Manfaat Terapi Statin pada Tatalaksana Hepatitis C

EVIDENCE-BASED CASE REPORT

Oleh:

Sharon Sandra

NPM: 1306399821

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

DIVISI HEPATOLOGI - DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO

1

BAB 1

PENDAHULUAN

Hepatitis C merupakan salah satu masalah kesehatan yang penting, sampai saat ini diperkirakan

sekitar 170 juta orang di seluruh dunia yang terkena penyakit ini. Prognosis dari penyakit ini

berhubungan dengan progresi menjadi kronik. Lebih dari 5-25% kasus hepatitis kronik akan

menjadi sirosis dalam 30 tahun, dan akhirnya dapat menjadi karsinoma sel hati. 2 Sampai saat

ini terapi standar untuk infeksi virus hepatitis C (VHC) adalah kombinasi pegylated interferon

α (PEG-IFN-α) dan ribavirin. Tujuan dari terapi HCV untuk mencapai sustained virological

response (SVR) sehingga tidak terjadi komplikasi penyakit hati kronik, seperti gagal hati,

karsinoma sel hati, dan kematian.3

Kasus infeksi VHC dengan genotype 1 yang diberikan terapi kombinasi PEG-IFN-α

dan ribavirin selama 48 minggu, sustained virological response (SVR) hanya tercapai pada

40%-50% kasus. Genotipe 2 dan 3 memberikan respon yang lebih baik dengan terapi

kombinasi, dimana SVR tercapai pada hampir 80% kasus. Oleh karena itu, terapi yang ada saat

ini masih kurang memuaskan dan dibutuhkan strategi baru untuk meningkatkan angka kejadian

SVR.4

Metabolisme lipid pejamu mempunyai peranan penting dalam siklus hidup VHC,

seperti pada proses masuknya virus ke dalam hepatosit maupun replikasinya. Selain itu

interaksi antara pejamu dan virus dapat menyebabkan kelainan metabolik seperti steatosis

hepatis dan resistensi insulin, dan pada akhirnya menyebabkan penurunan SVR.5 Statin

merupakan obat yang sering digunakan untuk terapi dislipidemia dengan cara menghambat 3-

hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Studi invitro menunjukan,

bahwa statin, terutama fluvastatin, dapat menghambat replikasi RNA VHC, dan jika

dikombinasi dengan Peg-IFN-α, dapat meningkatkan efek antivirus dari Peg-IFN-α.6

Beberapa studi di manusia mengenai peranan statin pada terapi VHC sudah dilakukan.

Studi oleh Mihaila dkk menyatakan bahwa statin sebagai monoterapi dapat menurunkan RNA

VHC.7 Namun beberapa studi lain menunjukan bahwa statin sebagai monoterapi tidak

menunjukan efek untuk mencegah replikasi VHC,5 tapi meta-analisis mengenai peranan obat

dislipidemia (statin atau fibrat) seperti monoterapi menunjukkan penurunan RNA VHC yang

signifikan.8

2

Selain studi statin sebagai monoterapi, terdapat beberapa studi lain mengenai efektifitas

statin jika dikombinasi dengan Peg-IFN- α dan ribavirin. Studi oleh Etani dan Ida dkk

menunjukan bahwa pemberian Fluvastatin pada anak dan remaja menunjukkan peningkatan

kejadian SVR. 9 Studi kohort lain menunjukan kombinasi statin dengan terapi standar VHC

meningkatkan angka kejadian SVR. Studi Kondo dkk dengan metode randomisasi prospektif

menunjukan angka kejadian SVR lebih tinggi pada grup kombinasi fluvastatin dengan terapi

standar dibandingkan grup kontrol.4 Studi oleh Eldaem dkk menunjukan efek serupa dimana

kombinasi dengan fluvastatin meningkatkan SVR dan menurunkan viral load pada pasien

relaps.10 Hal serupa ditunjukan pada studi oleh Atsukawa dkk, bahwa penambahan fluvastatin

meningkatkan angka SVR pada pasien VHC genotype 1b dengan viral load yang tinggi.11

Maka pada makalah ini akan membahas mengenai peranan statin yang dikombinasikan dengan

Peg-IFN- α dan ribavirin dalam meningkatkan angka kejadian SVR.

3

BAB II

ILUSTRASI KASUS

2.1 Ilustrasi Kasus

Pasien wanita 65 tahun rutin berobat ke poli Hepatologi RSCM untuk penyakit hepatitis C.

Pasien ini merupakan ibu rumah tangga yang mendapat infeksi VHC ketika mendapat transfusi

darah 20 tahun lalu saat melahirkan. Pasien diketahui hepatitis C genotipe 1b 3 tahun yang lalu

dan sudah mendapat pengobatan dengan Peg-IFN-α-2a dan ribavirin 1000 mg selama 12 bulan.

Pasien awalnya memiliki RNA-VHC sebanyak 4,6 x 10^6 IU/mL dengan gambaran USG

sesuai dengan penyakit hati kronik dan fibroscan F3. Setelah 6 bulan pengobatan, RNA VHC

sudah tidak terdeksi dan di akhir pengobatan RNA VHC tetap terdeteksi. Namun RNA VHC

kembali terdeteksi setelah 6 bulan berhenti terapi sebanyak 6,2x 10^6 IU/mL. Pasien sampai

saat ini rutin berobat ke poli hepatologi, dengan gambaran terakhir USG menunjukkan awal

sirosis dengan hasil fibroscan F4.

2.2 Masalah Klinis

Dari kasus tersebut timbul pertanyaan, apakah pemberian statin dapat meningkatan angka

kejadian SVR pada pasien hepatitis C.

P : pasien hepatitis C

I : Statin dikombiasi dengan Peg-IFN- α dan ribavirin

C : Peg-IFN- α dan ribavirin

O : sustained virological rate (SVR)

4

BAB III

METODE

3.1 Metode Penelusuran

Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut dengan melakukan

penyusuran sari pustaka dengan menggunakan Pubmed dan Cochrane, dengan menggunakan

kata kunci “hepatitis c” AND “statin therapy” AND “SVR” dengan menggunakan batasan: 1)

publikasi dalam 5 tahun terakhir, 2) studi pada manusia, 3) menggunakan bahasa Inggris. Pada

penelusuran awal didapatkan 16 artikel. Kriteria inklusi meliputi meta-analisis dan

berhubungan dengan masalah klinis. Berdasarkan kriteria inklusi didapatkan 1 artikel meta-

analisis.

Gambar 1. Skema Pencarian dan Pemilihan Artikel

3.2 Telaah Kritis

Studi yang diperoleh dilakukan telaah kritis dengan melakukan penilaian terhadap validitas,

hasil, serta kemamputerapan uji klinis. Pencarian jurnal melalui Pubmed dan Cochrane

ditemukan satu meta-analisis yang relevan dengan pertanyaan kritis. Telaah kritis dari

metaanalisis ini menggunakan Assess Methodological Quality of Systematic Review

(AMSTAR). 12 Telaah kritis jurnal dapat dilihat pada table berikut.

Pubmed

13

Cochrane

3

Kriteria Inklusi: meta-analisis

1 studi: Zhu et al, 2013 Statin therapy improves response to interferon α and ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis1

5

Tabel 1. Telaah Kritis 12

1. Was an ‘a priori’ design provided?

The research question and inclusion criteria should be established before the conduct of the review.

Yes

2. Was there duplicate study selection and data extraction?

There should be at least two independent data extractors and a consensus procedure for disagreements

should be in place.

Yes

3. Was a comprehensive literature search performed?

At least two electronic sources should be searched. The report must include years and databases used

(e.g. Central, EMBASE, and MEDLINE). Key words and/or MESH terms must be stated and where

feasible the search strategy should be provided. All searches should be supplemented by consulting

current contents, reviews, textbooks, specialized registers, or experts in the particular field of study,

and by reviewing the references in the studies found.

Yes

4. Was the status of publication (i.e. grey literature) used as an inclusion criterion?

The authors should state that they searched for reports regardless of their publication type. The

authors should state whether or not they excluded any reports (from the systematic review), based on

their publication status, language etc.

Yes

5. Was a list of studies (included and excluded) provided?

A list of included and excluded studies should be provided.

Yes

6

6. Were the characteristics of the included studies provided?

In an aggregated form such as a table, data from the original studies should be provided on the

participants, interventions and outcomes. The ranges of characteristics in all the studies analysed e.g.

age, race, sex, relevant socioeconomic data, disease status, duration, severity, or other diseases should

be reported.

Yes

7. Was the scientific quality of the included studies assessed and documented?

‘A priori’ methods of assessment should be provided (e.g., for effectiveness studies if the author(s) chose

to include only randomized, double-blind, placebo controlled studies, or allocation concealment as

inclusion criteria); for other types of studies alternative items will be relevant.

Yes

8. Was the scientific quality of the included studies used appropriately in formulating conclusions?

The results of the methodological rigor and scientific quality should be considered in the analysis and

the conclusions of the review, and explicitly stated in formulating recommendations.

Yes

9. Were the methods used to combine the findings of studies appropriate?

For the pooled results, a test should be done to ensure the studies were combinable, to assess their

homogeneity (i.e. Chi-squared test for homogeneity, I²). If heterogeneity exists a random effects model

should be used and/or the clinical appropriateness of combining should be taken into consideration

(i.e. is it sensible to combine?).

Yes

10. Was the likelihood of publication bias assessed?

An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot,

other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test).

No

11. Was the conflict of interest stated?

Potential sources of support should be clearly acknowledged in both the systematic review and the

included studies.

No

7

BAB IV

HASIL

Studi oleh Zhu meliputi 5 randomized controlled trials (RCT) dengan total 454 pasien, 441

merupakan genotype 1 dan 13 merupakan genotype 2. Karakteristik dari 5 studi yang terlibat

dalam meta-analisis dapat dilihat pada table 2

Tabel 2. Karakteristik RCT

Terdapat perbedaan jenis statin yang dipakai pada studi-studi ini, 2 studi menggunakan

fluvastatin, 1 studi menggunakan fluvastatin atau simvastatin, 1 studi menggunakan

rosuvastatin, dan 1 studi menggunakan pitavastatin. Empat dari studi ini menggunakan Peg-

IFN-α dan ribavirin, sedangkan 1 studi menggunakan IFN-α dan ribavirin.

Pemberian statin yang dikombinasikan dengan IFN-α dan ribavirin, statin

meningkatkan angka kejadian SVR (OR: 2,02, 95% CI: 1,38-2,94), tidak ditemukan

heterogenitas diantara studi-studi ini (I2= 0%, p = 0,80). Statin juga akan meningkatakan

kejadian SVR pada VHC genotype 1 (OR: 2,11, 95% CI: 1,4-3,18), tidak ditemukan

heterogenitas (I2= 0%, p=0,72). Hasil dari metaanalisis ini dapat kita lihat pada gambar 2.

Dua studi memberikan data mengenai Rapid Virological Response (RVR) dan Early

Virological Response (EVR) dapat dilihat pada gambar 3. Dua studi membahas mengenai RVR

dan didapatkan hasil bahwa statin meningkatkan kejadian RVR jika dikombinasikan dengan

IFN-α dan ribavirin, dibandingkan pemberian dual terapi saja. (OR = 3.51, 95% CI: 1.08–

11.42), dengan I2 = 0%, p = 0.35. Data mengenai EVR didapatkan dari 3 studi, dimana statin

akan meningkatkan EVR dengan OR = 1.89, 95% CI: 1.20–2.98. Tidak ada heterogenitas

antara studi (I2= 23%, P = 0.27). Tidak ditemukan peningkatan efek samping pada kelompok

intervensi dan angka kejadian loss to follow up tidak mencapai 10% pada semua studi.

8

Gambar 2. Metaanalsis SVR pada pasien hepatitis C dan hepatitis C genotipe 1.

Gambar 3. Metaanalisis dari Rapid Virological Response dan Early Virological Response.

9

BAB V

DISKUSI

Hasil dari studi metaanalisis ini mengenai efek statin dikombinasikan dengan IFN-α dan

ribavirin sebagai terapi anti VHC, didapatkan hasil bahwa statin dapat meningkatkan RVR,

EVR, dan SVR jika dibandingkan dengan kombinasi IFN-α dan ribavirin saja. Subgrup analisis

pada genotype 1 juga memberikan hasil yang sama. Tidak ada efek samping yang dilaporkan

dari 5 metaanalisis ini. Studi lain juga menyatakan bahwa statin tidak meningkatkan risiko

hepatotoksik yang berat pada pasien dengan hepatitis C. Oleh karena keefektifan dan keamanan

statin, statin dapat diberikan sebagai kombinasi dari terapi IFN-α dan ribavirin untuk

meningkatkan efektivitas, terutama pada genotipe satu.

Statin merupakan obat yang sering diresepkan dan digunakan untuk pencegahan

penyakit kardiovaskular. Beberapa mekanisme kerja statin yang mempengaruhi terapi hepatitis

C kronik karena mempengaruhi jalur lipid intraselular dan terapi sindrom metabolik. Proses

penyusunan, maturasi, degradasi, dan sekresi dari hepatitis C sangat dipengaruhi oleh very low

density lipoprotein (VLDL). Partikel dari VHC merupakan lipoviroparticles (LVPs), yang

mengandung RNA virus, trigliserida, kolesterol, protein inti VHC, apolipoprotein B dan E.

Statin dapat menghambat sintesis kolesterol dengan menghambat HMG-CoA reductase. Statin

juga menghambat sintesis protein geranylgeranyl geranylated yang dibutuhkan untuk replikasi

VHC. Protein geranylgeranylated dan kolesterol berperan penting pada replikasi RNA VHC.

Selain itu statin juga menurunkan risiko steotosis, yang akhirnya dapat meningkatkan SVR.1

Beberapa keterbatasan dalam meta-analisis ini adalah jumlah sampel yang kecil,

terdapat unpublished studi yang tidak ikut dalam metaanalsis ini yang dapat menyebabkan bias.

Studi ini juga tidak bisa membedakan statin mana yang lebih superior karena statin yang

digunakan dalam studi ini sangat berbeda dan tidak ada cukup data untuk melakukan analisis

subgroup. Studi in vitro menyatakan bahwa statin mempunyai efek inhibisi replikasi VHC yang

berbeda dan fluvastatin merupakan statin paling efektif dan pravastatin kurang efektif.

Kekurangan lain adalah metaanalisis ini tidak dapat menganalisis apakah statin meningkatkan

SVR pada genotype 2 dan 3 karena kekurangan data. Walaupun demikian, terdapat cukup data

mengenai genotipe 1 sehingga pooled SVR dan analisis sensitivitas dapat dihitung, dan studi-

studi ini tidak heterogen dengan I2 <25%, menguatkan validitas dari studi ini.

10

BAB VI

KESIMPULAN

Kombinasi statin dengan IFN-α dan ribavirin untuk terapi hepatitis C, meningkatkan SVR,

EVR, dan RVR, jika dibandingkan dengan IFN-α dan ribavirin saja, terutama untuk genotype

1, tanpa terjadi peningkatan efek samping dan withdrawal. Statin dapat dipertimbangkan

sebagai terapi adjuvant terhadan IFN-α dan ribavirin untuk meningkatkan repon terapi.

11

Daftar Pustaka

1. Zhu Q, Li N, Han Q, et al. Statin therapy improves response to interferon α and

ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis. Antiviral

Research 2013;98:373-379.

2. Ferenci P. Response guided therapy in patients with chronic hepatitis C – Yesterday,

today and tomorrow. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology.

2012;26(4):463-469.

3. Omata M, Lim S-G, Chuang W-L, et al. APASL consensus statements and

management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int. 2012.

4. C. Kondo, H. Kidokoro, M. Atsukawa, et al. An open-label randomized controlled

study of pegylated interferon/ ribavirin combination therapy for chronic hepatitis c

with versus without fluvastatin. Journal of Viral Hepatitis. 2012;19:615-622.

5. Zhu Q, Li N, Han Q, et al. Statin therapy improves response to interferon α and

ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis. Antiviral

Research. 2013;98(3):373-379.

6. Ikeda M, Abe K-i, Yamada M, Dansako H, Naka K, Kato N. Different anti-HCV

profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon.

Hepatology. 2006;44(1).

7. Mihăilă R, Nedelcu L, Frăţilă O, et al. Lovastatin and fluvastatin reduce viremia and

the pro-inflammatory cytokines in the patients with chronic hepatitis C. Hepato-

gastroenterology. 2009;56(96):1704.

8. Grammatikos G, Farnik H, Bon D, et al. The impact of antihyperlipidemic drugs on

the viral load ofpatients with chronic hepatitis C infection: a meta-analysis. Journal of

Viral Hepatitis. 2014;21:533-541.

9. Etani Y, Ida S. Peginterferon α-2a, ribavirin and fluvastatin combination therapy for

chronic hepatitis C in children and adolescents. Gastroenterology. 2011;140(5):456-

457.

10. Abd-Eldaem A, Azmy M, Ahmad Y, Badr G, Houssein M, El-Dahshan T. Role of

statins in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. J Egypt Soc Parasitol.

2012;42(3):535-540.

11. Atsukawa M, Tsubota A, Kondo C, et al. Combination of fluvastatin with pegylated

interferon/ribavirin therapy reduces viral relapse in chronic hepatitis C infected with

HCV genotype 1b. Journal of gastroenterology and hepatology. 2013;28(1):51-56.

12

12. Shea B, Grimshaw J, Wells G, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool

to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research

Methodology. 2007;7(1):10.