun taburculuk
sonrasında gelişmesidir. Fizyopatolojisi açık olmamakla birlikte, hipoksemi, renin ve
katekolamin artışının da içinde bulunduğu birçok etkenin olayın gelişimine katkıda
bulunduğu düşünülmektedir (11).
Kısaca renin-anjiotensin-aldosteron sistemi:
Renin-Anjiyotensin-Aldosteron sistemi (RAAS), kan basıncını ve sıvı dengesini
düzenleyen bir sistemdir. Kan basıncı düştüğünde, böbrekteki juksta-glomerüler hücreler
renin salgılarlar. Renin, anjiyotensinojenden anjiyotensin I oluşumunu uyarır. Anjiyotensin I
ise daha sonra anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) ile anjiyotensin II’ ye dönüştürülür.
Anjiyotensin II kan damarlarında vazokonstriksiyona neden olur ve aynı zamanda adrenal
korteksten aldosteron enziminin salınımını uyarır. Ayrıca vazopressin, atrial natriüretik
faktör, prostaglandin ve otonom sinir sistemine etki ederek KB' nı arttırır. Anjiotensin II
böbrekte hem afferent hem de efferent arteriolde vazokonstriksiyon yapar (25). Ama
efferent arteriolde etkisi daha belirgindir; aktive olduğunda glomerül içi basınç artar.
Aldosteron ise böbrek tübüllerinden kana sodyum ve su geri alımını artırarak vücudun sıvı
miktarını ve dolayısıyla kan basıncını artırır. Birçok ilaç farklı basamaklarda bu sistemi keserek
kan basıncını düşürür. ACE inhibitörleri efferent arteriolü daha fazla dilate ederek glomerül
içi basıncı azaltır, glomerül filtrasyon hızı düşer. Bu şekilde antihipertansif etkisiyle beraber
böbreği korur. RAAS' nin aktivasyonuna gereksinim duyulan aort koarktasyonu ve bilateral
renal arter stenozunda ACE inhibitörleri kullanılmaz.
Klinik bulgular nelerdir?
YYBÜ' lerinde kritik hasta bebekler dışında rutin KB izlemi yapılmadığı için
hipertansiyonun kendisine ait bulgular başka klinik durumlarla iç içe geçebilir. Yükselmiş KB
genellikle vital bulgu izleminde saptanır. Klinik durumu nispeten stabil olan bebeklerde
hipertansiyon; apne, letarji, irritabilite, açıklanamayan takipne, solunum sıkıntısı,
siyanoz,ateş, tonus artışı, nöbet geçirme, beslenme güçlüğü, batın distansiyonu,
açıklanamayan kutis marmaratus şeklinde bulgu verebilir. Durumu daha ağır olan hastalarda
yaşamı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği ve kardiyojenik şoka yol açabilir. Ciddi
hipertansiyonu olan bebeklerde renal fonksiyon bozukluğu ve hipertansif retinopati de
bildirilmiştir (26). Özellikle BPD' li bebeklerin taburcu olduktan sonraki izlemlerinde gelişme
geriliği saptandığında; bebekte hipertansiyon olabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle genetik
geçişli hipertansiyon görülebilen hastalıklar (Williams sendromu, Turner sendromu vb.)
açısından dismorfik özellikler çok küçük prematürelerde gözden kaçabileceği için ilerleyen
zamanda uyanık olunmalıdır.
Tanı için hangi incelemeler yapılmalıdır?
1. Prenatal ve postnatal öykü ayrıntılı şekilde gözden geçirilip irdelenir.
2. Hipertansiyon odaklı fizik muayene:
*Femoral nabız palpasyonu: Klasik olarak aort koarktasyonunda kaybolduğu veya
azaldığı bilinir. Koarktasyon preduktal olduğunda duktus kapanmadan önce bu bulgu
olmayabileceğinden hipertansiyon ortaya çıktığında veya kuşkulanıldığında yeniden
muayene edilmelidir. En azından bir kez dört ekstremiteden KB ölçümü yapılmalıdır.
Aort koarktasyonu varlığında bacaklardan elde edilen KB ölçümleri beklenenin tersine
düşük bulunur.
*Ayrıntılı batın muayenesi: Palpasyon dışında batında üfürüm olup olmadığı renal
arter darlığı açısından dinlenmelidir.
3. Öncelikle istenecek tanısal testler:
*İdrar incelemesi: Eritrositüri, renal ven trombozunu, obstruksiyonu veya enfeksiyonu
düşünürür.
*İdrar kültürü gerekirse eklenebilir.
*İdrarda protein/kreatinin oranı, idrarda albumin/kreatinin oranı
*Tam kan sayımı
*Elektrolitler, BUN, kreatinin, kalsiyum
*Akciğer-kalp filmi
*Böbrek ultrasonografisi ve Doppler incelemesi
*Kraniyal ulrasonografi: İntrakraniyal kanamayı dışlamak için istenir.
4. Seçilmiş hastalarda istenecek testler:
*Tiroid incelemeleri
*Plazma renin aktivitesi (PRA)
*Aldosteron, Kortizol
*Üriner 17-OH steroid ve 17-ketosteroid düzeyleri: Cushing sendromu ve konjenital
adrenal hiperplazi düşünüldüğünde istenebilir.
*Ekokardiyografi: Aort koarktasyonu veya kontrol edilemeyen hipertansiyonda sol
ventrikül hipertrofisi ve azalmış kasılmayı göstermek için istenir. Ancak
hipertansiyonda başlangıçta dilate kardiyomiyopati olabilceği unutulmamalıdır.
*Abdominal/pelvik ultrasonografi
*Abdominal bigisayarlı tomografi (BT): Kitle düşünüldüğünde istenebilir.
*24 saatlik idrarda katekolaminler: Feokromasitomayı dışlamak için istenebilir.
*Voiding sistoüretrogram
*Renal Anjiografi: Özellikle renal arter darlığı veya trombozunun
değerlendirilmesinde Doppler ultrasonografiye kıyasla altın standart kabul edilir; ama
bebeklerde uygulanması kısıtlıdır.
*Aortagrafi
*BT anjiografi/MR anjiografi: Erişkinde renal arter görüntülemesi için olumlu sonuçlar
olmasına karşın bebeklerde anektodal uygulamalar ve çok az yayın olduğu ve
distaldeki küçük renal arter dallarını göstermekte kısıtlı olduklarından seçilmiş
vakalarda ancak istenebilirler (27, 21). MR anjiografi godolinium toksisitesi yapabilir.
BT anjiografide ise yüksek doz radyasyona maruz kalabilir.
*Renal Sintigrafi (DMSA, DTPA, MAG-3): Arteriyel infarktları dışlamak için DMSA
istenebilir. Renal arter stenozunda anatomik detaylarla birlikte değerli fonksiyonel
verileri ortaya çıkarabilir. Konvansiyonel böbrek sintigrafisinde, renal arter stenozu
varlığında böbreğin RAAS aracılı otoregülatuar mekanizmalarından dolayı GFR normal
düzeyde kaldığı için sintigrafide böbrek perfüzyonunda azalma gösterilemeyebilir
(21). Bu durumda bazal sintigrafi sonrası ACE inhibisyonlu sintigrafi çekilir. Eğer
hastanın kreatini yüksekse renal ekstraksiyonu daha çok olduğu için tubuler bir ajan
olan MAG3' ten ziyade glomerüler bir ajan olan DTPA tercih edilir. Ancak uygulama
için en az postkonsepsiyonel 44. haftaya dek beklemek gerekir.
*Göz dibi incelemesi: Son organ hasarını hipertansif retinopatiyi göstermek için
istenebilir.
*Böbrek biyopsisi: İntrinsik böbrek hastalığı (fibromusküler displazi vb.)
düşünüldüğünde son noktada yapılması düşünülebilir.
*İntravenöz pyelografi yenidoğanda böbreğin konsantrasyon yeteneği zayıf
olduğundan pek istenmez.
PRA renovasküler hastalıkta artabilir; renal arter darlığında güvenilir değil,
trombozlarda daha güvenilir. Primer hiperaldosteronizmde ise düşük olması beklenir. PRA
normal değerleri hakkında yenidoğanlarda çok az veri olduğundan, bebeklerde özellikle
prematürelerde daha yüksek olduğu (28) ve YYBÜ' nde sık kullanılan metilksantinler, kafein
ve aminofilin renin düzeyini arttırdıkları için seçilmiş vakalarda renin düzeyi hipertansiyonun
ilk değerlendirmesinde istenmez.
Yenidoğanda hipertansiyon ne zaman ve nasıl tedavi edilir?
Tedavi kararı vermeden önce yapılan KB ölçümünün doğru ve hipertansiyonun
"gerçek" olduğundan emin olmak gerekir. Bebeğin aktivite düzeyi, pozisyonu ve ölçüm
tekniğinin doğruluğu gözden geçirilip tanı doğrulandıktan sonra, hipertansiyonun nedeni
sorgulanır. Çünkü yenidoğan bebekte kullanılan birçok ilaca ve yapılan girişimlere bağlı
oluşan hipertansiyon, nedenin ortadan kalkmasıyla kolayca düzelir. Düzeltebilecek primer
hipertansiyon nedenleri (ilaçlar, ağrı vb.) ortadan kaldırılmasına rağmen KB yüksekliği
sürüyorsa, sodyum ve sıvı yüklenmesi açısından değerlendirilir. Parenteral yoldan verilen ilaç
ve sıvıların hazırlanması esnasında konulan sıvı ve sodyum miktarları gözden geçirilir. Gerekli
ise sıvı ve sodyum kısıtlaması yapılıp diüretik verilir. Tiazidler daha az elektrolit dengesizliği
yaptığı için aslında furosemide üstün olmasına rağmen, daha hızlı yanıt elde edilmek
istendiğinde, oral vermek olası olmadığında genellikle furosemid 1-2 mg/kg/doz İV
kullanılmaktadır. Prematürelerde 24 saatte bir, term bebeklerde 12 saatte bir ve 1 aydan
büyük bebeklerde 6-8 saat arayla tekrarlanabilir. Pulmoner fonksiyonları düzeltebileceğinden
BPD' li hastalarda tercih edilebilir (29). Özellikle oligürik böbrek yetersizliğinde bolus doz
etkin olmadığında furosemid İV devamlı infüzyon başlanabilir. Kontrollü bir diürez için 0.1
mg/kg/saat başlanıp idrar çıkışı 1 ml/kg/saat' in üzerine çıkıncaya dek her iki saatte bir iki
katına çıkılabilir (en fazla 0.4 mg/kg/saat) (30, 31). Yenidoğan döneminden sonraki büyük
bebeklerde 1 mg/kg/saat' e dek çıkılabilir. Furosemid 72 saatten uzun kullanılırsa elektrolit
kontrolü yapılır. Hiponatremi ve nefrokalsinoz açısından izlenmelidir.
Eğer ağrıya bağlı hipertansiyon düşünülüyorsa ağrı kesici ilaçlar başlanabilir.
Mümkünse umbilikal arter kateteri çıkartılır.
KB hafif-orta yüksek (KB 95.-99. persentil arasında) iken bebek asemptomatik ise, son
organ hasarı yoksa; KB' nı yakın takibe almak en iyisidir, agresif antihipertansif tedaviden
kaçınılır. Yaklaşık 6-8 saat gözlendikten sonra hala yükselmeye devam ediyorsa;
asemptomatik olsa dahi KB ölçümleri 99. persentilin üzerinde ise tüm semptomatik bebekler
gibi acil tedavi edilmelidir.
Tedavi için hipertansiyonun ciddiyetine ve altta yatan nedene göre IV ve/veya oral
tedavi verilebilir. Mevcut antihipertansiflerin yenidoğan döneminde kullanımı hakkındaki
bilgilerin çoğu ampirik deneyimler yoluyla elde edilmiştir. Hayatı tehdit eden ciddi
hipertansiyon varlığında; KB > 99. persentil veya normal KB' nın %30' undan fazla ise ve/veya
uç organ tutulumu varsa "hipertansif kriz" olarak değerlendirilir. Tablo 2' deki ilaçlar hekimin
deneyimine göre tercih edilebilir.
Tablo 2. Yenidoğan bebekte ciddi hipertansiyonda kullanılan intravenöz (İV) ilaçlar.
İlaç Etki sınıfı Doz Dikkat edilecek hususlar
Esmolol Beta bloker 100-300 mcg/kg/dk
İV infüzyon
Etkisi kısa sürelidir; sabit İV infüzyon gerekir.
Ülkemizde mevcuttur.
Hidralazin Vazodilatör
(arteriolar)
0.15-0.6 mg/kg/doz
İV bolus veya 0.75-
5mcg/kg/dk İV sabit
infüzyon
Taşikardi sık bir yan etkidir; İV bolus şeklinde
verilecek ise her 4 saatte bir uygulanmalıdır.
Ülkemizde bulunmuyor.
Labetalol Alfa bloker ve
beta bloker
0.2-1 mg/kg/doz İV
bolus veya 0.25-3
mg/kg/h İV sabit
Relatif kontrendikasyonlar: Kalp yetmezliği,
bronkopulmoner displazi (BPD). Ülkemizde
infüzyon bulunmuyor.
Nikardipin Kalsiyum kanal
blokeri
1-5 mcg/kg/dk İV
sabit infüzyon
Yenidoğanda en etkili ilaçtır. Yan etkileri çok
azdır. Refleks taşikardi yapabilir. Ülkemizde
bulunmamaktadır.
Sodyum
nitroprussid
Vazodilatör
(arteriolar ve
venöz)
0.5-10 mcg/kg/dk İV
sabit infüzyon
72 saatten uzun kullanıldığında veya böbrek
yetmezliğinde tiosiyanat toksisitesi gelişebilir;
genellikle idame dozu 2 mcg/kg/dk' nın altındadır;
kısa süre için 10 mcg/kg/dk kullanılabilir (<10-15
dk). Ülkemizde bulunuyor.
Akut ciddi hipertansiyonda en uygun yaklaşım devamlı infüzyonla antihipertansif ilaç
başlamaktır. Çünkü istenen KB değerine ulaşmak için infüzyon hızını düşürme veya arttırma
hızla ve istenen sıklıkta yapılabilir. Özellikle prematüre bebekler intrakraniyal kanamaya
meyilli oldukları için serebral iskemi ve hemorajiden kaçınmak için KB çok hızlı
düşürülmemelidir. Bu nedenle infüzyon esnasında 10-15 dakika aralıklarla KB ölçülerek doz
ayarlaması yapılr.
Sodyum nitroprussid nitrik oksit üzerinde arteriolar ve venöz dilatasyon yaparak etki
eder; kullanımı zor olduğundan nadiren tercih edilir. Yarı ömrü çok kısa olduğundan derin
hipotansiyon gelişse bile kesildiğinde etkisi hızla geri döner.
Oral tedavi alamayacak hafif-orta hipertansiyonlu bebeklerde hidralazin ve labetalol
IV kullanılabilir; ancak preparatları ülkemizde bulunmamaktadır.
Enalaprilat İV kullanılan bir ACE inhibitörüdür. Oligürik akut böbrek yetersizliği ve
uzamış hipotansiyona neden olabileceği için nadiren yenidoğan hipertansiyonunda önerilmez
(8).
Ciddi hipertansiyon nedeniyle parenteral tedavi almış ve uzun dönem oral tedavi
gerektiren yenidoğan bebeklerde ve hafif-orta dereceli hipertansiyonu olanlarda hekimin
tecrübesine ve tercihine göre oral antihipertansif ilaçlar verilir.
Table 3. Yenidoğan bebekte hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral antihipertansif
ajanlar.
İlaç Etki sınıfı Oral Doz Dikkat edilecek hususlar
Kaptopril Anjiotensin-
konverting enzim
(ACE) inhibitörü
3 ayın altında: 0.01-0.5
mg/kg/doz (3x); en fazla 2
mg/kg/gün
3 ayın üstünde: 0.15-0.3
mg/kg/doz (3x); en fazla 6
mg/kg/gün
Serum kreatinin ve potasyum düzeyleri
izlenmelidir. Renal gelişimi etkileyebilir.
renavasküler hastalıkta veya tek taraflı
soliter böbrekte renal arter stenozu
varsa kontrendikedir.
Klonidin Santral agonist 0.05-0.1 mg/doz (2x,3x) Yan etkiler: ağız kuruluğu ve sedasyon;
ani kesildiğinde rebound
hipertansiyon.
Enalapril ACE inhibitör 0.08-0.6 mg/kg/gün, 1x
veya 2x verilir.
Serum kreatinin ve potasyum düzeyleri
izlenmelidir. Renal gelişimi etkileyebilir.
Hidralazin Vasodilatör
(arteriolar)
0.25-1 mg/kg/doz, 3x veya
4x; en fazla 7.5 mg/kg/gün
verilir
Suspansiyonu 1 haftaya kadar stabildir;
en sık yan etkileri taşikardi ve sıvı
retansiyonudur; asetilasyonu yavaş
olanlarda lupus benzeri sendrom
gelişebilir.
İzradipin Kalsiyum kanal
blokeri
0.05-0.15 mg/kg/doz 4x; en
fazla 0.8 mg/kg/gün veya
20 mg/gün verilir.
Hem akut hem de kronik
hipertensiyonda kullanışlıdır. Etkisi 1-2
saatte başlar. Ülkemizde yok.
Amlodipin Kalsiyum kanal
blokeri
0.1-0.3 mg/kg/doz, 2x; en
fazla 0.6 mg/kg/gün veya
20 mg/gün verilir. 1mg/ml
şeklinde suspansiyonu
stabildir.
İzradipinden daha az ani hipotansiyon
yapar. Prematürede ilk tercih olabilir.
Minoksidil Vasodilatör
(arteriolar)
0.1-0.2 mg/kg/doz 2-3x
verilir.
En güçlü oral vasodilatör; refrakter
hipertansiyon için idealdir.
Propranolol Beta-bloker 0.5-1 mg/kg/doz, 3x
verilir.
Maksimum doz kalp hızına bağlıdır;
bradikardi yoksa 8-10 mg/kg/gün
dozuna dek çıkılabilir; BPD'li
bebeklerde verilmez. Yan etki riski
düşüktür.
Labetalol Alfa and beta
bloker
1 mg/kg/doz 2x veya 3x
verilir, en fazla
12mg/kg/gün
Kalp hızı izlenir; BPD' li bebeklerde
tercih edilmez.
Spironolakton Aldosteron
antagonisti
0.5-1.5 mg/kg/doz 2x
verilir.
Potasyum-tutucu diüretik; elektrolitler
izlenir; maksimum etkinliği görmek için
birkaç gün gözlemek gerekir.
Hidroklorotiazid Tiazid diuretik 2-3 mg/kg/gün oral 1x
veya 2x verilir.
Elektrolitler izlenir.
Klorotiazid Tiazid diüretik 5-15 mg/kg/doz, 2x verilir. Elektrolitler izlenir.
İzradipinin 1 mg/ml stabil suspansiyonu hazırlanabildiği için küçük bebeklerde doz
ayarlaması kolay olduğundan oral antihipertansif olarak yenidoğanda sık tercih edilir.
Nifedipin taşikardi gibi yan etkileri nedeniyle yenidoğanda uzun süreli kullanılmaz. Amlodipin
koroner vazodilatasyon yaparak miyokardiyal oksijenlenmeye de faydalı olduğu için uzun
dönem poliklinik izleminde iyi bir seçim olabilir. Acil hipertansiyon tedavisinde kalbin
otomatisitesini azalttığı için propranolol tercih edilmez. Özellikle beta blokaj yan etkilerinin
istenmediği reaktif hava yolu hastalığı olan bebeklerde, hafif-orta dereceli sol ventrikül işlev
bozukluğu olanlarda esmolol ideal bir ilaçtır. Kısa ömrü 8 dakika olduğu için istenmeyen etki
oluştuğunda istenildiği şekilde azaltılır veya kesilir ve etkisi hızla geri döner.
Bazı yazarlar tarafından ACE inhibitörleri yenidoğan hipertansiyonunda önerilse de ;
renal kan akımı bu yaş grubunda, daha büyük çocuklar ve erişkinlerle kıyaslandığında
orantısal olarak daha düşük olduğu için (32) ve söz konusu ilaçların gebelikte kullanımıyla bile
fetal ve neonatal renal fonksiyonların bozulduğu bildirilmiştir (33, 34). Bu nedenle böbrek
gelişimine ters etkileri olabileceği (35) için özellikle prematüre bebeklere postkonsepsiyonel
44. haftaya dek kullanılmamalıdır (8). Eğer bilateral renovasküler hastalık veya tek taraflı
soliter böbrekte renal iskemi varsa ACE inhibitörleri her iki böbreğin kanlanmasını azaltacağı
için kontrendikedir.
Cerrahi tedavi tümör, aort koarktasyonu, üreter obstrüksiyonu gibi bazı durumlar
dışında pek gerekli olmaz. Bazı renal ven trombozlu bebeklerde hipertansiyon
düzeltilemediğinde sorun ancak nefrektomi ile ortadan kalkar. Renal arter stenozunda bebek
kesin onarım için bebek yeterli büyüklüğe erişene dek ilaç tedavi verilir. Tartışmalı olsa da
mültikistik renal displazide (25) nefrektomi yapılabilir.
Taburculuk sonrası antihipertansif tedaviye devam edecek bebeklerin aileleri
kullanılan ilaçların beklenen etkileri ve yan etkileri hakkında bilgilendirilmelidir. Ayrıca evde
her gün kullanacakları KB izlem aleti (genellikle osilometrik) hakkında eğitilmelidirler.
Sodyumdan kısıtlı diyet persistan hipertansiyonu olan bebeklerde önerilse de zaten
bebek mamalarının çoğunluğunda sodyum oranları düşük olduğu için özel bir diyet
ayarlaması yapmaya gerek olmamaktadır.
Prognoz altta yatan nedene bağlıdır:
Bebeklerin çoğunda zamanla hipertansiyon düzelirken az bir kısmında çocukluk
dönemine kadar uzanan kan basıncı yüksekliği görülebilir. Altta yatan nedene, tanı zamanına,
komplikasyon varlığına ve tedaviye verilen yanıta göre seyir değişebilir. Tanı anında nörolojik,
kardiyovasküler ve renal ciddi komplikasyonlar var ise mortalite yüksek olabilir. BPD' li
hastalarda 6 aylık olduktan sonra hipertansiyon genellikle görülmez. Umbilikal arter
kateterizasyona ikincil olan hipertansiyon da zamanla 1 yaşına dek kaybolur (24). Polikistik
böbrekli bebeklerde, nöroblastomun cerrahi olarak çıkarılmasından sonra hipertansiyon
uzun süre boyunca devam edebilir. Renal arter darlığı ve aort koarktasyonunun onarımından
sonra persistan hipertansiyon görüldüğünde restenoz açısından anjiografik inceleme
yapılmalıdır.
Yenidoğan hipertansiyonunun renal büyüme, böbrek işlevleri ve ilerideki KB değerleri
üzerindeki uzun dönem arazları hakkında ve böbreğin gelişiminde rol oynayan RAAS' ni (35)
bloke eden ACE inhibitörü gibi antihipertansiflerin uzun dönem etkileri konusunda yeterince
bilgi birikimi bulunmamaktadır. Bu nedenle hipertansiyon ortadan kalksa bile yenidoğan
hipertansiyonu tanısı almış bebeklerin renal büyüme ve hipertansiyonun yeniden ortaya
çıkması bakımından yakın izlemi gerekir. Bu tür hastalarda taburculuktan 6-12 ay sonra
böbrek gelişimini görmek için böbrek ultrasonografisi istenmelidir.
KAYNAKLAR:
1. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Routine
evaluation of blood pressure, hematocrit and glucose in newborns. Pediatrics 1993;
92: 474–476.
2. Flynn JT. Neonatal hypertension. J Med Liban 2010 Jul-Sep; 58 (3): 149-55.
3. M, Guntheroth W. Direct blood pressure measurements in brachial and femoral
arteries in children. Circulation 1970; 41: 231–237.
4. Butt W, Whyte H. Blood pressure monitoring in neonates: Comparison of umbilical
and peripheral artery catheter measurements. J Pediatr 1984; 105: 630–632.
5. Park M, Menard S. Accuracy of blood pressure measurement by the Dinamap
monitor in infants and children. Pediatrics 1987; 79: 907–914.
6. Kimble K, Darnall R, Yelderman M, Ariagno R, Ream A. An automated oscillometric
technique for estimating mean arterial pressure in critically ill newborns.
Anesthesiology 1981; 54: 423–425.
7. Watkinson M. Hypertension in newborn baby. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;
86:78-81.
8. Dionne JM, Abitbol CL, Flynn JT. Erratum to: Hypertension in infancy: diagnosis,
management and outcome. Pediatr Nephrol Jan 2012; 27(1): 159-60.
9. Clark JA, Lieh-Lai MW, Sarnaik A, Mattoo TK. Discrepancies between direct and
indirect blood pressure measurements using various recommendations for arm cuff
selection. Pediatrics 2002 Nov; 110(5): 920-3.
10. Nwankwo M, Lorenz J, Gardiner J. A standard protocol for blood pressure
measurement in the newborn. Pediatrics 1997; 99: E10.
11. Gomella TL. Hypertension. In: Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FB (eds).
Neonatology: Management, Procedures, On-call problems, Diseases and Drugs.6th
ed, USA, The McGraw- Hill Company 2009: 308-313.
12. Task Force on Blood Pressure Control in Children. Report of the Second Task Force on
Blood Pressure Control in Children—1987. Pediatrics 1987; 79: 1–25.
13. Flynn JT. Neonatal hypertension: diagnosis and management. Pediatr Nephrol 2000;
14: 332-341.
14. Zubrow AB, Hulman S, Kushner H, Falkner B. Determinants of blood pressure in
infants admitted to neonatal intensive care units: a prospective multicenter study.
Philadelphia Neonatal Blood Pressure Study Group. J Perinatol. Nov-Dec 1995; 15(6):
470-9.
15. Pejovic B, Peco-Antic A, Marinkovic-Eric J. Blood pressure in non-critically ill preterm
and full-term neonates. Pediatr Nephrol 2007; 22: 249–257.
16. Kent A, Kecskes Z, Shadbolt B, Falk M. Normative blood pressure data in the early
neonatal period. Pediatr Nephrol 2007; 22: 1335–1341.
17. Lurbe E, Garcia-Vicent C, Torro I, Fayos J, Aguilar F, de Llano J, Fuertes G, Redon J.
First-year blood pressure increase steepest in low birthweight newborns. J Hypertens
2007; 25: 81–86.
18. Dionne JM, Abitbol CL, Flynn JT. Erratum to: Hypertension in infancy: diagnosis,
management and outcome. Pediatr Nephrol Jan 2012; 27(1): 159-60.
19. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood
Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation,
and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004;
114[2 Suppl 4th Report]: 555–76.
20. Flynn JT. Neonatal hypertension: diagnosis and management. Pediatr Nephrol 2000;
14: 332–341.
21. Roth CG, Spootswood SE, Chan JCM et al. Evaluation of the hypertensive infant: a
rational approach to diagnosis. Radiol Clin N Am 2003; 41: 931– 944.
22. Zeltser I, Parness IA, Ko H, et al. Midaortic Syndrome in the Fetus and Premature
Newborn: A New Etiology of Nonimmune Hydrops Fetalis and Reversible Fetal
Cardiomyopathy. Pediatrics 2003;111;1437-42.
23. Seliem WA, Falk MC, Shadbolt B, Kent AL. Antenatal and postnatal risk factors for
neonatal hypertension and infant follow-up.Pediatr Nephrol Dec 2007;22(12):2081-7.
24. Nafday SM, Brion LP, Benchimol et al. Renal Disease, Hypertension. In: MacDonald
MG, Mullet MD, Seshia MMK (eds). Avery's Neonatology: Pathophysiology and
Management of the Newborn. 6th ed, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins
2005: 1016-1023.
25. Alpay H. Yenidoğan döneminde hipertansiyon. In: Tunçer M, Özek E (eds).
Neonatoloji' nin Temel İlkeleri ve Acilleri. Ankara 2007: 480-484.
26. Skalina MEL, Kliegman RM, Fanaroff AA. Epidemiology and management of severe
symptomatic neonatal hypertension. Am J Perinatol 1986; 3: 235–239.
27.Mustafa AE, Bloom DA, Valentini RP et al. MR angiography in the evaluation of a
renovascular cause of neonatal hypertension. Pediatr Radiol. 2006 Feb; 36(2): 158-
61. Epub 2005 Dec 3.
28. Richer C, Hornych H, Amiel-Tison C et al. Plasma renin activity and its postnatal
development in preterm infants. Preliminary report. Biol Neonate. 1977; 31(5-6):
301-4.
29. Young TE, Mangum B. Diuretics: Furosemid. Neofax. 22th ed, Thomson Reuters 2009:
232-233.
30.Moghal NE, Senoy M. Furosemide and acute kidney injury in neonates. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed2008; 93: F313-F316.
31. Phelps SJ, Hak EB, Crill CM, editors. Teddy bear book: Pediatric injectable drugs. 8th
ed. Bethesda, MD: American Society of Heath-System Pharmacists; 2007.
32. Dutta S, Narang A. Enalapril-induced acute renal failure in a newborn infant. Pediatr
Nephrol (2003) 18:570–572.
33.Murki S, Kumar P, Dutta S, Narang A. Fatal neonatal renal failure due to maternal
enalapril ingestion. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005 Mar;17(3):235-7.
34. Ratnapalan S, Koren G. Taking ACE inhibitors during pregnancy. Is it safe? Can Fam
Physician. 2002 Jun;48:1047-9.
35. Dötsch J, Plank C, Amann K. Fetal programming of renal function. Pediatr Nephrol.
2011 Feb 7. [Epub ahead of print].