TOKSIKOLOGI

M Fadhol RomdhoniLaboratorium Farmakologi

FK-UMP

Deskripsi Singkat

• Matakuliah ini membahas ruang lingkup dan arti pentingnya toksikologi, asas umum toksikologi, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas zat beracun, tolok ukur toksisitas, evaluasi hasil uji toksikologi, dan toksikologi klinik.

• Toksikologi klinik ini mencakup keracunan, toksikokinetika, dan penatalaksanaan keracunan pertemuan berikutnya

Toksikologi

• Merupakan disiplin ilmu yang memperlajari sifat-sifat racun zat kimia terhadap makhluk hidup dan lingkungan.

• Ada keterkaitan antara takaran dan respon tubuh trhdp zat yg masuk ke dlm tubuh.

(Paracelsus, 1493-1541)

• All substances are poisons; there is none that is not poison. The right dose differentiates a poison and a remedy”(Semua zat adalah racun; tidak ada yang tidak beracun. Dosis yang tepat membedakan racun dan obat)

Toksikologi menurut:• Loomis (1978):

Ilmu yg mempelajari aksi berbahaya zat kimia atas sistem biologi

• Doull dan Bruce (1986)llmu yang mempelajari pengaruh zat kimia yang merugikan atas sistem biologi

• Timbrell (1989)Interaksi antara zat kimia dan sistem biologi

Toksikologi

• Ilmu yang mempelajari tentang efek berbahaya dari zat kimia pada kehidupan

• Disiplin ilmu yang terkait antara lain Biologi, Farmakologi, Biokimia, Fisiologi, dan Patologi

• Pentingnya toksikologi makin meningkat seiring dengan makin banyaknya “senyawa asing” yang ditemukan

• Xenobiotics: obat, pestisida, polusi, bahan kimia industri dan bahan tambahan makanan.

Ruang lingkup toksikologi

• Toksikologi Lingkungan: Menguraikan pemajanan (exposure) zat kimia (pencemar lingkungan, makanan dan air) yg tdk disengaja pd jaringan biologi (lebih khusus manusia)

Lanjutan…

• Toksikologi ekonomiMenguraikan pengaruh berbahaya zat kimia yg sengaja diberikan pd jaringan biologi dgn maksud utk mdpatkan pengaruh/efek bermanfaat yg khas (mis. Obat, zat makanan, pestisida)

Lanjutan…

• Toksikologi kehakimanMenangani aspek medis dan aspek hukum atas pengaruh berbahaya zat kimia baik yg dipajankan scr sengaja atau tdk sengaja.

• Obat dpt menimbulkan efek yg tidak diinginkan yg berkaitan dgn dosis yg diberikan :

• 1. efek samping (side effect)• 2. efek merugikan (adverse effect)• 3. efek toksik (toxic effect)

Side effect(efek samping)

• Efek yang tidak berbahaya atau merugikan

• Mis : mulut kering atau sedasi karena antihistamin

• Efek dpt ditoleransi, obat bermanfaat utk pengobatan

Adverse effect(efek merugikan)

• efek yang merugikan dan berbahaya• Mis : diare terus menerus, muntah,

gangguan SSP yg menyebabkan bingung, kerusakan organ krn konsumsi obat jangka panjang

Toxic effect(efek racun)

• Efek yg sangat berbahaya/mengancam kehidupan

• Pemberian obat dihentikan/diberi terapi supportif/antidotumnya

• toksikan : Subtansi toksik yang diproduksi oleh aktifitas manusia– Contoh : organofosfat, karbamat

• Toksin : subtansi toksik yang diproduksi secara alami– Contoh : botullinum toxin

• Poisonous substances are produced by plants, animals, or bacteria.

PhytotoxinsZootoxinsBacteriotoxins

Toksisitas

• Kemampuan suatu zat kimia/xenobiotik dalam menimbulkan kerusakan pada organisme baik saat digunakan atau saat berada di lingkungan

• Subtansi kontak dgn permukaan tubuh misal melalui kulit, mata, mukosa saluran cerna atau traktus respirasi

Kasus keracunan• Tumor anilin ditemukan oleh Rehn

(1895) pada pekerja pabrik anilin (pewarna mkn yg disintesis dari ter batubara)

• Fokomelia (tidak adanya tungkai badan) krn Thalidomide (1950-an)

• Paralisis dan kematian krn metilmerkuri pada ikan di Minamata dan Niigata, Jepang

• Sulphanylamide in diethylene glycol (Australia, 1937)

• Tempe bongkrek poisoning, Banyumas, Indonesia

Bakteri Pseudomonas cocovenenans akan memproduksi racun toxoflavin dan bongkrekic acid

• Biscuit poisoning, South Sumatera• Carbon monoxide (CO)• Produk rumah tangga

Regulator Toksikologi

Food and Drug Administration (FDA) • Mengatur perihal obat, peralatan medis,

kosmetik, dan bahan tambahan makanan yang digunakan dalam bidang kesehatan maupun tujuan komersil

Lanjutan…

Environmental Protection Agency (EPA)• Bertanggung jawab mengatur pestisida,

bahan kimia beracun, limbah berbahaya, dan polutan di air dan udara

Lanjutan…

Occupational Safety and Health Administration (OSHA)

• Menentukan tempat kerja itu aman atau tidak bagi pekerja

Lanjutan…

Consumer Products Safety Commission • Mengatur segala barang dagangan yang

digunakan di rumah, sekolah, untuk hiburan yang belum diatur oleh FDA dan EPA

Nasib zat toksik dalam tubuh(Toksikokinetik)

Zat toksik masuk dalam tubuh melalui • jalur intravaskuler

(mis :IV, intracardial, intraarteri)• Jalur ekstravaskuler

(mis : oral, inhalasi, IM, SC, IP)

Lanjutan….

• Selanjutnya setelah diabsorbsi, disposisi ke cairan atau jaringan tubuh1. distribusi – Memungkinkan zat beracun mencapai

sel/jaringan sasaran (reseptor/tempat aksi)

2. eliminasi– Dikeluarkan dari tubuh/dimetabolisme

terlebih dahulu sebelum diekskresikan

Lanjutan….

• Penentu ketoksikan adalah sampainya zat kimia utuh atau metabolit aktifnya di sel sasaran dalam jumlah berlebihan

Zat beracunAbsorbsi

Sirkulasi sistemik

disposisi

distribusi

Tempat Aksi

ReseptorSel sasaran(antaraksi)

EFEK TOKSIK

eliminasi

metabolisme ekskresi

metabolit

toksik Tak toksik

Asas Umum Toksikologi

Meliputi :• Kondisi efek toksik• Mekanisme efek toksik• Wujud efek toksik• Sifat efek toksik

A. Kondisi efek toksik

• Keadaan atau faktor yg mempengaruhi efektifitas absorbsi ,distribusi dan eliminasi zat beracun dalam tubuh

• Akan menentukan keberadaan zat kimia utuh atau metabolitnya dalam sel sasaran/tempat kerjanya.

Kondisi efek toksik meliputi

Kondisi paparan zat kimia• jalur paparan• lama/kekerapan paparan• Saat /waktu paparan• Dosis/takaran paparan• Jenis paparan (akut/kronis)

Kondisi subyek/makhluk hidup• Keadaan fisiologi

(mis:berat badan, umur, suhu tubuh, kecepatan pengosongan lambung, kecepatan aliran darah, status gizi, kehamilan, genetika dan jenis kelamin)

• Keadaan patologi (mis:penyakit saluran cerna, kardiovaskuler, hati dan ginjal)

B. Mekanisme Aksi Efek Toksik

Keberadaan zat kimia dalam tubuh menimbulkan efek toksik melalui 2 cara :

• Toksik intrasel (toksisitas yg diawali dgn interaksi secara langsung antara zat kimia atau metabolitnya dgn reseptornya)

• Toksik ekstrasel (toksisitas scr tdk langsung dgn mempengaruhi lingkungan sel sasaran tp dpt brpengaruh pd sel sasaran).

Mekanisme Efek Toksik Intrasel

• Sifatnya langsung/primer• Zat kimia atau metabolitnya masuk pd sel

sasaran dan sebabkan gangguan sel/organelanya melalui pendesakan, ikatan kovalen, subtitusi, atau peroksidasi dsb)

Lanjutan..

• Sebelumnya tubuh beradaptasi atau melakukan perbaikan

• Bila respon pertahanan tdk mampu eliminir gangguan, akan ada efek toksik

• Wujud terjadinya perubahan adalah kekacauan biokimiawi, fungsional dan struktural

Lanjutan..

Contoh zat toksik intrasel• Tetrasiklin/kloramfenikol mengikat ribosom

sel• Antimikroba golongan sulfa dapat

menghambat sistesis asam folat• Radikal bebas sebabkan peroksidasi

lipid /protein

Lanjutan..

• Insektisida yg mengikat enzim asetilkolinesterase sebabkan bertumpuknya Ach dalam sinap shg mengakibatkan efek kolinergik yg berlebihan

• Sianida berikatan dgn atom besi dari heme (bag. dari Hb), shg mengganggu pernapasan sel/produksi energi

Lanjutan…

• Toksin botulisme berikatan dengan ujung akson presinaptik kolinergik perifer shg menghambat pelepasan Ach-esterase, terjadi hambatan kolinergik

• Racun kobra ular dpt berikatan dgn postsinaptik neuromuskuler shg tidak peka dgn asetilkolin

Mekanisme Toksik Ekstrasel

• Kelangsungan hidup sel bergantung pada faktor lingkungan ekstrasel utk memenuhi kebutuhan metabolik basal dan pengaturan aktifitas sel.

• Gangguan akan sebabkan perubahan struktur atau fungsi sel

Kelangsungan hidup sel membutuhkan:

1. Oksigen, kecukupan pasok oksigen tergantung :

• fungsi alat pernapasan• difusi oksigen dr alveoli ke dlm

darah• jmlh eritrosit yg berfungsi• sistem kardiovaskuler

• Sasaran zat beracun

Lanjutan…

Misal :• nitrit dpt merubah hemoglobin menjadi

methemoglobin kekurangan oksigen di sirkulasi darah (hipoksia) anoksia produksi energi sel terganggu

terjadi degenerasi sel/kematian sel

2. Suplai unsur hara• Agar reaksi metabolik brlangsung normal

dan produksi energi sel tercukupi.• Kecukupan unsur hara/zat makanan

tergantung pd proses spt ingesti, digesti, absorpsi dan transpornya ke lingkungan sel.

• Zat beracun yg mengganggu proses tersebut akan mempengaruhi produksi energi dan pertumbuhan sel

Misal :• Gangguan tekanan osmosis,

menyebabkan sel mengalami krenasi/pembekakan.

3. Sistem pengaturan aktifitas sel meliputi sistem saraf, sist. hormon dan sist. Imun

• Gangguan sistem ini dpt sebabkan kematian sel

Lanjutan..

Misal :• Atropin pengaruhi saraf otonom, shg

hambat sekresi klj.ludah, mulut jd kering.• Senyawa nirsteroid methalibure dpt

menekan sekresi gonadotropin, shg hambat spermatogenesis dan atropi klj.kelamin.

• Molekul antigenik dr bakteri, virus, protein dan zat kimia asing memacu reaksi alergi yg dpt sebabkan syok anafilaktik(Four types of allergic reactions, based on the mechanism of immunological involvement (apa saja??))

C. Wujud Efek Toksik• Merupakan perubahan biokimia,

fungsional atau struktural yang terjadi dalam tubuh

• Wujud efek toksik dpt berupa gabungan dr perubahan di atas.

• Mis. Perubahan struktural berakibat tjd perubahan biokimia atau fungsi dr sel.

• Perubahan biokimia dpt sebabkan perubahan fungsional.

1. Perubahan biokimia

• Wujud efek toksik berupa perubahan atau kekacauan biokimia dari sel akibat adanya antaraksi zat beracun dan tempat aksi yg sifatnya terbalikan (reversible)

• Misal trjadi penghambatan respirasi sel, perubahan keseimbangan cairan & elektrolit, dan gangguan hormonal.

Lanjutan…

• Contoh : sianida menghambat transport elektron, shg mnghambat respirasi sel dan gangguan pasok energi

2. Perubahan Fungsional

• Wujud efek toksik yg dpt mempengaruhi fungsi homeostasis yg sifatnya terbalikkan (reversible)

• Misal terjadinya anoksia, gangguan pernafasan, gangguan SSP, hipo/hipertensi, hiperglikemia, perubahan kontraksi/relaksasi otot, hipo/hipertermi

Lanjutan…

• Contoh :Insektisida organofosfat malation menyebabkan kejangnya otot2 pernafasan sebagai akibat penumpukan asetilkolin yg berlebihan krn hambatan trhdp enzim asetilkolinesterase.

3. Perubahan struktural

• Wujud efek toksik yg berkaitan dgn perubahan morfologi sel shg terwujud sebagai kekacauan struktural.(dpt reversible/irreversible)

• Terdapat 3 respon histopatologi krn adanya luka sel yaitu degenerasi, proliferasi, inflamasi

Lanjutan..

Contoh• Tetrasiklin dapat menyebabkan terjadinya

perlemakan hati• Aflatoksin dapat sebabkan nekrosis hati

D. Sifat Efek Toksik

Ada 2 jenis yaitu • reversible (terbalikkan)• ireversible (tak terbalikkan)

Ciri-ciri efek toksik terbalikkan

• Bila zat toksik dlm tempat kerjanya atau reseptornya habis, maka reseptor akan kembali ke kedudukan semula

• Efek toksik akan cepat kembali normal• Ketoksikan sangat bergantung pd dosis,

kecepatan absorbsi, distribusi dan eliminasi zat racun

Ciri-ciri efek toksik takterbalikkan

• Kerusakan bersifat permanen• Paparan berikutnya akan sebabkan

kerusakan yg sifatnya sama memungkinkan terjadinya akumulasi efek toksik

• Paparan dgn dosis yg sangat kecil dlm jangka panjang akan menimbulkan efek toksik yg sama efektifnya dgn paparan dosis besar jangka pendek. Ini berarti zat racun sangat sulit dieliminasi.

SEKIANX

Don’t try at anywhere