Stability StudyStability Study
8/18/2014 1
P d h lPendahuluan
2
Stabilitas dan RegistrasiStabilitas dan RegistrasiD Q S E d AData Q, S, E dan A• Data Quality :Data Quality :
Informasi produkProses pembuatan menciptakan mutuProses pembuatan menciptakan mutuPemeriksaan membuktikan mutu danKestabilan Produk pembuktian mutuKestabilan Produk pembuktian mutu dalam jangka panjang
Drug Substance dan Drug Productg g
Validasi Proses, Metoda Analisis, Uji Stabilitas
8/18/2014 3
TUJUANTUJUAN
li i b i b h d k b• Meneliti bagaimana mutu bahan atau produk obat berubah dengan waktu oleh pengaruh faktor lingkungan: suhu, kelembaban dan cahayasuhu, kelembaban dan cahaya
• Menentukan masa uji ulang bahan obat atau masa edarMenentukan masa uji ulang bahan obat atau masa edar produk obat, yakni lama penyimpanan di mana obat tersebut masih memenuhi spesifikasi
• Memberikan rekomendasi untuk kondisi pemrosesan, k t d ipengangkutan dan penyimpanan
8/18/2014 4
STABILITAS dan MUTUSTABILITAS dan MUTU
• Stabilitas merupakan faktor esensial mutu, keamanan dan khasiat produk obatdan khasiat produk obat
D j di b h• Dapat terjadi perubahan:‐ fisik (disolusi dsb)‐ kimia (hasil urai dsb)‐mikrobiologi (misalnya bagiproduk steril)
8/18/2014 5
Pengujian StabilitasPengujian Stabilitas
• Merupakan suatu rangkaian pengujian untuk memperoleh kepastian mengenai stabilitas suatu produk obat, yakni p , y– kemampuannya untuk mempertahankan spesifikasi apabilaspesifikasi, apabila
– dikemas dalam kemasan tertentu serta di i d l k di i l k– disimpan dalam kondisi tertentu selama waktuyang telah ditetapkan
8/18/2014 6
RancanganRancanganUji stabilitas
• Harus berdasarkan pengetahuan mengenai perilaku danHarus berdasarkan pengetahuan mengenai perilaku dan sifat‐sifat bahan baku obat serta bentuk sediaan
• Rancangan Produk – bentuk sediaan – formulasi, – proses
i d h d– sistem wadah dan tutup yang diusulkan untuk keperluan pemasaran
8/18/2014 7
Sistemd h d ( )Wadah dan Tutup (1)
• Uji Stabilitas dilakukan terhadap bentuk sediaan yang dikemas dalam kemasan primer untuk pemasaran (kalau perludalam kemasan primer untuk pemasaran (kalau perlu termasuk kemasan sekunder serta label wadah)
• Setiap pengujian produk di luar wadah dapat merupakan bagian dari Uji Stress bentuk sediaan atau dapat dianggap informasi penunjang, misalnya untuk menetapkan waktu simpan produk sebelum dikemas dalam kemasan primernya
8/18/2014 8
SistemWadah dan Tutup (2)
• Kemasan primer Bagian kemasan yang langsung bersentuhan dengan bahan baku atau g y g g g gproduk obat dan termasuk label apabila sesuai
• Kemasan sekunderKemasan sekunderBagian kemasan yang tidak bersentuhan langsung dengan produk, misalnya karton
• Kemasan pemasaranKombinasi kemasan primer dan kemasan sekunder dan lainnya seperti p y pleaflet dsb
8/18/2014 9
P ilih b t (1)Pemilihan bets (1)
• Untuk bentuk sediaan yang konvensional : 2 bets– misalnya larutan – serta diketahui bahwa bahan bakunya stabil, data stabilitas untuk sedikitnya 2 bets skala pilot “primary scale” skala produksi ataudata stabilitas untuk sedikitnya 2 bets skala pilot , primary scale , skala produksi atau kombinasinya cukup memadai
• Untuk bentuk sediaan yang kritis : 3 bets– misalnya sediaan lepas lambat atau – diketahui bahwa bahan baku obatnya tidak stabil, diperlukan data stabilitas untuk 3 bets primer: 2 bets skala pilot, bets ketiga dapat lebih kecil (atau lebih besar)lebih kecil (atau lebih besar).
• Proses manufaktur yang digunakan untuk bets primer harus merupakan– simulasi proses manufaktur bets produksip p– memenuhi persyaratan spesifikasi yang sama – menghasilkan produk dengan kualitas yang sama dengan produk yang akan dipasarkan
8/18/2014 10
B t Sk l Pil tBets Skala Pilot
• Bets produk obat yang dibuat menggunakan prosedur yang sepenuhnya mewakili serta merupakan simulasiyang sepenuhnya mewakili serta merupakan simulasi prosedur yang dipakai untuk produksi bets skala produksi penuh.p p
• Untuk sediaan oral padat, pada umumnya – bets skala pilot sedikitnya 1/10 skala produksi atau 100 000
tablet atau kapsul, tergantung mana yang lebih besar kecuali kalau ada justifikasi– tergantung mana yang lebih besar, kecuali kalau ada justifikasi lain.
8/18/2014 11
iBets Primer• Bets produk obat yang digunakan dalam suatu studi
stabilitas yang datanya diserahkan pada waktustabilitas, yang datanya diserahkan pada waktu registrasi dengan maksud untuk menetapkan masa edar.
• Dua di antara ketiga bets tersebut sedikitnya harus b t k l il t b t k ti d t b k l bih k ilbets skala pilot, bets ketiga dapat berukuran lebih kecil Jika bersifat mewakili dalam hal tahap manufaktur yang kritiskritis.
• Bets primer mungkin merupakan bets produksi• Bets primer mungkin merupakan bets produksi8/18/2014 12
Kondisi Penyimpanan (1)Kondisi Penyimpanan (1)
Zone Iklim‐WHO Berdasarkan kondisi iklim tahunannyaD i di l k k d lDunia digolongkan ke dalam empat zone:
Zone I : sedangZone I : sedangZone II : subtropik, kemungkinan kelembaban tinggiZone III : panas dan keringZone III : panas dan keringZone IV (A dan B) : panas dan lembab
8/18/2014 13
Kondisi Penyimpanan (2)Kondisi Penyimpanan (2)
• Menguji:‐ stabilitas terhadap panas (thermal)‐kepekaan terhadap air (jika perlu)‐kemungkinan pelarut menguap (jika perlu)
• Kondisi penyimpanan dan lama penelitian mencakup:‐penyimpanan‐pengangkutan
k k i i d‐penggunaan, termasuk rekonstitusi danpengenceran sesuai label
8/18/2014 14
Kondisi Penyimpanan (3)Kondisi Penyimpanan (3)
• Pengujian jangka panjang: 30oC + 2oC dan RH 75% + 5% selama 12 bulan
• Pengujian dipercepat:40oC + 2oC and RH 75% + 5% selama 6 bulan40 C + 2 C and RH 75% + 5% selama 6 bulan
• Uji jangka panjang dilanjutkan sampai waktu daluarsa
• Data uji dipercepat dapat digunakan untuk evaluasi efek suhu tinggi melampaui kondisi yang tercantum gg p y gpada label selama waktu yang singkat (misalnya pada saat pengangkutan)
8/18/2014 15
Summary of Current ICH ASEAN WHOSummary of Current ICH, ASEAN, WHO
Temperature / Humidity
Stability Study
Temperature / HumidityASEAN
ICH WHOGeneric,NCE Generic, MaV/MiV*)
Real Time (Long Term)Zone I & II ‐ ‐ 25°C ± 2°C 25°C ± 2%Zone III ‐ ‐ 60% + 5% 60% + 5%
Accelerated 40°C ± 2°C75% ± 5%
40°C ± 2°C75 % ± 5%
40°C ± 2°C75% ± 5%
40°C + 2°C75% 5%75% ± 5% 75 % ± 5% 75% ± 5% 75% + 5%
Real Time (Long Term)Z IV /b **)
30°C ± 2°C 30°C ± 2°C75% ± 5%
30°C ± 2°C 30°C ± 2°C65/75% ± 5%Zone IVa/b **) 75% ± 5% 75% ± 5% 65% ± 5% 65/75% ± 5%
Alternative‐
40°C – 50°C75% Rh ‐ ‐
* MaV : Major Variation; MiV : Minor Variation; NCE : New Chemical Entity **) WHO 8/18/2014 16
Kondisi Penyimpanan lain:Kondisi Penyimpanan lain:
• Produk Obat yang peka terhadap panas harus disimpan pada suhu lebih rendah yang menjadi suhu penyimpanan untuk Ujisuhu lebih rendah yang menjadi suhu penyimpanan untuk Uji Jangka Panjang
• Produk yang mengandung:* zat aktif kurang stabil zat aktif kurang stabil* formulasi yang tak dapat diuji pada suhu lebih tinggi(misalnya suppositoria)
memerlukan uji jangka panjang yang lebih ekstensif
8/18/2014 17
P d k Ob t NCEProduk Obat NCE
JenisPengujian
Kondisi Penyimpanan
Durasi(Bulan)
Jumlah betsPengujian Penyimpanan (Bulan)
Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 12 Min. 3 75% ± 5% RH
i 6 i 3Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH
6 Min. 3
8/18/2014 18
P d k Ob t CProduk Obat Copy
JenisPengujian
Kondisi Penyimpanan
Durasi(Bulan)
Jumlahbets*)Pengujian Penyimpanan (Bulan) )
Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 6 Min. 275% ± 5% RH
i 6 i 2Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH
6 Min. 2
*) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances
8/18/2014 19
M j Mi V i tiMajor – Minor Variations
JenisPengujian
Kondisi Penyimpanan
Durasi(Bulan)
Jumlahbets*)Pengujian Penyimpanan (Bulan) )
MaV MiVJangka Panjang 30oC ± 2oC Min 6 Min 3 Min 2Jangka Panjang 30oC ± 2oC
75% ± 5% RHMin. 6 Min. 3 Min. 2
Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH
6 3 Min. 275% ± 5% RH
*) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances and
8/18/2014 20
) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances and 6 M for MiV critical dosage form or unstable drug substances
Produk Obat Disimpan di Lemari Es
JenisPengujian
Kondisi Penyimpanan
Durasi(bulan)
JumlahbetsPengujian Penyimpanan (bulan) bets
J k 5oC ± 3oC Mi 12 Mi 2Jangka Panjang
5oC ± 3oC Min. 12 Min. 2
Dipercepat 25oC ± 2oC 6 Min. 260% ± 5% RH
8/18/2014 21
Produk Obat untukdisimpan dalam freezer:
Uji Stabilitas Kondisi Waktu Minimum
Uji Jangka Panjang ‐200C + 50C 6 ‐ 12 bulan
• Masa edar harus berdasar data yang diperoleh dari UjiStabilitas Jangka PanjangStabilitas Jangka Panjang
• Untuk mengetahui efek jangka pendek di luar kondisipenyimpanan sesuai label hendaknya dilakukan pengujianpenyimpanan sesuai label hendaknya dilakukan pengujianterhadap 1 bets pada suhu lebih tinggi (misalnya 50 + 30C atau 250C + 20C) untuk periode waktu yang sesuaiatau 25 C + 2 C) untuk periode waktu yang sesuai
8/18/2014 22
P d k TMHSProduk TMHS
JenisPengujian
Kondisi Penyimpanan
Durasi(Bulan)
Jumlah betsPengujian Penyimpanan (Bulan)
Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 6 Min. 2 75% ± 5% RH
i 6 i 2Dipercepat 40oC ± 2oC75% ± 5% RH
6 Min. 2
8/18/2014 23
Uji Jangka Panjang Pada Suhu Yang Lebih RendahRendah
M d l di t j i tid k• Masa edar awal yang disetujui tidakmelebihi 2/3 masa edar yang dikalkulasipada suhu tersebutpada suhu tersebut
• Jika ada data yang menunjang masa daluwarsa• Jika ada data yang menunjang masa daluwarsayang diusulkan, maka hal tersebut dapatdipertimbangkan
8/18/2014 24
P d A li ikProsedur Analitik• Harus tervalidasi atau terverifikasi dengan lengkap
• Stability indicating method, harus memberikanStability indicating method, harus memberikan petunjuk stabilitas, artinya mampu membedakan molekul yang masih utuh dari hasil uraiannya
• Sensitif untuk dapat mendeteksi kadar hasil urai yang rendahrendah
8/18/2014 25
S ifik i ( t ji)Spesifikasi (parameter uji)
• Hendaknya dilakukan evaluasi terhadap penetapan kadar dan hasil penguraian untukpenetapan kadar dan hasil penguraian untuk setiap bentuk sediaan
• Daftar parameter untuk tiap bentuk sediaan p pberikut dapat dijadikan pedoman tipe pengujian yang tercakup dalam suatu studi p g j y g pstabilitas
8/18/2014 26
Parameter Uji Sediaan Padat (1)Parameter Uji Sediaan Padat (1)
Parameter/Spesifikasi Tablet Tablet salut
Kapsul keras
Kapsul lunak
Pemerian √ √ √ √
Bau √ √ √ √
Warna √ √ √ √
Kadar bahan aktif √ √ √ √
Hasil penguraian √ √ √ √
Disolusi √ √ √ √
√ √ √ √Kadar air √ √ √ √
Friabilitas √ √ √ √
C ik b √ √Cemaran mikroba ‐ ‐ √ √
8/18/2014 27
Parameter Uji Sediaan Padat (2)Parameter Uji Sediaan Padat (2)
b k l b k k
Parameter/Spesifikasi
Serbuk Oral Serbuk InjeksiSebelum rekonstitusi
Sesudah rekonstitusi
Sebelum rekonstitusi
Sesudahrekonstitusi
Pemerian √ √ √ √
Bau √ √ √ √
Warna √ √ √ √
Lama rekonstitusi √ ‐ √ ‐
Kadar bahan aktif ‐ √ ‐ √
pH ‐ √ ‐ √
Kadar air ‐ √ √ √
Hasil penguraian ‐ √ ‐ √
Viskositas ‐ √ ‐ ‐
Kadar bahan pengawet ‐ √ ‐ √
Ukuran partikel tersuspensi ‐ √ ‐ ‐
Benda partikulat ‐ ‐ ‐ √
Cemaran mikroba / Sterilitas ‐ √ ‐ √
Pyrogenitas ‐ ‐ ‐ √8/18/2014 28
Parameter Uji Sediaan Cair
Parameter/Spesifikasi Larutan Injeksi
EmulsiInjeksi
Infus Sirup/Drops
Emulsi Suspensi Tetes Telinga
Tetes Hidung
Tetes MataInjeksi Injeksi Drops Telinga Hidung Mata
Pemerian √ √ √ √ √ √ √ √ √
Bau ‐ ‐ ‐ √ √ √ √ √ √
Warna Kejernihan *) √ √ √ √ √ √ √Warna – Kejernihan *) √ √ √ √ ‐ ‐ √ √ √
Redispersibilitas ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐
Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √ √ √ √
pH √ √ √ √ √ √ √ √ √pH √ √ √ √ √ √ √ √ √
Pemisahan fase ‐ √ ‐ ‐ √ √ ‐ ‐ ‐
Sifat rheologi ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐
Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √ √ √Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √ √ √
Viskositas ‐ √ ‐ √ √ √ ‐ ‐ ‐
Volume √ √ √ √ √ √ √ √ √
Kadar bahan penga et √ √ √ √ √ √ √ √ √Kadar bahan pengawet √ √ √ √ √ √ √ √ √
Ukuran rata‐rata dan distribusi partikel/globul
‐ √ ‐ ‐ √ √ ‐ ‐ ‐
Benda partikulat √ √ √ ‐ ‐ ‐ √ √ √
Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √ √ √ √ √ √
Pyrogenitas √ √ √ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐8/18/2014 29
Parameter Uji Sediaan Semi Padat dan Inhalasi‐Aerosol (1)
i / / i h l i l bParameter/Spesifikasi Krim/Salep
Pasta/Gel
Lotio Semprot hidung
Inhalasi DT
Aerosolnasal
Kasa Obat steril
Pemerian √ √ √ √ √ √ √
Bau ‐ √ √ √ √ √ √
Rasa ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Warna ‐ kejernihan √ √ √ √ √ √ √j
Redispersibilitas ‐ resuspendabilitas ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐ ‐
Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √ √
√ √ √ √ √ √pH √ √ √ √ √ √ ‐
Kadar air ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Homogenitas √ √ ‐ √ ‐ ‐ ‐
Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √
Viskositas ‐ konsistensi √ √ √ ‐ ‐ ‐ ‐
Shot weight ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐Shot weight √ √
Kadar bahan pengawet‐antioksidan √ √ √ √ √ √ √8/18/2014 30
Parameter Uji Sediaan Semi Padat dan Inhalasi‐Aerosol (2)
/ f k K i / P t / L ti S t I h l i A l K Ob tParameter/Spesifikasi Krim/Salep
Pasta/Gel
Lotio Semprot hidung
Inhalasi DT
Aerosolnasal
Kasa Obat steril
Ukuran rata‐rata dan distribusi partikel/globul/tetesan
√ ∗) √∗) √ √ √ √ ‐partikel/globul/tetesan
Evaluasi mikroskopik ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Benda partikulat ‐ ‐ ‐ √ √ √ ‐
Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √ √ √ √
Keseragaman kandungan tiap unit semprotan/per dosis
‐ ‐ ‐ √ √ √ ‐
Bahan tersektraksi dari komponen plastik dan elastomer
‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Kadar co solvent (bila dapat √ √Kadar co‐solvent (bila dapat diterapkan)
‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Laju kebocoran ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Kehilangan bobot (bila sesuai) √ √ √Kehilangan bobot (bila sesuai) √ √ ‐ √ ‐ ‐ ‐
8/18/2014 31
Parameter Uji Sediaan Padat TMHS(1)
Parameter/ Oral d
Tablet/ Pill/ Kapsulk
Kapsull kSpesifikasi Powder Tablet
salutPellet ‐salut
keras lunak
√ √ √ √ √Pemerian √ √ √ √ √
Bau √ √ √ √ √
Warna √ √ √ √ √Warna
Kadar bahan aktif √ √ √ √ √
Granule/Particle size − − − − −
Kadar air √ √ √ √ −
Desintregrasi/Dissolusi − √ √ √ √
√Friabilitas − √ − − −
Kekerasan − √ − − −
Cemaran mikroba √ √ √ √ √Cemaran mikroba
8/18/2014 32
Parameter Uji Sediaan Padat TMHS(2)
Parameter/ Granules Plaster Herbal Pastilles/Spesifikasi Tea bagPemerian √ √ √ √
Bau √ √ √ √
Warna √ √ √ √
√ √ √ √Kadar bahan aktif √ √ √ √
Granule/Particle size √ − − −
Kadar air √ − √ √Kadar air √ √ √
Desintregrasi/Dissolusi − − − −
Friabilitas/Kekerasan − − − −
Adhesivieness − √ − −
Cemaran mikroba √ √ √ √
8/18/2014 33
Parameter Uji Sediaan Cair – Semi padat TMHS
Parameter/Spesifi Sirup/ Emulsi Suspensi Semipadat/ pkasi larutan (Ointment/Cream/Gel
/Lotion/PastePemerian √ √ √ √Pemerian √ √ √ √
Bau √ √ √ √
Warna – Kejernihan *) √ ‐ ‐ √
Volume/berat √ √ √ √Volume/berat √ √ √ √
Kadar bahan aktif √ √ √ √
pH √ √ √ √
√ √ √ √Viskositas √ √ √ √
Ukuran rata‐rata dan distribusipartikel/globul
− − √ −
R di ibilit /R d bil √Redispersibilitas/Resuspendabilitas
− − √ −
Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √
8/18/2014 34
Parameter Uji Sediaan Padat HS
Parameter/ Oral Tablet/ Pill/ Kapsul Kapsul GranulesSpesifikasi Powder Tablet
salutPellet ‐salut
keras lunak
Pemerian √ √ √ √ √ √Pemerian √ √ √ √ √ √
Bau √ √ √ √ √ √
Warna √ √ √ √ √ √
Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √
Granule/Particle size − − − − − √
√ √ √ √ √Kadar air √ √ √ √ − √
Desintregrasi/Dissolusi
− √ √ √ √ −
Friabilitas − √ − − − −
Kekerasan − √ − − − −
Cemaran mikroba √ √ √ √ √ √
8/18/2014 35
Parameter Uji Sediaan Cair – Semi padat HS
Parameter/Spesifikasi Sirup/ Emulsi Suspensi/ plarutan
Pemerian √ √ √
√ √ √Bau √ √ √
Warna – Kejernihan *) √ ‐ ‐
Volume/berat √ √ √
Kadar bahan aktif √ √ √
pH √ √ √
Viskositas √ √ √Viskositas √ √ √
Ukuran rata‐rata dan distribusipartikel/globul
− − √
√Redispersibilitas/Resuspendabilitas − − √
Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √
8/18/2014 36
Frekuensi Pengujian:g j
• Uji jangka panjang: setiap 3 bulan selama t h t ti 6 b l l t htahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua dan selanjutnya setahun sekali
j d di lksepanjang masa edar yang diusulkan
• Uji dipercepat: minimal 3 titik waktu, termasuk titik waktu awal dan akhir (misalnyatermasuk titik waktu awal dan akhir (misalnya 0, 3 dan 6 bulan) untuk suatu penelitian yang lamanya 6 bulanlamanya 6 bulan
8/18/2014 37
Frekuensi PengujianFrekuensi Pengujian
Uji Stabilitas Produk Frekuensi Pengujiang j
Uji Jangka Panjang NCE, Generik,M V
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan, setiap tahun
MaV sampai daluarsa
Uji Dipercepat NCEUji Dipercepat NCE, Generik,MaV
0, 3 and 6 bulan
Uji Dipercepat Alternatif Generik dan MaV
0, 1 dan 3 bulan
8/18/2014 38
P b h i ifik (1)Perubahan signifikan: (1)• perubahan kadar 5% dari nilai awal atau tidak memenuhi syarat potensi
biologi
• setiap degradasi produk melebihi persyaratan• setiap degradasi produk melebihi persyaratan
• tidak memenuhi persyaratan pemerian, atribut fisik dan uji fungsi, misalnyay– warna, – pemisahan fase,
resuspendabilitas– resuspendabilitas, – caking, kekerasan, – dosis tiap semprotan
• beberapa perubahan atribut fisik dapat terjadi pada kondisi dipercepat (misalnya suppositoria menjadi lembek, krim mencair)
8/18/2014 39
P b h i ifik (2)Perubahan signifikan: (2)
• Jika terjadi dalam 3‐6 bulan pada Uji Dipercepat, masa edar harus berdasarkan data Uji Jangka Panjang j g j g
• Jika terjadi dalam 3 bulan pertama pada Uji Dipercepat, perlu j p p j p p , pdiperhatikan efek jangka pendek kondisi yang tak sesuai label Misalnya waktu mengangkut atau menangani produk. Kalau perlu, uji 1 bets lagi selama < 3 bulan, tapi dengan frekuensi uji bertambah
• Tak perlu pengujian sampai 6 bulan, bila perubahan signifikan terjadi dalam 3 bulan pertama
8/18/2014 40
Penentuan Masa EdarPenentuan Masa Edar
• Menentukan waktu pada saat batas konfidensi 95 persen untuk rata‐rata kurva regresi berpotongan dengan kriteria penerimaan yang p g g p y gdiusulkan
• Untuk atribut yang nilainya berkurang dengan k b b h k fid i 95 % i iwaktu batas bawah konfidensi 95 % satu sisi
dibandingkan dengan kriteria penerimaang g p8/18/2014 41
Pasca PemasaranPasca Pemasaran/• Perubahan formulasi/proses produk yang beredar:
tergantung perubahannya signifikan atau tidak
• Bets produksi : pengujian stabilitas satu bets per tahun untuk tiap bentuk sediaan produk
• Bets pengecualian (penyimpangan terhadap standar/proses ulang): evaluasi tiap 6 bulanstandar/proses ulang): evaluasi tiap 6 bulan
8/18/2014 42
FOLLOW‐UP STABILITY
• Dilakukan bila ada :– Reprocess– DeviasiDeviasi
• Accelerated selama 3 bulan untuk release d k 0 1 3 b lproduk, 0, 1, 3 bulan
• Real time/long term sesuai pedoman/ g p
8/18/2014 43
ON‐GOING STABILITY
• Post marketing : 1 batch per kekuatan, per kemasan per htahun
• Kemasan sesuai yang dipasarkan• Temasuk produk ruahan
– Masa penyimpanan sebelum kemas (mencari data, tidak perlu per t h )tahun)
– Didistribusikan dalam bentuk ruahan
• Lakukan long term sesuai pedoman• Lakukan long‐term sesuai pedoman
8/18/2014 44
IN USE STABILITYIN‐USE STABILITY
• Produk multidose, setelah dibuka, rekonstitusi atau dilarutkan• Contoh ; sirup kering, serbuk untuk injeksi
M k h lf lif l h k i i• Menentukan shelf‐life setelah rekonstitusi• Desain simulasi penggunaan, termasuk :
– Volume penambahan larutanVolume penambahan larutan– Rekonstitusi– Pengambilan sesuai pemakaian
• Minimum 2 batch pilot• Tes dilakukan selama in‐use shelf‐life, dan
l d l d k k l• selama masa daluwarsa produk terkait sesuai long‐term program
8/18/2014 45
PROTOKOL & LAPORANPROTOKOL & LAPORANPROTOKOL LAPORANLAPORANPROTOKOL• Nama produk• Kekuatan
LAPORANLAPORANScheduleScheduleMetoda analisaMetoda analisaKekuatan
• Nomor batch• Komposisi
Metoda analisaMetoda analisaKomposisiKomposisiHasil / pembahasan dan ringkasanHasil / pembahasan dan ringkasan
• Kemasan• Kondisi penyimpanan
Hasil / pembahasan dan ringkasan Hasil / pembahasan dan ringkasan hasilhasil
FisikFisikdan frekuensi test
• Jumlah sampelP t t t
KimiaKimiaMikrobiologiMikrobiologi
tiftif• Parameter test• Kriteria penerimaan
preservatifpreservatifKesimpulanKesimpulanShelfShelf‐‐lifelifeShelfShelf‐‐lifelifeLabel penyimpananLabel penyimpanan
8/18/2014 46
EvaluasiEvaluasi
• Mencakup hasil uji fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi
• Variabilitas bets individual mempengaruhi taraf konfidensi bahwa suatu bets di kemudian hari memenuhi spesifikasi
• Tiap atribut harus dinilai secara terpisah• Penilaian menyeluruh untuk menentukan tanggal daluarsaPenilaian menyeluruh untuk menentukan tanggal daluarsa• Masa edar yang diusulkan tak boleh melampaui masa edar
untuk atribut tunggal manapungg p
8/18/2014 47
L b lLabel
• Harus mencantumkan cara penyimpanan‐ berdasarkan evaluasi stabilitas produk obatberdasarkan evaluasi stabilitas produk obat‐ kondisi penyimpanan (suhu, cahaya, k l b b )kelembaban) mengacu kepada persyaratan nasionalg p p y
8/18/2014 48
Pencantuman Kondisi PenyimpananL b lpada Label
• Suhu penyimpanan dinyatakan dengan angka• Istilah seperti “suhu kamar” tidak dibenarkan• Peringatan seperti “Simpan di luar pengaruh cahaya” dan/atau
“Simpan di tempat kering” diperbolehkan, tapi tidak untuk menyembunyikan masalah stabilitasmenyembunyikan masalah stabilitas
• Jika perlu, cantumkan juga periode penggunaan serta kondisi penyimpanan setelah dibuka dan diencerkan atau direkonstitusi p y pMisalnya: antibiotika berbentuk Serbuk untuk Injeksi
• Jika perlu, persyaratan yang spesifik disebutkan, terutama produk obat yang tak tahan pembekuanobat yang tak tahan pembekuan
8/18/2014 49
Suhu PenyimpananSuhu Penyimpanan
• Simpan di bawah suhu 300C(kondisi penyimpanan normal)( p y p )
• Simpan di bawah suhu 250C ( dalam ruang AC)• Simpan di antara 20 dan 80C (dalam lemari es, tidakSimpan di antara 2 dan 8 C (dalam lemari es, tidak
beku)• Simpan di bawah 80C (dalam lemari es)Simpan di bawah 8 C (dalam lemari es)• Simpan di antara ‐50 dan 00C (dalam freezer)• Simpan di bawah ‐180C (dalam deep freezer)• Simpan di bawah ‐18 C (dalam deep freezer)
8/18/2014 50
ContohContoh
8/18/2014 51
D i l k D i R d k iDesain lengkap vs Desain Reduksi
• Desain lengkap: semua sampel diuji pada semua titik kwaktu
• Desain reduksi: tidak semua sampel diuji pada semua i ik ktitik waktu
• Jika diperlukan, desain reduksi dapat dikembalikan k d d i l k t d k i dik ikepada desain lengkap atau reduksinya dikurangi
• Dapat dilakukan Bracketing atau Matrixing
8/18/2014 52
Bracketing :• Desain jadwal stabilitas: hanya sampel pada tempat
ekstrim faktor desain tertentu saja (misalnya dosisekstrim faktor desain tertentu saja (misalnya dosis dan/atau ukuran/isi wadah) yang diuji pada semua titik waktu seperti pada desain lengkapwaktu seperti pada desain lengkap
• Dianggap bahwa stabilitas level antara telah terwakili• Dianggap bahwa stabilitas level antara telah terwakili oleh stabilitas sampel ekstrim yang diuji
8/18/2014 53
ContohBracketing Design
D i 50 75 100Dosis 50 mg 75 mg 100 mg
Bets 1 2 3 1 2 3 1 2 3Ukuran Wadah
15 ml T T T T T T
100 ml
500 ml T T T T T T500 ml T T T T T T
T = Sampel yang diuji
8/18/2014 54
MatrixingMatrixing • Desain jadwal stabilitas:
‐ diuji sebagian sampel (subset) pada suatu titik waktupada titik waktu berikut sebagian (subset) lain yang diuji‐ pada titik waktu berikut, sebagian (subset) lain yang diuji
‐ dianggap pada titik waktu tersebut stabilitas subset telahmewakili semua sampelmewakili semua sampel‐ perbedaan sampel produk yang sama: * bets berbeda* dosis berbeda* ukuran dan sistem wadah/tutup berbeda
• Matrixing tak boleh: atribut pengujian
8/18/2014 55
Contoh Matrixing Design untuk Produk dengan Dua dosisProduk dengan Dua dosis
Reduksi Setengah
Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36
DO
S1 Bets 1 T T T T T T
Bets 2 T T T T T TSIS
Bets 2 T T T T T T
Bets 3 T T T T TS S2 Bets 1 T T T T T
Bets 2 T T T T T T
Bets 3 T T T T T
T = Sampel yang diujiT = Sampel yang diuji8/18/2014 56
“Reduksi Sepertiga”Reduksi Sepertiga
Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36DO
S1 Bets 1 T T T T T TB 2 T T T T T TO
SI
Bets2 T T T T T TBets3 T T T T T T T
S S2 Bets 1 T T T T T T TBets2 T T T T T TBets3 T T T T T T
T = Sampel yang diujiT = Sampel yang diuji8/18/2014 57
どうもありがとうございました ….
Domo arigatogozaimashita
Terima kasih
Th k Thank you8/18/2014 58
Top Related