YENİDOĞAN HİPERTANSİYONU

ASLI MEMİŞOĞLU

2012

Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde nadir görülen ama önemli bir komplikasyon olan

“hipertansiyon” yenidoğan bebeklerde 1970’ lere kadar klinik bir sorun olarak tanınmıyordu.

Son yıllarda hipertansiyonun rutin monitörizasyon olanaklarının artmasıyla daha fazla tanı

konmaya başlanmış ve bu konudaki farkındalık artmıştır. Sağlıklı yenidoğan bebeklerde rutin

kan basıncı ölçümü önerilmemesine rağmen (1), prematüre bebekler ve yenidoğan yoğun

bakım ünitesinde izlenen riskli bebek grubunda kan basıncı ölçmek şarttır. Mevcut verilere

göre yenidoğan yoğun bakım ünitelerine yatan yenidoğanlarda (term ve preterm) sıklığı %

0.2-3 arasındadır (2). Prematüre bebeklerde, umbilikal arter kateterizasyonu yapılan veya

kronik akciğer hastalığı olan bebeklerde bu oran daha da yüksek olabilir.

Özellikle yenidoğan yoğun bakımda çalışan hekim ve hemşirelerin yenidoğan

hipertansiyonunu zamanında tanıyıp tedavi edebilmeleri için, bu hasta grubu için kabul

edilebilir kan basıncı (KB) değerlerini, en uygun kan basıncı ölçüm yöntemini,

hipertansiyonun nedenlerini ve klinik belirtilerini iyi bilmeleri gerekir. Ancak yenidoğan

döneminde kan basıncını etkileyen birçok faktör (gebelik yaşı, postnatal yaş, doğum ağırlığı

vb.) olduğu için ve güvenilir normal KB verileri olmadığı için standart bir hipertansiyon tanımı

geliştirmek zordur.

Bebeklerde güvenilir kan basıncı ölçümü nasıl yapılır?

Yenidoğanda en doğru KB ölçüm tekniği, altın standart sayılan intraarteriyel atım

basıncı dalgasının doğrudan analizinin elde edildiği “invaziv KB ölçümü”dür. Daha büyük

çocuklarda brakiyal veya radyal arterden yapılan ölçümler aortik basınçtan 10 mm Hg kadar

yüksek olabilirken; yenidoğanlarda umbilikal arter basınçları ile periferik arterden elde edilen

basınçlar arasında iyi bir eşgüdüm vardır (3,4). Ancak ölçüm öncesi, eğer sinyal dönüştürücü

ucun (Transducer) kalibrasyonu yapılmaz ise, kateterde hava kabarcıkları ve pıhtı var ise

yanlış sonuçlar elde edilebileceği unutulmamalıdır. Bu yöntem, intraarteriyel

kateterizasyonun olası komplikasyonları ve teknik olarak özellikle aşırı düşük doğum ağırlıklı

bebeklerde uygulanmasının teknik zorlukları nedeniyle her bebekte rutin KB

monitorizasyonu için kullanılamaz. Konvansiyonel sfingomanometre ile yenidoğanlarda

Koratkoff sesleri güvenilir şekilde duyulamayacağı için oskültasyon yöntemi ve palpasyon

yöntemi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi (YYBÜ) şartlarında pratik değildir. Noninvazif

yöntemlerden en güveniliri "Doppler ultrasonografi" olmasına karşın, klinikte uygulaması

kolay olduğu için osilometrik ve nabız oksimetresi tekniği onun yerini almıştır.

"Otomatize osilometrik yöntem" arterdeki basınç osilasyonlarını saptayarak ortalama

arteryel basıncı (OAB, MAP) belirler ve sonra üretici tarafından belirlenmiş bir dizi adımı

izleyerek sistolik ve diyastolik KB’ larını belirler. Yenidoğanlarda umbilikal ve radyal arter

basınçları ile osilometrik basınçlar arasında iyi bir eşgüdüm olduğu gösterilmiştir (5, 6).

Özellikle YYBÜ’ den taburcu olduktan sonra antihipertansif tedavi alacak ve KB izlemi

gerektiren bebekler için ev tipi osilometrik aletler tercih edilir. Ancak farklı osilometrik

aletlerin ölçümleri arasında fark olabileceği, alet açıldıktan sonra ölçülen ilk değerin

manşonun şişirilme basınçlarının ardı sıra yapılan ölçümlerdeki şişirme basınçlarından farklı

olması nedeniyle güvenilir olmadığı, ölçümün doğruluğunun bebeğin büyüklüğüne bağlı

olarak değişebileceği ve invaziv yöntemle karşılaştırıldığında daha yüksek okuyabileceği

unutulmamalıdır. Sözü geçen belirsizliklerden dolayı kullanıcı kan basıncı ölçümlerini yaptığı

osilometrik aleti iyi tanımalı, sınırlamalarının ve gücünün farkında olmalıdır.

Nabız oksimetresi ile KB ölçümü, sistolik basınç civarında manşonun şişirilip-

indirilmesi ile nabız oksimetresi ekranında pletismografik dalga formunun kaybolup-yeniden

ortaya çıkması ile yapılır (7). Ancak bu tekniğin daha yaygın kullanılması için daha fazla

çalışmaya gereksinim vardır.

KB ölçümleri bebeğin ölçüm esnasındaki aktivitesinden etkilenir. Uyurken yapılan

sistolik KB ölçümleri 5 mm Hg daha düşüktür (7). Bebek beslenirken KB bazale göre 20 mm

Hg kadar artabilir; hatta emzik emerken bile 10 mm Hg kadar daha yüksek bulunabilir,

sırtüstü (supin) pozisyonda iken yüzüstü (prone) pozisyona göre biraz daha yüksek olabilir.

Aktif durumda iken KB ölçümü yapılıyorsa, tekrarlayan ölçümler ile daha güvenilir sonuçlar

elde edilebilir. Baş daha yukarıda iken elde edilen ölçümlerin daha yüksek ve bacaktan

yapılan ölçümlerin normal koşullarda koldan yapılanlardan daha yüksek olabileceği akılda

tutulmalıdır. Manşonla ölçümde kol çevresi küçüldükçe KB daha yüksek ölçülür. Bu nedenle

kullanılan manşonun eninin üst kol çevresine oranı 0.45-0.55 olmalı ve manşonun kesesi üst

kol çevresinin %80-100’ ünü kapatabilmelidir (8). Pratikte manşonun eninin akromion-dirsek

arasındaki mesafenin yaklaşık üçte ikisi-dörtte üçü kadar olması kullanılsa da; bir çalışmada

radyal arterden yapılan invaziv KB ölçümleriyle karşılaştırıldığında bu yöntemin sistolik ve

diyastolik basınçları daha düşük saptadığı bulunmuştur (9). Manşonun eninin üst kol

çevresinin %40' ı olması kriteri kullanıldığında ise sistolik ölçümlerin radyal arterden yapılan

ölçümleri çok iyi yansıttığı, diyastolik basınçları ise biraz daha yüksek ölçtüğü gösterilmiştir.

Eğer manşonun eni olması gerekenden daha dar ise daha yüksek ölçümler elde edilip

yanılgıya neden olur.

Nwankwo ve arkadaşları tarafından 2500 gramın altındaki bebeklerde KB ölçümlerini

standardize etmek amacı ile bir protokol geliştirilmiştir (10). Bu standart protokole göre KB

ölçümü;

1. Osilometrik aletle

2. Beslenme veya tıbbi işlemden 1,5 saat sonra

3. Bebek yüzüstü veya sırtüstü yatar pozisyonda

4. Uygun ebatlı KB manşonu ile

5. Sağ üst koldan (Çünkü sadece yenidoğanlarda değil daha büyük çocuklarda da

yapılan normal değerlerin belirlenmesine yönelik çalışmaların büyük çoğunluğunda

ölçüm yeri olarak sağ kol kullanılmıştır)

6. Manşon yerleştirildikten sonra 15 dakika bebek rahatsız edilmeksizin

7. Bebek uyur veya sessiz-uyanık iken

8. İki dakika aralıklarla üç başarılı KB okuması ile yapılır.

Yenidoğan bebeklerde hipertansiyonun tanımı nedir?

KB ölçümünün term bebekte 90/60 mm Hg' nın, prematüre bebekte 80/50 mm Hg'

nın üzerinde olduğunda yenidoğan hekiminin yenidoğan hipertansiyonu açısından uyanık

olması gereklidir (11). Ölçülen tek bir KB değeri ile hipertansiyon tanısı konulmaz; belirli bir

süre zarfında tekrarlayan ölçümler yapılarak karar verilir. Klasik olarak term bebekler için

"hipertansiyon" üç farklı ölçümde yaşa ve cinsiyete göre sistolik kan basıncı değerlerinin 95.

persentilin üzerinde olması olarak tanımlanmıştır (12). Erişkin yaş grubu için belli değerlerin

üstündeki kan basıncı değerleri özellikle kardiyovasküler komplikasyonlarla seyrettiği için

hipertansiyon tanımı konusunda çelişkiler yoktur. Ancak yenidoğanda hipotansiyon daha

kolay tanınabilirken, hipertansiyonun kliniği sinsi ve nispeten örtülü olduğu için tanıma ilişkin

ölçümler sağlıklı kabul edilen bebeklerde yapılan popülasyon çalışmalarından elde edilmiştir.

Bu istatistiki verilerin yenidoğandaki biyolojik anlamı ise açık değildir.

Yenidoğan ve prematüre bebekler için en yaygın kabul görmüş “hipertansiyon”

tanımı, ölçülen kan basıncı değerlerinin benzer postkonsepsiyonel yaştaki bebeklerin sistolik

ve/veya diyastolik KB ortalamasından 2 standart sapma daha fazla olmasıdır (13). Bu amaçla

%95 güvenlik aralığı sınırlarının tanımlandığı Philadephia Yenidoğan Kan Basıncı Çalışma

Grubu’ ndan Zubrow ve arkadaşlarının 1995’ te yayınladığı eğriler son zamanlara dek

kullanılmakta idi (14). Hayatın ilk günündeki 329 bebekten osilometrik yöntemle beslenme

öncesi ve bebek sakin iken yapılan ölçümlerden elde edilen bu eğrilere göre; artan gebelik

haftası ve doğum ağırlığına göre kan basıncı değerleri de arttığı için bu konudaki en kullanışlı

eğrilerdir. Term bebeklerde yapılan ilk gün KB ölçümlerinin değerlendirildiği çalışmalarda ise

gebelik haftası ve doğum ağırlığı ile KB arasındaki korelasyon pretermlerdeki kadar belirgin

değildir (15, 16). Çünkü kardiyovasküler sistemde maturasyona ait önemli değişimlerin

olduğu normal gebelik süresinin önemli bir kısmından mahrum kaldıklarından preterm

bebeklerde, neonatal dönemdeki hemodinamik değişiklikler çok daha yoğundur.

Gerek term gerek preterm bebeklerde ilk haftalardaki KB ölçümlerinin yapıldığı

çalışmalarda 1-2 haftadaki KB değerlerinde hızlı artışın sonraki günlerde yavaşladığı

saptanmıştır (14, 15, 16). Bu nedenle KB standartlarını tanımlarken postkonsepsiyonel yaşı

dikkate almak daha doğru görünmektedir. Term bebeklerde yapılan bir çalışmada ise gebelik

yaşına göre küçük doğan bebekler ilk gün daha düşük KB değerlerine sahip iken 1 aylık

olduklarında tüm bebeklerde benzer KB değerleri elde edilmiştir (17).

Dionne ve arkadaşları, varolan az sayıdaki çalışmadan yola çıkarak klinikte kullanışlı

olabilecek postkonsepsiyonel 26-44 haftalar arasındaki bebeklerde ilk 2 haftadan sonra

kullanılabilecek yeni “oranlama yoluyla belirlenmiş KB değerleri referans tablosu”

oluşturmuştur (18).

Tablo 1. Yenidoğan bebekte normal kan basıncı değerleri ve olası tedavi değerleri (Dionne ve

ark.).

Postkonsepsiyonel Yaş 50. Persentil 95. Persentil 99. Persentil

44 hafta

SKB 88 105 110

DKB 50 68 73

OKB 63 80 85

42 hafta

SKB 85 98 102

DKB 50 65 70

OKB 62 76 81

40 hafta

SKB 80 95 100

DKB 50 65 70

OKB 60 75 80

38 hafta

SKB 77 92 97

DKB 50 65 70

OKB 59 74 79

36 hafta

SKB 72 87 92

DKB 50 65 70

OKB 57 72 77

34 hafta

SKB 70 85 90

DKB 40 55 60

OKB 50 65 70

32 hafta

SKB 68 83 88

DKB 40 55 60

OKB 49 64 69

30 hafta

SKB 65 80 85

DKB 40 55 60

OKB 48 63 68

28 hafta

SKB 60 75 80

DKB 38 50 54

OKB 45 58 63

26 hafta

SKB 55 72 77

DKB 30 50 56

OKB 38 57 63

KB ölçümleri bu tablodaki 99. persentilin üzerinde ise acil antihipertansif tedavi

gerekmektedir. Eğer KB değerleri sürekli olarak 95. ve 99. persentiller arasında yer alıyorsa

bebeğin tedavi gerektirebileceği düşünülmelidir. Tablodaki OKB değerleri, hastanın

perfüzyon basıncı hakkında hızlı bir değerlendirme yapmayı ve KB ölçümleri oynak olan

bebeklerin izole sistolik hipertansiyonlarını tedavisinde aceleci olmamayı sağlar.

Mevcut çalışmalardaki eksikliklere rağmen bebeklikte normal KB değerlerine

aydınlatacak ek çalışmalar yapılıncaya dek, term bebekler ve daha büyük bebekler için

Maryland Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstitüsü tarafından 1987' de yayınlanan "İkinci Task Force

eğrileri" kullanılması (12), prematüre bebekler için ise bu tablonun kullanılması

önerilmektedir. İkinci Task Force eğrileri yaş, cinsiyet ve ebata göre KB hakkında karar

vermeyi sağlamasına rağmen, Doppler ultrasonografi ile bebekler uyanıkken yapılan tek bir

ölçüm yoluyla elde edildiği için yeni çalışmalara gereksinim vardır. Amerikan Ulusal Yüksek

Kan Basıncı Eğitim Programı Çalışma Grubu tarafından 2004' te hazırlanan bu konudaki

dördüncü rapor ise ilk 1 yaş için referans değerler sunmamaktadır (19).

Şekil 1. Term ve daha büyük bebeklerde normal kan basıncı persentil eğrileri (1987

İkinci Task Force).

Yenidoğanda hipertansiyon nedenleri nelerdir?

Daha büyük çocuklarda hipertansiyonun başlıca nedeni olan renal nedenler bu yaş

grubunda da gene ön sırada yer alır. Dikkatli ayırıcı tanı yapıldığında bebeklerin çoğunda

hipertansiyonun altında yatan neden aydınlatılabilir. Sıklık sırasına göre bu nedenler (20);

1) Reno-vasküler patolojiler

a. Renal arter tromboembolizmi: Genellikle arter kateterizasyonu sırasında vasküler

endotelin zedelenmesiyle geliştiği düşünülen trombusa ikincil renal infarktlarda renin

artışının hipertansiyona yola açtığına inanılıyor (21). T9-T10 yerleşimli umbilikal arter

kateterizasyonunda tromboemboli sıklığı L4-L5 yerleşimine göre daha az olmasına

karşın hipertansiyon sıklığında farklılık bildirilmemiştir.

b. Renal ven trombozu

c. Renal arter darlığı: Fibromusküler displaziye ikincil olabilir.

d. Mid-aortik sendrom: Konjenital veya edinsel olarak aortada segmental daralma ve

dallarında stenoz gelişir. %90 renal arter stenozu, %20-40 çölyak dallarda daralma

vardır (22).

e. Renal arter basısı

f. İdyopatik arteriyel kalsifikasyon

g. Konjenital rubella enfeksiyonuna ikincil intraarteriyel kalsifikasyon veya renal arter

darlığı gelişebilir.

2) Renal-parenkimal sorunlar

a) Konjenital

a.i) Polikistik böbrek hastalığı

a.ii) Mültikistik displastik böbrek: Hipertansiyon sıklığı polikistik böbrekten daha azdır.

a.iii) Tüberoz skleroz

a.iv) Üreteropelvik bileşke darlığı

a.v) Tek taraflı renal hipoplazi

a.vi) Konjenital nefrotik sendrom

a.vii) Renal tubuler disgenezis

b) Edinsel

b.i) Akut tubuler nekroz

b.ii)Kortikal nekroz

b.iii) İnterstisyel nefrit, pyelonefrit

b.iv) Hemolitik üremik sendrom

b.v)Taş, tümör gibi nedenlerle tıkanıklıklar

3) Kalbe ait nedenler (Torasik aort koarktasyonu)

4) Pulmoner nedenler (Bronkopulmoner displazi-BPD, pnömotoraks)

5) Endokrin nedenler

a) Konjenital adrenal hiperplazi

b) Hiperaldosteronizm

c) Hipertiroidizm

d) Psödohipoaldosteronizm tip II

6) İlaçlarla ilişkili

a) Bebekte kullanılmaya bağlı: Deksametazon, adrenerjik ilaçlar, D vitamini

intoksikasyonu, teofilin, kafein, uzamış pankuranyum uygulaması, doksapram,

dopamin, fenilefrinli göz damlaları.

b) Annenin eroin veya kokain kullanımına bağlı oluşan yoksunluk

7) Tümörler: Wilms tümörü, mezoblastik nefroma, nöroblastom, feokromasitoma.

8) Nörolojik: Ağrı, intrakraniyal kanamaya ikincil intrakraniyal hipertansiyon, nöbetler,

familyal disotonomi, subdural hematom.

9) Diğer:

a) Uzun süreli total parenteral beslenme

b) Abdominal duvar defektinin kapatılması

c) Adrenal kanama

d) Hiperkalsemi

e) Traksiyon

f) Ekstrakorporeal membran oksijenasyonu

g) Doğum asfiksisi

h) Nefrokalsinozis

i) Aşırı sıvı yüklenmesi

j) Parenteral yol için kullanılan setlerin serum fizyolojik (SF) ile yıkanması

Yenidoğan hipertansiyonuna ait antenatal ve postnatal risk faktörlerinin belirlenmesi

için yakın zamanda yapılan bir çalışmada; umbilikal arter kateteri takılması ve postnatal akut

böbrek yetersizliği başta olmak üzere, antenatal steroid kullanımı, kronik akciğer hastalığı,

maternal hipertansiyon, patent duktus arteriyozus ve indometazin tedavisi ilk 6 aylık izlemde

hipertansiyon gelişimi ile ilişkili bulunmuştur (23). Bu çalışmadaki hipertansiyon gelişmiş

bebekler, iki önemli risk faktöründen birisi olan akut böbrek yetersizliği gelişiminden 2-25

gün sonra "sistemik hipertansiyon" tanısı almışlardır. Söz konusu çalışmada ortalama gebelik

yaşı, doğum ağırlığı ve boy parametreleri de hipertansiyonu olan bebeklerde anlamlı olarak

düşük bulunmuştur.

Yenidoğanda böbrek-dışı hipertansiyon nedenlerinin başında BPD gelir. BPD' li

bebeklerin yaklaşık %40' ında hipertansiyon görülür (24). Özellikle BPD nedeniyle teofilin,

kortikosteroid alan ve hipoksemisi belirgin olan bebeklerde hipertansiyon gelişme riski daha

fazladır. En dikkat çekici yanı bu bebeklerin yarısından fazlasında hipertansiyonun taburculuk

sonrasında gelişmesidir. Fizyopatolojisi açık olmamakla birlikte, hipoksemi, renin ve

katekolamin artışının da içinde bulunduğu birçok etkenin olayın gelişimine katkıda

bulunduğu düşünülmektedir (11).

Kısaca renin-anjiotensin-aldosteron sistemi:

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron sistemi (RAAS), kan basıncını ve sıvı dengesini

düzenleyen bir sistemdir. Kan basıncı düştüğünde, böbrekteki juksta-glomerüler hücreler

renin salgılarlar. Renin, anjiyotensinojenden anjiyotensin I oluşumunu uyarır. Anjiyotensin I

ise daha sonra anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) ile anjiyotensin II’ ye dönüştürülür.

Anjiyotensin II kan damarlarında vazokonstriksiyona neden olur ve aynı zamanda adrenal

korteksten aldosteron enziminin salınımını uyarır. Ayrıca vazopressin, atrial natriüretik

faktör, prostaglandin ve otonom sinir sistemine etki ederek KB' nı arttırır. Anjiotensin II

böbrekte hem afferent hem de efferent arteriolde vazokonstriksiyon yapar (25). Ama

efferent arteriolde etkisi daha belirgindir; aktive olduğunda glomerül içi basınç artar.

Aldosteron ise böbrek tübüllerinden kana sodyum ve su geri alımını artırarak vücudun sıvı

miktarını ve dolayısıyla kan basıncını artırır. Birçok ilaç farklı basamaklarda bu sistemi keserek

kan basıncını düşürür. ACE inhibitörleri efferent arteriolü daha fazla dilate ederek glomerül

içi basıncı azaltır, glomerül filtrasyon hızı düşer. Bu şekilde antihipertansif etkisiyle beraber

böbreği korur. RAAS' nin aktivasyonuna gereksinim duyulan aort koarktasyonu ve bilateral

renal arter stenozunda ACE inhibitörleri kullanılmaz.

Klinik bulgular nelerdir?

YYBÜ' lerinde kritik hasta bebekler dışında rutin KB izlemi yapılmadığı için

hipertansiyonun kendisine ait bulgular başka klinik durumlarla iç içe geçebilir. Yükselmiş KB

genellikle vital bulgu izleminde saptanır. Klinik durumu nispeten stabil olan bebeklerde

hipertansiyon; apne, letarji, irritabilite, açıklanamayan takipne, solunum sıkıntısı,

siyanoz,ateş, tonus artışı, nöbet geçirme, beslenme güçlüğü, batın distansiyonu,

açıklanamayan kutis marmaratus şeklinde bulgu verebilir. Durumu daha ağır olan hastalarda

yaşamı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği ve kardiyojenik şoka yol açabilir. Ciddi

hipertansiyonu olan bebeklerde renal fonksiyon bozukluğu ve hipertansif retinopati de

bildirilmiştir (26). Özellikle BPD' li bebeklerin taburcu olduktan sonraki izlemlerinde gelişme

geriliği saptandığında; bebekte hipertansiyon olabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle genetik

geçişli hipertansiyon görülebilen hastalıklar (Williams sendromu, Turner sendromu vb.)

açısından dismorfik özellikler çok küçük prematürelerde gözden kaçabileceği için ilerleyen

zamanda uyanık olunmalıdır.

Tanı için hangi incelemeler yapılmalıdır?

1. Prenatal ve postnatal öykü ayrıntılı şekilde gözden geçirilip irdelenir.

2. Hipertansiyon odaklı fizik muayene:

*Femoral nabız palpasyonu: Klasik olarak aort koarktasyonunda kaybolduğu veya

azaldığı bilinir. Koarktasyon preduktal olduğunda duktus kapanmadan önce bu bulgu

olmayabileceğinden hipertansiyon ortaya çıktığında veya kuşkulanıldığında yeniden

muayene edilmelidir. En azından bir kez dört ekstremiteden KB ölçümü yapılmalıdır.

Aort koarktasyonu varlığında bacaklardan elde edilen KB ölçümleri beklenenin tersine

düşük bulunur.

*Ayrıntılı batın muayenesi: Palpasyon dışında batında üfürüm olup olmadığı renal

arter darlığı açısından dinlenmelidir.

3. Öncelikle istenecek tanısal testler:

*İdrar incelemesi: Eritrositüri, renal ven trombozunu, obstruksiyonu veya enfeksiyonu

düşünürür.

*İdrar kültürü gerekirse eklenebilir.

*İdrarda protein/kreatinin oranı, idrarda albumin/kreatinin oranı

*Tam kan sayımı

*Elektrolitler, BUN, kreatinin, kalsiyum

*Akciğer-kalp filmi

*Böbrek ultrasonografisi ve Doppler incelemesi

*Kraniyal ulrasonografi: İntrakraniyal kanamayı dışlamak için istenir.

4. Seçilmiş hastalarda istenecek testler:

*Tiroid incelemeleri

*Plazma renin aktivitesi (PRA)

*Aldosteron, Kortizol

*Üriner 17-OH steroid ve 17-ketosteroid düzeyleri: Cushing sendromu ve konjenital

adrenal hiperplazi düşünüldüğünde istenebilir.

*Ekokardiyografi: Aort koarktasyonu veya kontrol edilemeyen hipertansiyonda sol

ventrikül hipertrofisi ve azalmış kasılmayı göstermek için istenir. Ancak

hipertansiyonda başlangıçta dilate kardiyomiyopati olabilceği unutulmamalıdır.

*Abdominal/pelvik ultrasonografi

*Abdominal bigisayarlı tomografi (BT): Kitle düşünüldüğünde istenebilir.

*24 saatlik idrarda katekolaminler: Feokromasitomayı dışlamak için istenebilir.

*Voiding sistoüretrogram

*Renal Anjiografi: Özellikle renal arter darlığı veya trombozunun

değerlendirilmesinde Doppler ultrasonografiye kıyasla altın standart kabul edilir; ama

bebeklerde uygulanması kısıtlıdır.

*Aortagrafi

*BT anjiografi/MR anjiografi: Erişkinde renal arter görüntülemesi için olumlu sonuçlar

olmasına karşın bebeklerde anektodal uygulamalar ve çok az yayın olduğu ve

distaldeki küçük renal arter dallarını göstermekte kısıtlı olduklarından seçilmiş

vakalarda ancak istenebilirler (27, 21). MR anjiografi godolinium toksisitesi yapabilir.

BT anjiografide ise yüksek doz radyasyona maruz kalabilir.

*Renal Sintigrafi (DMSA, DTPA, MAG-3): Arteriyel infarktları dışlamak için DMSA

istenebilir. Renal arter stenozunda anatomik detaylarla birlikte değerli fonksiyonel

verileri ortaya çıkarabilir. Konvansiyonel böbrek sintigrafisinde, renal arter stenozu

varlığında böbreğin RAAS aracılı otoregülatuar mekanizmalarından dolayı GFR normal

düzeyde kaldığı için sintigrafide böbrek perfüzyonunda azalma gösterilemeyebilir

(21). Bu durumda bazal sintigrafi sonrası ACE inhibisyonlu sintigrafi çekilir. Eğer

hastanın kreatini yüksekse renal ekstraksiyonu daha çok olduğu için tubuler bir ajan

olan MAG3' ten ziyade glomerüler bir ajan olan DTPA tercih edilir. Ancak uygulama

için en az postkonsepsiyonel 44. haftaya dek beklemek gerekir.

*Göz dibi incelemesi: Son organ hasarını hipertansif retinopatiyi göstermek için

istenebilir.

*Böbrek biyopsisi: İntrinsik böbrek hastalığı (fibromusküler displazi vb.)

düşünüldüğünde son noktada yapılması düşünülebilir.

*İntravenöz pyelografi yenidoğanda böbreğin konsantrasyon yeteneği zayıf

olduğundan pek istenmez.

PRA renovasküler hastalıkta artabilir; renal arter darlığında güvenilir değil,

trombozlarda daha güvenilir. Primer hiperaldosteronizmde ise düşük olması beklenir. PRA

normal değerleri hakkında yenidoğanlarda çok az veri olduğundan, bebeklerde özellikle

prematürelerde daha yüksek olduğu (28) ve YYBÜ' nde sık kullanılan metilksantinler, kafein

ve aminofilin renin düzeyini arttırdıkları için seçilmiş vakalarda renin düzeyi hipertansiyonun

ilk değerlendirmesinde istenmez.

Yenidoğanda hipertansiyon ne zaman ve nasıl tedavi edilir?

Tedavi kararı vermeden önce yapılan KB ölçümünün doğru ve hipertansiyonun

"gerçek" olduğundan emin olmak gerekir. Bebeğin aktivite düzeyi, pozisyonu ve ölçüm

tekniğinin doğruluğu gözden geçirilip tanı doğrulandıktan sonra, hipertansiyonun nedeni

sorgulanır. Çünkü yenidoğan bebekte kullanılan birçok ilaca ve yapılan girişimlere bağlı

oluşan hipertansiyon, nedenin ortadan kalkmasıyla kolayca düzelir. Düzeltebilecek primer

hipertansiyon nedenleri (ilaçlar, ağrı vb.) ortadan kaldırılmasına rağmen KB yüksekliği

sürüyorsa, sodyum ve sıvı yüklenmesi açısından değerlendirilir. Parenteral yoldan verilen ilaç

ve sıvıların hazırlanması esnasında konulan sıvı ve sodyum miktarları gözden geçirilir. Gerekli

ise sıvı ve sodyum kısıtlaması yapılıp diüretik verilir. Tiazidler daha az elektrolit dengesizliği

yaptığı için aslında furosemide üstün olmasına rağmen, daha hızlı yanıt elde edilmek

istendiğinde, oral vermek olası olmadığında genellikle furosemid 1-2 mg/kg/doz İV

kullanılmaktadır. Prematürelerde 24 saatte bir, term bebeklerde 12 saatte bir ve 1 aydan

büyük bebeklerde 6-8 saat arayla tekrarlanabilir. Pulmoner fonksiyonları düzeltebileceğinden

BPD' li hastalarda tercih edilebilir (29). Özellikle oligürik böbrek yetersizliğinde bolus doz

etkin olmadığında furosemid İV devamlı infüzyon başlanabilir. Kontrollü bir diürez için 0.1

mg/kg/saat başlanıp idrar çıkışı 1 ml/kg/saat' in üzerine çıkıncaya dek her iki saatte bir iki

katına çıkılabilir (en fazla 0.4 mg/kg/saat) (30, 31). Yenidoğan döneminden sonraki büyük

bebeklerde 1 mg/kg/saat' e dek çıkılabilir. Furosemid 72 saatten uzun kullanılırsa elektrolit

kontrolü yapılır. Hiponatremi ve nefrokalsinoz açısından izlenmelidir.

Eğer ağrıya bağlı hipertansiyon düşünülüyorsa ağrı kesici ilaçlar başlanabilir.

Mümkünse umbilikal arter kateteri çıkartılır.

KB hafif-orta yüksek (KB 95.-99. persentil arasında) iken bebek asemptomatik ise, son

organ hasarı yoksa; KB' nı yakın takibe almak en iyisidir, agresif antihipertansif tedaviden

kaçınılır. Yaklaşık 6-8 saat gözlendikten sonra hala yükselmeye devam ediyorsa;

asemptomatik olsa dahi KB ölçümleri 99. persentilin üzerinde ise tüm semptomatik bebekler

gibi acil tedavi edilmelidir.

Tedavi için hipertansiyonun ciddiyetine ve altta yatan nedene göre IV ve/veya oral

tedavi verilebilir. Mevcut antihipertansiflerin yenidoğan döneminde kullanımı hakkındaki

bilgilerin çoğu ampirik deneyimler yoluyla elde edilmiştir. Hayatı tehdit eden ciddi

hipertansiyon varlığında; KB > 99. persentil veya normal KB' nın %30' undan fazla ise ve/veya

uç organ tutulumu varsa "hipertansif kriz" olarak değerlendirilir. Tablo 2' deki ilaçlar hekimin

deneyimine göre tercih edilebilir.

Tablo 2. Yenidoğan bebekte ciddi hipertansiyonda kullanılan intravenöz (İV) ilaçlar.

İlaç Etki sınıfı Doz Dikkat edilecek hususlar

Esmolol Beta bloker 100-300 mcg/kg/dk

İV infüzyon

Etkisi kısa sürelidir; sabit İV infüzyon gerekir.

Ülkemizde mevcuttur.

Hidralazin Vazodilatör

(arteriolar)

0.15-0.6 mg/kg/doz

İV bolus veya 0.75-

5mcg/kg/dk İV sabit

infüzyon

Taşikardi sık bir yan etkidir; İV bolus şeklinde

verilecek ise her 4 saatte bir uygulanmalıdır.

Ülkemizde bulunmuyor.

Labetalol Alfa bloker ve

beta bloker

0.2-1 mg/kg/doz İV

bolus veya 0.25-3

mg/kg/h İV sabit

Relatif kontrendikasyonlar: Kalp yetmezliği,

bronkopulmoner displazi (BPD). Ülkemizde

infüzyon bulunmuyor.

Nikardipin Kalsiyum kanal

blokeri

1-5 mcg/kg/dk İV

sabit infüzyon

Yenidoğanda en etkili ilaçtır. Yan etkileri çok

azdır. Refleks taşikardi yapabilir. Ülkemizde

bulunmamaktadır.

Sodyum

nitroprussid

Vazodilatör

(arteriolar ve

venöz)

0.5-10 mcg/kg/dk İV

sabit infüzyon

72 saatten uzun kullanıldığında veya böbrek

yetmezliğinde tiosiyanat toksisitesi gelişebilir;

genellikle idame dozu 2 mcg/kg/dk' nın altındadır;

kısa süre için 10 mcg/kg/dk kullanılabilir (<10-15

dk). Ülkemizde bulunuyor.

Akut ciddi hipertansiyonda en uygun yaklaşım devamlı infüzyonla antihipertansif ilaç

başlamaktır. Çünkü istenen KB değerine ulaşmak için infüzyon hızını düşürme veya arttırma

hızla ve istenen sıklıkta yapılabilir. Özellikle prematüre bebekler intrakraniyal kanamaya

meyilli oldukları için serebral iskemi ve hemorajiden kaçınmak için KB çok hızlı

düşürülmemelidir. Bu nedenle infüzyon esnasında 10-15 dakika aralıklarla KB ölçülerek doz

ayarlaması yapılr.

Sodyum nitroprussid nitrik oksit üzerinde arteriolar ve venöz dilatasyon yaparak etki

eder; kullanımı zor olduğundan nadiren tercih edilir. Yarı ömrü çok kısa olduğundan derin

hipotansiyon gelişse bile kesildiğinde etkisi hızla geri döner.

Oral tedavi alamayacak hafif-orta hipertansiyonlu bebeklerde hidralazin ve labetalol

IV kullanılabilir; ancak preparatları ülkemizde bulunmamaktadır.

Enalaprilat İV kullanılan bir ACE inhibitörüdür. Oligürik akut böbrek yetersizliği ve

uzamış hipotansiyona neden olabileceği için nadiren yenidoğan hipertansiyonunda önerilmez

(8).

Ciddi hipertansiyon nedeniyle parenteral tedavi almış ve uzun dönem oral tedavi

gerektiren yenidoğan bebeklerde ve hafif-orta dereceli hipertansiyonu olanlarda hekimin

tecrübesine ve tercihine göre oral antihipertansif ilaçlar verilir.

Table 3. Yenidoğan bebekte hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral antihipertansif

ajanlar.

İlaç Etki sınıfı Oral Doz Dikkat edilecek hususlar

Kaptopril Anjiotensin-

konverting enzim

(ACE) inhibitörü

3 ayın altında: 0.01-0.5

mg/kg/doz (3x); en fazla 2

mg/kg/gün

3 ayın üstünde: 0.15-0.3

mg/kg/doz (3x); en fazla 6

mg/kg/gün

Serum kreatinin ve potasyum düzeyleri

izlenmelidir. Renal gelişimi etkileyebilir.

renavasküler hastalıkta veya tek taraflı

soliter böbrekte renal arter stenozu

varsa kontrendikedir.

Klonidin Santral agonist 0.05-0.1 mg/doz (2x,3x) Yan etkiler: ağız kuruluğu ve sedasyon;

ani kesildiğinde rebound

hipertansiyon.

Enalapril ACE inhibitör 0.08-0.6 mg/kg/gün, 1x

veya 2x verilir.

Serum kreatinin ve potasyum düzeyleri

izlenmelidir. Renal gelişimi etkileyebilir.

Hidralazin Vasodilatör

(arteriolar)

0.25-1 mg/kg/doz, 3x veya

4x; en fazla 7.5 mg/kg/gün

verilir

Suspansiyonu 1 haftaya kadar stabildir;

en sık yan etkileri taşikardi ve sıvı

retansiyonudur; asetilasyonu yavaş

olanlarda lupus benzeri sendrom

gelişebilir.

İzradipin Kalsiyum kanal

blokeri

0.05-0.15 mg/kg/doz 4x; en

fazla 0.8 mg/kg/gün veya

20 mg/gün verilir.

Hem akut hem de kronik

hipertensiyonda kullanışlıdır. Etkisi 1-2

saatte başlar. Ülkemizde yok.

Amlodipin Kalsiyum kanal

blokeri

0.1-0.3 mg/kg/doz, 2x; en

fazla 0.6 mg/kg/gün veya

20 mg/gün verilir. 1mg/ml

şeklinde suspansiyonu

stabildir.

İzradipinden daha az ani hipotansiyon

yapar. Prematürede ilk tercih olabilir.

Minoksidil Vasodilatör

(arteriolar)

0.1-0.2 mg/kg/doz 2-3x

verilir.

En güçlü oral vasodilatör; refrakter

hipertansiyon için idealdir.

Propranolol Beta-bloker 0.5-1 mg/kg/doz, 3x

verilir.

Maksimum doz kalp hızına bağlıdır;

bradikardi yoksa 8-10 mg/kg/gün

dozuna dek çıkılabilir; BPD'li

bebeklerde verilmez. Yan etki riski

düşüktür.

Labetalol Alfa and beta

bloker

1 mg/kg/doz 2x veya 3x

verilir, en fazla

12mg/kg/gün

Kalp hızı izlenir; BPD' li bebeklerde

tercih edilmez.

Spironolakton Aldosteron

antagonisti

0.5-1.5 mg/kg/doz 2x

verilir.

Potasyum-tutucu diüretik; elektrolitler

izlenir; maksimum etkinliği görmek için

birkaç gün gözlemek gerekir.

Hidroklorotiazid Tiazid diuretik 2-3 mg/kg/gün oral 1x

veya 2x verilir.

Elektrolitler izlenir.

Klorotiazid Tiazid diüretik 5-15 mg/kg/doz, 2x verilir. Elektrolitler izlenir.

İzradipinin 1 mg/ml stabil suspansiyonu hazırlanabildiği için küçük bebeklerde doz

ayarlaması kolay olduğundan oral antihipertansif olarak yenidoğanda sık tercih edilir.

Nifedipin taşikardi gibi yan etkileri nedeniyle yenidoğanda uzun süreli kullanılmaz. Amlodipin

koroner vazodilatasyon yaparak miyokardiyal oksijenlenmeye de faydalı olduğu için uzun

dönem poliklinik izleminde iyi bir seçim olabilir. Acil hipertansiyon tedavisinde kalbin

otomatisitesini azalttığı için propranolol tercih edilmez. Özellikle beta blokaj yan etkilerinin

istenmediği reaktif hava yolu hastalığı olan bebeklerde, hafif-orta dereceli sol ventrikül işlev

bozukluğu olanlarda esmolol ideal bir ilaçtır. Kısa ömrü 8 dakika olduğu için istenmeyen etki

oluştuğunda istenildiği şekilde azaltılır veya kesilir ve etkisi hızla geri döner.

Bazı yazarlar tarafından ACE inhibitörleri yenidoğan hipertansiyonunda önerilse de ;

renal kan akımı bu yaş grubunda, daha büyük çocuklar ve erişkinlerle kıyaslandığında

orantısal olarak daha düşük olduğu için (32) ve söz konusu ilaçların gebelikte kullanımıyla bile

fetal ve neonatal renal fonksiyonların bozulduğu bildirilmiştir (33, 34). Bu nedenle böbrek

gelişimine ters etkileri olabileceği (35) için özellikle prematüre bebeklere postkonsepsiyonel

44. haftaya dek kullanılmamalıdır (8). Eğer bilateral renovasküler hastalık veya tek taraflı

soliter böbrekte renal iskemi varsa ACE inhibitörleri her iki böbreğin kanlanmasını azaltacağı

için kontrendikedir.

Cerrahi tedavi tümör, aort koarktasyonu, üreter obstrüksiyonu gibi bazı durumlar

dışında pek gerekli olmaz. Bazı renal ven trombozlu bebeklerde hipertansiyon

düzeltilemediğinde sorun ancak nefrektomi ile ortadan kalkar. Renal arter stenozunda bebek

kesin onarım için bebek yeterli büyüklüğe erişene dek ilaç tedavi verilir. Tartışmalı olsa da

mültikistik renal displazide (25) nefrektomi yapılabilir.

Taburculuk sonrası antihipertansif tedaviye devam edecek bebeklerin aileleri

kullanılan ilaçların beklenen etkileri ve yan etkileri hakkında bilgilendirilmelidir. Ayrıca evde

her gün kullanacakları KB izlem aleti (genellikle osilometrik) hakkında eğitilmelidirler.

Sodyumdan kısıtlı diyet persistan hipertansiyonu olan bebeklerde önerilse de zaten

bebek mamalarının çoğunluğunda sodyum oranları düşük olduğu için özel bir diyet

ayarlaması yapmaya gerek olmamaktadır.

Prognoz altta yatan nedene bağlıdır:

Bebeklerin çoğunda zamanla hipertansiyon düzelirken az bir kısmında çocukluk

dönemine kadar uzanan kan basıncı yüksekliği görülebilir. Altta yatan nedene, tanı zamanına,

komplikasyon varlığına ve tedaviye verilen yanıta göre seyir değişebilir. Tanı anında nörolojik,

kardiyovasküler ve renal ciddi komplikasyonlar var ise mortalite yüksek olabilir. BPD' li

hastalarda 6 aylık olduktan sonra hipertansiyon genellikle görülmez. Umbilikal arter

kateterizasyona ikincil olan hipertansiyon da zamanla 1 yaşına dek kaybolur (24). Polikistik

böbrekli bebeklerde, nöroblastomun cerrahi olarak çıkarılmasından sonra hipertansiyon

uzun süre boyunca devam edebilir. Renal arter darlığı ve aort koarktasyonunun onarımından

sonra persistan hipertansiyon görüldüğünde restenoz açısından anjiografik inceleme

yapılmalıdır.

Yenidoğan hipertansiyonunun renal büyüme, böbrek işlevleri ve ilerideki KB değerleri

üzerindeki uzun dönem arazları hakkında ve böbreğin gelişiminde rol oynayan RAAS' ni (35)

bloke eden ACE inhibitörü gibi antihipertansiflerin uzun dönem etkileri konusunda yeterince

bilgi birikimi bulunmamaktadır. Bu nedenle hipertansiyon ortadan kalksa bile yenidoğan

hipertansiyonu tanısı almış bebeklerin renal büyüme ve hipertansiyonun yeniden ortaya

çıkması bakımından yakın izlemi gerekir. Bu tür hastalarda taburculuktan 6-12 ay sonra

böbrek gelişimini görmek için böbrek ultrasonografisi istenmelidir.

KAYNAKLAR:

1. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Routine

evaluation of blood pressure, hematocrit and glucose in newborns. Pediatrics 1993;

92: 474–476.

2. Flynn JT. Neonatal hypertension. J Med Liban 2010 Jul-Sep; 58 (3): 149-55.

3. M, Guntheroth W. Direct blood pressure measurements in brachial and femoral

arteries in children. Circulation 1970; 41: 231–237.

4. Butt W, Whyte H. Blood pressure monitoring in neonates: Comparison of umbilical

and peripheral artery catheter measurements. J Pediatr 1984; 105: 630–632.

5. Park M, Menard S. Accuracy of blood pressure measurement by the Dinamap

monitor in infants and children. Pediatrics 1987; 79: 907–914.

6. Kimble K, Darnall R, Yelderman M, Ariagno R, Ream A. An automated oscillometric

technique for estimating mean arterial pressure in critically ill newborns.

Anesthesiology 1981; 54: 423–425.

7. Watkinson M. Hypertension in newborn baby. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;

86:78-81.

8. Dionne JM, Abitbol CL, Flynn JT. Erratum to: Hypertension in infancy: diagnosis,

management and outcome. Pediatr Nephrol Jan 2012; 27(1): 159-60.

9. Clark JA, Lieh-Lai MW, Sarnaik A, Mattoo TK. Discrepancies between direct and

indirect blood pressure measurements using various recommendations for arm cuff

selection. Pediatrics 2002 Nov; 110(5): 920-3.

10. Nwankwo M, Lorenz J, Gardiner J. A standard protocol for blood pressure

measurement in the newborn. Pediatrics 1997; 99: E10.

11. Gomella TL. Hypertension. In: Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FB (eds).

Neonatology: Management, Procedures, On-call problems, Diseases and Drugs.6th

ed, USA, The McGraw- Hill Company 2009: 308-313.

12. Task Force on Blood Pressure Control in Children. Report of the Second Task Force on

Blood Pressure Control in Children—1987. Pediatrics 1987; 79: 1–25.

13. Flynn JT. Neonatal hypertension: diagnosis and management. Pediatr Nephrol 2000;

14: 332-341.

14. Zubrow AB, Hulman S, Kushner H, Falkner B. Determinants of blood pressure in

infants admitted to neonatal intensive care units: a prospective multicenter study.

Philadelphia Neonatal Blood Pressure Study Group. J Perinatol. Nov-Dec 1995; 15(6):

470-9.

15. Pejovic B, Peco-Antic A, Marinkovic-Eric J. Blood pressure in non-critically ill preterm

and full-term neonates. Pediatr Nephrol 2007; 22: 249–257.

16. Kent A, Kecskes Z, Shadbolt B, Falk M. Normative blood pressure data in the early

neonatal period. Pediatr Nephrol 2007; 22: 1335–1341.

17. Lurbe E, Garcia-Vicent C, Torro I, Fayos J, Aguilar F, de Llano J, Fuertes G, Redon J.

First-year blood pressure increase steepest in low birthweight newborns. J Hypertens

2007; 25: 81–86.

18. Dionne JM, Abitbol CL, Flynn JT. Erratum to: Hypertension in infancy: diagnosis,

management and outcome. Pediatr Nephrol Jan 2012; 27(1): 159-60.

19. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood

Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation,

and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004;

114[2 Suppl 4th Report]: 555–76.

20. Flynn JT. Neonatal hypertension: diagnosis and management. Pediatr Nephrol 2000;

14: 332–341.

21. Roth CG, Spootswood SE, Chan JCM et al. Evaluation of the hypertensive infant: a

rational approach to diagnosis. Radiol Clin N Am 2003; 41: 931– 944.

22. Zeltser I, Parness IA, Ko H, et al. Midaortic Syndrome in the Fetus and Premature

Newborn: A New Etiology of Nonimmune Hydrops Fetalis and Reversible Fetal

Cardiomyopathy. Pediatrics 2003;111;1437-42.

23. Seliem WA, Falk MC, Shadbolt B, Kent AL. Antenatal and postnatal risk factors for

neonatal hypertension and infant follow-up.Pediatr Nephrol Dec 2007;22(12):2081-7.

24. Nafday SM, Brion LP, Benchimol et al. Renal Disease, Hypertension. In: MacDonald

MG, Mullet MD, Seshia MMK (eds). Avery's Neonatology: Pathophysiology and

Management of the Newborn. 6th ed, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins

2005: 1016-1023.

25. Alpay H. Yenidoğan döneminde hipertansiyon. In: Tunçer M, Özek E (eds).

Neonatoloji' nin Temel İlkeleri ve Acilleri. Ankara 2007: 480-484.

26. Skalina MEL, Kliegman RM, Fanaroff AA. Epidemiology and management of severe

symptomatic neonatal hypertension. Am J Perinatol 1986; 3: 235–239.

27.Mustafa AE, Bloom DA, Valentini RP et al. MR angiography in the evaluation of a

renovascular cause of neonatal hypertension. Pediatr Radiol. 2006 Feb; 36(2): 158-

61. Epub 2005 Dec 3.

28. Richer C, Hornych H, Amiel-Tison C et al. Plasma renin activity and its postnatal

development in preterm infants. Preliminary report. Biol Neonate. 1977; 31(5-6):

301-4.

29. Young TE, Mangum B. Diuretics: Furosemid. Neofax. 22th ed, Thomson Reuters 2009:

232-233.

30.Moghal NE, Senoy M. Furosemide and acute kidney injury in neonates. Arch Dis Child

Fetal Neonatal Ed2008; 93: F313-F316.

31. Phelps SJ, Hak EB, Crill CM, editors. Teddy bear book: Pediatric injectable drugs. 8th

ed. Bethesda, MD: American Society of Heath-System Pharmacists; 2007.

32. Dutta S, Narang A. Enalapril-induced acute renal failure in a newborn infant. Pediatr

Nephrol (2003) 18:570–572.

33.Murki S, Kumar P, Dutta S, Narang A. Fatal neonatal renal failure due to maternal

enalapril ingestion. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005 Mar;17(3):235-7.

34. Ratnapalan S, Koren G. Taking ACE inhibitors during pregnancy. Is it safe? Can Fam

Physician. 2002 Jun;48:1047-9.

35. Dötsch J, Plank C, Amann K. Fetal programming of renal function. Pediatr Nephrol.

2011 Feb 7. [Epub ahead of print].