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P. Urbano per il Master in Medicina NBC – 2014
Master in Medicina N.B.C.Orario delle lezioni del I modulo “Le basi della lesività NBC”
Settimana dal 3 Marzo al 6 Marzo 2014 Coordinatori: Prof.ssa E. Masini, Gen. A. Santoro
Lunedì 3 Marzo Martedì 4 Marzo Mercoledì 5 Marzo Giovedì 6 Marzo 8.30-10.00 8.30-10.00 8.30-10.00
Prof. P. Urbano Prof. F. Fusi Prof. A. Conti"Le basi della lesività
microbica"
10.00-10.15 10.00-10.15 10.00-10.15 Intervallo Intervallo Intervallo
10.30-12.30 10.15-11.45 10.15-11.45 10.30-11.45 Prof. A. Vannacci Gen. A. Santoro
Inaugurazione del Corso “Tossicologia generale “Tossicologia di interesse militare”
Saluto del Direttore della
Scuola11.45-13.15 11.45-13.15 11.45-13.15
Prof. P. Romagnoli Prof. P. Romagnoli Prof. F. AnnunziatoProf.ssa E. Masini “Basi embriologiche della
teratogenesi “Basi embriologiche della
teratogenesi”“Immunologia”
Intervallo pranzo 13.15-14.30 13.15-14.30 13.15-14.30
12.30-14.31 Intervallo pranzo Intervallo pranzo Intervallo pranzo14.30-16.00 14.30-16.00 14.30-16.00
Prof. M. Balzi Prof. M. Monici “Meccanismi di azione delle
radiazioni”“Ruolo dei fattori fisici nei
processi biologici”
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PremessaConviene tener distinti i
concetti di virulenza e di
patogenicità
Cave: spesso i diversi autori,
in diverse lingue, adottano
definizioni diverse, o mescolano
i concetti
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La virulenzaÈ la caratteristica che qualifica gli agenti infettivi [microrganismi o virus] in quanto tali
È una variabile estrinseca o relativa
[dipende dall’ospite che si considera]È una variabile quantitativa, suscettibile, teoricamente, di misurazioneÈ, solitamente, multifattoriale
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Virulenza: aspetti quantitativi
[probabilità di infettare]
Diluizioni scalari vengono inoculate a gruppi omogenei di ospiti, per determinare la dose capace di infettarne la metà: DI50
Più é bassa la DI50 , più é alta la virulenza
Per ovvie ragioni, è misurabile solo la virulenza per organismi
sperimentali
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Distribuzione delle soglie di reattività
differenziale
cumulativa
Per ogni dose, gruppi di ospiti
Soglie di sensibilità = o < a ciascuna dose
integrale della curva normale
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Virulenza aspetti quantitativi[intensità, …]
•Attiene alla virulenza di un germe anche la sua intensità di replicazione, la sua capacità di estendere l’infezione, o di prolungarla nel tempo• Tali aspetti sono stimabili sperimentalmente, titolando l’agente ai vari tempi, nei vari tessuti dell’ospite infetto
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Iniziata l’infezione, la sua intensità può essere stimata dal reciproco del tempo di comparsa dei sintomi, o della morte
In un gruppo di ospiti infetti con un multiplo della DI50, gli agenti più virulenti, che si replicano o invadono di più, portano più rapidamente ai sintomi o alla morte
Virulenza aspetti quantitativi[intensità, …]
Medie armoniche !!
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Media armonica
È il reciproco della media aritmetica dei reciproci dei termini
Conviene quando si ha a che fare con delle
velocità
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Media armonica
In un gran premio un’auto percorre
metà corsa a 100 km/h, e l’altra metà
a 300 km/h
Quale è la velocità media nell’intera
corsa? hkm/150230022
3004
1001
3001
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Tempi di incubazione dei sintomi in animali inoculati con la stessa dose di un agente
infettivoGiorni: 3 3 4 4 4 5 5 5 5 7
9moda 5,00
mediana 5,00
media aritmetica 4,91
media geometrica 4,66
media armonica 4,45
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Fattori di virulenzaDi solito sono più di unoI casi di virulenza monofattoriale sono pochi, ma vengono enfatizzati didatticamente
È importante conoscerli, perché qualificano gli agenti per quello che più interessa il medico – la loro attitudine come agenti di infezione
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Fattori di virulenzaConviene metterli in relazione coi fattori dell’immunità [principalmente quella innata] che contribuiscono a superare per stabilire, estendere o continuare il rapporto simbiotico parassitarioConviene riflettere sulle possibili interferenze da parte degli effettori dell’immunità acquisita
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Fattori di virulenzaConviene ricondurli alle principali categorieAdesine
V. cholerae, E. coli, Salmonella spp, N. gonorrheae, N. meningitidis, Streptococcus pyogenes, …
InvasineRickettsie, Clamidie, S. typhi; Shigelle; ….
Parassitismo facoltativo nei fagociti
M. tuberculosis, Brucelle, S. typhi, F. tularensis, Legionella pneumophila …
Capsule e microcapsule antifagocitarie
S. pneumoniae, Superficie antifagocitaria [S. thyphi O, non R]
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CLASS II
MHC II
Parassita
Peptide
Linfocito T
La risposta specifica agli antigeni dei parassiti intracellulari è mediata dagli antigeni di istocompatibilità, che si associano a peptidi del parassita per costituire il ligando mitogeno per i linfociti TH
SCIENTIFIC AMERICAN September 1993
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La capsula protegge gli pneumococchi dalla fagocitosi, a meno che non siano opsonizzati
Macrofago
SCIENTIFIC AMERICAN September 1993
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Gli antigeni capsulari evocano una risposta umorale specifica
Linfocito B
SCIENTIFIC AMERICAN September 1993
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Altri Fattori di virulenza
LeucocidineS. aureus; S. pyogenes; P. aeruginosa, …
SideroforiP. aeruginosa, ….
Enzimi istolitici, ialuronidasi, elastasi, …
Clostridi della gangrena gassosasIgA proteasi
Neisserie, …Mimetismo, varietà e variabilità antigene
B. recurrentis; N. gonorrhoeae; Plasmodi; S. aureus, …
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Controllo geneticoI fattori di virulenza e di patogenicità possono essere intrinseci, cioè far parte del genoma della specie, o possono essere acquisiti, con uno dei vari meccanismi di trasferimento genico. [trasformazione, coniugazione, transduzione, conversione lisogena]Possono risiedere nel cromosoma, o possono risiedere in elementi genetici accessori.
Master in Medicina NBC - 2014
Patogenicità microbica
È prevalentemente, ma non esclusivamente,
infettiva
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Patogenicità correlata alla virulenza
La flogosi è un meccanismo complesso di reazione dei tessuti e dell’organismo alla presenza di materiale estraneoLa sua intensità dipende dalla quantità di tale materialeGli agenti d’infezione e i loro prodotti sono flogogeni: maggiore la virulenza, maggiore la concentrazione dell’agente, maggiore la reazione infiammatoria
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Patogenicità correlata alla virulenza
In molte infezioni i sintomi, il danno, la malattia derivano e consistono essenzialmente nella reazione infiammatoria alla presenza dell’agente e alla sua moltiplicazioneLa desinenza –ite indica la natura infiammatoria attribuita a molte malattie
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Patologie infiammatorie, per lo più [non sempre!] infettiveDermatite, congiuntivite, balanite, …Stomatite, Faringite, Otite, Gastrite, Enterite, Epatite, Pancreatite, Peritonite, Colite…Laringite, Bronchite, Polmonite, Pleurite, …Uretrite, Prostatite, Endometrite, Salpingite, ...Miosite, Osteite, Artrite, …Meningite, Mielite, Encefalite, Neurite …Flebite, arterite, endo- mio- peri- pan-cardite, …
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Patogenicità svincolata dalla
virulenzaAlcuni agenti producono delle tossine così potenti che il danno e la patologia possono essere forti e gravi anche se il germe è poco virulento, o addirittura in mancanza di rapporto infettivo o di reazione infiammatoriaBotulismo classico; Tetano; Colera; …
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•Il botulismo classico è un’intossicazione, che segue all’ingestione della potente esotossina botulinica, che può trovarsi preformata in qualche alimento
•L’agente eziologico è il Clostridium botulinum, che provoca malattia [anche] senza infettare
Botulismo classico, alimentare
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Il botulismo è l’esempio paradigmatico, ma ci sono diverse altre patologie a eziologia microbica, ma
non infettivePatologie da tossine fungineAflatossine, …
Patologie da tossine algaliTSS [toxic shock syndrome] mestruali e non
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Botulismo infettivoClostridium botulinum produce una potente tossina, ma è poco virulento•Infetta solo in particolari condizioni• Spore che germinano nell’intestino di lattanti, con flora microbica non ben assestata [miele!]
• Spore che contaminano ferite con necrosi [come per il tetano]
• Spore inoculate con eroina ‘sporca’• Black tar heroin
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Clostridium tetaniVirulenza ‘condizionata’: le spore, diffuse nell’ambiente, devono poter penetrare attraverso la cute, e raggiungere punti con potenziale di ossidoriduzione alterato, dove possano germinareAnche replicandosi poco, con poca reazione infiammatoria, producono una potente tossina, che provoca il tetano
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Vibrio choleraeIngresso per osLocalizzazione alla superficie della mucosa dei villi intestinaliAdesine [fattori di virulenza]
Produzione di una esotossina binariaIntossicazione degli enterociti maturi, con alterazione funzionalePatologia: diarrea, perdita di acqua e sali, disidratazione
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Corynebacterium diphteriae
Ingresso per osLocalizzazione dell’infezione alla mucosa dell’anello oro-faringeoInfiammazione fibrinosa, con formazione di pseudomembrane [ difterite]Produzione di una potente esotossina, che intossica organi e tessuti nobili [-> -osi]
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DifteritePer lo più, localizzazione all’orofaringeA volte: localizzazione laringea = croup
Grave, per occlusione vie aereeNel neonato: onfalite diftericaNel lattante: rinite diftericaAnche: localizzazione cutaneaA parte il croup, la gravità
della malattia è dovuta all’intossicazione: la terapia efficace è quella antitossica, non tanto quella antibiotica
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Malattie a patogenesi esotossica
Sono quelle che in tutto [botulismo] o in gran parte [tetano, difterite, colera] devono la loro gravità all’azione di esotossineIl primo premio Nobel per la medicina fu attribuito a Emil Von Behring per l’introduzione della sieroterapia e sieroprofilassi antitossicahttp://www.nobel.se/medicine/laureates/1901/
behring-bio.html
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Difterite - RussiaVaccinazione [con anatossine] introdotta negli anni ‘930di massa dal ‘95
declino continuo della morbosità, fino agli anni ‘980.Disgregazione URSS vasta epidemia, da ceppo clonale preesistente>150.000 casi; > 4.000 mortiEID, 8, 516, 2002
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Fattori di patogenicitàPer i batteri, i più classici sono
rappresentati dalle TOSSINEEndotossineEsotossine