VS

FARMAKOLOGI KLINIK DARI TERAPI ANTI MIKROBA

Unit Kerja Koordinasi Infeksi dan Penyakit Tropis

Bahasan

Optimalisasi terapi antimikroba dengan menggunakan prinsip Farmakokinetik dan Farmakodinamik

1. Memilih antibiotika yang sesuai2. Menentukan cara pemberian antibiotika3. Mempertimbangkan kondisi khusus yang

mempengaruhi kinerja antibiotika

Apa itu Farmakokinetik dan Farmakodinamik (PK/PD) ?

• Farmakokinetik adalah apa yang tubuh lakukan pada obat atau apa yang terjadi pada obat di dalam tubuh

• Farmakodinamik apa yang obat lakukan pada tubuh (dalam hal antibiotika apa yang obat lakukan terhadap kuman)

• Dalam klinis, farmakokinetik dan farmakodinamik merupakan satu kesatuan dan dikenal sebagai : PK/PD

Apa tujuan klinis memberi antibiotika ??

• MEMBUNUH KUMAN

Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ??

• Antibiotika menghambat/menganggu kuman dalam proses metabolisme siklus hidup dan multiplikasinya

Daya bunuh kuman

7

MBC (minimal Bacteriocidal Consentration) vs MIC

Obat bacteriosidal• Umumnya MBC tidak lebih dari 4 kali MIC

Obat Baktriostatik• Umumnya MBC lebih dari 4 kali MIC

In vitro, namun secara klinis tidak bermakna

Daya bunuh kuman

– Antibiotika harus memiliki konsentrasi yang optimal di daerah infeksi

– Antibiotika harus berada di daerah infeksi dalam waktu yang cukup lama

Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ??

Untuk dapat membunuh kuman, maka kadar antibiotika dalam darah atau jaringan setidaknya mencapai kadar MIC (minimal inhibitory

concentration)

VS

MIC

Waktu

KON

SEN

TRAS

I

AUC

MIC ; Minimal Inhibitory ConcentrationAUC; Area Under the CurveC Max; Concentration Maximal

C Max

Time above MIC

10

• Supresi pertumbuhan kuman yang terjadi setelah penghentian obat

• Postantibiotic leucocyte enchancement: efek leukosit thed bakteria selama masa PAE vivo)

Post antibiotic effect (PAE)

Daya bunuh kuman

• CONCENTRATE Dependent Killing• TIME Dependent Killing

Daya bunuh kuman berdasarkan MIC: concentrate dependent killing

1. Kelompok antibiotika yang bila SEMAKIN TINGGI KADARNYA di atas MIC maka daya bunuh kuman semakin meningkat

VS

Untuk antibiotika “concentration dependent killing” parameter :AUC/MIC dan C-Max/ MIC

“semakin besar dosis, semakin baik daya bunuh kumannya”“semakin besar AUC/MIC dan C-Max/MIC, semakin baik daya bunuh kuman

Themafloxacin vs K.pneumonia : pattern activity

concentrate dependent killing

• Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh kuman maka kita harus meningkatkan dosis walalupun itu berarti mengurangi frekuensi pemberian antiiotika.

• Dosis Gentamisin : 2 x 40 mg iv– Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman

maka seharusnya dosis dirubah menjadi: Gentamisin 1 x 80 mg

Memberikan gentamisin 3 x 40 (meningkatkan frekuensi)

tidak akan meningkatkan daya bunuh kuman

Daya bunuh kuman berdasarkan MIC: concentrate dependent killing

Termasuk dalam kelompok ini adalah:- Aminoglikosida:

- gentamisin, amikasin, tobramisin- Daptomisin- Fluoroquinolones- Ketolides

Daya bunuh kuman berdasarkan MIC: time dependent killing

“semakin lama dosis berada di atas MIC, semakin baik daya bunuh kumannya” ATAU“semakin lama atau semakin sering T above MIC, semakin baik daya bunuh kuman

Untuk antibiotika “Time dependent killing” parameter : T> MIC

Ceftazidim vs

P.aeruginosa

• Pemberian bolus ceftazidim dosis tinggi 1 x/hari tidak menghasilkan daya bunuh kuman yg optimal

• Pemberian bolus dosis sedang diikuti dosis intermitten memberi hasil lebih baik

Ceftazidime vs K.pneumonia : pattern activity

Time dependent killing

• Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh kuman maka kita harus mempertahankan konsentrasi selama /sesering mungkin berada di atas MIC

• Misal: Dosis cefotaxim: 2 x 500 mg iv– Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman

maka seharusnya dosis dirubah menjadi: Cefotaxim 4x 250 mg atau 3x500mg

Memberikan Cefotaxim1 x 1000 mg atau 2x750 mg (meningkatkan dosis), tidak akan meningkatkan daya bunuh kuman

T > MIC, tidak harus selalu 100%T > MIC yang optimal tergantung dari jenis Antibiotika dan KumanPada beberapa Antibiotika, T> MIC cukup 30-40%

Time dependent killing

Termasuk dalam kelompok ini adalah:- Β-lactam (Penisillin, sefalosporin)- Macrolides- Clindamycin- Azythromycin- Tetracyclin- Glycopeptides- Fluconazole

– Antibiotika harus dapat berpenetrasi ke daerah infeksi

– Kuman harus memiliki konsentrasi yang optimal di daerah infeksi

– Kuman harus berada di daerah infeksi dalam waktu yang cukup lama

Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ??

Jaringan Otak

Sawar OtakArteria

Proses antibiotik membunuh kumanGI Tract

Ampicilin

Seftriakson

Absorpsi

Konsentrasi obat dalam serumMetabolisme

Konsentrasi dalam darah

Penetrasi ke jaringan

Vena

FARMAKOKINETIK: absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi

Antibiotika Farmakokinetik: Absorbsi

Absorbsi antibiotika terjadi melalui oral atau intra muskular.

Kemampuan absorbsi dinilai dengan bioaviabilitas obat yang merupakan jumlah dosis (dalam %) yang dapat mencapai sistem sirkulasi dari tempat masuknya obat (oral atau im)

FarmakokinetikAntibiotika : Absorbsi

Antibiotika dengan bioaviabilitas tinggi (> 90%) merupakan antibiotika yang ideal dalam proses penggantian obat iv ke per oral.

metronidasol bioaviabilitas 100%:Pasien tidak sadar (toleransi obat per oral buruk)

mendapat metronidasol iv dosis 3x250 mgSetelah pasien sadar dan dapat minum obat , maka

pemberian metronidasol dapat diganti menjadi per oral dengan dosis sama 3x 250mg, tanpa mengurangi kadar dalam serum

Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi

• Faktor-faktor yang dapat menggangu absorbsi obat antibiotika oral adalah:– Antibiotika dengan solubilitas rendah, – Waktu pengosongan lambung yang memanjang– Waktu transit intestinal yang pendek – Instabilitas kimia dalam lambung– Ketidak mampuan penetrasi melalui dinding usus

Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi

Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi

Farmacokinetik of Antibiotik: Distribusi

• Definisi: perpindahan obat dari satu bagian (compartment) ke bagian (compartement) lainnya.

• Misal: dari compartement vaskular ke jaringan otot

• Umumnya proses distribusi terjadi melalui pembuluh darah ke jaringan dan organ

Farmakokinetik Antibiotik: Distribusi

• Setelah obat berdistribusi ke organ dan jaringan, maka konsentrasi obat dalam darah menurun, sebanding dengan peningkatan konsentrasi di jaringan dan organ.

• Beberapa faktor diketahui berperan dalam distribusi obat ini meliputi: aliran darah regional, ukuran molekul, ikatan dengan protein serum

Distribusi: Ikatan obat dengan protein plasma

• Antibiotika yang dapat mencapai konsentrasi optimal di jaringan dan efektif membunuh kuman adalah antibiotika yang bebas (tidak terikat dengan protein)

• Ikatan dengan protein plasma bersifat reversible dan dinyatakan dalam %

• Dalam klinis, ikatan dengan protein ini tidak menjadi masalah kecuali bila ikatan protein > 95%

Peningkatan ikatan obat dengan albumin serumTraumaTindakan pembedahanSakit berat (critically ill)

Menurunkan jumlah % obat bebas (free drug)

Untuk mencapai kadar di atas MICPertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!

Penurunan albumin serumSindroma nefrotikPenyakit hati berat

Kompetisi (ikatan dgn Albumin)

Uremia, hiperbilirubinemia

Meningkatkan jumlah % obat bebas (free drug)

Untuk mencegah TOKSISITASPertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!

Distribusi: Volume distribusi (volume of Distribution, Vd)

• Mencerminkan seberapa besar ruang yang diisi oleh obat (volume) dinyatakan dalam L/kg • Vd berhubungan erat dengan distribusi air dalam tubuh (0,7 L/kg)• Obat hidrofilik : Vd ≤ 0,7 L/kg• Obat hidrofobik : > 0,7 L/kg• Semakin besar Vd suatu obat maka semakin sedikit obat berada dalam serum (intra vaskular) yang berarti menurunkan konsentrasi dalam serum

Vd meningkat (distribusi meningkat)Luka Bakar, Gagal Jantung

Dialisis, Sepsis, Sirosis,Ventilasi mekanik

Kadar obat dalam serum

Untuk mencapai kadar di atas MICPertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!

Vd menurun (distribusi menurun)Trauma, perdarahan, pankreatitisKehilangan cairan melalui GI tract

Kadar obat dalam serum

Untuk mencegah TOKSISITASPertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!

Farmakokinetik Antibiotik: Metabolisme di Hepar

• Beberapa antibiotika mengalami metabolisme di hati segera setelah berada di sistem sirkulasi

• Metabolisme ini umumnya melibatkan enzym redox yaitu sitokrom P450

• Hasil dari metabolisme ini disebut metabolit• Metabolit umumnya memiliki efektifitas lebih

rendah dibandingkan obat sebelum metabolisme

• Beberapa metabolit justru lebih aktif dari pada obat sebelum metabolisme

Farmakokinetik Antibiotik: Gangguan pada metabolisme di hati

Antibiotika Inhibitor InducerClaritromycin, Erytromycin, Itraconazole, KetokonazoleDapsone

DiltiazemMetronidazoleIsoniazid

PhenobarbitalFenitoin Rifampin

Farmakokinetik Antibiotik: Metabolisme di Hepar

• Antibiotika dapat menghambat CYP450 isoenzim

Antibiotika Obat yang dihambat metabolismenyaEritromisin Theofilin, Fenitoin, warafin,

asetaminofen, siklosporin,simvastatin, cafein, metilprednisolon

INH Fenitoin, warafin, asetaminofen, Fluconazole Asetaminofen,teofilin, warafinMetronidazole Fenitoin, warafin, chlorpropamide,

ibuprofen,

Farmakokinetik Antibiotik: Metabolisme di Hepar

• Antibiotika dapat meningkatkan CYP450 isoenzim

Antibiotika Obat yang terangsang metabolismenya

Rifampin Carbapazepin, dexamethason, metilprednisolon, prednison, loratadin, midazolam, diazepam, obat antineoplasma

Farmakokinetik Antibiotik: Penetrasi ke Jaringan:

• Kemampuan antibiotika dalam berpenetrasi ke jaringan sangat tergantung dari kondisi jaringan target dan sekitarnya

• Satu macam obat bisa memiliki kemampuan berbeda dalam penetrasi di berbagai macam organ

Penetrasi antibiotik ke Jaringan (% rasio kadar di jaringan /serum)

Cunha, Antibiotic Essential, 2009

Penetrasi obat di jaringan :

Farmakokinetik of Antibiotik: Ekskresi/Eliminasi

• Antibiotik dan metabolitnya harus dibuang dari tubuh melalui proses ekskresi/eliminasi

• Kegagalan ekskresi/eliminasi akan menyebabkan penumpukan zat (antibiotika) dan dapat menggagu metabolisme tubuh

• Ekskresi/eliminasi terjadi melalui ginjal (urine) dan Duktus biliaris (feses)

• “Excreted unchange” : – antibiotika diekskresi tanpa mengalami perubahan – Ditulis dalam %, menyatakan rasio kadar di

urine/feses dibanding dalam serum

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi pemilihan Antibiotika

• “Excreted unchange” : – Antibiotika yang diekskresi “unchange” di

urin dengan % rendah tidak tepat digunakan untuk terapi ISK

– Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk ISK• Ekskresi/eliminasi utama melalui duktus bilier

dan hanya sedikit diekskresi melalui urine

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi pemilihan Antibiotika

• “Excreted unchange” : – Antibiotika yang diekskresi melalui duktus bilier

namun sudah mengalami perubahan (inaktifasi) tidak tepat digunakan untuk terapi kolesisititis

– Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk Kolesistitis– Kloramfenikol terutama diekskresi di duktus

biliaris namun sudah “berubah” menjadi metabolit tidak aktif

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi pemilihan Antibiotika

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi dosis antibiotika

Insufisiensi Ginjal:• Bila CrCl 40-60 ml/menit

– Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal hingga 50% dan pertahankan interval pemberian

• Bila CrCl 10-40 ml/menit– Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal

hingga 50% dan panjangkan interval pemberian hingga 2x

• Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi melalui hati

Insufisiensi Hati:• Pada penyakit hati berat kurangi dosis

antibiotik yg dieliminasi melalui hati hingga 50%

• Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi melalui ginjal

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi dosis antibiotika

52

1. Prinsip PK/PD penting dalam upaya mengoptimalkan penggunaan antibiotika

2. Pemilihan antibiotika yang tepat pada beberapa kondisi tubuh penting untuk untuk mengoptimalkan penggunaan antibiotika dan mencegah toksisitas

Rangkuman