Post on 09-Jul-2016
Overdosis parasetamol dan mekanisme toksisitasnya
Overdosis parasetamol dapat terjadi pada penggunaan akut maupun penggunaan berulang.Overdosis parasetamol akut dapat terjadi jika seseorang mengkonsumsi parasetamol dalamdosis besar dalam waktu 8 jam atau kurang. Kejadian toksik pada hati (hepatotoksisitas) akan terjadi pada penggunaan 7,5-10 gram dalam waktu 8 jam atau kurang. Kematian bisa terjadi(mencapai 3-4% kasus) jika parasetamol digunakan sampai 15 gram.
Pada dosis terapi (500-2 gram), 5-15% obat ini umunya dikonversi oleh enzim sitokrom P450 dihati menjadi metabolit reaktifnya, yang disebut N-acetyl-p-benzoquinoneimine NAPQI). Prosesini disebut aktivasi metabolik, dan NAPQI berperan sebagai radikal bebas yang memiliki lamahidup yang sangat singkat.Meskipun metabolisme parasetamol melalui ginjal tidak begituberperan, jalur aktivasi metabolik ini terdapat pada ginjal dan penting secara toksikologi. Dalamkeadaan normal, NAPQI akan didetoksikasi secara cepat oleh enzim glutation dari hati. Glutationmengandung gugus Sulfhidril yang akan mengikat secara kovalen radikal bebas NAPQI,menghasilkan konjugat sistein. Sebagiannya lagi akan diasetilasi menjadi konjugat asammerkapturat, yang kemudian keduanya dapat diekskresikan melalui urin.Pada paparan parasetamol overdosis, jumlah dan kecepatan pembentukan NAPQI melebihkapasitas hati dan ginjal untuk mengisi ulang cadangan glutation yang diperlukan. NAPQIkemudian menyebabkan kerusakan intraseluler diikuti nekrosis(kematian sel) hati, dan bisa jugamenyebabkan kegagalan ginjal (walaupun lebih jarang kejadiannya). Suatu studi populasiterhadap metabolisme parasetamol menunjukkan bahwa proporsi populasi yang mengalamiaktivasi metabolik bervariasi dari 2-20% pada subyek ras kaukasian (orang kulit putih). Orang-orang yang mengalami kanker hati dan hepatitis kronis B nampaknya memiliki kapasitas aktivasimetabolik parasetamol yang relatif tinggi (abnormal tinggi). Orang-orang yang demikian didugamemiliki ambang toksisitas parasetamol yang lebih rendah dan mungkin juga lebih rentanterhadap karsinogen dari lingkungan.
Pemberian parasetamol dosis toksik menghasilkan metabolit reaktif yang melimpah. Hal inidipercaya sebagai senyawa yang menimbulkan kerusakan pada hati (Jaeschke et al, 2002).Mekanisme toksisitasnya sampai saat ini masih cukup kontroversial. Secara umummekanismenya dapat dibagi menjadi dua yaitu melalui antaraksi kovalen dan antarak nirkovalen. Antaraksi kovalen, terjadi karena pemberian Parasetamol dosis toksik akanmenguras kandungan Glutation/GSH-sitosol sehingga NAPBKI akan berikatan secara kovalendengan makromolekul protein sel hati, yang mengakibatkan terjadinya kerusakan sel(Kedderis,1996; Tirmenstein & Nelson, 1990; Gillette, 1981).GSH merupakan jalur detoksifikasi NABQI pada metabolime fase II yang efisien untuk semuametabolit reaktif yang mengandung elektrofil. Pengurangan jumlah GSH akibat berikatansecara kovalen dengan NABQI akan memicu proses patobiologi seperti peroksidasi lemak dansiklus redoks. Hidroperoksida akan menyebabkan terjadinya stress oksidatif langsung padagugus sulfhidril dan menginisiasi terbentuknya radikal bebas. Proses-proses tersebut akanmemicu dimulainya mekanisme ketiga yaitu terjadinya kematian sel menyebabkan sel rentanterkena efek toksik dari metabolit reaktif (Kedderis,1996). Nitrit oksida juga memegangperanan penting pada terjadinya kerusakan sel hati (James et al, 2003).Sedangkan antaraksi nirkovalen melibatkan pembentukan radikal bebas N-asetil-p-semikuinonimina (NAPSKI) pembangkitan oksigen reaktif, anion superoksida serta gangguanhomeostasis Ca yang semuanya akan menyebabkan terjadinya
kerusakan sel hati(Kedderis,1996; Chan et al., 2001). Proses kerusakan sel hati diawali oleh kerusakan DNAyang kemudian berlanjut menjadi terjadinya hepato-sitotoksisitas (Oshida et al, 2008; Farkas& Tannenbaum, 2005).