1

Dr Agus Susanto Kosasih SpPK

Laboratory RS Siloam MRCCC

ROLE OF TUMOR MARKERSIN THE MANAGEMENT OF CANCER

PATIENTS

ROLE OF TUMOR MARKERSIN THE MANAGEMENT OF CANCER

PATIENTS

PENGERTIAN PENANDA TUMOR

PENGERTIAN LAMA:Berbagai substansi yang diekskresikan oleh sel kanker kedalam cairan tubuh / diproduksi oleh sel jinak sebagai respons terhadap keganasan

“Tumor marker”

PENGERTIAN LAMA:Berbagai substansi yang diekskresikan oleh sel kanker kedalam cairan tubuh / diproduksi oleh sel jinak sebagai respons terhadap keganasan

“Tumor marker”

PENGERTIAN BARU PENANDA TUMOR PENGERTIAN LAMA PLUS

BIOMARKER KEGANASAN Dapat diukur kualitatif & kuantitatif

Berbagai molekul termasuk onkogen Berbagai molekul termasuk onkogen & antionkogen serta produknya yang& antionkogen serta produknya yang

diekspresikan oleh sel kankerdiekspresikan oleh sel kanker

Berbagai molekul termasuk onkogen Berbagai molekul termasuk onkogen & antionkogen serta produknya yang& antionkogen serta produknya yang

diekspresikan oleh sel kankerdiekspresikan oleh sel kanker

ONKOGENESIS DAN PENANDA TUMOR

Growth promotingGrowth promotingoncogenesoncogenes

Growth promotingGrowth promotingoncogenesoncogenes

Tumor suppressorTumor suppressorgenesgenes

Tumor suppressorTumor suppressorgenesgenes

Gangguan kontrol Gangguan kontrol genetikgenetik

Gangguan kontrol Gangguan kontrol genetikgenetik

MutasiInaktivasi

MutasiInaktivasi

MutasiAmplifikasi

MutasiAmplifikasi

DefekDefek

DefekDefek

DNA repairDNA repairgenegene

DNA repairDNA repairgenegene

ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

5

GROWTH REGULATORY GENES

• Proto-oncogenes & Oncogenes

• Tumor Suppressor Genes Activated

Inactivated Programmed Cell Death

(Apoptosis)

Suppressed

NORMAL GROWTH CANCER

DNA REPAIR GENES

SEROLOGIK:SEROLOGIK:produk sel ganasproduk sel ganas

produk sel sbg responsproduk sel sbg respons terhadap keganasanterhadap keganasan

SEROLOGIK:SEROLOGIK:produk sel ganasproduk sel ganas

produk sel sbg responsproduk sel sbg respons terhadap keganasanterhadap keganasan

SELULER:SELULER:perubahan yg tampak/ perubahan yg tampak/ diidentifikasi di tingkat diidentifikasi di tingkat

selulerseluler

SELULER:SELULER:perubahan yg tampak/ perubahan yg tampak/ diidentifikasi di tingkat diidentifikasi di tingkat

selulerseluler

MOLEKULERMOLEKULER(Biomarker)(Biomarker)

perubahan yg diidentifikasiperubahan yg diidentifikasidi tingkat molekulerdi tingkat molekuler

MOLEKULERMOLEKULER(Biomarker)(Biomarker)

perubahan yg diidentifikasiperubahan yg diidentifikasidi tingkat molekulerdi tingkat molekuler

PPEENNAANNDDAA

TTUUMMOORR

PPEENNAANNDDAA

TTUUMMOORR

7

PENANDA RESPON PENDERITA(Gamma GT, AP, CRP)

PENANDA PERTUMBUHAN & DESTRUKSI(LDH, Asam Sialat, Cyfra 21-1)

PENANDA PROLIFERASI SEL(PCNA, TPS)

PENANDA DIFERENSIASI(PSA, Beta HCG, AFP, CA 15-3, SCC, CEA)

PENANDA TUMOR EKSTRASELULER

(Kresno, S.B.)

8

MORFOLOGI SEL(Imunohistokimia, imunositokimia)

FENOTIP dan PENANDA PERMUKAAN SEL(Clusters of Differentiation >> CD)

KINETIKA SEL dan STATUS PLOIDI(SPF, DNA Index)

KELAINAN STRUKTUR KROMOSOM

PENANDA TUMOR SELULERPENANDA TUMOR SELULER

(Kresno, S.B.)

9

MUTASI SUCCEPTIBILITY GEN(BRCA-1, BRCA-2)

MUTASI ONCOGENE/SUPPRESSOR GENEc-myc, ras, p53

DELESI GEN APC, GEN DCC

MUTASI GEN bcl2

dan lain-lain

PENANDA TUMOR MOLEKULERPENANDA TUMOR MOLEKULER

APLIKASI KLINIKAPLIKASI KLINIKPENANDA TUMORPENANDA TUMORAPLIKASI KLINIKAPLIKASI KLINIK

PENANDA TUMORPENANDA TUMOR

DIAGNOSISDIAGNOSISSkriningSkrining

(terbatas)(terbatas)DeteksiDeteksi

dinidini

FAKTORFAKTORPREDIKSIPREDIKSIMolekulerMolekuler

FAKTORFAKTORPROGNOSISPROGNOSIS

SelulerSelulermolekulermolekuler

PEMANPEMANTAUANTAUAN

Hasil terapiHasil terapiResidifResidif

11

MASALAH DALAM PENGGUNAANPENANDA TUMOR

INTERPRETASI

SensitivitasSpesifisitas

Cut off, Nilai Rujukan, Decission value

Presisi

SensitivitasSpesifisitas

Cut off, Nilai Rujukan, Decission value

Presisi

12

SENSITIVITAS & SPESIFISITASSENSITIVITAS & SPESIFISITASFrekuensi

Kadar Penanda

Tumor

HasilPemeriksaan

Nilai Batas Normal

specificity 100 % sensitivity 100 %true-negative 100 %false-positive 0 %

Healthy people

true-positive 100 %false-negative 0 %

tumor patients

cut-off

13

SENSITIVITAS & SPESIFISITASSENSITIVITAS & SPESIFISITAS

cut-off

sensitivityraises

specificityraises

sensitivity 100 %specificity – 60 %

specificity 100 %sensitivity – 50 %

Healthy people tumor patients

14

CUT OFF VALUE

Ca-Ov Ca.Non-Ov P.Jinak Normal

35 U/ ml + 3 SD 82 % 11 % 6 % 11 %

65 U/ ml + 7.6 SD 73 % 24.8 % 2 % 0.2 %

200 U/ ml 62 % 38 %

600 U/ ml 31 % 69 %

PENINGKATANNILAI CUT OFF

15

PRESISI

PENTINGDalam Pemantauan

KarenaTrend lebih penting

Variasi hasil bukan karenakesalahan teknik laboratorium

16

Bertujuan untuk menentukan risiko dan deteksi dini kanker

Penggunaan terbatas pada kelompok risiko tinggi

Contoh : - PSA pada pria > 50 tahun

- HPV-DNA pada sitologi inkonklusif- IgA Anti EBV-VCA/EA

- AFP pada penderita hepatitis kronis

Contoh : - PSA pada pria > 50 tahun

- HPV-DNA pada sitologi inkonklusif- IgA Anti EBV-VCA/EA

- AFP pada penderita hepatitis kronis

UJI SARINGUJI SARING

17

DIAGNOSISDIAGNOSIS

Tidak dapat dipisahkan dari

prosedur diagnostik lain

Contoh : - AFP untuk diagnosis kanker hati- Beta HCG untuk diagnosis kanker

trofoblas

Contoh : - AFP untuk diagnosis kanker hati- Beta HCG untuk diagnosis kanker

trofoblas

Dalam interpretasi perhatikan :

sensitivitas, spesifisitas, decision value

18

PROGNOSISPROGNOSIS

Pemeriksaan dilakukan- Pada saat diagnosis

- Setelah penanganan/pembedahan

Contoh : CEA pasca bedah pasien KPD< 2,5 ng/ml, insiden kambuh dlm 2th 20%> 2,5 ng/ml, insiden kambuh dlm 2th 65%

Contoh : CEA pasca bedah pasien KPD< 2,5 ng/ml, insiden kambuh dlm 2th 20%> 2,5 ng/ml, insiden kambuh dlm 2th 65%

Interpretasi :Kadar tinggi saat diagnosis/setelah

pembedahan >> prognosis buruk

19

PEMANTAUANPEMANTAUAN

Manfaat pengukuran Penanda Tumor yang paling penting

Tujuan :- Memantau progresi penyakit

- Respon setelah tindakan

operasi/terapi

- Deteksi dini metastasis

APLIKASI KLINIK PENANDA TUMOR SEROLOGIK

KRITERIA YANG PERLU DIPERHATIKAN SENSITIFITAS & SPESIFISITAS NILAI RUJUKAN & DECISION VALUE

FAKTOR2 IN VIVO DAN IN VITRO

SINTESIS, SEKRESI BESAR & PENYEBARAN TUMOR, SUPPLY DARAH FAAL EKSKRESI HATI / GINJAL GAYA HIDUP IATROGENIK

JADWAL PENGUKURAN PENANDA TUMOR SEROLOGIK

JADWAL UMUM Sebelum pengobatan pertama Setelah tindakan operasi / tindakan terapi :

2-10 hari setelah tindakan

Interval 3 bulan selama 1-2 tahun

Interval 6 bulan pada th ke-3, 4, 5

Pada penentuan ulang stadium Bila ada peningkatan kadar Dugaan relaps /metastasis

INTERPRETASI (KRITERIA ISOBM)

PADA SAAT TIDAK DIBERIKAN TERAPI

Peningkatan linear pada tiga spesimen

berturut- turut waspada relaps

SELESAI PEMBERIAN TERAPI

Penurunan 50% remisi parsial

Peningkatan >25% kadar akhir & terus

meningkat progresif

KRITERIA ISOBM

PENINGKATAN DIBUKTIKAN DENGAN

BEBERAPA KALI PENGUKURAN

BILA KADAR MENINGKAT SETELAH

TERAPI YANG EFEKTIF KESIMPULAN REMISI PERLU DITINJAU

ULANG

24

TUMOR MARKER : TUMOR MARKER :

CEACEA High risk groupHigh risk groupCarc. Cell CCarc. Cell C

T. MARKERT. MARKER SCREENINGSCREENING DIAGNOSISDIAGNOSIS MONITORINGMONITORING PROGNOSISPROGNOSIS

Colon, breastLung, Cell C

Colon, breastLung, Cell C

ColonColon

AFPAFP High risk groupHigh risk groupGerm Cell, HCCGerm Cell, HCCGerm Cell, HCCGerm Cell, HCC Germ CellGerm Cell

CA 19-9CA 19-9 PancreaticPancreatic Pancreatic, billiary tractPancreatic, billiary tract

CA 125CA 125 OvarianOvarian

CA 15-3CA 15-3 BreastBreast

NSENSE SCLC,neuroblastSCLC,neuroblastSCLCSCLC

SCCSCC Cervical, ENT,Oesophagus

Cervical, ENT,Oesophagus

HCGHCG Germ Cell, Trophoblastic Ca.

Germ Cell, Trophoblastic Ca.

High risk groupHigh risk group Germ Cell, Trophoblastic Ca.

Germ Cell, Trophoblastic Ca.

Germ Cell, Trophoblastic Ca.

Germ Cell, Trophoblastic Ca.

PSAPSA Prostate CancerProstate CancerMan > 50 yrsMan > 50 yrs Prostate CancerProstate Cancer

25

TUMOR MARKER : TUMOR MARKER :

Germ Cell T.Germ Cell T. -- AFP, HCG, LDHAFP, HCG, LDH

TYPETYPE SCREENINGSCREENING DIAGNOSISDIAGNOSIS MONITORINGMONITORING PROGNOSISPROGNOSIS

AFP, HCG, LDHAFP, HCG, LDH AFP, HCG, LDHAFP, HCG, LDH

ColorectalColorectal Occult BloodOccult Blood -- CEA, CA 19-9CEA, CA 19-9 CEACEA

BreastBreast -- CA15-3, CEA, MCA, CA 27.29CA15-3, CEA, MCA, CA 27.29

OvaryOvary CA 125, CA72-4CEA/CA 19-9,AFP & HCG

CA 125, CA72-4CEA/CA 19-9,AFP & HCG

ProstateProstate PSAPSAPSA + DREPSA + DRE

LungLung Cyfra 21-1, CEA, NSE

Cyfra 21-1, CEA, NSE

TiroidTiroid ---- Thyroglobulin,Calcitonin

Thyroglobulin,Calcitonin

-- ER, PgR, c-erbB 2ER, PgR, c-erbB 2

-- --CEA, CA 125CEA, CA 125

PSA+DRE, fPSA

PSA+DRE, fPSA

--

Thyroglobulin,Calcitonin

Thyroglobulin,Calcitonin

26

TUMOR MARKER : TUMOR MARKER :

LiverLiver AFPAFP AFP, PIVKAAFP, PIVKA

TYPETYPE SCREENINGSCREENING DIAGNOSISDIAGNOSIS MONITORINGMONITORING PROGNOSISPROGNOSIS

AFPAFP --

PancreasPancreas -- CA 19-9, CEACA 19-9, CEA CA 19-9 CA 19-9 CA 19-9CA 19-9

StomachStomach -- CEA, CA 72-4CEA, CA 72-4

Nasopharng.Nasopharng. --

EsophagusEsophagus --CEA, SCCCEA, SCC

CervicalCervical SCCSCC

NeuroblastmNeuroblastm NSENSE-- Catecholamin,VMA, NSE

Catecholamin,VMA, NSE

-- CA 72-4CA 72-4

IgA anti EBV-VCA & EA

IgA anti EBV-VCA & EA

--IgA anti EBV-VCA

IgA anti EBV-VCA

-- --

--

M. MyelomaM. Myeloma

Pap Smear,HPV-DNA

Pap Smear,HPV-DNA

-- SPE,2 Microglobulin

SPE,2 Microglobulin 2 Microglobulin2 Microglobulin

PENANDA TUMOR SELULER

MORFOLOGI SEL FENOTIP / PENANDA PERMUKAAN SEL

Cluster of differentiation Ag (CD) KINETIK SEL

Indeks proliferasi, SPF, Ki-67, PCNA STATUS PLOIDI

Diploid/euploid, aneuploid KELAINAN STRUKTUR KROMOSOM

Kariotip

PENANDA TUMOR SELULER

• FENOTIP– Klasifikasi &

subklasifikasi leukemia

– Cell lineage– Stadium maturasi &

diferensiasi– Aberrant Ag expr– Mixed lineage– MRD sensitivitas

10-4

Pre-B-ALL

CD10+CD19+CD19+CD22+

HLADR+

KINETIK SEL & KANDUNGAN DNA

PROFILE OF PLOIDY STATUS AND PROLIFERATIVE ACTIVITY OF SEVERAL CANCERS

Type n DI Dipl Aneupl SPF Low Interm High

Breast 57 1.18 26 31 22.7 10 12 35

Lung 43 1.01 8 35 38.4 4 5 34

Orbital 20 1.10 1 19 18.7 6 7 7

Larynx 30 1.03 7 23 28.16 3 4 23

Rectal 20 1.13 3 17 20.3 5 7 8

NPC Total

25

195

1.32 3

77

22

119

18.4 8

37

6

40

11

119 T

PLOIDY STATUS PROLIFERATIVE ACTIVITY

Data RSKD 2000

PROPORTION OF RADIO-RESPONSIVENESS OF NPC IN RELATION TO SPF AND PLOIDY

Data RSKD 1998

PLOIDY AND SPF IN RELATION TO SURVIVALS AND DEATHS IN RECTAL CANCER

Data RSKD 1998

SURVIVAL CURVE ACCORDING TO SPFSURVIVAL CURVE ACCORDING TO SPFIN LARYNX CAIN LARYNX CA

Data RSKD 2000

PENANDA TUMOR MOLEKULERBIOMARKER

KELAINANONKOGEN / ANTI-ONKOGEN

KELAINANONKOGEN / ANTI-ONKOGEN

KELAINAN UMUMDijumpai pada berbagai jenis

keganasan:bcl2, rasp53, p27

c-erbB2 (p185)

KELAINAN UMUMDijumpai pada berbagai jenis

keganasan:bcl2, rasp53, p27

c-erbB2 (p185)

KELAINAN UNIKDijumpai pada

keganasan tertentu:

BRCA1, BRCA2APCDCC

PENANDA TUMOR MOLEKULERBIOMARKER

• MOLECULAR DIAGNOSIS– Prediksi, D/ dini, MRD

• MOLECULAR PROGNOSTIC FACTORS– c-erbB2, p53, DCC

• RISK FACTORS GENETIC TESTING– BRCA1, BRCA2, APC

• MOLECULAR EPIDEMIOLOGY

RINGKASAN

PENANDA TUMOR : SUBSTANSI SEROLOGIK, SELULER DAN MOLEKULER YANG

DIKAITKAN DENGAN KEGANASAN

• PENANDA TUMOR SEROLOGIK DIGUNAKAN : Deteksi, penentuan prognosis, pemantauan

Perlu nilai rujukan & decision value

• PENANDA TUMOR SELULER DIGUNAKAN : Diagnosis, penentuan prognosis, pedoman terapi lebih tepat Kriteria cytogenetic remission

• PENANDA TUMOR MOLEKULER DIGUNAKAN : Diagnosis dini, faktor prognostik, deteksi MRD Faktor prediksi, faktor risiko Data epidemiologi molekuler