KELOMPOK 18 :•DIXTRYSAN

•YUDITH•MARLISA•DIMAS

•FARADILLA•PADREPIO

•PATRICIA HUTAGALUNG•TEDDY•SIENNY

•BRIGITTA DE VEGA

Mutasi gen dan gangguan metabolisme asam amino

Skenario

Tn X, 32 thn, dosenKeluhan:

nyeri pd daerah lumbal sejak 2 bln lalu, intensitas makin

nyeri pd daerah bahu ketika beraktivitas urin menjadi coklat sejak bbrp bulan terakhir

RPD: menjalani ESWL tahun lalu utk batu ginjal

Hasil pemeriksaan fisik: Sclera kecoklatan, heliks kedua telinga berwarna

kehitaman Punggung: tidk ada deformitas tul blk, pergerakan fleksi

dan laterofleksi terbatas karena nyeri, tidak ada nyeri tekan, tidak teraba massa

Hasil laboratorium: Foto X-Ray tul blk : degenerasi diskus dan tampak

densitas kalsifikasi di lumbal 1-4 Urine: warna hitam

Mass spectroscopy: +ve homogensitic acidTes genetik molekuler: Mutasi titik gen HGD

Terminologi

Gen segmen molekul DNA yg mengandung semua informasi yg diperlukan untuk sintesis produk (rantai polipeptida atau molekul Rna), yg termasuk rangkaian pengkodean dan non pengkodean.

Parethesia kesemutanLumbal salah satu anggota vertebrae yg

berada di bawah vertebrae thoracal dan diatas vertebrae sacral

Analgesik bahan (obat) yg mengurangi nyeri tanpa menyebabkan hilangnya kesadaran

ESWL extracorporeal Shock Wave Lithotripsy : penghancuran batu saluran kemih dgn menggunakan gelombang kejut, berupa terapi non invasif.

Heliks tepi bebas superior dan posterior daun telinga

Efusi keluarnya cairan menuju suatu bagian atau jaringan, sebagai eksudasi atau transudasi

Rheumatoid factor penyebab sakit sendiBank gen suatu penyimpanan gen manusia

untuk penggunaan di masa mendatang

Diskus jaringan fibrocartilago yg berada di antara 2 tulang

Densitas kalsifikasi proses mengerasnya jaringan organik akibat deposit garam garam kalsium dlm substansinya

Homogentisic acid suatu hidrokarbon aromatik sbg bentuk antara dalam katabolisme tyrosin dan phenilalanin

Mass spectroscopy pelipatgandaan dan analisis spectra, pemeriksaan dengan menggunakan speltroskop

Coding sequence pasangan basa dlm mRna sebagai kode untuk urutan aa dari gen protein produk

Gen HGD homogentisat 1,2 dioksigenase yg membawa dan menyediakan pentunjuk untuk membuat enzim homogentisat oksidase

Alkaptonuria suatu aminoacidopathy resesif autosomal yg ditandai dg penumpukan homogentisat acid (HGA), yg disebabkan oleh defisiensi homogentisat dioksigenase.

ALKAPTONURIA

Kelainan genetik langka yang diwariskan dan disebabkan oleh gangguan metabolisme fenilalanin dan tirosin.

Ditemukan oleh Sir Archibald Edward Garrod. Penyakit resesif autosomal yang disebabkan oleh

cacat dalam enzim 1,2-dioksigenase homogentisate, yang berpartisipasi dalam degradasi tirosin. Akibatnya, produk sampingan beracun yang disebut tirosin asam homogentisat terakumulasi dalam darah dan diekskresikan dalam urin dalam jumlah besar (2.000 kali jumlah normal).

Resesif Otosomal

Biasanya kedua orang tua dari seorang individu dengan gangguan resesif otosomal adalah pembawa dari satu salinan gen mutasi tetapi tidak menunjukkan tanda-tanda dan gejala gangguan tersebut.

Alkaptonuria merupakan penyakit bawaan sejak lahir yang biasanya baru disadari setelah 30-40 tahun.

Prevalensi

Di Slovakia penyakit ini terjadi pada 1:19.000 orang. Dalam kelompok etnis lainnya, prevalensi sekitar 1:250.000. Hal ini dilaporkan sering di Republik Dominika, tetapi prevalensi yang tepat tidak diketahui.

Patofisiologi

Kelainan met. AA fenilalanin – tirosinSehingga asam homogentisat terakumulasi di

aliran darahUrin + O2 di udara pigment like polimer

(warna hitam pd urin)Kadar homogentisat dijaga sangat rendah

oleh ginjalTerakumulasi slm bertahun tahun @

tul.rawan seluruh tubuh

Gejala

Urin pada popok bayi mungkin gelapSekitar umur 30-40 mulai ada tanda tanda

eksternal akumulasi pigmen (bintik hitam pd sklera&heliks telinga)

Arthritis terutama pd tulang belakangEfusi sendi

DIAGNOSIS

1. TES URIN (Kadar HGA) : 1-8 gram/ hari.Urin berwarna kehitaman karena

teroksidasi.

DIAGNOSIS

2. Ochronosis : akumulasi HGA pada jar.ikat dan kartilago, menyebabkan bagian2 tertentu dr tubuh berwarna kehitaman.

DIAGNOSIS

3. Arthritis : tulang belakang (degenerasi diskus, kalsifikasi diskus, fusi vertebra), nyeri pada sendi lutut, pinggul, bahu.Dari pemeriksaan radiografi,ditemukan penyempitan joint space, deformitas padabagian lumbal.

DIAGNOSIS

4. Molecular gene testing : sequence analysis.

KOMPLIKASIBatu ginjalBatu prostatDeposisi pigmenKalsifikasi katupDilatasi aorta

KOMPLIKASI

Jantung : akumulasi pigmen di jantung dan pembuluh darah dapat menyebabkan penebalan katup aorta, menyebabkan insufisiensi katup, dilatasi aorta dideteksi dgn echocardiography. Kalsifikasi arteri koronaria dapat dideteksi melalui chest CT.

PENATALAKSANAAN

1. Nitisinone : mengurangi eksresi HGA di urin. Bekerja dgn cara menghambat 4-hidroxyphenylpyruvate dioxigenase, yaitu enzim yg memproduksi HGA.

PENATALAKSANAAN

2. Pain control untuk arthritis adalah hal yg khas pada alkaptonuria. Semakin tua, maka arthritis dapat semakin parah. Hal ini menyebabkan rasa sakit yang luar biasa, maka cara untuk mengatasinya yaitu dengan operasi.

PENATALAKSANAAN

Diet fenilalanin dan tirosin sering dianggap sebagai pengobatan alkaptonuria, namun persepsi itu adalah salah dan malah akan menyebabkan penyakit-penyakit lain yg lebih serius mengingat pentingnya fungsi kedua AA tsb bagi tubuh. Konsumsi vit.C dapat menurunkan benzoquinone acetic acid (derivate HGA), namun tidak memengaruhi ekskresi HGA, jadi hal ini bukan merupakan penatalaksanaan dari alkaptonuria.

PROGNOSIS

Alkaptonuria tidak menimbulkan kematian.

Mutasi Gen

Mutasi gen: perubahan-perubahan hereditas yang permanen dari DNA genom suatu organisme

Klasifikasi MutasiMenurut Ukuran

Mutasi titik/noktah (point mutation): Mutasi Diam (Silent Mutation)

Perubahan pada satu basa yang tidak mengubah asam amino yang dikode

Mutasi Tak Bermakna (Nonsense Mutation)Perubahan pada satu basa sehingga terbentuk kodon stop

Mutasi Salah Makna (Missense Mutation)Perubahan pada satu basa sehingga terbentuk asam amino lain

Mutasi Pergeseran Kerangka (Frameshift Mutation)Penambahan atau penguran satu basa atau lebih yang menyebabkan pergeseran dari kerangka pembacaan

Mutasi Menyeluruh (Gross Mutation)Mutasi yang melibatkan seluruh gen, kromosom/perangkat kromosom

Menurut KualitasMutasi Struktural

Perubahan pada kandungan nukleotida gen Mutasi Subtitusi (pergantian) Mutasi Delesi (pengurangan) Mutasi Insersi (penambahan)

Mutasi Pegaturan UlangPerubahan lokus gen Translokasi Inversi

Nama lain : homogenisat 1,2 dioxygenase ; HGO

Menghasilkan enzim HGDMemecahkan 2 asam amino : fenilalanin &

tirosinMenguraikan homogenisat maleilasetoasetatMaleilasetoasetat molekul kecil energi untuk

tubuh

Gen HGD

Mutasi Gen HGD

HGD: Homogentisate 1,2-dioxygenaseFungsi: memberi instruksi untuk membuat

enzim homogentisate oksidaseTerletak di 3q13.33Di ekspresikan di usus besar, usus halus,

pankreas, ginjal, hatiMutasi Gen HGD: mutasi missense di gen

autosomal

Mutasi gen HGD : penumpukan homogenisat di jar. Ikat : tulang rawan dan kulit

tulang rawan dan kulit lebih gelap

Sendi mengalami arthritis / rheumatoid

Ekskresi urin gelap jika terkena udara

Tambahan

G270R pada posisi 270 asam amino Glysin berubah menjadi Arginin

c.975G>A kodon ke 975, asam amino Guanin berubah menjadi Arginin

DAFTAR PUSTAKA

Goldman : Cecil Medicine, 23rd ed.Harrison’s Internal Medicine, 17th ed.Clinical Medicine 6th ed. Kumar & Clark.Gene Reviews. Alkaptonuria. 2010.

(http://ncbi.nlm.nih.gov)Biokimia harperBiokimia kedokteran dasarPatologi umum & sistemikhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/http://emedicine.medscape.com/article/941530-overviewhttp://www.medicinenet.comhttp://www.detikhealth.com