Tatalaksana jangka panjang Asma Anak

Dr H Bambang Supriyatno SpAK

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma

• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

PERKEMBANGAN DEFINISI ASMA

OBSTRUKSI SALURAN RESPIRATORIK YANG REVERSIBEL SECARA SPONTAN ATAU SETELAH PENGOBATAN TERATASI

1950-an

PENYAKIT EPISODIK, OBSTRUKSI AKIBAT MENINGKATNYA RESPONS BRONKUS THD STIMULI (HIPERREAKTIF BRONKUS)

KEADAAN KRONIK DITANDAI BRONKOSPASME BERULANG AKIBAT PENYEMPITAN LUMEN SALURAN RESPIRATORIK SEBAGAI RESPONS TERHADAP SUATU STIMULI YANG TIDAK MENYEBABKAN PENYEMPITAN YANG SAMA PADA ORANG LAIN

KONSEP PENCEGAHAN BRONKOSPASME

WHO, 1975

INFLAMASI KRONIS : LESI INFLAMASI DI SALURAN RESPIRATORIK INFILTRAT SELULER, EDEMA, KERUSAKAN EPITEL, BAHKAN FIBROSIS

PENGGUNAAN ANTI-INFLAMASI

1970-an

1960-an

1990-an

Suatu keadaan wheezing episodik dan/atau batuk yang mana asma adalah yang paling mungkin, sedangkan sebab lain yang lebih jarang telah dapat disingkirkan

International Pediatric Asthma Consensus Group Arch Dis Child 1992;67:240-8.

International Pediatric Consensus Statement on the

Management of Childhood Asthma

Wheezing berulang dan/atau batuk persisten yang mana asma adalah yang paling mungkin, sedangkan sebab lain yang lebih jarang telah dapat disingkirkan

Warner dkk. Pediatr Pulmonol 1998;25:1-7

1989:

1992:

1998:

DEFINISI OPERASIONAL

Inflamasi kronik saluran respiratorik

Banyak sel dan elemen seluler berperan (sel mast, eosinofil, limfosit T)

Pada orang rentan, inflamasi kronik episodik wheezing berulang, batuk, sesak nafas, rasa dada tertekan

Berhubungan dengan penyempitan saluran respiratorik yang luas dan bervariasi irreversibel sebagian atau teratasi spontan / pengobatan

GINA, 2002

Inflamasi kronik saluran respiratorik

Banyak sel dan elemen seluler berperan (sel mast, eosinofil, limfosit T)

Pada orang rentan, inflamasi kronik episodik wheezing berulang, batuk, sesak nafas, rasa dada tertekan

Berhubungan dengan penyempitan saluran respiratorik yang luas dan bervariasi irreversibel sebagian atau teratasi spontan / pengobatan

GINA, 2002

2002

Definisi sangat lengkap penerapan klinis sulit dan tidak praktis terutama untuk bayi dan

anak

Definisi sangat lengkap penerapan klinis sulit dan tidak praktis terutama untuk bayi dan

anak

Inflamasi

Deskuamasi epitel

Mucus plug

Penebalan membrana basalis

Infiltrasi netrofil dan eosinofilHipertrofi dan konstriksi

otot polos

Edema

Hiperplasi kelenjar mukus

Barnes PJ

Inflamasi pada asma

Barnes PJ

Inflamasi kronis

Perubahan struktur

Inflamasi akut

Respons steroid

Waktu

AsmaNormal

Gambaran inflamasi

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

Diagnosis of Asthma

“Cough and/or wheezing that:

•episodic,

•nocturnal (variability),

•reversibility

•with atopic family”

Klasifikasi Asma

• Derajat serangan (Akut) RinganSedangBeratAncaman henti

napas

• Klasifikasi penyakit (kronis)Asma episodik jarangAsma episodik seringAsma persisten

Klasifikasi penyakitParameter klinis

dan uji fungsi paruAsma

episodik jarangAsma persisten

Asma episodik sering

Frekuensi < 1x /bulan Setiap hari> 1x /bulan

Lamanya < 1 minggu Setiap hari >1 minggu

Antar serangan Tanpa gejala Gejala malam hari gejala(+)

Tidur dan aktivitas Normal tergangguMungkin terganggu

Pemeriksaan fisis Normal AbnormalMungkin abnormal

Pengendali Tidak perlu Steroid/kombinasiSteroid/kombinasi

Fungsi paru (diluar serangan)

PEF/FEV1 >80%PEF/FEV1 <60%

Variabilitas 20-30%PEF/FEV1 60-80%

Variabilitas (serangan) >15% > 50%> 30%

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

Tujuan tatalaksana asma

• Gejala kronik minimal (idealnya tidak ada)

• Serangan akut minimal (jarang)

• Kunjungan ke UGD tidak pernah

• Penggunaan ß2-agonis minimal

• Aktivitas tidak terhambat

• Uji fungsi paru normal (mendekati)

• Efek samping obat minimal

Meningkatkan Kualitas Hidup

tujuan akhir…….

Penghindaran alergen

Imuno terapi

Farmako terapi

Pendidikan

Tatalaksana asma

BIAYA

GINA, 2002

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

Cost ?

Availability ?

Kapan??

Klasifikasi Pengendali (Controller)

Pelega (Reliever)

Asma episodik jarang

tidak Ya

Asma episodik sering

Ya Ya

Asma persisten Ya Ya

Fig. Lung function (V´maxFRC) at infancy and 6 years of age expressed in Z-scores by wheezing

group: ●, never wheeze; ▲, transient early wheeze; ■, late onset wheeze; ♦, persistent wheeze. (*P < .05 vs never wheeze group; **P < .05 vs never, late, and persistent wheeze groups.)

-1.20 1 2 3 4 5 6

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4Z

-Sco

reNever

Late Onset

Persistent

Transient

Age (yrs)

Taussig LM, et al. JACI 2003; 111:661-675

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

Medikamentosa

• Bronkodilator

• Antiinflamasi

• Antiremodeling

• Anti IgE

TREATING ASTHMA

with Bronchodilators alone

is like

Painting over rust !!!

Anti-inflamasi

• Antihistamin

• Disodium Cromoglycate (DSCG)

• Kortikosteroid

• Anti PDE 4 (Phosphodiesterase)

Long-term placebo-controlled trial of ketotifen in the management of preschool children with asthma

Loftus BG, Price JF

J Allergy Clin Immunol 1987; 79:350-5

The results suggest that:

“Ketotifen has no place in the management of young children with frequent asthma”

Inhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma:

a systematic review.

Tasche MJA, Uijen JHJ, Bernsen RMD, de Jongste JC, van der Wouden JC.

Thorax 2000; 55:913-20

“Insufficient evidence that DSCG has a beneficial effect as maintenance treatment

in children with asthma”

Bagaimana Peran Kortikosteroid ????

Peningkatan uji fungsi paru (FEV1)

Pauwels et al, NEJM 1997

Pulmicort® 100 g bid

Pulmicort® 400 g bid

Pulmicort® 100 g bid+ Oxis® 9 g bid

Pulmicort® 400 g bid+ Oxis® 9 g bid

%

pre

dic

ted

70

75

80

85

90

-1 0 1 2 3 6 9 12Months

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Baseline BDP

Peningkatan 2 reseptor

Baraniuk et al AJRCCM, 1997

2-r

ecep

tor

/ acti

n r

ati

o

* p < 0.04

100 µg for 3 days

*

Serangan Akut Asma

4

13

0

2

4

6

8

10

12

14

Seretide FP + Montelukast

No

. o

f p

atie

nts

exp

erie

nci

ng

an

as

thm

a ex

acer

bat

ion

s

Penggunaan obat 2 agonis

Ringdal et al, Respir Med 2003

Pauwels et al, NEJM 1997

Penurunan serangan asmaPenurunan serangan asma

40

0

10

20

30

Exa

cerb

atio

ns

/ p

atie

nt

/ ye

ar

Pulmicort® 100 g bid

Pulmicort® 100 g bid+ Oxis® 9 g bid

Pulmicort® 400 g bid

Pulmicort® 400 g bid+ Oxis® 9 g bid

Increasing Pulmicort® dose: p <0.001Adding Oxis®: p <0.001Pulmicort® 800 vs. Pulmicort® 200 + Oxis® p = 0.76 (NS)

”Real life” variability in asthmaSymptoms and use of reliever medication

Exacerbation

Oral course of corticosteroids

Effect of inhaled corticosteroids during periods of worsening

Exacerbation

Threshold for exacerbation treatment

Attenuation or prevention of exacerbations

Kualitas hidup (KS +LABA)

*p<0.01 vs baseline†p<0.05 vs placeboStatus fungsional

meningkat

Status fungsionalmenurun

Mea

n F

SIIR

sco

re

Mahajan et al. Pediatr Asthma Allergy Immunol 1998

0

Anak sakit kronik

Anak sehat

80

90

100

0 12Waktu (minggu)

84

PlaceboSalmeterol 50 µg bid

**

*

*

*

207 anak, 57% menerima steroid inhaler

FSIIR, functional status IIR

† †

Kips et al, AJRCCM 2000

Adding formoterol to budesonideAdding formoterol to budesonidedoes not mask inflammationdoes not mask inflammation

Months

SputumEosinophils

(%)

SputumEG2+ cells

(%)

0.0

2.5

5.0

7.5

0

5

10

151 2 3 6 9

1 2 3 6 9

Pulmicort® 400 g bid

Pulmicort® 100 g bid +Oxis® 9 g bid

Gambaran patologi sebelum dan sesudah pengobatan steroid

Laitinen LA et al, J Allergy Clin Immunol 1992

Perbaikan epitel pasca steroid

sebelum sesudahP Howarth, 1999P Howarth, 1999

• Memperbaiki pengendalian asma pada anak

• Bukti-bukti penelitian:

meningkatkan PEF (pagi dan sore)

meningkatkan FEV1 (pagi dan sore)

mengurangi variasi diurnal FEV1

mengurangi gejala

menurunkan frekuensi serangan asma

mengurangi pengunaan obat pelega (2 agonis)

Meningkatkan kualitas hidup

Kortikosteroid

FEV1, forced expiratory volume in 1 secondPEF, peak expiratory flow

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

Efek samping

• Suara parau

• Iritasi farings

• Kandidiasis

• Sakit kepala

• Gangguan pertumbuhan??

Longterm steroid……

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

Steroid dosis rendah

Steroid dosis medium

Steroid dosis rendah + LABA

steroid dosis rendah+ ALTR

steroid dosis rendah+TSR

Steroid dosis tinggi

steroid dosis medium + LABA

Steroid dosis medium + ALTR

Steroid dosis medium + TSR

STEROID ORAL

Longterm management

PNAA,2004

Fig. 6. Hypothetical peak prevalence by age for the 3 different wheezing phenotypes. The prevalence for each age interval should be the area under the curve. This does not

imply that the groups are exclusive.

AsmaNon-AtopicWheezers

TransientWheezers

Umur (tahun)

Keja

dia

n w

heezi

ng

0 3 6 11

Wheezing berulang

• Major :• Dermatitis atopi• Orang tua asma

• Minor• Eosinofil darah ↑• Wheezing• Rinitis alergika

• Asma: jika• 2 major atau• 1 major +2 minor

Taussig LM, et al. JACI 2003; 111:661-675

Bahasan

• Konsep inflamasi dan remodeling pada asma• Klasifikasi asma• Tujuan tatalaksana• Longterm management:

Kapan?Obat Efek sampingHow early?

• Terapi inhalasi: kendala

Kendala

• Aspek tenaga medis– Persepsi salah – Kehilangan pasien

• Aspek obat-obatan– Ketersediaan– Distribusi– Harga

• Aspek komunitas– Berbahaya– Adiksi– Sosio-kultur

• Penunjang– Algoritme sulit– Kendala alat penunjang

MERAH

KUNING

MERAH

BIRU

Gambar Apakah ini ???

Gambar Apakah ini???

A. Kuda B. Katak

Dampak positif terapi inhalasi

• Kualitas hidup

• Kualitas terapi

• Kualitas hidup

• Kualitas terapi

INHALASI

ORAL

Pasien

Keu

ang

an k

elu

arg

a

• Ke dokter lain• Ke luar negeri

(Mutu dokter anak Indonesia )

Asma stabil

Patient Get Patient (cerita mulut ke mulut)

-

Tatalaksana (dalam penelitian)

• Anti IgE (Omalizumab)– rhuMAb-E25 (recombinant humanized

monoclonal antibody)– Kalau dengan steroid dan LABA tidak baik

• Anti-interleukin (IL-4, IL-5)– Proses penelitian

• Imunisasi (rekayasa genetik)– Penelitian

Kesimpulan

• Asma: Inflamasi kronis dan remodeling• Ketotifen dan Disodium cromoglycate: kurang

bermanfaat sebagai tatalaksana jangka panjang

• Steroid dengan/atau kombinasi: obat pilihan sebagai tatalaksana jangka panjang

• Indonesia: Pedoman Nasional Asma Anak (UKK Respirologi IDAI)

Harus Berjuang

• Catatan:

Dibawakan pada Simposium Asma

Balikpapan, 8 Mei 2005

Bone densitometry

• Bone densitometry – 3/38 cases (7.9%) DEXA: chronological age

below -1.0– 13/37 patients (35.1%) DEXA: lumbar spine

(L2-4) chronological age below -1.0

Longterm steroid……

Biochemical markers of bone metabolism

• No significant:– serum osteocalcin– PINP – ALP – BALP– urine DPD/Cr ratio– NTx/Cr ratio

Longterm steroid……

Petanda biokemis

400

350

300

250

200

150

100

50

0NTx/Cr

(nmol/mmol)ALP

(IU/L)P1NP(g/L)

BALP(IU/L)

OSTEO(ng/m)l

DPD/Cr(nmol/mmol)

Hasi

lKontrolKasusStandard error

”No significant correlation between any of the

biochemical markers and DEXA z- score (chronological

or bone age)”

Longterm steroid……

Chronological age lumbar Spinal (L2-L4)C

um

ula

tive P

rob

ab

ility

(%

)

Z-score

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 40

20

40

60

80

100Reference PopulationStudy Population

Cumulative probability graphs of lumbar spinal densityIn study population vs. reference population

Longterm steroid……

Bone Age Lumbar Spine (L2-L4)C

um

ula

tive P

rob

ab

ility

(%

)

Z-score-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

0

20

40

60

80

100Reference PopulationStudy Population

Cumulative probability graphs of lumbar spinal densityIn study population vs. reference population

Longterm steroid……

Efikasi steroid

Keungtungan dosis

Efek samping

Keuntungan steroid inhalasi

• Dosis rendah

• Langsung ke sal respiratorik

• Onset (awitan) cepat

• Efek samping sistemik minimal

Modern view of Asthma

MucushypersecretionHyperplasia

Eosinophil

Mast cell

Allergen

Th2 cell

VasodilatationNew vessels

Plasma leak Oedema

Neutrophil

Mucus plug

Macrophage/dendritic cell

BronchoconstrictionHypertrophy / hyperplasia

Cholinergic reflex

Epithelial shedding

Subepithelialfibrosis

Sensory nerve activation

Nerve activation

Barnes PJ

Rasionalisasi steroid + LABA

Smooth muscledysfunction

Airwayinflammation

• Bronchoconstriction• Bronchial hyperreactivity• Hyperplasia• Inflammatory mediator release

• Inflammatory cell infiltration / activation• Mucosa oedem• Cellular proliferation• Epithelial damage• Basement membrane thickening

Symptoms / exacerbations

LABA CS

Evolving treatment options

1975

1980

1985

1990 19952000

Large use of short-acting

ß2-agonists

“Fear” of short-acting ß2-agonists

Singleinhaler therapy (Symbicort®)

ICS treatment introduced

1972

Adding LAßA to ICS therapy

Kips et al, AJRCCM 2000 Pauwels et al, NEJM 1997

Greening et al, Lancet 1992

Bronchospasm Inflammation Remodelling