7/26/2019 Farmakogenomik Statin

1/4

Metabolisme

Enzim sitokrom P450

Statin dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 mikrosomal (CYP) yang merubah obat

lipofilik ini menjadi molekul hidrofolik. Statin seperti lo!astatin ator!astatin dan

sim!astatin kebanyakan dimetabolisme oleh CYP450 isoen"im CYP#$4 sedangkan

flu!astatin oleh CYP%C&. Selain CYP#$4 dan CYP%C& CYP%' dan CYP#$5 juga

memiliki kontribusi dalam metabolisme statin tertentu. arena path*ay en"imatik P450

berperan dalam biotransformasi statin polimorfisme pada en"im ini akan mempengaruhi

metabolisme statin dan efikasi pengobatannya.

+espon obat pada pasien yang mendapat ator!astatin dengan dosis ,0 mg-hari dan

memiliki CYP#$4 !arian $%&0/ lebih rendah dan mengakibatkan penurunan kadar 'C

yang lebih sedikit dibandingkan dengan pasien yang memiliki alel *ildtype. 1amun alel 24

dan 2, / dilaporkan dapat meningkatkan respon obat pada pengobatan dengan menggunakan

statin.

Carrier alel CYP#$52, akan mengekspresikan CYP#$5 sedangkan alel CYP#$52#

menurunkan ekspresi CYP#$5 dan dikaitkan dengan perbedaan efikasi dari statin tertentu.

Penelitian i!isto et al menunjukkan adanya kaitan antara genotip CYP#$5 dengan respon

lipid terhadap lo!astatin sim!astatin dan ator!astatin. Penurunan 'C yang lebih besar

terjadi pada 3arrier alel CYP#$52# dibandingkan dengan pemilik CYP#$5.

Carrier alel CYP%' mutan homo"igot menunjukkan adanya penurunan total

kolesterol yang lebih signfikan namun memiliki kejadian efek samping yang lebih tinggi

karena terjadinya penurunan metabolisme sim!astatin menyebabkan konsentrasi obat dalam

plasma yang lebih tinggi daripada 3arrier CYP%' *ildtype.

Transporter

ABC transporter

Salah satu dari sistem transport yaitu $Pbinding 3assette subfamily ($C) berperan

dalam efflu6 obat pada hati dan mempengaruhi akti!itas antihiperlipidemia statin. eberapa

gen yang berkaitan dengan $C transporter terlibat dalam sifat farmakokinetik ($C,

$CC% $C/% $C,,) dan farmakodinamik ($C$, $C/5 $C/7) statin.

7/26/2019 Farmakogenomik Statin

2/4

8fek dari transporter !arian $C, (yang mengkode pglikprotein suatu transporter

efflu6) pada farmakokinetik statin telah diteliti dalma berbagai penelitian. Polimorfisme

3.,%#C9 3.%::/9 dan 3.#4#5C9 pada gen $C, adalah !arian yang paling banyak

diteliti. $lel $C, #4#5 dapat menyebabkan terganggunya efflu6 dan meningkatkan

absorpsi statin pada usus. Penelitian lain menunjukkan bah*a 3arrier alel $C, ,%#

yang medapat terapi sim!astatin memiliki penurunan kolesterol total dan 'C yang lebih

besar dibandingkan dengan 3arrier *ildtype polimorfisme %::/9$- juga menunjukkan

hasil yang sama.

$C/5 dan $C/7 terlibat dalam transpor kolesterol intraselular dan bertindak

sebaga mediator dalam ekskresi 3airan empedu sehingga gangguan yang terjadi pada

path*ay ini dapat menimbulkan efek pada biosintesis kolesterol dan respon terhadappengobatan statin. ajinami et al menemukan bah*a !arian ',&; pada $C/7 se3ara

siginifikan meningkatkan penurunan kadar 'C dibandingkan dengan homo"igot *ild

type.

ransporter lain yang dapat mempengaruhi farmakokinetik statin adalah transporter

efflu6 $C/% yang juga dikenal sebagai breeast 3an3er resistant potein (+CP) yang

memodulasi absorpsi dan eliminasi statun termasuk rosu!astatin dan ator!astatin. S1P

$C/% 3.4%,C9$ menurunkan akti!itas transport +CP sehingga dapat membatasi absorpsistatin. Carrier polimorfisme 3.4%,$$ dari gen $C/% memiliki peningkatan $?s) memiliki peranan penting

dalam uptake dan efikasi obat banyak terekspresikan pada hati usus dan otak.

Polipeptida pentranspor anion organik ,, (>$P,,) yang sebelumnya dikenal

dengan >$P% >$PC dan transporter spesifik hati , merupakan anggota golongan solute

3arrier >$P yang dikode oleh gen SC>,,. >$P,, adalah glikoprotein dengan &,

asam amino yang merupakan transporter influ6 utama pada membran plasma hepatosit.

Selain >$P,, ada >$P lainnya antara lain >$P,# yang hanya ada pada hati

>$P,$% pada hati usus dan otak serta >$P%, pada hati usus halus dan otot rangka.

>$P,, terlibat dalam transportasi sejumlah senya*a endogen dan eksogen termasuk

7/26/2019 Farmakogenomik Statin

3/4

asam empedu bilirubin hormon tiroid metotreksat dan statin. ;asil penelitian menunjukkan

bah*a >$P,, mentransport semua jenis statin.

'alam beberapa penelitian 3arrier polimorfisme 3.5%,9C hetero"igot maupun

homo"igot menunjukkan konsentrasi ator!astatin plasma yang lebih tinggi karena adanya

penurunan uptake oleh hati. Sementara itu haplotip 3.#77$9/ dapat meningkatkan akti!itas

>$P,, dan menurunkan konsentrasi statin.

Sejumlah penelitian menunjukkan adanya alel 2,b meningkatkan akti!itas transpor

dibandingkan alel 2,a. Selain itu adanya single 3opy dari alel 2,5 menurunkan uptake oleh

hati se3ara siginifikan dan peningkatan konsentrasi plasma statin akan meningkat dengan

adanya % 3opy alel 2,5.

Target obat

Apolipoprotein E

$po8 memiliki banyak perana dalam metabolisme lipid. $po8 adalah mediator metabolisme

lipid dengan berikatan dengan reseptor lipid atau lipoprotein dan memodulasi transport

@' dan kilomikron dari plasma ke hati. $po8 memiliki polimorfisme gen dengan # alel

yaitu 8% 8# (*ildtype) dan 84.

eberapa penelitian menemukan bah*a alel 84 dikaitkan dengan penurunan respon

terhadap statin dibandingkan dengan alel 8%. etidakpatuhan penggunaan statin banyak

ditemukan pada pasien 3arrier 84 diduga karena efikasi terapi yang rendah dan adanya

ad!erse effe3t. Salah satu penelitian menunjukkan bah*a lakilaki dengan alel 8%

menunjukkan penurunan 'C dan kolesterol total yang signifikan dibandingkan

perempuan dengan alel 8%. Sebagai hasilnya kemungkinan besar efek antihiperlipidemia dari

!ariasi $po8 ini spesifik pada salah satu gender.

C!olesteryl Ester Trans"er Protein (CETP

C8P terlibat dalam transport kolesterol dari jaringan perifer untuk dikembalikan ke hati dan

terlibat dalam transport trigliserida (' @' dan ;'). Polimorfisme yang umum

terjadi pada gen C8P adalah aA , yang meningkatkan C8P sehingga dapat menurunkan

kadar ;'C. ' yang lebih rendah teramati pada genotip ,, juga terjadi peningkatan

resiko terkena penyakit jantung koroner dibandingkan dengan genotip %%. Progresi

aterosklerosis pada 3arrier ,, yang mendapat terapi pra!astatin lebih lambat dibandingkan

7/26/2019 Farmakogenomik Statin

4/4

3arrier %% sedangkan 3arrier %% tidak menunjukkan adanya penurunan progresi

aterosklerosis *alaupun memiliki ;' yang lebih tinggi.

1amun penelitian lain menunjukkan bah*a *alaupun 3arrier ,, yang mendapat

terapi statin memiliki ;'C yang lebih rendah mereka memiliki resiko terkena infark

miokardial dan resiko kematian akibat iskemia jantung yang lebih rendah dibandingkan

dnegan 3arrier %%

Enszim #M$%CoA red&ktase

Statin adalah inhibitor kompetitif dari ;B/ Co$ rduktase (;B/C+) yang akan menurunkan

sintesis kolesterol dengan menghambat perubahan ;B/ Co$ menjadi asam me!alonat.

@arian dari gen ;B/C+ yaitu S1P,% (rs,:%4474,) dan S1P%& (rs,:%#7540). edua S1P

ini menurunkan respon terhadap terapi statin sehingga dapat menurunkan efek

antihiperlipidemia statin.. salah satu penelitian menunjukkan bah*a S1P,% dan S1P%&

berkaitan erat dengan penurunan respon terapi pra!astatin penurunan kolesterol total lebih

rendah %%= dibandingkan dengan partisipan yang tidak memiliki kedua alel tersebut dan

penurunan 'C lebih rendah ,&= dibandingkan dengan non 3arrier.

$en ')*

inesinlike protein dikode oleh gen D dan terlibat dalam transport molekul intraselular

pada beberapa jaringan termasuk sistem peredaran darah. eberapa penelitian menunuukkan

bah*a S1P rp :,& $rg (rs%0455) pada gen D dapat mengganggu respon terhadap terapi

statin dan dikaitkan dengan penyakit jantung koroner.