Post on 03-Feb-2018
BIOMARKER PAJAN~ DAN DOSIS RADIASI PENGION
Zubaidah AlatasPuslitbang Keselamatan Radiasi dan Biomedika Nuklir -BATAN
ABSTRAKBIOMARKER P AJANAN DAN OOSIS RADIASI PENGION. Tindakan medis pada suahlkecelakaan radiasi melibatkan penggunaan sejumlah parameter dosimetri fisik, dosimetri biologis,dan dosimetri klinik. Sangat dibutuhkan biomarker yang dapat membedakan kerusakan biologisyang diinduksi radiasi dengan kerusakan yang disebabkan oleh bahan lain. Karena biomarkeradalah indikator dari proses perubahan pada sistem biologis, maka waktu pengambilannya
bergantung pada jenis pajanan, jenis jaringan yang disampel dan efek yang ditimbulkan.Berdasarkan aplikasinya, biomarker dapat diklasifikasikan atas biomarker pajanan dan dosis,biomarker risiko dan sensitivitas, dan biomarker penyakit. Makalah ini terutama membahasbiomarker pajanan dan dosis sebagai biomarker yang unik akibat radiasi pengion. Biomarker yangdimaksud adalah clustered damage pada DNA, aberasi kromosom jenis pertukaran yang dapatberupa inter kromosom dan intra kromosom, dan profil ekspresi gen pada sellimfositdarah tepimanusia.
ABSTRACT
BIOMARKER OF IONIZING RADIATION EXPOSURE AND DOSE. Medical response forradiation accidents involves the use of multiple measures of physical dosimetry, biologicaldosimetry, and clinical dosimetry. A biomarker that can distinguish radiation-induced biologicaldamage from damage produced by other agents is badly needed. Since a biomarker is an indicatorof alteration processes in biological systems, so the time at which it should be sampled dependsupon the type of exposure, the type of tissue to be sampled and the end point. According to theirapplication, biomarker can be classified as biomarker of exposure dan dose, biomarker Q{ risk andsensitivity, and biomarker of disease. The selection of proper biomarker of radiation exposure anddose depends on the exposure scenario and the tissues available to be sampled. This article willdiscuss mainly biomarker of exposure and dose as a unique biomarker due to ionizing radiation.Those are clustered DNA damages, exchange type chromosomal aberrations that can be inter-chromosomal and intra-chromosomal aberrations, and gene expression profiles in humanpheripheral blood lympocytes.
I. PENDAHULUAN semakin besar perhatian terhadap'pengem-
Sebuah biomarker yang clapat mem-
bedakan kerusakan biologis yang diinduk-
bangan marker biologis yang dapat meng-
identifikasi populasi manusia yang ter-
si radiasi dengan kerusakan yang disebab- pajan radiasi.
kan oleh bahan lain telah lama menjadi
salah satu tujuan penelitian dalam bidangTerdapat sejumlah biomarker radiasi
yang telah dikembangkan, tetapi tidak ada
radiobiologi. Kekawatiran dengan bertam. satupun yang memuaskan untuk diapIika-
bahnya limbah nuklir clan sumber radiasi sikan pada semua kondisi pajanan. Metode
buatan manusia lainnya, menyebabkan yang di~nakan sebelumnya untuk mem-
Puslitbang Keselamatan Radiasi dan BiomedikaNuklir-Badan Tenaga Nuklir Nasional 172
Prasiding Presentasi Ilmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
ItoteJ Kartika Chandra. .14 Vesember 2004
dengan prosedur dekontaminasi yangsesuai. Biodosim:etri dikombinasi dengan
perkirakan pajanan radiasi setelah kecela-
kaan nuklir antara lain penghitungan
aberasi kromosom dalam gel limfosit dosimetri fisik kemudian menjadi prioritas
karena individu yang terpajan kemungkin-perifer, uji mutasi glycophorin A pada
eritrosit dan electron spin resonance pada an akan merespon secara berbeda terhadap
enamel gigi. Teknik biomonitoring paling dosis radiasi yang diterima. Respon tingkat
molekuler, seluler clan jaringan bervariasisering menggunakan sel limfosit perifer
sebagai sel tubuh yang paling sensitif
terhadap radiasi dan mudah unttik di-
pada setiap individu .terpajan, dengan
demikian biomarker yang sesuai akan
sampel. Revolusi yang sedang berlang-
sung dalam analisa genom dan informasi
diharapkan berperan dalamdapat
sangat berguna dalam menentukan risiko
yang diderita clan demikian juga menentu-
kan kemungkinan intervensi medis yang
harus dilakukan. Konsep yang mendasariperkembangan profil ekspresi gen sebagai
indikator biologis yang dapat digunakan
akibat pajanan radiasi [1,2].
Pada kasus kecelakaan radiasi,
biodosimetri clan biomarker ditampilkan
pacta Gambar 1 yang menggambarkan
hubungan antara pajanan dengan efek
biologis (yaitu suatu penyakit atau
kesakitan) [3]..
penanganan medis terhadap kerusakanf
luka yang mengancam jiwa individu
terpajan, harus diprioritaskan clan diikuti
~~MarkerOasis
~ "'"I Marker Sensitivitas I
/ I I
~ (;=) \=/
Bagaimana penyakit berhubungan dengan pajanan ?
Gambar 1. Hubungan antara pajanan radiasi dengan efek. Respon molekuler, seluler clansel bervariasi antar individu; biomarker yang sesuai dapat berguna untukmengetahui fisiko clan juga intervensi terapi yang diperlukan [3].
173Puslitbang Keselamatan Radiasi ann Biomedika Nuklir-Badan Tenaga Nuklir Nasional
Prosiding Presentasi Ilmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
/toteJ Kartika Chandra. .1'4 Vesember :J,O04
Masalah utama penggunaan bio- sebagai suatu parameter dosis radiasi
marker adalah bahwa setiap biomarker terhadap gel, organ atau organisma. Deter-
minasi kerusakan inisial ini yang diinduk-mempunyai latar yang dapat berubah
karena faktor umur, pola hidup, ling-
kungan, clan faktor genetik endogenous
clan fisiologis. Oleh karena itu penting
untuk dikembangkan metode yang
si radiasi pengion menunjukkan bahwa
single strand breaks (SSB) pada DNA sekitar
2000 ssb I sell Gy. Kerusakan SSB ini dapat
diperbaiki secara e~atis dengan cepat
clan efisien [4].menunjukkan bahwa perubahan pada
biomarker hanya berhubungan dengan
pajanan radiasi clan bukan karena faktor
lingkungan clan fisiologi. Biomarker dapat
diklasifikasikan berdasarkan aplikasinya
Radiasi jug~ menginduksi double
strand breaks (DSB) sebagai kerusakan
kompleks yang tersusun paling tidak dari
dua kerusakanf patahan pada strand ber-
yaitu sebagai biomarker pajanan daD lawanan pada sekitar 20 bp DNA:"'Teknik
dosis, biomarker fisiko dan sensitivitas,
clan biomarker penyakit [3],
molekuIer memtmgkinkan unv.lk mengeta-
hui jumlah dan distribusi dsb dalam DNA
yang diinduksi oleh radiasi. KerusakanSeleksi biomarker yang tepat untuk
pajanan clan dosis radiasi bergantung yang diinduksi radiasi dapat diperbaiki
Facia skenario pajanan clan jaringan yang
tersedia untuk dianalisa. Makalah ini
dengan cara yang unik clan Bering kali
menyebabkan kondisi ntengarahyangmembahas secara mendalam biomarker Facia kematian sel [4,5]
pajanan clan dosis sebagai biomarker yang
unik akibat pajanan radiasi pengion baik
Radiasi LET tinggi clan dosis tinggi
radiasi LET rendah menyebabkan sekum-
secara ekstema maupun interna. Sedang-
kan biomarker sensitivitas clan penyakit
hanya akan diuraikan secara singkat.
pulan kerusakan yang padat (clustered
damage) pada suatu lokasi tertentu pada
DNA. Distribusi kerusakan yang tidak
II. BIOMARKER SPESIFIK RADIASIPENGION
homogen ini lebih sulit untuk diperbaiki
dibandingkan dengan kerusakan DNA
yang random. Clustered damage didefinisi-
11.1. Kerusakan DNA kan sebagai dua atau lebih kerusakan (basa
Kerusakan Facia DNA menimbul- teroksidasi, basa hilang, atau strand breaks)
kan perubahan yang diturunkan, seperti
mutasi, sehingga beralasan untuk meng-
gunakan kerusakan awal pada DNA
yang terjadi pada suatu tempat tertentu
dalam struktur heliks DNA. Dosis sangat
rendah sekitar 0,01 Gy dapat menimbulkan-
Puslitbang Keselamatan Radiasidan Biomedika Nuklir-Badan Tenaga Nuklir Nasional 174
Prosiding Presentasi Iltniah Keselatnatan Radiasi dan Lingkungan X
Hotel Kartika Chandra, .14 1;>esember ~O04
kerusakan clustered DNA, yang keselu-
ruhan terdiri dari 20% dsb. clan 80% jenis
semua kerusakan yang dapat diperbaiki.
Rasio clustered damage relatif terhadap fre-
kerusakan DNA lainnya. Total clustered kuensi total patahan DNA. Ini berpotensisebagai II sidik jari" dalam mengidentifikasi
kerusakan DNA yang unik akibat radiasi
damage akibat radiasi pengion 3-4 kali
lebih besar dari dsb dan nampaknya tidak
terjadi pada sel yang tidak diiradiasi. relatif terhadap kerusakan DNA yang
ditirnbulkan oleh sumber endogenous atauTingkat clustered damage yang terjadi
setelah radiasi eksterna lain [4].dapatsegera pajanan
digunakan sebagai dosimeter yang relatif
sensitif akibat pajanan radiasi. Karena 11.2. Aberasi Kromosom
sejumlah cluster atau sekumpulan ke- Setelah DSB pada DNA ditimbulkan
rusakan tersebut tidak dapat diperbaiki oleh radiasi pengion, alan terjadi rekombi-
nasi antara DSB dalam rangkaian prosesclan terakumulasi dalam sel, maka dapat
dideteksi pada waktu yang lebih lama perbaikan dengan mekanisme penggabu-
setelah pajanan [4,5].
Clustered damage berpotensi sebagai
kerusakan dilakukan yang dapat berupa inter kromosom (disen-parameter yangtrik clan translokasi) atau intra kromosompada gel atausegera Jarmgan yang
dipanen setelah irradiasi dan sebagai (cincin clan inversi parasentrik) [6].
biologis seseorang
dilakukan setelah
terhadapsempurna
~---
/'/
\/
"'")
/
./
~--~
175
Gambar 2. Ilustrasi kesalahan pada proses penggabungan kembali patahan interkromosom (translokasi) clan intra kromosom (inversi parasentrik)akibat radiasi [6].
---
PuslitbanK Keselamatan Radiasi dan Biomedika Nuklir-Badan Tenaga NuklirNasional
Prosiding Presentasi llmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
~ UoteJ KaJtika Chandra, .14 Vesember ~O04
Aberasi inter kromosom merupakan tempatjlokasi kerusakan multipel DNA
hasil penggabungan DSB pada dua kro- clan keterlibatan multipel kromosom
mosom yang berbeda, sedangkan intra dalam sebuah aberasi tunggal memerlu-
kromosom terjadi jika penggabungan DSB kan studi tambahan. Sejak adanya hubu-
teIjadi pada satu kromosom yang sarna ngan yang baik antara aberasi kromosom
baik pada lengan kromosom yang berbeda dengan kanker, hubungan antara aberasi
multipel kromosom dengan dosis(inter lengan) rnaupun pada lengan kro-
mosom yang sarna (intra lengan). mungkin memberikan gambaran sekilas
penelitian dari kejadian molekuler inisial
ke perubahan seluler clan terhadap
Kenyataannya, pasangan patahan yang
berdekatan adalah lebih mudah berinter-
kanker [3,6]
III. BIOMARKER PAJANAN DANDOS IS
perbedaan jenis aberasi kromosom, yaitu
interrasio kromosom terhadap intra
kromosom inter lengan (rasio F) dan rasio
inter kromosom terhadap intra kromosomRespon medis terhadap kecelakaan
intra lengan (rasio H) dapat digunakanradiasi melibatkan penggunaan sejuInlah
parameter dari dosimetri fisik, dosimetriuntuk menentukan jenis pajanan radiasi
terlibat dalam induksi aberasiyangbiologis, clan dosimetri klinik." Karena
sebuah biomarker adalah suatu 'ii1dikator
proses perubahan atau kerusakan padakromosom [6,7].
Penelitian terakhir dengan meng- sistem biologis, maka waktu pengambilan
sampel bergantung pada jells pajanan,
jells jaringan clan efek yang ditimbulkan.
kromosom dapat diidentifikasi,setiap Ill.I. Biomarker Pajanan Radiasi Internamenunjukkan bahwa beberapa aberasi
Jatuhan
radioaktif dapat menyebab-
kan pajanan tidak merata dari deposisi-
bahan radioaktif secara eksterna atau
dan pertukaran kromosom yang sebelum-
nya dianggap sebagai interaksi kromosom
yang sederhana, sesungguhnya melibat- Pada kasus kecelakaan nuklir,interna.kan lebih daTi dua kromosom khususnya kontaminasi radioaktifinterna isotop
pada tubuh akan terjadi. Kontaminsi
interna menjadi masalah efek tertunda
setelah pajanan radiasi dosis tinggi. Meka-
nisme kerusakan kromosom perlu dieva-
luasi kembali clan hubungan antara ketika pajanan kontaminan yang relatif
PuslitbangKeselal1latan Radiasi dan Biomedikq Nuklir-BaJJi1J1 Tenaga NukJir N~sional
176
Prosiding Presentasi Ilmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
JIOte!Kartika Chandra, .14 Vesember .:lO04
lama dari lingkungan clan memungkinkan
materi radioaktif tersebut pindah ke
sulit untuk mengembangkan skenario
kecelakaan akan menghasilkanyangdalam tubuh dengan berbagai jalur eko- konsentrasi aerosol cukup tinggi yang
logis. Masuknya berumurradioisotop mampu menghasilkan kerusakan radiasi
akut atau penyakit. Aerosolsuatupanjang secara ingesi menyebabkan leta-
litas akut yang lebih rendah karena partikulat dengan mudah diterbangkan
pajanan radiasi terjadi secara protraksi, angin, sehingga tidak menetap pada satu
lokasi dan juga konsentrasinya menurun
bersama waktu, Semua faktor ini menu-
tetapi tetap dapat menginduksi kerusakan
jaringan tertentu daD meningkatkan fisiko
kanker [8]. runkan fisiko efek radiasi akut 18]
Inhalasi adalah jalur utama masuk
bahan radioaktif ke dalam tubuh. Sangat
Tabell. Biomarker pajanan radiasiinterna [3]
Pencacahan berulang kali sete.lahpajanan
Cairan tubuh (darah, urin, airludah), udara ekshalasi, apusanhidung clan sampel feses
Pemancar partikel aKavan saia se!elahpajananPencacahan segera clan berulangkali setelah pajanan
~l
atau iarU1!!;an dari or!!;an targetCallan tubuh (darah, urin, airludah), udaI'a ekshalasi, artisanhidung clan sampel feses
Kapan saja setelah pajananSel atau jaringan dari organ target
Model biokinetika dapat digunakan
untuk mendeterminasi dosis materi radio-
ngan mempunyai kegunaan yang terbatas
untuk materi radioaktif yang terdeposisi
aktif yang terdeposisi secara intema dengan
menggunakan data masukan radionuklida
dalam tubuh karena distribusi dosis radi-
berdasarkan penghibunganjpencacahan
asi yang tidak homogen clan jaringanj
organ target radionuklida tidak mudah
seluruh tubuh clan organ target clan pengu-
kuran sampel clarah, urin, clan feses.
disampel sehingga perlu dikarakteristik
dengan cairan biologis yang ada untuk
keperluan evaluasi. lni khususnya terjadiSebagian besar biomarker kerusakan jari.
-177
-
Puslitbaug Keselamatan Radiasi dan Biome4ik~ Nuklir-J3Jldan Tenaga Nuklir Nasional
Prosiding Presentasi llmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
Uotel Kaltika Chandra. .14 Vesember 2004
untuk radionukIida pemancar alpa yang
lintasannya dalam jaringan hanya bebe-
rapa puluh micrometer. Biomarker lain
nuklida dalam tubuh yang merefleksikan
perubahan biologis dalam organ yang
menjadi target radionuklida [1].
perlu dikembangkan untuk deposisi radio-
111.2. Biomarker Pajanan Radiasi Ekstema
Tabe12. Biomarker pajanan radiasi eksterna [3].
Akut Seluruh Tubuh Sel darah limfositSel mukosa buccal
Jumlah sel clan Perubahan molekuler clanseluler pada jaringan segera setelah pajanan
Enamel ,gi,gi I
Sel darah limfosit IESR kapan saj~setelah pajanan
Kronik seluruh tubuh Aberasi
pajanankromosom kapan saja "setelah:.,
"f"..~
I
~~a~:~~i~_t:~A;"Sel darah limfositESR kapan saia setelah vaianan
Akut sebagian tubuh Perubahan molekuler dan seluler padajaringan segera setelah pajanan
Organ target Uji fungsi organ, biopsi bila munl!kin
111.2.1. Biomarker SitogenetikjSitologik
Biomarker Gold standard untuk an teknik pengecatan kromoso~~c untuk
pajanan ekstema adalah aberasi kromo- mendeteksi aberasi kromosom stabil jenis
pertukaran yang diinduksi radiasi, telahsom disentrik pada sel1imfosit darah tepi
yang diamati pada saat sel berada pada memungkinkan untuk dilakukan studi
tahap metafase daTi siklus sel. Aberasi terhadap radiasi dosis rendah. Dengan
teknik ini, dapat ditentukan perubahankromosom mempunyai sejarah yang
panjang sebagai biomarker pajanan dan
dosis dan masih tetap sebagai biomarker
frekuensi aberasi pada populasi manusia
yang besar sebagai fungsi daTi sen itivitas
radiasi, gaya hidup clan penuaan [1,9].
Marker lain pada sel limfosit antara
clan dosirnetri biologis yang paling sensitif
pada pajanan akibat kecelakaan clan kerja.
Telah digunakan untuk menentukan paja- lain jumlah absolut sel limfosit, Premature
Chromosome (PCC), clannan radiasi masa lalu ketika dosimetri Condensation
Prosiding Presentasi Ilmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
Ifotel Kaltika Chandra. .14 Vesember !J,0l)4
sensitif mengalami kematian, oleh karena clan tingkat keparahan dapat diketahui
itu setelah pajanan radiasi dosis relatif dari deplesi absolut gel limfosit darah
perifer yang terjadi segera (1-7 hari) setelahtinggi akan terjadi penurunan populasi
sebagai fungsi dari dosis clan waktu. Pada pajanan [3].
rentang dosis 1,5 -7 Gy, perkiraan dosis
Interphase
~
Gambar 3. Bioassai 'pada tahap metafase dan interfase terhadap sellimfosit yang diirradiasi. Sellimfosit distimulasi dengan suatu mitogen supaya keluar dari lase Go (fase istirahat) dan masuk kedalam siktus set untuk melakukan mitosis dalam waktu kultur 48 jam sehingga bisa dilakukanpengamatan aberasi kromosom saat metafase. Sedangkan PCC dan dilesi DNA mitokondria(mtDNA) dilakukan padasaat interfase baik, yang sedang bersiklusmaupun istirahat [9J.
Teknik FCC dapat digunakan untuk
mengevaluasi aberasi kromosom Facia sel
.limfosit dalam tahap interfase yang di fusi
dengan pajanan lokalf parsial, clan juga
sebagai bioindikator diagnostik penting
untuk keputusan tindakan transplantasi
dengan sel Chinese Hamster OvanJ (CHO) sel stem sumsum tulang pada kasus
atau sel HeLa dalam tahap mitosis clan pajanan dosis tinggi [9}
111.2.2. Profit Ekspresi Gen
Sel marnalia rnernpunyai respon
molekuler yang kompleks terhadap teka-
nan fisiologis dan genotoksik, dan sebagi-radiasi LET rendah clan tinggi. Selain ifu,
an dari respon tersebut ditunjukkan
melalui perubahan ekspresi gen. Sel line
dapat pula untuk mendiskriminasi secara
seluruh tubuhakurat antara pajanan
waktu 24 jam. Induksi DDB2, CDKNIA
dan XPC menunjukkan hubungan dosis
respon antara 0,2 -2 Gy pada 24 dan 48
jam setelah irradiasi. Hasil indalam ekspresi gen pada gel tersebut. Ini
membuat sellimfosit perifer sebagai pilihan menunjukkan bahwa tingkat relatif
ekspresi gen dalam gel lim-fosit periferuntuk profil ekspresi gen yang diinduksi
radiasi dalam gel indukjprimer. Respon manusia menye-diakanberpotensidari sekelompok gen baik yang teraktivasi perkiraan pajanan radiasi lingkungan
[1,2] .
Penelitian lain mengidentifikasiekspresi tinggi pada gen dalam sel
limfosit perifer manusia 12 jam setelah
atau terinaktivasi oleh pajanan radiasi
sebagai fungsi dosis, laju dosis, LET, fluks,
clan latar genetik dapat sebagai biomarker
yang informatif akibat radiasi [2].
Biomarker ini sedang dikembangkan
dengan menggunakan cDNA microarray
irradiasi 1 Gy. Diperoleh 4 gen yaitu
TRAIL reseptor 2, DRAL (sekarang
hybridization yang dapat mengidentifikasi dikenal sebagai FHL2), ClJclin G, dan gen
protein cyclin, yang menunjukkan > 85%
kesesuaian antara gen yang diinduksi
dengan microarray analisis dan dengan
RT-PCR. FHL2 adalah kelompoI< GTPase
terjadinya peningkatan ekspresi sejumlah
gen pada sellimfosit manusia yang dipajan
radiasi pengion. Gen yang paling responsif
adalah DDB2, yang mengkode untuk p48
subunit XPE, sebuah protein yang berperan
dalam proses perbaikan kerusakan DNA
akibat radiasi UV. Teljadi pula perubahan
tingkat mRNA pada gen CDKNIA (sebe-
lumnya disebut CIPI/WAFl), GADD45,
yang terlibat dalam interaksi antar protein'?
clan dalam regulasi transkripsional apop-
tosis. Gen protein CtJclin clan CtJclin G
mengatur siklus gel yang menandakan
adanya perubahan dalam pengaturan
BAX dalam set ML-l siklus gel setelah irradiasi. Data ini meng-
indikasikan bahwa ke 4 gen ini adalah
MDM2, A TF3 daD
kanker leukemia mieloid manusia yang
diirradiasi sinar gamma dengan dosis 0,02-
0,5 Gy. Diketahui pula bahwa kelima gen
kandidat yang berpotensi untuk diguna-
kan sebagai biomarker akibat pajanan
maksimum radiasi. Suatu pendekatan untuk meng-ekspresitersebut mencapal
pada sel ML-l clan selline kanker manusia
lainnya pada 4 jam setelah pemberian 20
Gy sinar gamma, kemudian secara cepat
an yang lebih akurat [10]menurun mendekati tingkat kontrol dalam-180
Pranding Presentasi llmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
lfoteJ Kartika Chandra, .14 Vesember IlO04
111.3. Biomarker Pajanan :rladiasi LET
Tinggilengan yang kecil ini, terjadi baik untuk
aberasi stabil (translokasi vs inversi
Terdapat sejumlah kerusakan biolo- perisentrik) maupun untuk aberasi tidak
stabil (disentrik vs cincin). Aberasi tidak
stabil bersifat letal terhadap gel
membelah, sedangkan aberasi stabil ber-
suat tidak letal sehingga masih dapat
diamati pada sel yang diirradiasi dan
turunannya beberapa tahun kemudian
gis yang unik akibat radiasi LET tinggi
yang dapat digunakan sebagai biomarker
yang spesifik terhadap radiasi jenis ini.
Biomarker ini dapat secara nyata mening-
katkan kekuatan studi epidemiologi pada
individu terpajan radiasi LET tinggi seperti
partikel alpa (dari radon, plutonium, urani- setelah pajanan. Dengan demikian, nilai F
aberasi stabil berpotensi sebagai biomar-
ker akibat pajanan LET tinggi di masa lalu
urn) atau netron (pada pekerja radiasi,
awak pesawat terbang). Adanya mutasi
titik TP53 yang tidak urnum pada 7 (37%) [6]dari 19 tumor paro dari penambang
uranium yaitu pada kodon 146-161 clan
Nilai F in vitro konsisten dengan in
vivo clan keduanya menunjukkan secara
195-208 serta tidak ada transversi G:C
menjadi T:A sebagai inversi paling umum
pada kanker paru akibat rokokjtobako,
nyata nilai lebih rendah untuk LET tinggi
dibandingkan dengan sinar-X atau
gamma. Data ini rnenunjukkan bahwa
nilai F sekitar 6 adalah karakteristik dari
radiasi LET ringgi, sedangkan nilai sekitar
15 atau lebih untuk sinar-X atau gamma
secara luas telah dianggap sebagai finger-
print kerusakan biologis akibat radon.
Radiasi LET tinggi menimbulkan
deposisi energi tidak homogen dengan
demikian DSB yang dihasilkan saling
berdekatan dibandingkan dengan DSB
yang dihasilkan oleh Tadiasi LET rendah
clan karsinogen kimia [7]. Meski sejurnlah
studi menunjukkan adanya perbedaan
rasio F antara LET tinggi dengan rendah,
tetapi dengan adanya teknik pengecatan
kromosom FISH, dataseperti sinar-X atau gamma atau klastogen
kimia. Konsekuensinya, dapat diharapkan
temyata
diperoleh menunjukkan perbedaan rasio
bahwa jumlah aberasi intra kromosom akan F tidak cukup konsisten [7,12,13,14,15].
Bahkan dapat dibuktikan bahwa rasio F
nyatatidak secara
sebagai sidik
dapat digunakan
terhadapJan paJanan
radiassi LETtinggi [14,15}
lebih banyak dibandingkan dengan aberasi
inter kromosom; menghasilkan nilai F yang
lebih kecil yang kemudian dapat menjadifingerprint
radiasi LET tinggi. Nilai F inter
kromosom terhadap intra kromosom, inter
Prosiding Presentasi llmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
Hotel Kartika Chandra, .14 Vesember .rIO04-
akan memberikan basil yang lebih diskri-
minatif daTi niIai F yang diusulkan
Lebih jauh lagi, :umumnya pata '.tan
pada DNA yang menyebabkan aberasi intra
kromosom intra lengan bahkan lebih berde- sebelumnya. Karena aberasi stabil intrakatan satu sarna lain dibandingkan dengan
patahan yang menyebabkan pembentukan
kromosom inb-a lengan relatif sering dan
dapat diamati pada waktu yang lama
aberasi intra kromosom inter lengan. Ini setelah terpajan, nilai H ini nampaknya
adalah dasar untuk mempredik-si bahwa
nilai H (rasio aberasi inter kromosom
terhadap aberasi intra kromosom intra
sebagai biomarker yang praktis terhadap
pajanan LET tinggi. Oleh karena itu nilai
H yang lebih kecil merupakan fingerprint
lengan) lebih bergantung pada LET radiasi
dibandingkan dengan nilai F (TabeI3)[7].
yang berpotensi terhadap pajanan radiasi
LET tinggi. Nilai H pada aberasi stabil
penelitian clan teoriSturn secara dapat, secara prinsip, diukur pada sel
(dan turunannya) dari individu yangmenunjukkan bahwa H berbedarasio
sekitar 3 faktor antara radiasi LET tinggi terpajan radiasi beberapa tahun yang
dengan klastogen lain yang serupa, dan lampau [7]
Tabe13. Relevansi jenis da..'1 raBiD aberasi kromosom [7]
Secara spesifik aberasi intra kromo-
som telah dianggap sebagai biomarker
pajanan radiasi LET tinggi di masa lalu.
kerusakan pada D~A yang banyak dan
padat pada suatu lokasi pada kromosom.
lni sangat berbeda dengan kerusakan
lasannya
adalah bahwa radiasi LET tinggi akibat hampir semua mutagen kimia,
damage sebagaimenimbulkan clustered smar-X atau proses penuaan umum yang
Duslitbang KeselamatanRadiasi dan Biomedika Nuklir-Badan Tenaga Nuklir Nasional
182
Prosiding Presentasi Ilmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
lIOteJ Kartika Chandra, .1'4 Vesember :1;004
me-rimbulkan kerusakatt DNA menyebar hanya 0,25 % pada mitosis ketiga.
dasarkan data yang diperoleh nampaknyahampir merata. Kerusakan DNA yang
padat dalam kromosom tunggal umumnya
akan mengalami kesalahan dalam proses
radiasi LET tinggi memang secara unik
menghasilkan nilai H rendah,
mempresentasikan sebagai suatu
marker dengan dasar teori yang kuat.
perbaikan, bahkan tidak dapat diperbaiki.
Konsekuensinya, kerusakan yang saling
berdekatan akibat radiasi LET tinggi ini
berpotensi besar menimbulkan aberasi intra
Secara praktis, teknologi untuk penguku-
ran inverse parasentrik masih dalam
kromosom. Sedangkan mutagen kimia, tahap sangat awal dan masih dibutuhkan
evaluasi sebaga:atas potensinyabiomarker [7],
sinar-X clan proses endogenous umumnya
menghasilkan patahan kromosom yang
didistribusi relatif merata pada beberapa Teknik pengecatan kromosom FISH
atau semua kromosom akan menimbuIkan
aberasiinter kromosom [16]
dengan satu atau duaftiga wama seperti
tidak memungkinkan pengarnatan aberasi
Contoh aberasi kromosomintra yang terjadi pada satu kromosom. Tetapi
teknik FISH multicolor banding (mBAND)adalah inversi perisentrik (kesalahan per-
baikan pada dua patahan pada lengan memungkinkan sebuah kromosom untuk
berbeda dari satu kromosom), inversi para-
sentrik (kesalahan perbaikan pada dua
diwamai dengan sejumlah band warna
yang mengindikasikkan adanya aberasi
intra kromosom. Teknik ini sangat ber-patahan pada satu lengan krornosorn yang
sarna) clan dilesi mterstisial. Sernua aberasi manfaat untuk mengetahui keberadaan
ini berpotensi stabil dan dapat diturunkan, biomarker aberasi kromosorn intra kro-
Oleh karena itu memungkinkal1 untuk mosom akibat pajanan radiasi LET tiilggi
memeriksa frekuensi aberasi intra kromo- di masa lalu [6].
som pada limfosit dati individu terpajan
lalu clan menggunakan hasilnya
memperkirakan apakah individu
IV BIOMARKER SENSITIVIT ASDAN PENYAKIT
masa
untuk
tersebut pernah terpajan clan pada dosis Sulit untuk menghubungkan secararadiasi LETtinggi berapa [16].
Aberasi kompleks umunmya tidaklangsung perubahan sensitivitas terhadap
tingkat dosis atau pajanan karena faktordapat ditransmisikan. Secara in vitro, paja- genetik atau lainnya yang mungkinmem-nan 0,5 Gy partikel alp a menyebabkan 5% pengaruhi perubahan yang diamati.
Setelah suatu proses penyakit diinisiasi,aberasi kompleks pacla mitosis pertama clan
183
Puslitbang Keselamatan Radiasi datI Blomedika Nuklir-Badan Tenaga Nuklir Nasional
Prosiding Presentasi llmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
UoteJ Kartika Chandra, 14 Vesember ~O04
dernikian semakin menegaskan bahwa
pengukuran translokasi dengan FISH
menjadi test yang paling akurat clan
sensitif untuk pajanan dengan dosis
terdapat beberapa perubahan biologis yang
berhubungan dengan penyakit tersebut.
Frekuensi biomarker penyakit sering relatif
dalam populasitinggI suatu yang
menunjukkan bahwa penyakit itu ada dan relatif rendah pada masa lamp au untuk
bahwa marker merupakan bagian dari digunakan sebagai biomarker prediksi
yang menggantikan metode sitogenetik
yang lebih klasik [16].
proses berkembangnya penyakit tersebut,
tetapi informasi yang ada sangat terbatas
untuk menunjukkan bahwa pajanan radiasi
v. PENUTUPbertanggung jawab terhadap penyakit [3].
Terdapat sejumlah kecil penyakitKeberadaan biomarker tidak berarti
akan berguna untuk manusia secaragenetik yang menunjukkan adanya pening-
katan sensitivitas penderita terhadap radia-langsung pada isu kesehatan masyarakat.
Adanya suatu biomarker stabil padasi pengion. Ini dapat diasumsikan sebagai
biomarker sensitivitas radiasi. Sebagian
besar simptom k1inis berhubungan dengan
penyakit diekspresikan dalam kondisi
homozigous. Terdapat pula
genom yang bergantung pada dosis clan
kualitas radiasi akan memberi-kan nilai
sebagian indi-penting terhadap epidemiologi radiasi.
Hanya sedikit biomarker yang diketahuividu mempunyai peningkatan sensitivitas
jelas manfaatnya untuk sturn epidemic-
logi terapan. Studi manusia yangterhadap radiasi ketika mereka sebagai
pembawa gen heterozigous [3]. mengkaji clan memvaliclasi bio-markerAberasi kromosom merupakan dikenal sebagai transisional. Transisional
prediktor paling efektif terhadap fisiko
kanker yang diketahui dengan peningkatan
frekuensi aberasi kromosom pada sel
dalam arti menjembatani gap antara
penelitian di laboratorium dengan di
lapangan, dimana suatu respon adalah
yang berhubunganlimfosit darah tepi variabel yang bergantung pada parameterdengan peningkatan frekuensi kanker pada
yang diuji yaitu pajanan.. sedangkan efek
atau susceptibilitas adalah 'lJariable bebas.
Setelah tervalidasi, biomarkerrespon
memberikan data yang renting untukterpajan meningkatkan kemampuan untuk
memprediksi kanker karena aberasi inidigunakan dalam pengkajian fisiko
ditransrnisikan yan,g kesehatan clan sebagai petunjuk untukkanker
...; merupakan
Dengan
dapat
lwllmark ~-j ~~ j program survelilens medis individual
Puslitbang Keselamatan Radiasi dan Biomedika Nuklir-Badan Tenaga Nuklir Nasional
darj induksi-184
Prosiding Presentasi Ilmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
lfoteJ Kartika Chandra, .14 Vesember ~O04
Masyarakat yang tinggal di ling-
kungan dengan pajanan radon yang tinggi,
juga para pekerja clan peneliti energi nuklir,
awak pesawat clan korban born atom H&N
sebagai biodosimeter untuk memperkira-
kan baik dosis maupun jenis pajanan
radiasi masa lalu pada suatu populasi.
secara nyata terpajan radiasi LET tinggi
seperti partikel alpa atau netron.DAFfAR PUSTAKA
1Konsekuensinya, determinasi apakah indi- AMUNDSON, S.A. and FORNACE,
A.J.Jr. Gene Expression Profiles forvidu tersebut khususnya yang menderita
kartker, benar pemahnyatasecara
menerima dosis radiasi LET tinggi adalah
Monitoring Radiation Exposure.
Radiation Protection Dosimetry. 97(1),
11-16.2001
2.
AMUNDSON,S., DO, K.T., SHAl-{AB,
s.
BITTNER, M" MEL TZER,P.
isu sosial dan legal yang penting. Tetapi
biomarker untuk mengindikasikan pajanan
radiasi masa lalu belum seluruhnya me-
TRENT, J.muaskan. Tantangannya adalah mencoba
menghubungkan ketiga jenis biomarker ini Identification
Biomarkerssehingga Perpheral Bloodmemungkinkan untuk inmeng-
hubungkan pajanan inisial dosis-respon Lymphocytes for Human Exposure to
Ionizing Radiation. Radiation Research
154, 342 -346. 2000.
3. COLEMAN, C.N., BLAKELY, W.F.,
FIKE, J.R., MacVmIE, T.J.,
dengan perubahan dalam frekuensi penya-
kit dalam suatu populasi. Perkembangan
teknik analisis ekspresigen memungkinkan
untuk dilakukan studi identifikasi perubah-
METTING, N.Fo, MITCHELL,
B.
an ekspresi pada sejumlah gen akibat
MOULDER,
.E.,
PRESTON, R.I.,irradiasi di masa lalu.
SEED, T.M., STONE, H.B., TOFILON,
P.H. and WONG, R.S.L. Molecular
and Cellular Biology of Moderate~
Dose (1-10 Gy) Radiation and
Potential Mechanisms .of Radiation
Dengan teknik FISH, aberasi kromo-
sam semakin terbuktisebagai gold standard
biomarker yang paling sensitif untuk radiasi
dosis rendah clan retrospektif biodosimetri.
Sensitivitas translokasi menggambarkan
hubungan khusus antara patahan kromo- Protecction: Report of a Workshop at
Bethesda, Maryland, December 17-18,som dengan radiasi pengion. Aberasi intra
2001 Radiation Research 159,812-834oleh karenakromosom itu berpotensi2003.sebagai biomarker stabil akibat pajanan
radiasi LET tinggi berpeluang digunakan
Puslitbang Keselamutan Radiasi dan Biomedika Nuklir-Badan Tenaga Nuklir Nasional 185
Prosiding Presentasi lilniah Keselalnatan Radiasi dan Lingkungan X
~ -', lfo~ Kartika Chandra, .14 Vesember :J,O04
4. HALL, E.J. Radiobiology for the
5rd ed. Philadelphia,
of Ionizing Radiation Exposure in
Radiologist. Human Peripheral BloodLippincott William & Wilkins. 2000. Lymphocytes. Radiation Research 159,
312-319. 2003.
5.
SUTHERLAND, B.M., BENNETT, P.V.,
SAP ARBAEV, M., SUTHERLAND, I.C. 11. VAHAKANIAS, K.H., SAMET,I.Mo,
and LA VAL,
J.
Oustered DNA METCAILF, R.Ao, WELSH,].ADamages as Dosemeters for Ionising
Radiation Exposure and BiologicalBENNETT, W.P., LANE, D.P. and
HARRIS/C.C. Mutation of p53 and ras
Responses. Radiation Protection Genes in Lung
Cancer from Uranium Miners. Lancet
Radon-associated
Dosimetry. 97(1),33-38. 2001.
BRENNER, D.J. and SACHS,6.
R.K.
339,576-580. 1992.
Chromosomal "Fingerprints" of Prior
Exposure to Densely Ionizing Radiation.
Radiation Research 140,134-142.1994.
7
Chromosome-Type Dicentric Inter-
changes to Centric Rings for Track-BRENNER, D.J., OKLADNIKOV A, N.,
HANDE, P. BURAK, L., GEARD, C.R. Clustered Compared with Random
and AZIZOV A, T. Biomarkers Specific
Breaks.
Radiation Research 146, 236-
240.1996.
13.
SCHWARTZ, ].L. and HSli, A. W.
metnj. 97(1), 69-73. 2001 Genetic and Cytogenetic Markers of
8.
Exposure High-Linearto
Energy
Transfer Radiation. Radiation Research
GUSEV II. A" GUSKOV A, A.K., and
ME1TLER, F .A. Medical Management
of Radiation Accidents. 2nd ed. CRC 148,587-592. 1997.
Press, Boca Raton. 2001
14.
SASAKI, M.S., TAKA TSUJI, T. and
9.
BLAKELY, W.F., PRASANNA, P.G.S. EJIMA, Y. The F Value Cannot be
GRACE, M.B. and MILLER,
A.C.
Ruled Out Chromosomalas a
Radiation Exposure Assessment Using Fingerprint of Radiation Quality
Radiation Research 150, 253-258. 1998.Cytological and Molecular Biomarkers.
Radiation Protection Dosimetnj. 97(1), 17-
23. 2001
10. KANG P ARK,K., SONG, GEORGE,K. WU,H OWEN~ C.L.
JEOUNG,
D., CHO, C., KIM, T., BAE, S. and YANG, T. and
Theoretica
LEE, S. and
,EE,
Y. Possible Biomarkers Experimental Tests of a Chromosomal
Prosiding Presentasi Ilmiah Keselamatan Radiasi dan Lingkungan X
JioteJ Kartika Chandra, .14 Vesember :lO04
Fingerprint for Densely Ionizing
Radiation Bassed on F Ratios Calculated
Jawab :
1. Kerusakan kromosom yang berupa
translokasi (intra kromosom atau interfrom Stable and Unstable Chromosome
kromosom) clan dilesijhilang bersifatAberrations. Radiation Research 151, 85-
91.1999.
AZIZOV A, T.V"16. MITCHELL,
C.R.,
stabil atau permanen sehingga bisa
dijumpai pada sel anak bila sel yang
mengalami defect kromosom im
berproliferasi.
HANDE, M.P., BURAK, L.E., TSAKOK,
I.M., KHOKHRYAKOV, V.F., GEARD,
Stable 2. Bisa dikatakanC.R. and BRENNER, D.]. tldak akan dapat
dikembalikan ke posisi semula karenaIntrachromosomal Biomarkers of Past
efek radiasi termasuk pada kromosomExposure to Densely Ionizing Radiation
bersifat random, artinya patahan
terjadi secara acak. Pemberian radiasi
in Several Chromosomes of Exposed
individuals. Radiation Research 162, 257-
263. 2004. ulang pada krornosorn yang sarna
kemungkinan besar akan menimbul-
tambahan, bukankan aberasi
perbaikan.
Kromosom
DISKUSI
hilang bukan karena3.dr. Bagaswoto Poedjomartono, Sp.KN(FK-UGMj RS Dr. Sardjito Yogjakarta)
Tentang kromosom, defect kromosom
overlap atau tersembunyi tetapi seba-
gaiakibat dari proses dilesi baikinter-
testial atau terminal yang menyebab-
kan patahan lenganj fragmen kromo-akibat radiasi kadang terjadi dislokasi
ataupun hilang atau berpindah tempatsom lepas. Patahan ini berpotensi
yang dapat mengakibatkan kelainanmembentuk struktur yang disebut
mikronuklei atau akanhancur.
2.
Himawan Anwar (PT. Pindo Deli)
genetik, bersifat permanen atautidak?
Ke depan, dengan kemajuan teknologi,
apakah bisa kelainan yang terjadi akibat
radiasi dilakukan back slide denganMana yang lebih berbahaya antara
radiasi alpa dengan radiasi beta?radiasi yang berlawanan dengan radiasi
semula sehingga kromosom dapat
kembali ke tempatsemula ?Jawab:
Hilangnya kromosom itu karena over-radiasi tidakKedua jenis ini
lap/ tersembunyi atau hilang karenaterlalu berbahaya bagi tubuh bila berada
di luar tubuh (sebagai sumber radiasi
eksterna) karena lintasannya di udara
2. Kerusakan Facia sel limfosit yang
spesifik disebabkan oleh radiasi
sangat pendek. Kedua jenis radiasi ini
berbahaya hila sebagai sumber radiasi
adalah penurunan jumlah limfosit
absolut segera setelah pajanan clan
aberasi kromosom spesifikyanginterna yang dapat masuk tubuh melalui
inhalasi, ingesi atau kulit. Di dalam tubuh, terjadi adalah kromosom disentrik,
dilesi interstisial,cincin, inversitingkat kerusakan yang ditimbulkan par-
tikel aIpa lebih besar dari beta karena parasentrik clan inversi perisentrik.
tingkat ionisasinya yang lebih besar meski
volumefluasan kerusakannya lebih kecil
dari yang ditimbulkan partikel beta
dr. Fadil Nazir (P3KRBiN-BATAN)
Dengan teknik FISH, apakah kita dapat
membedakan kerusakan kromosom
2.
sornatik dengan kromosom sexual?
Bagaimana kita membedakan kerusak-
an pada set limfosit akibat radiasi
dengan keracunan zat kimia atau obat-
obatan
Jawab
1 Teknik FISH khususnya multicolor
banding FISH akan lebih jelas menun-
jukkan kerusakan baik pada kromosom
kromosomautosom maupun sex.
Aberasi pada kedua jenis kromosom
dapat dibedakan selama kita dapat
membedakan kedua kromosom ter-
dengan
dibuat
mudah
kariotip
kromOSOff
188