7/26/2019 Farmakogenomik Statin
1/4
Metabolisme
Enzim sitokrom P450
Statin dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 mikrosomal (CYP) yang merubah obat
lipofilik ini menjadi molekul hidrofolik. Statin seperti lo!astatin ator!astatin dan
sim!astatin kebanyakan dimetabolisme oleh CYP450 isoen"im CYP#$4 sedangkan
flu!astatin oleh CYP%C&. Selain CYP#$4 dan CYP%C& CYP%' dan CYP#$5 juga
memiliki kontribusi dalam metabolisme statin tertentu. arena path*ay en"imatik P450
berperan dalam biotransformasi statin polimorfisme pada en"im ini akan mempengaruhi
metabolisme statin dan efikasi pengobatannya.
+espon obat pada pasien yang mendapat ator!astatin dengan dosis ,0 mg-hari dan
memiliki CYP#$4 !arian $%&0/ lebih rendah dan mengakibatkan penurunan kadar 'C
yang lebih sedikit dibandingkan dengan pasien yang memiliki alel *ildtype. 1amun alel 24
dan 2, / dilaporkan dapat meningkatkan respon obat pada pengobatan dengan menggunakan
statin.
Carrier alel CYP#$52, akan mengekspresikan CYP#$5 sedangkan alel CYP#$52#
menurunkan ekspresi CYP#$5 dan dikaitkan dengan perbedaan efikasi dari statin tertentu.
Penelitian i!isto et al menunjukkan adanya kaitan antara genotip CYP#$5 dengan respon
lipid terhadap lo!astatin sim!astatin dan ator!astatin. Penurunan 'C yang lebih besar
terjadi pada 3arrier alel CYP#$52# dibandingkan dengan pemilik CYP#$5.
Carrier alel CYP%' mutan homo"igot menunjukkan adanya penurunan total
kolesterol yang lebih signfikan namun memiliki kejadian efek samping yang lebih tinggi
karena terjadinya penurunan metabolisme sim!astatin menyebabkan konsentrasi obat dalam
plasma yang lebih tinggi daripada 3arrier CYP%' *ildtype.
Transporter
ABC transporter
Salah satu dari sistem transport yaitu $Pbinding 3assette subfamily ($C) berperan
dalam efflu6 obat pada hati dan mempengaruhi akti!itas antihiperlipidemia statin. eberapa
gen yang berkaitan dengan $C transporter terlibat dalam sifat farmakokinetik ($C,
$CC% $C/% $C,,) dan farmakodinamik ($C$, $C/5 $C/7) statin.
7/26/2019 Farmakogenomik Statin
2/4
8fek dari transporter !arian $C, (yang mengkode pglikprotein suatu transporter
efflu6) pada farmakokinetik statin telah diteliti dalma berbagai penelitian. Polimorfisme
3.,%#C9 3.%::/9 dan 3.#4#5C9 pada gen $C, adalah !arian yang paling banyak
diteliti. $lel $C, #4#5 dapat menyebabkan terganggunya efflu6 dan meningkatkan
absorpsi statin pada usus. Penelitian lain menunjukkan bah*a 3arrier alel $C, ,%#
yang medapat terapi sim!astatin memiliki penurunan kolesterol total dan 'C yang lebih
besar dibandingkan dengan 3arrier *ildtype polimorfisme %::/9$- juga menunjukkan
hasil yang sama.
$C/5 dan $C/7 terlibat dalam transpor kolesterol intraselular dan bertindak
sebaga mediator dalam ekskresi 3airan empedu sehingga gangguan yang terjadi pada
path*ay ini dapat menimbulkan efek pada biosintesis kolesterol dan respon terhadappengobatan statin. ajinami et al menemukan bah*a !arian ',&; pada $C/7 se3ara
siginifikan meningkatkan penurunan kadar 'C dibandingkan dengan homo"igot *ild
type.
ransporter lain yang dapat mempengaruhi farmakokinetik statin adalah transporter
efflu6 $C/% yang juga dikenal sebagai breeast 3an3er resistant potein (+CP) yang
memodulasi absorpsi dan eliminasi statun termasuk rosu!astatin dan ator!astatin. S1P
$C/% 3.4%,C9$ menurunkan akti!itas transport +CP sehingga dapat membatasi absorpsistatin. Carrier polimorfisme 3.4%,$$ dari gen $C/% memiliki peningkatan $?s) memiliki peranan penting
dalam uptake dan efikasi obat banyak terekspresikan pada hati usus dan otak.
Polipeptida pentranspor anion organik ,, (>$P,,) yang sebelumnya dikenal
dengan >$P% >$PC dan transporter spesifik hati , merupakan anggota golongan solute
3arrier >$P yang dikode oleh gen SC>,,. >$P,, adalah glikoprotein dengan &,
asam amino yang merupakan transporter influ6 utama pada membran plasma hepatosit.
Selain >$P,, ada >$P lainnya antara lain >$P,# yang hanya ada pada hati
>$P,$% pada hati usus dan otak serta >$P%, pada hati usus halus dan otot rangka.
>$P,, terlibat dalam transportasi sejumlah senya*a endogen dan eksogen termasuk
7/26/2019 Farmakogenomik Statin
3/4
asam empedu bilirubin hormon tiroid metotreksat dan statin. ;asil penelitian menunjukkan
bah*a >$P,, mentransport semua jenis statin.
'alam beberapa penelitian 3arrier polimorfisme 3.5%,9C hetero"igot maupun
homo"igot menunjukkan konsentrasi ator!astatin plasma yang lebih tinggi karena adanya
penurunan uptake oleh hati. Sementara itu haplotip 3.#77$9/ dapat meningkatkan akti!itas
>$P,, dan menurunkan konsentrasi statin.
Sejumlah penelitian menunjukkan adanya alel 2,b meningkatkan akti!itas transpor
dibandingkan alel 2,a. Selain itu adanya single 3opy dari alel 2,5 menurunkan uptake oleh
hati se3ara siginifikan dan peningkatan konsentrasi plasma statin akan meningkat dengan
adanya % 3opy alel 2,5.
Target obat
Apolipoprotein E
$po8 memiliki banyak perana dalam metabolisme lipid. $po8 adalah mediator metabolisme
lipid dengan berikatan dengan reseptor lipid atau lipoprotein dan memodulasi transport
@' dan kilomikron dari plasma ke hati. $po8 memiliki polimorfisme gen dengan # alel
yaitu 8% 8# (*ildtype) dan 84.
eberapa penelitian menemukan bah*a alel 84 dikaitkan dengan penurunan respon
terhadap statin dibandingkan dengan alel 8%. etidakpatuhan penggunaan statin banyak
ditemukan pada pasien 3arrier 84 diduga karena efikasi terapi yang rendah dan adanya
ad!erse effe3t. Salah satu penelitian menunjukkan bah*a lakilaki dengan alel 8%
menunjukkan penurunan 'C dan kolesterol total yang signifikan dibandingkan
perempuan dengan alel 8%. Sebagai hasilnya kemungkinan besar efek antihiperlipidemia dari
!ariasi $po8 ini spesifik pada salah satu gender.
C!olesteryl Ester Trans"er Protein (CETP
C8P terlibat dalam transport kolesterol dari jaringan perifer untuk dikembalikan ke hati dan
terlibat dalam transport trigliserida (' @' dan ;'). Polimorfisme yang umum
terjadi pada gen C8P adalah aA , yang meningkatkan C8P sehingga dapat menurunkan
kadar ;'C. ' yang lebih rendah teramati pada genotip ,, juga terjadi peningkatan
resiko terkena penyakit jantung koroner dibandingkan dengan genotip %%. Progresi
aterosklerosis pada 3arrier ,, yang mendapat terapi pra!astatin lebih lambat dibandingkan
7/26/2019 Farmakogenomik Statin
4/4
3arrier %% sedangkan 3arrier %% tidak menunjukkan adanya penurunan progresi
aterosklerosis *alaupun memiliki ;' yang lebih tinggi.
1amun penelitian lain menunjukkan bah*a *alaupun 3arrier ,, yang mendapat
terapi statin memiliki ;'C yang lebih rendah mereka memiliki resiko terkena infark
miokardial dan resiko kematian akibat iskemia jantung yang lebih rendah dibandingkan
dnegan 3arrier %%
Enszim #M$%CoA red&ktase
Statin adalah inhibitor kompetitif dari ;B/ Co$ rduktase (;B/C+) yang akan menurunkan
sintesis kolesterol dengan menghambat perubahan ;B/ Co$ menjadi asam me!alonat.
@arian dari gen ;B/C+ yaitu S1P,% (rs,:%4474,) dan S1P%& (rs,:%#7540). edua S1P
ini menurunkan respon terhadap terapi statin sehingga dapat menurunkan efek
antihiperlipidemia statin.. salah satu penelitian menunjukkan bah*a S1P,% dan S1P%&
berkaitan erat dengan penurunan respon terapi pra!astatin penurunan kolesterol total lebih
rendah %%= dibandingkan dengan partisipan yang tidak memiliki kedua alel tersebut dan
penurunan 'C lebih rendah ,&= dibandingkan dengan non 3arrier.
$en ')*
inesinlike protein dikode oleh gen D dan terlibat dalam transport molekul intraselular
pada beberapa jaringan termasuk sistem peredaran darah. eberapa penelitian menunuukkan
bah*a S1P rp :,& $rg (rs%0455) pada gen D dapat mengganggu respon terhadap terapi
statin dan dikaitkan dengan penyakit jantung koroner.
Top Related