В Х П ХИМ ПРОЦ МИКО Т ЦЕСИ О-ФА ТЕХН И И А АРМА ...

В Х

У

П

ХИМ

Учебно п

прод

Ц

ПРОЦ

МИКО

Т

помагал

дукти и т

Централна м

Или

ЦЕСИ

О-ФА

ТЕХН

о за студ

тяхното

медицинска

С

ия Ман

И И А

АРМА

НОЛО

денти, и

о индустр

а библиоте

София ● 20

нолов

АПА

АЦЕВ

ОГИИ

изучаващ

риално

ека, Медиц

017

РАТИ

ВТИЧ

И

щи лека

произво

ински унив

И

ЧНИ

арствени

одство

верситет

ИТЕ

ите

2 Илия Манолов. ПРОЦЕСИ И АПАРАТИ В ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИТЕ ТЕХНОЛОГИИ

ПРОЦЕСИ И АПАРАТИ В ХИМИКО‐ФАРМАЦЕВТИЧНИТЕ ТЕХНОЛОГИИ

Учебно помагало за студенти, изучаващи лекарствените продукти и тяхното индустриално производство

Българска

Първо издание

Илия Манолов Илиев, автор, 2017

Централна медицинска библиотека, МУ – София – издател, 2017 г.

ISBN 978‐954‐9318‐83‐8


ПРЕДГОВОР

Учебното помагало е предназначено за студенти по химия и фармация в

Медицинските университети в София, Пловдив, Варна и Плевен, както и във Фа-

култета по химия и фармация в Софийския университет „Св. Кл. Охридски”.

Разработването на материала е съобразено с производството и необходи-

мостта от лекарствени продукти на българския фармацевтичен пазар. Тъй като

програмите на различните университети, свързани със синтез на лекарствени

продукти, на практика не се различават съществено една от друга, помагалото

може да се ползва от по-широк кръг студенти, както и от специалисти с инте-

реси в областта на синтетичната органична химия и специфичните особености

на индустриалното производство на лекарствата.

Синтетичните схеми за производството на някои лекарствени продукти

са представени твърде уедрено, без детайлно описание на технологичния процес.

Този подход би мотивирал студентите да прилагат придобитите знания от

технологични схеми на аналогични продукти; да представят не само оборудва-

нето и необходимата апаратура за производство, но и да предложат условия за

обезвреждане на евентуално отделените токсични продукти.

Логичното и последователно усвояване на материала, както и създаването

на умение за комплексно прилагане на знанията при решаване на технологични

задачи, ще помогне за по-завършеното оформяне на бъдещите специалисти, не-

зависимо от конкретната област на тяхната реализация.

И. Манолов


С ъ д ъ р ж а н и е

Суровини за химико-фармацевтичната индустрия ............................................................................... 7 Отпадъци при химико-фармацевтичното производство ...................................................................... 7 Разработване на технология за синтез на лекарствени продукти ........................................................ 8

Какво съдържа една технология ........................................................................................................ 9 Пътища за създаване на оригинални лекарствени продукти ............................................................... 11 Добрата производствена практика .......................................................................................................... 13 Добрата лабораторна практика ............................................................................................................... 14 Апарати в химико-фармацевтичната индустрия ................................................................................... 15

Реактори ............................................................................................................................................... 15 Бъркалки ............................................................................................................................................... 16 Салник .................................................................................................................................................. 17 Загряване на реакторите ..................................................................................................................... 17 Щуцер ................................................................................................................................................... 20 Гилза за термометър ........................................................................................................................... 20 Наблюдателно стъкло ......................................................................................................................... 21 Реактори под налягане (автоклави) ................................................................................................... 22 Хладници ............................................................................................................................................. 23

Емайлиран хладник с единичен патрон..................................................................................... 24 Хладник тръба в тръба ................................................................................................................ 25 Спирален хладник ....................................................................................................................... 26 Многотръбни хладници .............................................................................................................. 26 Хладник със свещи (система Никекс) ....................................................................................... 27

Открити реактори и изпарители ........................................................................................................ 27 Кристализатори ................................................................................................................................... 28 Дестилатори ......................................................................................................................................... 29 Вакуумен циркулационен изпарител ................................................................................................ 31 Вакуумен тънкослоен изпарител ....................................................................................................... 32 Барометричен кондензатор................................................................................................................. 32 Сборници (резервоари, приемници) .................................................................................................. 34 Цистерни .............................................................................................................................................. 34 Монтежута ........................................................................................................................................... 34 Мерници ............................................................................................................................................... 35 Дозатори на твърди вещества ............................................................................................................ 36 Съоръжения за филтруване ................................................................................................................ 36 Вакуумни филтри ................................................................................................................................ 37 Филтри под налягане (друкфилтри) .................................................................................................. 37 Филтърпреси ........................................................................................................................................ 39 Зайцфилтри .......................................................................................................................................... 40 Центрофуги .......................................................................................................................................... 41 Екстрактори ......................................................................................................................................... 42 Делителна фуния ................................................................................................................................. 42

Методи за синтез и технологии за производство на антипиретици и аналгетици от ароматния ред: парацетамол, ацетизал, метилсалицилат .......................................................... 43

Методи за синтез и технологии за производство на аналгетици и антипиретици от хетероцикления ред, производни на пиразолона ....................................................................... 45 Получаване на фенилхидразин от анилин ........................................................................................ 45


Получаване на ацетоцетов естер ........................................................................................................ 46 Кондензация и циклизация ................................................................................................................. 47 Метилиране до 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 с диметилсулфат ............................................. 49 Друг метод за синтез ........................................................................................................................... 50 Получаване на 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламино-5-пиразолон (амидофен, пирамидон, амидопирин) .............................................................................................. 50 Синтез на Аналгин (Новалгин) .......................................................................................................... 55 Фенилбутазон (Бутадион) ................................................................................................................... 60

Нестероидни противовъзпалителни вещества ....................................................................................... 62 Технология за производство на Индометацин ................................................................................. 62 Волтарен ............................................................................................................................................... 69 Пироксикам .......................................................................................................................................... 70 Ибупрофен ........................................................................................................................................... 72

Методи за синтез и технологии за производство на локални анестетици .......................................... 73 Новокаин (Прокаин) ........................................................................................................................... 73 Бензокаин ............................................................................................................................................. 79

Синтез и производство на ноотропни лекарствени вещества .............................................................. 79 Технология за производство на Пирамем ......................................................................................... 79

Производство на вазодилататори ............................................................................................................ 81 Промишлена схема за получаване на Цинаризин ............................................................................ 81

Калциеви антагонисти. Флунаризин ...................................................................................................... 85 Метилксантинови производни. Теофилин ............................................................................................. 86 Синтез на нитропроизводни – антистенокардни средства ................................................................... 87

Изосорбид динитрат ............................................................................................................................ 87 Нитроглицерин .................................................................................................................................... 87

Технологични особености и подходи при производство на бета-блокери ......................................... 87 Пропранолол ........................................................................................................................................ 87 Атенолол .............................................................................................................................................. 88

Калциеви антагонисти – дихидропиридинови производни ................................................................. 89 Получаване на Нифедипин и Нитрендипин ..................................................................................... 89

Технологични особености и подходи при производство на АСЕ инхибитори. ................................. 93 Каптоприл ............................................................................................................................................ 93 Еналаприл ............................................................................................................................................ 94

Синтез и производство на класически противотуберкулозни средства .............................................. 94 р-Аминосалицилова киселина (ПАСК) ............................................................................................. 95 Хидразиди на пиридинкарбоксилните киселини. Хидразид на изоникотиновата киселина (ХИНК) .................................................................................................. 97 Фтивазид .............................................................................................................................................. 100 Салиназид (САХ) ................................................................................................................................ 100 Тубигал (Контебен) ............................................................................................................................. 100 Пиразинамид ........................................................................................................................................ 102

Сулфонамиди ............................................................................................................................................ 102 Бял стрептоцид .................................................................................................................................... 103 Сулфацил (Сулфанилацетамид) ......................................................................................................... 105 Сулфагуанидин .................................................................................................................................... 107 Сулфонамиди с тиазолов хетероцикъл ............................................................................................. 108 Норсулфазол (Сулфатиазол) .............................................................................................................. 108 Фталазол ............................................................................................................................................... 111 Етазол ................................................................................................................................................... 111


Сулфонамиди с шестатомни хетероцикли ........................................................................................ 114 Сулфидин (Сулфапиридин) ................................................................................................................ 114 Сулфазин (Сулфадиазин, Сулфапиримидин) ................................................................................... 115 Метилсулфазин (Сулфамеразин) ....................................................................................................... 118 Получаване на Сулфадимезин ........................................................................................................... 120 Сулфонамиди с депо-действие Сулфадиметоксин ................................................................................................................................ 121 Сулфаметоксипиридазин .................................................................................................................... 124

Сулфонамиди антидиабетици ................................................................................................................. 126 Толубутамид ........................................................................................................................................ 126

Антидиабетни лекарствени продукти .................................................................................................... 128 Глипизид .............................................................................................................................................. 128

Диуретици. Сулфонамиди диуретици. Други диуретици – триамтерен, индапамид ....................... 129 Фурантрил ............................................................................................................................................ 129 Индапамид ........................................................................................................................................... 132 Триамтерен .......................................................................................................................................... 132

Производни на 4-хинолоните .................................................................................................................. 133 Норфлоксацин ..................................................................................................................................... 133 Ципрофлоксацин ................................................................................................................................. 134

Противогъбични и антипротозойни имидазолови производни ........................................................... 135 Миконазол ............................................................................................................................................ 135

Синтез и производство на барбитурати ................................................................................................. 136 Циклични уреиди. Производни на барбитуровата киселина .......................................................... 136 Барбитал (Веронал) ............................................................................................................................. 137 Фенобарбитал ...................................................................................................................................... 141 Тиобарбитурати ................................................................................................................................... 146 Тиопентал натрий ................................................................................................................................ 147 Хексамидин .......................................................................................................................................... 147

Синтез и производство на някои бензодиазепини ................................................................................ 149 Диазепам .............................................................................................................................................. 149 Алпразолам .......................................................................................................................................... 151 Клоназепам .......................................................................................................................................... 151

Получаване и технология за производство на някои невролептици ................................................... 152 Хлорпротиксен .................................................................................................................................... 152 Халоперидол ........................................................................................................................................ 154 Дроперидол .......................................................................................................................................... 155

Технология за производство на антикоагуланти от кумаринов тип .................................................... 156 Алкилиращи вещества с противотуморно действие ............................................................................. 157

Хлорамбуцил ....................................................................................................................................... 157 Мелфалан ............................................................................................................................................. 158 Циклофосфамид .................................................................................................................................. 160 Ломустин .............................................................................................................................................. 160

Платинови комплекси .............................................................................................................................. 161 Цисплатин ............................................................................................................................................ 161 Карбоплатин ........................................................................................................................................ 162 Оксалиплатин ...................................................................................................................................... 163

Производство на водноразтворими витамини ...................................................................................... 164 Витамин С ............................................................................................................................................ 164


Суровини за химико-фармацевтичната индустрия

Република България не разполага с необходимите суровини за химико-фармацевтичната

индустрия. Има на разположение ацетон, бензен, минерални киселини и основи, някои алкохо-

ли, естери, но основните реагенти са вносни. Във всяка технология техническите изисквания

към качеството на суровините са високи, с висока (фармакопейна) чистота. Най-евтини са суро-

вините с техническа квалификация, но това оскъпява значително лекарствената субстанция по-

ради допълнително пречистване.

Суровините се съхраняват в складови помещения, някои от тях многоетажни, обслужва-

ни с асансьор. В тези помещения е трудно товаренето и разтоварването. Най-добри са едное-

тажните сгради със стелажи, между които се движат обслужващите със съответната техника или

роботизирани системи.

Всяка суровина изисква определени условия за съхранение. Необходимо е да се знае, че

киселините и основите се съхраняват в различни помещения. Нискокипящи разтворители и ре-

активи се съхраняват при ниски температури. Много често разтворителите се съхраняват в цис-

терни и по специални линии се свързват с апаратите в производственото помещение.

Отпадъци при химико-фармацевтичното производство

Химико-фармацевтичната индустрия е сериозен замърсител на околната среда. По агре-

гатно състояние отпадъците се делят на газообразни, течни и твърди.

Газообразните отпадъци се улавят в абсорбери. Токсичните газове постъпват в тези ко-

лони на принципа на противотока и се превръщат в нетоксични, немиришещи вещества и оттам

се прехвърлят за преработка в пречиствателни станции. При производство на лекарствени про-

дукти често се отделят хлороводород, серен диоксид или сероводород. Пагубно за живеещите и

околната среда е тези газове да попаднат в атмосферата.

Твърдите отпадъци се обработват най-трудно. Обикновено на твърдия остатък се прави

елементен анализ – съдържание на въглерод, водород, азот, сяра, фосфор и др. Твърдите орга-

нични остатъци се обезвреждат чрез изгаряне и газовете се улавят и обезвреждат по описания

по-горе способ. Неорганичните твърди отпадъци се съхраняват в близост до завода.

Обезвреждането на течните органични отпадъци започва още в производствения цех.

Пречистването им се реализира чрез дестилация и ректификация.


Водата е универсален разтворител и реакционна среда. Водните разтвори носят твърди

вещества – соли, и липсва ефективен метод за пречистването им. Водните разтвори предвари-

телно трябва да са освободени от органични разтворители. Водата преминава през етап на мик-

робиологично пречистване чрез т.нар. буби. Най-сигурният начин за пречистване на водата са

пречиствателните станции. Съществен е начинът за изграждане на пречиствателна станция.

Водата постъпва в басейн-усреднител. След определена продължителност на престой

евентуалната утайка се отделя. Пречистената от твърди остатъци вода постъпва в следващ съд,

измерва се рН и ако се налага, се коригира с киселина или основа. Следва въвеждане в усредня-

ващо стъпало – биологично стъпало – течността от утаителя се ръси в кула, запълнена с пласт-

масови парченца, въздушна флора. С малка скорост и наличие на много кислород водата преми-

нава през цялата колона. Установено е, че около 60 % от органичните отпадъци се разлагат.

Второто биологично стъпало е голям ферментатор – течността е силно аерирана, интензивно се

разбърква и остатъкът от органичната материя се елиминира. Следва утаяване и филтруване и

водата може да се изпусне в близко течащата река или в градската пречиствателна станция.

Разработване на технология за синтез на лекарствени продукти

Изследователската работа се разделя на няколко етапа:

1. Необходимостта на диагностичната и терапевтичната практика от даден лекарствен

препарат определя задачата на работещите изследователи в това направление. За да се изработи

проектът, е необходима изчерпателна литературна справка.

2. Проектът включва общи положения, мотиви за бъдещата разработка, качествата на су-

ровините, материалите и продукта, добив, перспектива на разработката. Например, ако трябва

да се синтезира цинамилхлорид:

От литературната справка е известно, че той се получава по няколко начина:

а) канелен алкохол се обработва с концентрирана солна киселина (кипяща солна кисели-

на);

б) канелен алкохол се третира с тионилхлорид в присъствие на пиридин. Взаимодействи-

ето на алкохоли с тионилхлорид е съпроводено с отделяне на значителни количества серен ди-

оксид и хлороводород и поради това се използват базичните свойства на пиридина за свързване

на отделящите се газове с киселинни свойства;


в) стирен взаимодейства с метанал (формалдехид) и солна киселина. Според литератур-

ните данни продуктът на това взаимодействие е фенилдиоксан, но е показано, че при определе-

ни експериментални условия се получава цинамилхлорид.

На основата на проучванията се прави списък на необходимите реактиви и химикали

(български и вносни). Отбелязват се съобщаваните добиви.

Прави се материално-разходен норматив за производството на 1 кг продукт.

Анализът на данните е показал предимството на третата схема, но получаването на фе-

нилдиоксан сериозно затруднява пречистването на цинамилхлорида. Поради тази причина по-

лучаването на цинамилхлорид при взаимодействие на стирен, формалдехид и солна киселина

отпада.

Вторият метод, основаващ се на взаимодействието между канелен алкохол с тионилхло-

рид е бил внедрен в производството, но силното замърсяване на околната среда е послужило

като сериозна предпоставка за отказ.

Най-добри са показателите на превръщането на канеления алкохол в цинамилхлорид при

обработка с кипяща солна киселина.

1. Проведените опити в лабораторни условия и получените резултати служат за разработ-

ване и написване на лабораторна технология. Тази технология се експериментира в заводски

условия, но в пилотни апаратури.

2. На базата на полузаводските опити пак се изготвя регламент за технологичния процес,

обхващащ пълно описание на апаратура, процес, реакционни условия.

3. Документация за производство на дадения лекарствен продукт.

Отраслова нормала (ОН) – съдържа аналитичните методи и качествените показатели за

охарактеризиране на продукта.

На основание на документацията се проектира и строи завод за производство на даден

лекарствен продукт.

При внедряването на дадена технология процесът е трудоемък. Работи се с изключително

внимание и наред с това трябва да се обучава работещият в цеха персонал.

Какво съдържа една технология?

1. Характеристика на готовия краен продукт – име, генерично наименование, търговска

марка, химическо наименование, структурна и брутна формула, свойства, точка на топене (т.т.),

точка на кипене (т.к.), мирис, външен вид (своеобразна справка за съединението).


2. Характеристика на изходните суровини и материали

3. Химическа схема на процеса – кратко описание на отделните фази.

4. Технологична част – точно описание на всяка фаза последователно – материалите,

апаратурата. Описание на технологичния процес – по Нормала 15001.

В тази част се отбелязват и случаи при аварийни ситуации – напр. спиране на електри-

ческия ток, водата и т.н.

5. Отпадъци от производствения процес – представят се в табличен вид. Задължително

е да се предвидят инсталации за пречистване.

6. Описание на начините за очистване на отпадъците – описва се вътрезаводското очис-

тване.

7. Описание на процесите по време – твърде важно за изчисляване на икономическия

ефект – какъв труд е необходим за производството на определено количество продукт.

8. Методи за анализ – БДС, фармакопейни статии. За крайния продукт описанието

трябва да е най-пълно и детайлно.

9. Техника за безопасност – всички вещества в производствения цикъл са с определена

степен на вредност и токсичност. За всяко от тях се описват мерките за безопасност, дори и най-

известните неща.

10. Списък на инструкциите

11. Материално-разходен норматив – отбелязват се количествата суровини и материали,

необходими за производството на 1 кг продукт.

12. Списък на необходимата апаратура и оборудване, за да работи цехът по време на

производствения процес.

13. Необходим брой хора, обслужващи даденото производство.

14. Валутна план-сметка на основата на материално-разходния норматив. Подреждането

е по азбучен ред на вносни и български материали.

15. Калкулация – стига се до фабрично-заводска цена (ФЗЦ):

- материали;

- заплати на работещите;

- 30 % ДОО;

- цехови разходи.


Пътища за създаване на оригинални лекарствени продукти

Три са основните подходи за създаване на оригинални лекарствени вещества:

1. Случаен – изследват се всички новосинтезирани вещества;

2. По пътя на имитацията – синтезират се аналози на известни препарати;

3. Използват се съвременните познания за заболяването, механизма на действие на ле-

карствата и на тази основа се търси съединение с определена фармакология.

Необходимо е не просто активно вещество, а с висока активност, голяма терапевтична

ширина, без да се достига LD50, с конкретно действие върху дадено заболяване. Изучава се зави-

симостта химична структура–биологично действие.

- Новосинтезираното и охарактеризирано съединение се предава на фармаколог за

скринингово изследване. Първоначално се провеждат серия от тестове за определяне

на LD50.

- Следва разширен скрининг.

- Преди клиничното изпитване е необходимо представяне пред специална комисия –

КЛС с документи, доказващи чистотата и индивидуалността на продукта, както и

ефектите, получени при изследване върху експериментални животни.

- При положителни резултати от клиничните изпитвания следва разработване на техно-

логия, производство.

До ново лекарствено средство в световен мащаб се достига след синтез и изследване на

около 10 000 нови съединения.

През годините са създадени оригинални препарати и в България. Подходите са поне два –

получаване по аналогия на съществуващи известни препарати или установяване на ново дейст-

вие на известни биологично активни вещества, например в борбата с туберкулозата.

N

CONHNH2

‐ хидразид на изоникотиновата киселина;


NHCOCH3

CH NNHCSNH2

‐ тиосемикарбазон на р-ацетиламинобензалдехид (Тубигал),

разработен от Л. Желязков, М. Агова и Св. Зиколова (НИХФИ-София)

След създаване на оригинален препарат в условията на пазарна икономика е необходима

защита: 1. Създаване на оригинална търговска марка и 2. Патентоване – основен начин за запаз-

ване на приоритет.

Какво се патентова?

1. Ново техническо решение – напр. вещество;

2. Патент за състав;

3. Патент за метод;

4. Ново приложение на вещество, състав, метод.

Патентоване по територия – в сила само за страната, в която е издаден; по време – 15до

20 години в зависимост от националния закон.

Авторско свидетелство – собственост на държавата, макар че са отбелязани имената на

авторите. Патент – издава се на автора и е негова собственост.

Какво съдържа един патент?

1. Описание на съществуващи методи или подобни съединения, довели до създаване на

изобретението.

2. Кратко описание на метода или новото вещество.

3. Примери – нещо, което се прави експериментално.

4. Патентни претенции – след израза „характеризиращ се“ следва новото, което авторът е

направил, то е най-същественото за бъдещата защита.

У нас ИНРА – патентно ведомство – предлага се в писмен вид текст, започва да тече пра-

вото на държавата – приоритет, важи за страните, подписали съответното съглашение. Преди да

е одобрено в страната, не се прави заявка в други държави, защото има опасност от разгласява-

не.

Патентоване се прави почти във всички страни, тъй като новият лекарствен продукт мо-

же да намери пазарна ниша. Обикновено се патентова в Западна Европа, САЩ, Япония, Латинс-


ка Америка. В Източна Европа почти не се практикува такава защита. Не се отразява съществе-

но върху количеството и качеството на стоката. Европейският патент запазва приоритета във

всички западни страни. Подадената заявка се подлага на щателна експертиза и изчерпателно

литературно проучване.

Друг начин за защита – запазена (търговска) марка. Марката може да се разглежда по-

добно на патент, но няма неговата юридическа сила, а главно е указание за производителя:

1. Социално-икономически функции;

2. Идентифицираща функция;

3. Стимулираща функция;

4. Активизираща функция.

5. Рекламна функция.

6. Юридически функции: защитна и гаранционна функция.

Марките показват произхода на стоката, нейното качество.

Добрата производствена практика

Производството на лекарствени продукти е комплекс от разнообразни процеси и крайни-

ят резултат е средство за лечение, профилактика и диагностика на хора и животни. Изисквания-

та в това отношение са твърде строги – свързано е със здравето на хората и на тяхното изхран-

ване. Във всички страни се регламентира процесът да се контролира строго, задълбочено, про-

фесионално и с висока отговорност. Независимо от това се допускат грешки. Поради това СЗО е

изработила правила, желателни за всички, които осигуряват възможност за получаване на висо-

кокачествени препарати. Правилата се усъвършенстват ежегодно.

Колкото повече условията на производството отговарят на правилата, толкова повече са

гаранциите за качеството на продукта.

1. Лекарство е всяка субстанция или състав, произведени, продавани или представяни

за употреба за лекуване, профилактика или диагностика при човека или животните.

2. Производство – включва всички операции за производството на едно лекарство – об-

работка на суровини, състав на смеси, разпределение в опаковки, етикетиране и др.

3. Суровини – всички субстанции, използвани при производството на лекарствения

продукт – активни и неактивни.


4. Определение за партида – надпис – цифров, азбучен, буквен или цифрово-буквен,

който определя партидата, към която принадлежи суровината, опаковката и др., и

позволява да се узнае всеки детайл (за целите на една анкета) и цялата серия от опе-

рации при производството и контрола.

5. Персонал – специалисти, отговорни за производството на съответния лекарствен

препарат. Задължително е да притежават съответната квалификация.

6. Помещения – всички операции по производството на лекарството да се осъществяват

в подходящи помещения – да разрешават съвместимост с други производствени опе-

рации, но да не си пречат; да има достатъчно пространство, стените да са гладки, да

се почистват редовно. Да се осигурят отопление, вентилация, подходящо осветление

и хигиена.

7. Складове – достатъчно обширни, добре осветени, добре вентилирани, подредени, су-

хи и чисти. Да са разделени запалими и незапалими, отровни от неотровни химикали,

разрешени за употреба от неразрешени.

8. Битови условия – начини за почистване. Забрана за пушене, хранене, пиене. Брой

тоалетни и чистотата им, брой бани.

Добрата лабораторна практика

Това е система от правила, свързани с качеството на крайните продукти, изработени от

СЗО. Бившият ДИКЛС (Държавен институт за контрол на лекарствени средства) и днешната

ИАЛ (Изпълнителна агенция за лекарствата) изработват система под формата на методични ука-

зания. Правилата се спазват и осигуряват точната оценка на качеството на препаратите. Тя се

основава на следните показатели:

1. Представителност на предоставената за анализ проба;

2. Документация;

3. Точно спазване методиката за анализи;

4. Компетентна оценка на резултата от анализа.

Анализите се извършват в Централна заводска лаборатория – общи или по направления,

ако това е възможно. И тук са необходими висококвалифицирани специалисти.

От съществено значение е пробата да е регистрирана с номер, място на вземане, дата, име

на аналитика.


В крайния протокол са вписани всички данни, резултатите от анализа, окончателна оцен-

ка.

Изследваните проби се съхраняват, за да може да се прави контролен анализ при необхо-

димост.

Апарати в химико-фармацевтичната индустрия

Реактори

Основният апарат при производството на лекарствени субстанции е реакторът. В него се

осъществяват химичните реакции. Реакторите са няколко типа и се различават по форма и конс-

трукция. Сравнително малкият обем на производство в химико-фармацевтичната промишленост

налага да се използват реактори с периодично действие. Най-широко разпространени са реакто-

рите от типа на казаните, които са открити и закрити. Откритите могат да се използват само в

случаи, при които нито един от компонентите на реакционната смес не е летлив при температу-

рата на провеждания процес, не се отделят вредни и токсични газове, замърсяващи околната

среда. Закритите са по-сложно устроени и са пригодени за работа в затворена система. Когато се

използва повишено налягане, апаратите се наричат автоклави.

В зависимост от естеството на реагиращите вещества реакторите са метални и неметални.

Съществува зависимост между използвания материал за изработване на реактора и формата му,

начина за свързване с необходимата арматура. Трайно емайлно покритие може да бъде нанесено

само върху заоблени гладки стоманени или чугунени повърхности.

В химико-фармацевтичното производство се използват главно металните закрити реакто-

ри с цилиндрична форма и заоблено или конусовидно дъно и заоблен капак. Капаците се изра-

ботват отделно и се монтират с помощта на болтове, които пристягат двете части.

И

В м

Разбъркван

ва налага р

Най

центъра на

Бъркалкит

вискозни с

герна пета

50 оборота

актора, с п

Чес

Размесван

Илия Маноло

много случа

нето улесн

реакторите

Типове

й-често упо

а капака на

те на по-го

смеси, се у

а. Универса

а/мин. Кол

по-малко об

сто употреб

ето на реа

ов. ПРОЦЕСИ

аи реакцио

нява и топло

да бъдат с

е бъркалки

отребявани

а реактора.

олемите реа

укрепват до

алната бърк

лкото диаме

бороти се п

бявана е пр

акционната

И И АПАРАТ

онната смес

ообмена ме

набдени с б

и 1. Лопатн

ите описват

При по-ма

актори, осо

опълнителн

калка е с фо

етърът на б

постига ефе

ропелерната

смес се п

ТИ В ХИМИК

Бъркалки

с не е хомо

ежду стени

бъркалки.

на; 2. Рамен

т кръгово д

алки апарат

обено кога

но и в лагер

ормата на к

бъркалката

ектът на хом

а бъркалка.

постига чре

1. Каза

6. Ел

КО-ФАРМАЦЕ

и

огенна и е н

ите на апар

нна; 3. Котв

движение о

ти бъркалка

ато са пред

р, лежащ н

котва и се в

е по-близъ

могенизира

. Тя е с мал

ез образува

ан; 2. Кожухот

ектромотор

ЕВТИЧНИТЕ

необходим

атурата и р

вена; 4. Пр

около отвес

ата е укреп

дназначени

на дъното н

върти окол

ък до вътре

ането.

лък диаметъ

ане на вих

Реактор х; 3. Капак; 4твор за източ; 7. Люк; 8. П

Е ТЕХНОЛОГ

о да бъде р

реакционна

опелерна

сен вал, ми

пена само в

за хомоге

на реактора

ло отвеснат

ешния диам

ър и е висо

хри около

4. Бъркалка;чване; Предавателн

1ГИИ

разбъркван

ата смес. То

инаващ пре

в гория кра

низиране н

а в т.нар. л

та си ос с 30

метър на р

окооборотн

сравнителн

; 5. Долен

на кутия

16

на.

о-

ез

й.

на

а-

0-

е-

на.

но

И

малките п

суспензии

да се монт

на цялата м

на апарату

Вал

капака) по

ната среда

Вал

ранството

ския сални

За п

ропусклив

Заг

та водна п

Обикновен

на реактор

тялото му.


ерки на бъ

. За увелич

тират разли

маса във въ

урата и от в

лът на бърк

осредством

а, така и дос

1. Ва

5. При

лът на бър

между гил

ик (3). Прит

привеждан

ви и взриво

гряване на

пара и с е

но реактори

ра или е св

.


ъркалката. Т

чаване ефик

ични непод

ъртеливо дв

вътрешното

калката се у

салник. Та

стъпът на в

ал на бъркал

итягащи гай

ркалката (1

лзата и вала

тягането на

е на бърка

обезопасен

реакторит

електричес

ите са снаб

вързан поср

И И АПАРАТ

Те работят

касността н

движни лоп

вижение. М

о покритие.

уплътнява п

ака се възпр

въздух в реа

лката; 2. Ги

йки; 6. Упл

1) минава

а се поставя

а салника с

алките в дв

ни.

те и на ост

тво. Най-м

бдени с кож

редством б

ТИ В ХИМИК

добре не с

на разбърк

патки, ребр

Монтиранет

.

при излаза

репятства к

актора.

Салник

илза на сал

лътнител (н

през гилза

я уплътнит

е извършва

вижение се

аналата хи

масово като

жух за загря

болтове към

КО-ФАРМАЦЕ

само в течн

ването във

а или прегр

то на подоб

му от реакт

както излиз

ника; 3. Са

набивка); 7.

а (2), разш

тел (6), койт

а с няколко

е използват

мическа ап

о топлонос

яване с пар

м допълнит

ЕВТИЧНИТЕ

ности с ма

в вътрешно

ради, които

бни преград

тора (обикн

зането на п

алник; 4. Ш

Капак на р

ширена в г

то се прити

о шпилки (4

т електромо

паратура се

сител се и

а. Кожухът

телен флан

Е ТЕХНОЛОГ

алък вискоз

стта на реа

о пречат за

ди зависи о

новено пре

пари или га

Шпилки;

реактора

орната час

иска отгоре

4) и с гайки

отори. Те с

е осъществя

използва во

т е заварен

нец, намир

1ГИИ

зитет, но и

актора мога

а увличанет

от материал

ез центъра н

азове в окол

ст. В прос

е със същин

и (5).

са влагонеп

ява с прегря

одната пар

към стенит

ащ се върх

17

в

ат

то

ла

на

л-

т-

н-

п-

я-

ра.

те

ху

И

1. В

Кож

зано принц

отвор (1)

гърне (3),

на парата.

нето му па

лопредаван

При

отдолу пре


начин коли

ид.

Въз

рия се изп

тени за по

чаи. За гол

е оправдан

бъде необх

ният котел


Свър

Входящ отв

4. Отд

жухът мож

ципното св

и се регул

което е так

Вентилът

арата отстр

нето.

и охлаждан

ез вентил (

е е флуидъ

ичествено

зможностит

олзва пара

соченото н

ляма част о

но да се пр

ходимо съо

л.


рзване на к

вор за парат

душник и и

е да бъде и

вързване на

лира с помо

ка устроен

(4) служи з

ранява нами

не вентилит

(6), изпълва

т да постъп

се отстраня

те за нагря

с налягане

налягане. П

от операции

ремине към

ответно да

И И АПАРАТ

кожуха на

та; 2. Венти

излаз на вод

6. Вентил з

използван и

а кожуха на

ощта на ве

о, че пропу

за продухв

иращия се в

те (2) и (5)

а целия кож

пва в долна

ява въздухъ

яване с пар

е 4–6 атм. К

По-високо н

ите темпера

м работа с

се оразмер

ТИ В ХИМИК

реактор с

ил за регул

дата; 5. Вен

за регулира

и за охлажд

а реактора

ентила (2).

уска само в

ване на кож

в кожуха въ

са затворе

жух и изти

ата част на

ът и цялото

ра са огран

Кожусите н

налягане на

атура окол

пара с по-

рят и оскъпя

КО-ФАРМАЦЕ

пара и с во

лиране на п

нтил към ко

ане на вода

дане с вода

с пара и во

Кондензат

вода (конд

жуха в нача

ъздух, в рез

ени. Студен

ича през вен

кожуха, а д

о простран

ничени. В х

на апаратит

а парата се

о 140-150оС

-високо нал

ят всички и

ЕВТИЧНИТЕ

ода за охла

арата; 3. Ко

ондензното

ата

а или разсо

ода. Парата

тът се отве

ензат) и не

алото на заг

зултат на к

ната охлажд

нтил (4). О

да се отвеж

нство на кож

химико-фар

те серийно

прилага са

С е достатъ

лягане за ц

инсталации

Е ТЕХНОЛОГ

аждане

ондензно гъ

о гърне;

ол. На фигу

а се подава

ежда през к

е позволява

гряването.

което се под

даща течно

Основният п

жда от горн

жуха се изп

рмацевтичн

производст

амо при спе

ъчна. Икон

целия цех,

и и апарати

1ГИИ

ърне;

урата е пок

през горни

кондензнот

а излизанет

При отваря

добрява топ

ост постъпв

принцип пр

ната. По тоз

пълва с флу

ната индус

тво са разч

ециални слу

омически н

тъй като щ

и, вкл. и пар

18

а-

ия

то

то

я-

п-

ва

ри

зи

у-

т-

е-

у-

не

ще

р-

И

Ког

електричес

Еле

ватели. Пр

- С

Т

л

- С

т

ж

Кат

ляма спец

бива да се

но неикон

използва ц

За в

матура. С

собления с


гато за пров

ско загрява

4. Елек

ектрическот

рилагат се д

С нагревате

Топлоносит

линна конв

С електрон

топлоносит

жуха на реа

то топлонос

ифична то

използват

номична. В

циркулиращ

връзка с ос

изключени

са монтира


веждане на

ане.

Еле

1. Реактор

ктронагрева

то загряван

две принци

ели, монтир

телят изпъл

екция на то

нагревателн

телят цирку

актора. Най

сители се и

плина, евт

смеси, кои

някои слу

ща под наля

таналите съ

ие на един

ни на капак

И И АПАРАТ

а процесите

ектрическо

; 2. Кожух;

ателно устр

не се пости

ипни схеми

рани в сам

лва кожуха

оплоносите

но устройс

улира посл

й-често цир

използват в

ектична см

ито са твърд

учаи като т

ягане прегр

ъоръжения

н долен отв

ка на реакт

ТИ В ХИМИК

е е необход

о загряван

3. Електро

ройство; 5.

ига чрез заг

:

мия кожух и

а и загрява

еля;

тво, изнесе

едователно

ркулацията

висококипя

мес дифени

ди при оби

топлоносите

рята вода.

я и за обслу

вор за изто

тора. Най-ч

КО-ФАРМАЦЕ

дима по-ви

е на реакт

онагревател

Разширите

гряване на

или в подх

ането се осъ

ено страни

о през нагр

е принуди

ящи течнос

ил и дифен

икновена те

ел в апарат

ужване на р

очване, вси

есто използ

ЕВТИЧНИТЕ

исока темпе

орите

лни патрон

ел за топло

подходящ

одящо разш

ъществява

ично от ре

евателното

телна.

сти, напр. м

нил оксид,

емпература.

ти със спец


чки остана

званите са:

Е ТЕХНОЛОГ

ература, се

и;

носителя

топлоноси

ширение на

чрез естест

актора. В

о устройств

минерални

силиконов

. Работата с

циална кон

служи съо

али арматур

:

1ГИИ

прибягва д

ител с нагр

а дъното м

твената топ

този случа

во и през ко

и масла с го

ви масла. Н

с тях е край

нструкция с

ответната ар

рни приспо

19

до

е-

у.

п-

ай

о-

о-

Не

й-

се

р-

о-

И

Щу

вършващи

тръбопров

измерител

Най

на капака

да се обър

топлопред

реагира на


уцерите пре

и накрая с ф

води и вент

лни уреди и

1

5. Ги

й-често гил

на реактор

рне внимани

даването от

а изменения


1. Ст

едставляват

фланец. Чр

тили и с до

и др.

. Предпази

илза; 6. Мас

лзата за тер

ра. Така тя

ие, че в гил

т стените на

ята на темп

И И АПАРАТ

тена на реа

т къси тръ

ез тях се ос

опълнителн

Гилз

ител; 2. Щок

сло; 7. Терм

рмометър е

може лесн

лзата за тер

а гилзата къ

пературата

ТИ В ХИМИК

Щуцер

актора; 2. Щ

ъби, излизащ

съществява

ните съоръж

за за термо

ктермометъ

мометър; 8

монтирана

но да се мо

рмометър п

ъм термоме

в реактора

КО-ФАРМАЦЕ

Щуцер; 3. Ф

щи от тяло

а връзката

жения като

ометър

ър; 3. Флан

. Уплътнит

а посредств

онтира, дем

при работа

етъра. Терм

със значит

ЕВТИЧНИТЕ

Фланец

ото на реак

със захранв

о хладници

нец; 4. Щуц

тел; 9. Стен

вом фланец

монтира и п

се налива м

мометърът,

телно закъс

Е ТЕХНОЛОГ

ктора или

ващите и о

и, мерници,

цер;

на на реакто

ц на някой о

подменя. Не

масло, коет

, поставен в

снение.

2ГИИ

капака и з

отвеждащит

, приемниц

ора

от щуцерит

еобходимо

то осигуряв

в суха гилз

20

а-

те

ци

те

е

ва

за,

И

Наб

ху стените

реакцията.

единия от

реактора.

ние към ре

трябва да

останалите

фланците

ки веществ

ток от мре

кабели фа

Трябва да

чески безо

мрежата и

Лю

ляват отво


1. Сте

6. Реф

блюдателни

е на реакто

. Обикнове

тях е монт

През срещ

еакторите в

бъде взрив

е случаи о

на наблюда

ва, има кор

ежата и свъ

сонката и о

се използв

опасен за р

да се пред

ковете са р

ори с по-го


Наблюд

ена на реакт

флектор; 7.

ите стъкла

ора. През тя

ено два наб

тирана еле

щуположния

в помещени

вообезопасе

обикновено

ателните ст

родиращи п

ързани с гу

особено кр

ват само ел

работещите

двидят на съ

разположен

олям диаме

И И АПАРАТ

дателно стъ

тора; 2. Про

Електриче

са отвори,

ях може да

блюдателни

ектрическа

я прозорец

ия, в които

ено така, ка

о се използ

тъкла. Мно

пари или в

умирани ка

рушката не

лектрически

е. За целта

ъответните

ни най-чест

етър, снабд

ТИ В ХИМИК

ъкло с елек

озорец; 3. Ф

еска крушк

разположе

а се наблю

и прозорец

крушка с р

се извърш

се работи

акто е обез

зват подвиж

ого често в

лага, порад

абели, е оп

са защитен

и лампи, за

а е необход

места изла

то върху ка

ени с флан

КО-ФАРМАЦЕ

ктрическо о

Фланци;. 4.

ка; 8. Фасон

ени върху к

дават вътр

ца се разпо

рефлектор,

шва наблюд

с вещества

зопасена ця

жни лампи

помещени

ди което уп

пасно. Дори

ни и нещас

ахранвани с

димо да се

ази за свърз

апака на ре

нец. Затвар

ЕВТИЧНИТЕ

осветление

. Уплътнит

нка; 9. Елек

капака на р

ешността н

олагат на 1

която осв

дението. Ел

а, образуващ

ялата елект

и с рефлек

ията, в коит

потребата н

и и при упо

стни случа

с променли

е трансформ

зване на ос

еактора. Об

ят се с кап

Е ТЕХНОЛОГ

ели; 5. Стъ

ктропровод

реактора, по


80оС на ка

етява вътр

лектрическо

щи експлоз

трическа ин

ктори, прик

то се работи

на лампи, з

отребата на

и винаги с

ив ток, кой

мира напре

светлението

бикновено

пак, който

2ГИИ

ъкло;

ник

о-рядко вър

а и ходът н

апака. Върх

ешността н

ото осветл

зивни смес

нсталация.

крепени къ

и с химиче

захранвани

а брониран

а възможн

йто е практи

ежението о

о.

те представ

се притяга

21

р-

на

ху

на

е-

и,

В

ъм

с-

с

ни

и.

и-

от

в-

с


болтове и се уплътнява към фланеца с уплътнител (гарнитура). Люковете се използват за поста-

вяне на твърди вещества в реактора, за преглед и за почистване на апаратурата.

Реактори под налягане (автоклави)

Голям брой химични реакции се провеждат при повишено налягане. Използват се специ-

ални реактори, наречени автоклави. Те не се различават съществено от реакторите. Изчислени

са за съответното работно (вътрешно) налягане. Освен изброените при реакторите арматурни

особености, автоклавите трябва да бъдат снабдени с манометър и предпазен вентил. Предпазни-

ят вентил се регулира така, че при превишаване на нормалното работно налягане се отваря и по

този начин се предотвратява по-нататъшното покачване на налягането и свързаната с това опас-

ност от експлозия. Всички предпазни вентили след регулирането им следва да се пломбират,

така че да не могат да бъдат регулирани без скъсване на пломбата. Абсолютно е забранено да се

работи с автоклави, чиито предпазни вентили не са пломбирани. Друга особеност при автокла-

вите е, че на тях обикновено не се поставят наблюдателни стъкла.

Съдовете, работещи под налягане, подлежат на узаконяване и периодична проверка от

специални контролни органи. Пускането им в действие без надлежно разрешение е забранено.

Забранено е притягането на болтове и салници по автоклавите по време на работа, когато

съдът се намира под налягане, тъй като евентуално скъсване на болт при тези условия би се от-

разило зле върху напрежението в съседните болтове. То може да доведе и до тяхното скъсване,

до избиване на капака, свързано с опасни последствия. При затваряне на автоклава трябва ща-

телно да се провери доброто уплътняване, като болтовете се притягат последователно, равно-

мерно и постепенно два по два на кръст. След това налягането в апарата се покачва бавно при

непрекъснато наблюдение. В случай че се установи пропуск при уплътняването, работата трябва

да се прекъсне и след като налягането се изравни с атмосферното, се вземат необходимите мер-

ки. Същото правило е валидно и при отваряне на автоклава. То се извършва само при охладен

апарат и понижено налягане.

Съгласно предписанията за работа с автоклави манометърът трябва да бъде периодично

проверяван и пломбиран. Не бива да се разчита само на показанията на манометъра, а автокла-

вът трябва да бъде снабден и с термометър. Така се осъществява двоен контрол върху режима

на процеса и може лесно да се установи кога някой от уредите не отчита вярно.

И

Хла

течности. П

ва студена

лация разс

Обр

разуващит

ника, влиз

но надолу

Пра

пари в при

обратен хл

телно след

чи прав хл

един хладн

1. Р

При

пари се от

съедините

с конденза

пари от ре

прав, т.е. к


адниците са

По този на

а вода, а за

сол.

ратните хл

те се в реак

зат в контак

и още горе

авите хлад

иемник. В

ладник, а с

д известно

ладник. За д

ник, който

Реактор; 2.

емн

и работа на

твеждат по

елната тръб

ат и служи

еактора нап

когато от к


а топлообм

ачин парите

а постигане

ладници се

ктора пари

кт с охлади

ещ се връщ

дници се и

някои случ

след това д

време тряб

да се опрос

е свързан т

Р

Тръбопров

ник; 7. Наб

а хладника

тръбопров

ба (5) се връ

и като хидр

право в про

кипене на о

И И АПАРАТ

менни апар

е кондензир

е на по-нис


и ги връща

ителната по

ща в реактор

използват з

чаи е необх

да се отдест

бва да се из

сти и поевт

така, че мож

Реактор с п

вод; 3. Хлад

блюдателен

като обрат

вода (2) в х

ъща в реакт

равличен за

остранствот

обратен хла

ТИ В ХИМИК

Хладници

ати, които

рат, а течно

ки темпера

т директно

ат обратно.

овърхност и

ра.

за кондензи

ходимо реа

тилира час

зключи обр

тини апарат

же да се изп

прав и обра

дник; 4. Кр

н фенер; 8. М

тен вентилъ

хладника (3

тора (1). U-

атвор, койт

то над кран

адник се пр

КО-ФАРМАЦЕ

и

служат за

остите се о

атури – цир

о свързани

Парите на

и кондензи

иране на па

акционната

ст от разтво

ратният хла

турата в по

ползва като

атен хладн

ран; 5. U-ви

Манометър

ът (4) е зат

). Конденз

-Видната ч

то предотвр

на (4). При

ремине към

ЕВТИЧНИТЕ

отнемане н

хлаждат. З

ркулиращ п

към реакто

авлизат пре

ират. Конде

арите и отв

а смес да к

орителя ил

адник и към

одобни случ

о прав или

ник

идна съедин

р; 9. Предп

творен. Нап

атът се съб

част на тръб

ратява пре

и превключ

м дестилаци

Е ТЕХНОЛОГ

на топлина

а охлаждан

през хладил

орите. Те о

ез долния к

ензатът се с

веждане на

кипи извест

ли продуктъ

м реактора

чаи се упот

обратен.

нителна тръ

пазен вентил

пускащите

бира над кр

бата (5) вин

минаването

чване на хл

ия, кранът (

2ГИИ

от пари ил

не се изпол

лната инст

охлаждат об

край на хлад

стича обра

а втечненит

тно време н

ът. Следов

а де се вклю

требява сам

ъба; 6. При

л

реактора (

рана (4) и п

наги е пълн

о на горещ

ладника кат

(4) се отвар

23

ли

лз-

а-

б-

д-

ат-

те

на

а-

ю-

мо

и-

1)

по

на

щи

то

ря

И

и конденза

на дестила

Нед

кондензир

ходва допъ

което тя е

на наляган

При

та смес за

вишава и в

Във

пене и раз

мично да

държа уме

Със

дящия отв

ят се в нег

та тръба (5

системата

налягането

но нивото


атът се отв

ацията.

достатък пр

рат, но и ко

ълнително

непригодн

нето в апара

и обслужва

акипи, ведн

въздухът, с

в връзка с п

збъркванет

се поддърж

ерено кипен

І. Тяло н

стои се от д

вор на обра

го въздух се

5) барботир

през отвод

о се пониж

на течност


вежда в при

ри използв

ндензатът

количество

на за провеж

атурата мож

ане на такъ

нага след за

смесен с гор

процеса „к

о на реакц

жа буйно к

не.

Ема

на хладника

две стъклен

атния хладн

е разширяв

ра през теч

дната тръб

жава. Течно

тта в тръба

И И АПАРАТ

иемник (6).

ването на т

се охлажда

о топлина.

ждане на ре

же да настъ

в тип апара

апочване н

рещи пари,

кипене на о

ционната см

кипене на р

айлиран хл

а; II. Външ

ници (1) и (

ник посредс

ва и навлиз

чността, ко

а (6). Обра

стта от съд

ата (4) спад

ТИ В ХИМИК

. Фенерът з

тази систем

а и загряван

Този тип а

еакции с от

ъпи при спи

атура кранъ

на дестилац

, се изтласк

обратен хла

мес. От гле

реакционна

ладник с ед

ен кожух; І

(2), свързан

ством тръб

а по тръбат

оято се нам

атно, при о

да (2) започ

да, докато з

КО-ФАРМАЦЕ

за наблюде

ма обратни

нето му до

апаратура е

тделяне на

иране цирк

ът (4) се за

цията. В пр

ква през пре

адник” от з

една точка

ата смес, т.

диничен п

ІІІ. Вътреш

ни помежду

ба (3). При

та (3) в стъ

мира в стък

охлаждане

чва да се из

започне бар

ЕВТИЧНИТЕ

ение (7) пом

и хладници

реакционн

е затворена,

газове. Неж

кулацията н

атваря едва

ротивен слу

едпазния ве

значение са

на топлин

.е. най-благ

атрон

шен охлажда

у си. Първа

загряване н

ъкленицата

кленицата (

на реакцио

зкачва в тр

рботиране н

Е ТЕХНОЛОГ

мага да се

и е, че не

ната темпер

, без отдуш

желателно

на водата в

след като

учай наляг

ентил.

а температу

нния баланс

гоприятно

ащ патрон

ата е съеди


(1) и по съ

(2), след ко

онната смес

ъбата (5). Е

на въздух п

2ГИИ

следи ходъ

само парит

ратура изра

шник, порад

повишаван

хладника.

реакционн

ането се по

урата на ки

с е неиконо

е да се под

инена с изхо

а намиращи

ъединителн

оето напуск

с в реактор

Едновремен

през тръбат

24

ът

те

аз-

ди

не

а-

о-

и-

о-

д-

о-

и-

а-

ка

ра

н-

та

И

(4), който

засилване

парите в х

(2), а при

чикът полу

В к

Тов

тръби се д

на по-голя

извънредн

увеличаван

ще премин

За д

които се п


навлиза от

или отслаб

хладника. С

отслабване

учава указа

онструктив

1. Вхо

3.

ва е най-пр

движи охла

яма охлади

но дълъг (т

не на диам

нават пари,

да се избегн

остига голя


т околното

бване на ки

Следовател

е – в (1). Ст

ание за изм

вно отноше

одящ щуцер

Входящ щу

ростата, но

аждащата т

ителна повъ

това затруд

етъра повъ

които ням

нат тези не

яма охлажд

И И АПАРАТ

пространст

ипенето и с

лно при зас

тъкленицит

менения в ре

ение хладни

Хладн

р за охлажд

уцер за пар

най-малко

течност, а п

ърхност същ

днява монта

ърхността н

ма да влизат

едостатъци

даща повър

ТИ В ХИМИК

тво в систе

се дължат н

силване на

те се поста

ежима на р

иците бива

ник тръба

даща вода;

рите; 4. Изх

о ефективна

парите навл

ществуват

ажа му) ил

на тръбата р

т в контакт

са разрабо

рхност в ма

КО-ФАРМАЦЕ

емата. Същ

на увелича

кипенето б

авят на видн

реактора по

ат:

в тръба

2. Изходящ

ходящ щуце

ата система

лизат във в

две възмож

ли да се ув

расте, но пр

с охладите

отени спира

алък обем.

ЕВТИЧНИТЕ

щите явлени

ване или н

барботира

но място и

о време на к

щ щуцер за

ер за конде

а. В простр

вътрешната

жности: хл

величи диа

рез централ

елната повъ

ални и сноп

Е ТЕХНОЛОГ

ия се наблю

намаляване

въздух в с

и по този на

кипене.

а водата;

ензат

ранството м

а тръба. За

ладникът да

аметърът на

лната зона

ърхност.

повидни хл

2ГИИ

юдават и пр

на обема н

тъкленицат

ачин апара

между двет

осигуряван

а се направ

а тръбата.

на хладник

ладници, пр

25

ри

на

та

ат-

те

не

ви

С

ка

ри

И

Пар

който цирк

торите. За

спиралата

кипене на

ника. Този


4. Вход

рите навлиз

кулира охл

други случ

навлизащи

реакционн

и модел хла


1. Спи

дящ щуцер

зат през го

лаждащата

чаи са непр

ите в хладн

ната смес, а

адник се из

1. Тръби

4. Гор

И И АПАРАТ

Спи

ирала; 2. К

р за охлажд

орния отвор

течност. Т

ригодни, по

ника пари.

а понякога

бягва при в

Много

и; 2. Съедин

рен капак;

ТИ В ХИМИК

ирален хла

ожух; 3. Въ

дащата вода

р на спирал

ози тип хла

онеже стич

Получава

и до изхвъ

вакуумдест

отръбни хл

нителни пл

5. Тяло на

КО-ФАРМАЦЕ

адник

ътрешна пр

а; 5. Изходя

лата (1). Сп

адници се и

чащият се к

се „задавян

ърляне на т

тилация.

ладници

лочи; 3. Дол

хладника (

ЕВТИЧНИТЕ

реграда;

ящ щуцер з

пиралата е

използват н

кондензат с

не” и това

течност пре

лен капак;

(кожух)

Е ТЕХНОЛОГ

за водата

потопена

най-често п

среща в дол

води до не

ез горния кр

2ГИИ

в съда (2),

при дестил

лния край н

еравномерн

рай на хлад

26

в

а-

на

но

д-

И

Тоз

пакет успо

те на две н

се намира

ду тръбите

Многотръб

циркулира

двата начи

Тов

дутръбнот

и ремонт.

тира чрез

Те се ремо

тък е слож

налягане. С

Отк

ри. Те се

форма, че


зи тип хлад

оредно една

надупчени

между дол

е (1) и цили

бните хлад

а или през

ина на свър

ва е модифи

то простран

При хладни

фланец в ш

онтират лес

жният монт

Сложна е и

критите реа

използват

изпарител


дници са из

а на друга.

плочи (2).

лния капак

индричното

дници работ

вътрешнос

рзване охлаж

Хл

икация на м

нство при м

иците със с

шахматно р

сно и при п

таж и голем

и системата

актори не с

често като

лната повър

И И АПАРАТ

градени от

Краищата

По този на

(3), вътреш

о тяло на х

тят според

стта на тръ

жданите па

ладник със

многотръбн

многотръбн

свещи всяк


повреда мо

мият брой

а на захранв

Открит

се различав

о изпарител

рхност да е

ТИ В ХИМИК

т голям брой

на тръбите

ачин се обр

шността на

хладника (5

начина на

ъбите, или

ари навлиза

свещи (си

ния хладни

ния хладник

ка тръба е и

ните отвори

оже да бъде

уплътнител

ване и отве

ти реактор

ват съществ

ли на водн

е увеличен

КО-ФАРМАЦЕ

й тръби, ра

е (1) са зава

разуват две

тръбите и

5). То се на

свързване

през межд

ат в незаето

истема Ник

ик. Вътрешн

к са трудно

изработена

и на горни

е подменен

ли. Не е по

еждане на о

ри и изпари

вено от дол

ни разтвори

а. Когато в

ЕВТИЧНИТЕ

азположени

арени или р

е разделени

горния кап

арича межд

, така че ох

дутръбното

ото простра

кекс)

ността на т

одостъпни

като отдел

ия или долн

на само деф

одходящ за

охлаждащат

ители

лните част

и. Предпоч

в процеса н

Е ТЕХНОЛОГ

и в шахмате

развалцован

и пространс

пак (4). Вто

дутръбно пр

хлаждащат

о простран

анство.

тръбите и о

за почиств

лна гилза, к

ния капак н

фектната ча

а работа пр

та вода.

ти на закри

чита се да

на работата

2ГИИ

ен ред в об

ни в отвори

ства. Еднот

орото е меж

ространств

та течност д

нство. И пр

собено меж

ане, прегле

оято се мон

на хладник

аст. Недост

ри понижен

тите реакто

имат такав

а се отделя

27

щ

и-

то

ж-

о.

да

ри

ж-

ед

н-

ка.

а-

но

о-

ва

ят

И

газове или

да не се за

Инт

1. Реа

Те с

гат да се н

съд. Накло

Бър

едно с него

Тов

ята често с

кристализа

кристалите


и пари, в по

амърсява ат

тересна е ко

актор; 2. Ст

7

са монтира

наклоняват

оняването с

ркалките на

о.

ва са открит

се прибягв

ация е изв

е изисква с


омещението

тмосферата

онструкция

татив; 3. Че

. Тръба за о

ани върху п

т при необх

се осъществ

а откритите

ти съдове с

ва до външн

вънредно к

строго събл

И И АПАРАТ

о трябва да

а.

ята на обръ

Обръща

ервяк. 4. Вр

отвеждане

подходящ с

ходимост. Т

вява при въ

е реактори

Кр

с правоъгъл

но охлажда

капризен и

людаване н

ТИ В ХИМИК

а има аспир

Изпарите

ъщаемите и

аем открит

ръзка за пар

на конденз

статив (2) и

Така съдър

ъртене на р

се монтира

ристализат

лна или кръ

ане и разбъ

получаван

на предписа

КО-ФАРМАЦЕ

рационна ур

ел

или наклоня

т реактор

рата; 5. Връ

зата от дъно

и двустранн

ржанието н

ръчка, задви

ат на мост

тори

ъгла форма

ъркване на

нето на про

ания режим

ЕВТИЧНИТЕ

редба, монт

яеми откри

ъзка за конд

ото на кожу

но са свърз

на казана ле

ижваща чер

върху каза

а. За ускоря

реакционн

одукт с оп

м. Външни

Е ТЕХНОЛОГ

тирана над

ити реактор

дензата. 6. Л

уха

зани с лагер

есно се изс

рвяк (3).

ана и се на

яване на кр

ната смес. П

пределена г

ят вид на к

2ГИИ

реактора, з

ри.

Лагери;

ри, за да мо

сипва в дру

аклоняват з

ристализаци

Процесът н

големина н


28

за

о-

уг

а-

и-

на

на

е

И

показател,

ни. Поняк


онно възпр

нение вър

влияещи п

чаване на

то на едри

га да се п

температур

пературни

преситен,

кристална

кристали с

лява ходът

Те с

новни агре

одично дей

новено, по

1. Дес


, който опр

ога получа

е не се дик

риетият в т

рху безупре

при оформя

ситно крис

и кристали,

прибягва до

рата и скор

ият интерва

след което

маса. При

са по-едри.

т на криста

служат за д

егата: изпар

йствие. По

онижено ил

стилационе


ределя каче

аването на

ктува от съо

търговията

ечността н

янето на кр

стална маса

но е свърза

о периодич

ростта на о

ал, при кой

о настъпва

бавно прем

. Внасянето

лизацията.

дестилация

рител, конд

отношени

ли повишен

ен казан; 2.

И И АПАРАТ

еството му.

едри крист

ображения

вид на лек

а качество

ристалите. С

а. Престояв

ано и с опа

чно или мн

охлаждане с

йто започва

а момент н

минаване н

о на криста

я на течност

дензатор и

е режима н

но налягане

Хладник; 3

ТИ В ХИМИК

Изисквани

тали е неж

да се получ

карственото

то. Ще бъ

Сравнителн

ването на ра

асността да

ного бавно

са от същес

а кристализ

на спонтанн

на тази зона

ален зароди

Дестил

ти и конце

сборник. С

на дестилац

е.

Дестилато

3. Фенер за

КО-ФАРМАЦЕ

ията при от

елателно. В

чи по-чист

о вещество,

дат разглед

но интензи

азтвора в п

се получи

разбърква

ствено знач

зацията, се

на кристал

а кристализ

иш е факто

атори

нтриране н

Съществува

ция те са пр

ор

а наблюден

ЕВТИЧНИТЕ

тделните пр

В някои сл

т продукт, а

, за да се из

дани най-с

ивното разб

покой благо

сбита крис

ане. Концен

чение. Ако

премине б

лизация, на

зацията е по

ор, чрез кой

на разтвори

ат апарати с

редназначе

ние; 4. Прие

Е ТЕХНОЛОГ

роизводств

лучаи външ

а се поддър

зключи и ся

съществени

бъркване во

оприятства

стална маса

нтрацията

о при охлаж

бързо, разтв

ай-често в

о-бавна, но

йто може д

и. Състоят с

с непрекъс

ени за работ

емник за де

2ГИИ

ва са различ

шният вид н

ржа традици

янка на съм

ите фактор

оди до полу

образуван

а. Това нал

на разтвор

ждането тем

ворът остав

сбита ситн

о полученит

да се направ

се от три о

нато и пери

та при обик

естилата

29

ч-

на

и-

м-

и,

у-

е-

а-

ра,

м-

ва

но

те

в-

с-

и-

к-


Oбикновеният дестилационен апарат представлява изпарител, отговарящ по устройство

на затворен реактор, свързан с хладник и приемник за дестилата. Апаратът е пригоден само за

периодична работа. Остатъкът в дестилатора е подложен на продължително топлинно въздейст-

вие, което е нежелателно при концентриране на разтвори на термолабилни вещества.

Редица химични съединения не издържат продължително нагряване при температурата

им на кипене. В други случаи е необходимо концентриране на разтвори, в които има вещества,

нестабилни при температурата на кипене на разтворителя. В тези случаи се използва вакуумдес-

тилацията. Преимуществото на дестилацията под вакуум е, че температурата на кипене на ве-

ществото се понижава, но топлинна енергия не се пести. Необходимо е да се имат предвид и

няколко извънредно важни за практиката правила. Когато се казва, че дадено вещество не е ста-

билно при 100оС, се разбира, че скоростта на разлагането му при тази температура е значителна.

Това не означава, че веществото е стабилно при по-ниски температури, а че скоростта на разла-

гането при по-ниска температура е по-малка. Количеството вещество, което ще претърпи тер-

мично разлагане, зависи от скоростта на разлагане и времето, през което веществото ще бъде

подложено на действието на дадената температура. Следва да се прецени дали да се проведе

продължителна дестилация при по-ниска температура или кратковременно загряване при по-

висока температура.

Често се използват бързодействащи дестилационни апарати. Изпаряваната течност влиза

в кратковременен контакт с високо нагрята повърхност. Течността се нагрява бързо и започва

буйно кипене. Междувременно сместа напуска зоната на нагряване и в резултат на парообразу-

ването температурата й се понижава. Парите се отвеждат в хладник, а незпарената течност се

събира и ако не е достатъчно концентрирана, се връща отново в нагревателното устройство.

Съществуват дестилатори с нагревателни устройства по типа на многотръбните хладни-

ци или с нагреватели, представляващи успоредно наредени на малки разстояния нагрети плочи,

между които преминава разтворът за изпаряване.

И

Разт

въздух пре

би до пост

ник, нагря

раща се в т

и пари. Пр

та премин

изпарение

центриран

събира в п

Прииждащ

течностите

концентри

цията се д

рат. За цел


творът, под

ез крана (6)

тоянно нив

яван с пара

тръбите на

ри това отн

ава в разши

, свързано

н разтвор. П

приемника

щата непрек

е в скачени

иране разтв

долива прес

лта се изпол


Ва

1. Нагрева

4. П

длежащ на

) се наруша

во h в изпа

или топла

изпарител

носителната

ирителя (3)

с разрушав

Парите се о

(5). Конце

къснато в т

ите съдове

вор по посо

сен разтвор

лзва прием

И И АПАРАТ

акуумен ци

ател-Изпари

Приемник;

а концентри

ава вакуумъ

арителя (1).

а вода, пуск

ля (1), се заг

а й плътнос

). Свободни

ване на пян

отвеждат в

ентрирания

тръбата (7)

(1) и (7) са

оката (3) – (

р през кран

мник, свърза

ТИ В ХИМИК

иркулацио

ител; 2. Хла

5. Приемн

иране, се п

ът в прием

. Изпарител

кана в меж

грява бързо

ст е по-ниск

ият обем ту

ната и пони

в хладници

ят разтвор

течност и н

а причина д

(7) – (4) – (

на (8), а от

ан с долния

КО-ФАРМАЦЕ

нен изпари

адници; 3. Р

ик на дести

подава от п

мник (4) и т

лят (1) е из

дутръбното

о и се превр

ка от тази н

ук рязко се

ижение на т

ите (2), къд

се стича о

необходимо

да се създад

(1) – (3). Не

приемник

я отвор (9).

ЕВТИЧНИТЕ

ител

Разширите

илата

приемник (4

течността се

зработен к

о простран

ръща в пен

на течностт

е увеличава

температур

дето конден

от разшири

остта да се

де циркула

епрекъснат

(4) може д

Е ТЕХНОЛОГ

ел;

4). Със сла

е изкачва п

ато многот

нство. Течн

неща се сме

та в тръбат

а, настъпва

рата на ост

нзират. Кон

ителя (3) в

е уравновес

ация на под

то по време

да се отвеж

3ГИИ

аб приток н

по двете тръ

тръбен хлад

остта, нами

ес от течнос

та (7) и сме

а интензивн

таващия кон

ндензатът с

тръбата (7

сят нивата н

длежащия н

е на дестил

жда концен

31

на

ъ-

д-

и-

ст

с-

но

н-

се

7).

на

на

а-

т-

И

1. И

Пре

тел служи

триране се

стените на

придвижва

центрат (6

му бързо с

в приемни

Със

6. Входящ

ливник


Изпарител; 2

6. При

едставения

цилиндрич

е подава пр

а съда. Сла

ането на ра

6). Концент

се понижав

ик (8).

стои се от:

щ щуцер за


В

2. Кожух; 3

иемник за к

9. В

ят вакуумен

чният съд (

рез отвор (

абият накл

азтвора, кой

тратът мина

ва. Отделящ

1. Конденз

парите; 7.

И И АПАРАТ

Вакуумен

3. Бъркалка

концентрата

Входящ щуц

н изпарител

(1), снабден

9), поема с

лон на изпа

йто непрек

ава през хл

щите се пар

Баромет

затор; 2. Ду

Изходящ щ

ТИ В ХИМИК

тънкослое

а; 4. Изходя

а; 7. Хладни

цер за изпа

л работи на

н с кожух з

се от бърка

арителя по

къснато се к

ладник от с

ри кондензи

тричен кон

уш; 3. Прегр

щуцер към

КО-ФАРМАЦЕ

ен изпарит

ящ щуцер з

ик; 8. Прие

арявания ра

а различен

за нагряван

алката (3) и

о посока на

концентрир

системата т

ират в хлад

ндензатор

ради; 4. Бар

м вакуумпом

ЕВТИЧНИТЕ

тел

за концентр

емник за де

азтвор

принцип. З

не с пара (2

и се разпре

а изходящи

ра и се съби

тръба в тръ

дник (7) и к

рометрична

мпата; 8. К

Е ТЕХНОЛОГ

рата; 5. Хла

естилата;

За нагреват

). Разтворъ

еделя на тъ

ия отвор (4

ира в прием

ъба (5) и те

кондензатът

а тръба; 5.

Капкоулови

3ГИИ

адник;

тел и изпари

ът за концен

ънък слой п

4) осигуряв

мник за кон

мпературат

т се отвежд

Басейн;

ител; 9. Пр

32

и-

н-

по

ва

н-

та

да

е-

И

Чес

ват конден

Директнат

налягане.

причина се

линдрично

край на ко

добър кон

Във вакуу

барометри

между нив

тръбата (4

та се изкач

щото равн

(4) в съда (


сто на конц

нзатори, пр

та конденза

Отстранява


ото тяло на

ондензатор

нтакт межд

м помпата

ичната тръб

вата на теч

) е потопен

чва в тръба

но количест

(5) и през п


центриране

ри които па

ация може

ането на зн

т т.нар. бар

а конденза

ра през душ

у парите и

се отвежда

ба (4). Баро

чността в тр

н в съда (5)

ата (4). При

тво на постъ

преливника

И И АПАРАТ

се подлага

арите влиза

да се изпо

начителнот

рометрични

атора (1), а

ш (2) се впр

и течността

ат само газ

ометричния

ръбата (4)

), напълнен

ииждащата

ъпващата в

а се отвежд

ТИ В ХИМИК

ат водни ра

ат в контакт

олзва и при

то количест

и кондензат

а вакуум по

ръсква вод

а в тялото

зовете, а ко

ят конденз

и в прелив

н с вода, и п

а от конден

вода изтича

да в канализ

КО-ФАРМАЦЕ

азтвори. В

т с ръсеща

и концентри

тво вода за

тори. Пари

омпата зас

дата за охла

на конденз

ондензатът

затор се мо

вния съд (5

при създава

нзатора вод

а през долн

зацията.

ЕВТИЧНИТЕ

такъв случ

вода, охлаж

иране на р

а охлаждан

ите навлизат

смуква от г

аждане. За

затора се м

и охлаждащ

онтира вис

5) да бъде

ане на ваку

да не може

ния край на

Е ТЕХНОЛОГ

чай могат д

ждат се и к

разтвори пр

е затрудня

т в долната

горния кра

а осъществя

монтират п

щата вода

око, така ч

10 м. Долн

уум в апара

да повиши

а барометри

3ГИИ

да се изпол

кондензира

ри понижен

ва и по таз

а част на ци

ай. В горни

яване на по

прегради (3

се събират

че разликат

ният край н

атурата вод

и нивото, з

ичната тръб

33

лз-

ат.

но

зи

и-

ия

о-

3).

т в

та

на

а-

а-

ба


Сборници (резервоари, приемници)

Сборниците са разнообразни по форма съдове. В зависимост от предназначението им те

могат да бъдат открити и закрити. Закритите приемници са снабдени с нивопоказателно стъкло

или с наблюдателни прозорци. Включен към дестилационна апаратура за работа под налягане

или вакуум, приемникът трябва да е изпитан за съответното налягане. Дестилационна апаратура

при обикновено налягане е достатъчно да има само един сборник, който може да бъде изпраз-

ван, без да се спира дестилацията. Вакуумните дестилационни апаратури най-често са снабдени

с два приемника. Докато единият е под вакуум и събира дестилата, във втория се възстановява

атмосферното налягане, след което се изпразва. При напълване на първия приемник се създава

вакуум във втория и събирането на дестилати се превключва към него. По този начин процесът

продължава без смущения и прекъсване.

Цистерни

Течностите, използвани в производството на лекарствени субстанции, се съхраняват в

цистерни. Най-често това са цилиндрични съдове, снабдени с отвори за напълване и източване.

Цистерните имат и големи люкове за преглеждане и почистване. За контрол на количеството

течност в цистерните служат специални нивопоказателни устройства. От цистерните течностите

се придвижват до съответните съдове в производството с помощта на помпи и монтежута.

Монтежута

Монтежуто представлява цилиндричен съд с подходящ обем и служи за прехвърляне на

течности от един съд в друг чрез изтласкване с газ под налягане. Използва се най-често за преп-

ращане на течности от цистерните в мерниците. По принцип монтежуто е разположено по-ниско

от цистерната.

Ако цистерната (1) е на кота нула, монтежуто (2) се поставя в сутерена на производстве-

ната сграда. На капака на монтежуто са монтирани вентили за зареждане (4), за източване (5), за

компримиран въздух или инертен газ (6) и за изпускане на компримирания газ (7). С помощта на

гравитацията при отворени кранове (4) и (7) монтежуто се запълва с течност от цистерната или

от други съдове. Когато монтежуто е на нивото на цистерната, за напълването му се използва и

И

вакуум, св

над течнос

Мер

влее в дад

тази течно

1. Мерник

4. Връзка с

стъкло; 6.

Мер

монтежу и

невнимани

терната. За

стъкло. Въ

козни течн

гравитацио


вързан на о

стта наляга

рникът слу

ден реактор

ост.

Мерни

к; 2. Капак;

с монтежут

Преливник

рникът пре

или помпа.

ие, необход

а отчитане

ъпреки по-с

ности, напр

онен път.


отвора (7).

ането се пов

ужи за отм

р, както и

ик

3. Връзка к

то; 5. Нивоп

к-отдушник

едставлява

. За да се и

димо е той

на нивото

сложната к

р. техничес

И И АПАРАТ

През крана

вишава и те

ерване на н

за контрол

към реактор

показателн

к

а цилиндри

избегне пр

да бъде св

служи вън

конструкция

ска сярна к

ТИ В ХИМИК

а (8) се пус

ечността се

Мерници

необходим

лиране и ре

ра; 1

но р

5

к

ичен съд, р

реливане на

вързан с пр

ншна нивоп

я този тип

киселина. И

КО-ФАРМАЦЕ

ска компри

е изкачва п

и

мото количе

егулиране н

. Мерник;

реактора; 4

5. Преливни

казателни п


а течността

еливна тръ

показателна

мерник е з

Изпразванет

ЕВТИЧНИТЕ

имираният

о тръбопро

ество течно

на скорост

Мерник

2. Капак; 3

. Връзка с м

ик-отдушни

прозорци

н над реакт

а при преп

ъба, която о

а тръба или

за предпочи

то на мерн

Е ТЕХНОЛОГ

газ, в про

овода (9) в м

ост, което т

тта, с която

к

. Връзка къ

монтежуто

ик; 6. Ниво

тора. Напъ

пълване на

отвежда обр

и овално на

итане при р

ника се осъ

3ГИИ


мерника (3

трябва да с

о се прибав

ъм

о;

опо-

ълва се чре

мерника п

ратно в ци

аблюдателн

работа с ви

ществява п

35

то

).

се

вя

ез

по

с-

но

с-

по

И

При

ни разтвор

преточван

водомерни

Твъ

прибавена

Удо

от къс шне

чаване на

чаването н

му, тъй кат

Фил

системи за

Фил

дителност

лен матер

филтруван

тавен под

пълно бист


и дозиране

рители) мер

е на течно

ия часовник

ърди вещес

а течност. Т

1. Шн

обен за дре

ек (1), койт

диаметъра

на стъпката

то материа

лтруването

а филтруван

лтрувални

. Намират

иал, закреп

не, се насип

торбата съ

тър филтра


то на по-го

рникът мож

остта първо

к е, че не са

ства се вна

Така се избя

нек; 2. Бунк

ебнозърнест

то придвиж

на шнеков

а на шнека

алът все пов

о се прилаг

не.

торби. То

все по-огр

пени с гор

пва в торбат

ъд, а твърди

ат, поради к

И И АПАРАТ

олеми коли

же да се за

о от източн

амо отчита

Дозатори

асят в реакт

ягва механи

Ш

кер; 3. Люк

ти и прахоо

жва материа

вия ръкав п

в същото н

вече се разр

Съоръж

га за разде

ова са най-п

аничено пр

ния си кра

та. Бистрия

ите съставк

което първо

ТИ В ХИМИК

ичества кор

мени с вод

ника в мерн

, но и суми

и на твърди

тора в разд

ично увреж

Шнеков доза

на реактор

образни ма

ала от бунк

по посока н

направлени

рохква.

жения за фи

ляне на тв

простите съ

риложение

ай върху ч

ят филтрат

ки се задър

ото количе

КО-ФАРМАЦЕ

родиращи т

домерен час

ника и отт

ира дозиран

и вещества

дробено ил

ждане на въ

атор

ра; 4. Обрат

атериали е ш

кера (2) в лю

на движени

ие изключва

илтруване

върда от те

ъоръжения

. Представл

четириъгълн

преминава

ржат в торб

ество филтр

ЕВТИЧНИТЕ

течности (в

совник. Так

ам в реакт

ния материа

а

ли смляно

ътрешната п

тна витка н

шнековият

юка на реак

ието на мат

ат възможн

ечна фаза. С

я за филтру

ляват торб

на рамка. С

а през платн

бата. Първо

рат трябва д

Е ТЕХНОЛОГ

вода, алкох

ка се избяг

тора. Преим

ал.

състояние,

повърхност

на шнека

дозатор. Т

ктора (3). С

териала, как

ността за за

Съществув

уване с мал

и от подхо

Сместа, по

ното и се с

оначално м

да се връща

3ГИИ

ол, органич

гва двойнот

мущество н

след като

т на апарата

ой се състо

Слабо увели

кто и увели

адръстванет

ват различн

лка произво

одящ тексти

одлежаща н

ъбира в по

инава не н

а обратно н

36

ч-

то

на

е

а.

ои

и-

и-

то

ни

о-

и-

на

с-

а-

на

И

филтъра, д

бави актив

наслоил пл

тези съоръ

витация, к

лението, к

трудно е о

утайката.

На

бавно и се

степен на и

За п

зацията са

Вак

линдричен

щият мате

Фил

вакуумния


докато запо

вен въглен.

ласт от ута

ъжения е тр

като нивото

което оказв

откапването

същия при

е прилага с

избистряне

подобряван

а разработен

куумният ф

н съд, разде

ериал (3). П

1. Вак

4. връзка

лтърът под

я филтър са


очне да теч

Всъщност

айка или въ

рудоемко. С

о на течнос

ват филтру

о на послед

инцип почи

само при ф

е.

не процеса

ни редица д

филтър е из

елен на две

Принципът н

куумен фил

а към вакуу

Ф

д налягане,

амо по това

И И АПАРАТ

е съвсем би

т добро фил

ъглен, койт

Скоростта

стта е ниск

ващата тък

дното коли

ива и филтр

филтруване

на филтру

други съоръ

Вак

звестен под

е части с н

на действи

лтър; 2. Над

умната инст

илтри под

познат с н

а, че прост

ТИ В ХИМИК

истра течно

лтруване се

то играе ро

на филтру

ко и хидрос

кан и пласт

ичество теч

руването в

на малки к

уване и пов

ъжения за ф

куумни фи

д наименова

надупчена п

е е същият

дупчена пл

талация; 5.

налягане

немското на

транството

КО-ФАРМАЦЕ

ост. За по-д

е получава

олята на фи

уване е мал

статичното

тът утайка

чност и вин

ърху нагън

количества

вишаване н

филтруван

илтри

анието нуч

плоча (2), в

както на л

лоча; 3. Фил

Отвор за и

(друкфилт

аименовани

над филтър

ЕВТИЧНИТЕ

добро изби

само след к

илтруващ с

ка. Течната

о налягане е

а, се преодо

наги остава

нат книжен

а разтвори,

на произво

е.

чфилтър. Пр

върху която

лабораторни

лтруваща м

източване н

три)

ие „друкфи

ра е затвор

Е ТЕХНОЛОГ

стряне мож

като върху

слой. Обслу

а фаза се с

е нищожно

олява труд

а много мат

н филтър. Т

когато се

дителностт

редставляв

о се постав

ите бюхнер

материя;

на филтрата

илтър”, се р

рено. Филт

3ГИИ

же да се при

тъканта се

ужването н

стича по гр

о. Съпротив

но. Особен

терна луга

То е още по

цели висок

та и механи

а открит ци

вя филтрув

рови фунии

а

различава о

труването с

37

и-

е е

на

а-

в-

но

в

о-

ка

и-

и-

а-

и.

от

се

И

основава н

над нея се

труването

1. К

5. Отвор

В с

предвиден

пропелерн

точва.


на разликат

създава по

може да се

Капак; 2. П

р за зарежд

случая е зат

ни широки

на бъркалка

1. Капа


та в наляга

овишено на

е извърши и

Перфориран

дане; 6. Отв

8. Отдуш

труднено о

странични

а и с нейна

ак; 2. Дъно;

И И АПАРАТ

ането – про

алягане. Др

и при пови

Д

на плоча; 3.

вор за отвеж

шник; 9. Пр

отстраняван

и люкове. В

а помощ ут

Лещ

; 3. Перфор

5. Изходя

ТИ В ХИМИК


рукфилтъръ

шена темпе

Друкфилтъ

Кожуси за

ждане на ф

редпазен ве

нето на ута

В по-ново в

тайката се р

щов друкф

рирана плоч

ящ отвор за

КО-ФАРМАЦЕ

то под фил

ът е снабде

ература.

ър

а нагряване

илтрата; 7.

ентил; 10. М

айката в кр

време се из

размива в п

илтър

ча; 4. Вход

а филтрата

ЕВТИЧНИТЕ

триращата

н с кожух з

е с пара; 4. С

Вентил за

Манометър

рая на фил

зползва и д

подходящи

ящ отвор з

а

Е ТЕХНОЛОГ

тъкан е ат

за нагряван

Страничен

компримир

лтруването.

друкфилтър

и разтворит

а сместа;

3ГИИ

тмосферно,

не, така фил

люк;

рания газ;

За целта с

р, снабден

тели и се и

38

а

л-

са

с

из-

И

Той

фланците

перфорира

Фил

нително м

да бъде ра

5. Входящ

8. В

Съз

Филтърпре

повърхнос

в стените


й се свързв

на които с

аната плоча

лтърпресат

малък приме

азглеждана

А. П

1. Крайн

щ отвор за с

ходящ отво

здава се поч

есите се съ

сти. Върху

на отделни


ва с казан

а притегна

а, покрита с

та е предна

ес от твърд

като множ

Процес на ф

ни плочи; 2

сместа; 6. И

ор за проми

чти неогран

ъстоят от пл

тях са опън

ите елемент

И И АПАРАТ

и приемни

ати един къ

с филтрува

Ф

азначена за

до веществ

ество лещо

Филт

филтруване

2. Междинн

Изходящи о

ивната течн

ничена въз

лочи, свърз

нати платна

ти, в прост

ТИ В ХИМИК

ик за филтр

ъм друг пос

аща тъкан.

Филтърпре

филтруван

о (напр. ак

ови друкфи

търпреса в

е; Б. Процес

ни плочи; 3

отвори за фи

ност; 9. Изх

зможност за

зани в паке

ата за филт

транството

КО-ФАРМАЦЕ

рата. Предс

средством

еси

не на голем

ктивен въгл

илтри, свърз

в разрез

с на проми

3. Рамки; 4.

илтрата; 7.

ходящи отв

а увеличава

ет, с перфор

труване. Чр

между два

ЕВТИЧНИТЕ

ставлява дв

болтове. М

ми количес

лен). По нач

зани парал

ване на ута

. Филтрува

Камери за

вори за про

ане на филт

рирани или

рез система

а елемента

Е ТЕХНОЛОГ

ва полусфе

Между тях

тва течност

чина на дей

елно.

айката

ща тъкан;

събиране н

омивната те

труващата

и набразден

а от канали

, обградено

3ГИИ

ерични съд

е монтиран

ти при срав

йствие мож

на утайките

ечност

повърхнос

ни вътрешн

, образуван

о с две фил

39

да,

на

в-

же

е;

ст.

ни

ни

л-

И

търни плат

ра във фил

га система

На

индустрия

тавлява пл

трябва да

кънца във

след зайцф

материя, к

пакет е изг

Б. Комб

Пър

степен и т

на финопо

Отд

рамка и са


тна, се под

лтърпресат

а от канали

същия при

я главно пр

лаки от вла

бъде не сам

филтрата.

филтъра да

който задър

граден от д

биниран за

(дясната ч

рвата задър

ам се задър

орестите „б

делните ел

а свързани в


ава разтвор

а. Филтрат

.

инцип са и

и избистря

акнест мате

мо свободе

Поради та

се включи

ржа влакънц

две степени

А. Обикно

айцфилтър с

част) и три

ржа грубит

ржат бактер

актериални

ементи (пл

в общ пакет

И И АПАРАТ

рът за филт

тът се събир

З

изградени и

яне на инже

ериал, както

ен от утайк

ази причина

и патрон с ф

цата. На фи

и.

овен зайцф

с четири пл

и плаки за б

те онечист

риите. По т

и” плаки с г

лочи) на ф

т посредств

ТИ В ХИМИК

труване. По

ра във вътр

Зайцфилтр

и т.нар. зай

екционни р

о и бактери

ки, но и сте

а при филт

филтруваща

игурата по-

Зайцфилтр

филтър с ше

лаки за пре

бактериално

твания, сле

такъв начин

груби меха

филтърпреси

вом шпинд

КО-ФАРМАЦЕ

омпа създав

решността

ри

йцфилтри, и

разтвори. М

иални филт

ерилен. Чес

труване на

а гилза от п

-долу е пок

ри

ест филтрув

едварително

о филтрува

ед което ра

н се избягв

анични при

ите и зайц

дел.

ЕВТИЧНИТЕ

ва налягане

на елемент

използвани

Материята з

три. При фи

сто от зайц

инжекцион

порьозна ке

казан разрез

ващи плаки

о филтрува

ане във втор

азтворът пр

ва опасност

меси на раз

цфилтрите

Е ТЕХНОЛОГ

ето и нагне

тите и изти

и във фарм

за филтрува

илтруванет

цфилтрите п

нни разтвор

ерамична и

з на зайцфи

и;

ане в първат

рата степен

реминава п

тта от бързо

зтвора.

са разполо

4ГИИ

етява разтво

ича през дру

мацевтичнат

ането пред

то филтратъ

попадат вл

ри се налаг

или стъклен

илтър, чийт

та степен

н

през вторат

о изхабяван

ожени върх

40

о-

у-

та

с-

ът

а-

га

на

то

та

не

ху

И

Раз

робежната

тане отвор

страна е о

рофуги – ц

мотора (2)

По

ка в движе

равномере

жат върху

вътрешнос

След пълн

от тази, ко

дящ разтво

Осн

затворен к

след края

спряно пол

Същ


1. Рото

6. С

делянето н

а сила. Рото

р за манипу

опъната фил

центрофуги

) и е разпол

одлежащата

ение. В рез

ен пласт въ

у филтруващ

стта на кож

ното отцежд

оято се пол

орител.

новно прав

капак (9). Н

на центроф

ложение тв

ществуват с


ор (кош); 2.

Стойка; 7. Я

на твърда о

орът (1) пр

улиране. Ци

лтруваща т

и с перфор

ложен в чер

а на филтру

зултат на ц

рху перфор

щата тъкан

жуха (3), с

дане на теч

лучава на ва

вило за безо

Най-трудое

фугирането

върдата мас

сифонни це

И И АПАРАТ

Ц

. Електром

Ябълковидн

от течна фа

редставлява

илиндричн

тъкан. Отту

риран кош.

рупка (3).

уване маса

центробежн

рираната ц

н, а течност

стича се на

чността в к

акуумен ил

опасна рабо

емката рабо

о. Известна

са се отделя

ентрофуги,

ТИ В ХИМИК

Центрофуг

отор; 3. Чер

ни съедине

аза чрез цен

а цилиндри

ната му час

ук произли

Роторът е

се насипва

ната сила м

илиндричн

тта премин

адолу и на

коша остава

ли друкфил

ота с центр

ота при об

а е центроф

я в съд, нам

, сепаратор

КО-ФАРМАЦЕ

ги

рупка; 4. П

ения; 8. Пру

нтрофугира

ичен съд, ст

т (кошът) е

иза и друго

монтиран

а в коша на

материалът

на част на к

нава през о

апуска цент

а твърдата

лтър. Често

рофугата е

бслужване н

фуга с отвор

миращ се п

ри и суперц

ЕВТИЧНИТЕ

Платформа;

ужина; 9. К

ане почива

теснен отго

е перфорир

о наименова

директно в

а центрофу

се изтласк

коша. Твър

творите на

трофугата

фаза, която

о материалъ

да се пуск

на центроф

р в дъното

од центроф


Е ТЕХНОЛОГ

5. Прът;

Капак

а на принци

оре дотолко

рана и от въ

ание на тоз

върху вала

угата и апар

ква встрани

рдите части

а коша и се

през отлив

о е значите

ът се проми

а в движен

фугата е и

о на коша, п

фугата.

, чашкови ц

4ГИИ

ипа на цент

ова че да о

ътрешната

зи тип цен

а на електро

ратът се пу

и и образув

ици се задър

е събира въ

вната тръб

елно по-сух

ива с подхо

ние само пр

изпразванет

през който


41

т-

с-

й

т-

о-

с-

ва

р-

ъв

ба.

ха

о-

ри

то

в

и.

И

Екс

лени веще

включва ф

и разпреде

основни ти

- Е

рахира до

- С

степен на

ледователн

- Н

както на те

Три

вят така:

- Н

материал,

- Н

- Т

ето течнос

Д

трудоемк

ващи се

малки, п


стракцията

ества, като с

физични и ф

еление меж

ипа апарату

Единични е

пълно извл

Серия от ед

екстрахира

но през вси

Непрекъсна

ечната, так

ите основни

Непрекъсна

просмуква

Накисване

Твърдият м

стта се отст

Делителните

ките апарат

течности.

периодично


от твърда

се използва

физикохими

жду две теч

ури и три о

екстракцио

личане на в

динични ап

ане. Прилаг

ички екстра

ато действа

ка и на твър

и принципа

ата, същинс

а се между ч

на твърдия

материал се

транява и м

Делителн

е фунии с

ти, използв

Те са под

протичащи

И И АПАРАТ

Е

фаза е изве

а свойствот

ични явлен

чни фази. Р

основни при

онни апарат

веществото

парати, все

га се принц

актори. Към

ащи екстра

рдата фаза.

а на контак

ска перкул

частиците м

я материал

е накисва в

материалът

на фуния

са най-про

вани за раз

дходящи з

и технолог

ТИ В ХИМИК

Екстракто

естна още

то им да се

ния като раз

Разнообрази

инципа на к

ти, при кои

;

ки от коит

ципът на пр

м тази груп

акционни а

кт между те

ация, при к

му и се сти

в течност, к

течност, ос

се налива с

остите, но

зделяне на

за екстракц

гически про

КО-ФАРМАЦЕ

ори

от древнос

е разтварят

зтваряне, д

ието в мето

контакт ме

ито зареден

то е зареден

ротивотока

па се отнася

апарати, пр

ечната и тв

която течно

ича надолу к

която непр

ставя се изв

с нова порц

и най-

несмес-

ция при

оцеси.

ЕВТИЧНИТЕ

стта. При н

в някакъв

дифузия, де

одите на ек

жду твърда

ното количе

н с материа

а и разтвор

ят и дифузи

и които е о

върдата фаз

остта ръси в

към дъното

рекъснато с

вестно врем

ция течност

Е ТЕХНОЛОГ

нея се извли

разтворите

есорбция, о

кстракция в

ата и течна

ество матер

ал, достигн

рителят пре

ионните бат

осъществен

за могат да

върху наси

о на апарат

е движи и п

ме да прест

т.

4ГИИ

ичат опред

ел. Процесъ

осмоза, какт

включва тр

ата фаза:

риал се екс

нал различн

еминава по

терии;

но движени

а се предст

ипания твър

та;

подменя;

тои, след ко

42

е-

ът

то

ри

т-

на

с-

ие

а-

рд

о-


Методи за синтез и технологии за производство

на антипиретици и аналгетици от ароматния ред:

парацетамол, ацетизал, метилсалицилат

Антипиретиците са вещества, които регулират температурата на топлокръвните. Произ-

водни са на бензена и ароматни въглеводороди, които проявяват фармакологичното си действие,

без да са токсични.

COOH

OH + (CH3CO)2O

COOH

OCOCH3 + CH3COOH

Аспирин – фирмено наименование на лекарствeната форма на фирма „Bayer”.

Странични продукти: диплозал и ацезал

OH

COOH

+

COOH

HO

OH

COO

COOH

Диплозал

COOH

HO

COOH

+

OCOCH3

COOH

OCOCH3

COO

Ацесал

+

COOH

OH

NH3 (H2O)

CONH2

OH


Салициламид

COOH

OH

+ CH3OH(H+)

COOCH3

OHNH4OH

CONH2

OH

CH3OH_

Проявява аналгетични и противоревматични свойства.

Фенацетин и парацетамол

OC2H5

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

Фенацетин Парацетаамол

Получаване:

Cl

NO2

C2H5OH

NaOH

NO2

OC2H5

Na2S

NH2

OC2H5

(CH3CO)2O

NHCOCH3

OC2H5

+

NH2

OH

(CH3CO)2O

NHCOCH3

OH

CH3COOH


Необходимо е да се пречисти крайният продукт от примеси. За анализа се използват

фармакопейни методи.

OH

NHCOCH3

(C2H5)2SO4

NHCOCH3

OC2H5

Методи за синтез и технологии за производство на аналгетици и

антипиретици от хетероцикления ред, производни на пиразолона

Получаване на фенилхидразин от анилин

Диазотиране на анилин до фенилдиазониев хлорид

NH2NaNO2 N N

+

HCl2Cl + NaCl + H2O2

В апарат от неръждаема стомана, снабден с бъркалка, се смесват анилин и солна кисели-

на при температура около 15o C, сместа се охлажда до 0-2o C и се прибавя 30 % разтвор на нат-

риев нитрит при същата температура. С йод-нишестена хартия се открива наличие на азотиста

киселина. Реакцията е молекулна и затова протича бавно.

KI + HCl HI + KCl

HI + HNO2 I2 + NO + H2O2 2 2 2

Редукция на фенилдиазониев хлорид до фенилхидразин сулфат

+ NaHSO32NaCl_ N N

O

H

SO3Na

SO2H

N N+

Cl


N N

O

H

SO3Na

SO2H

H2O

H2SO4_ NH NH.SO3Na

H2OH2SO4

NH NH.SO3Na+

_ NaHSO4

NH NH2.H2SO4

NaHSO32 + H2SO4 Na2SO4 + SO2 + H2O2

Редукцията се извършва при ниска температура – до 18o C в апарат с кожух и пропелерна

бъркалка. В апарата се прибавят натриев хидрогенсулфит и студеният разтвор на фенилдиазо-

ниевия хлорид. При тези условия сместа се разбърква около 1 ч. Получава се мононатриева сол

на дисулфофенилхидразина. Температурата на реакционната смес бавно се повишава до 80o C –

процесът е известен като гореща редукция. Започва бурно отделяне на серен диоксид, който се

отвежда в поглътители, оросявани с разтвор на натриева основа.

Натриевата сол на N-фенилхидразинсулфаминовата киселина след хидролиза се превръ-

ща във фенилхидразин сулфат. Разбъркването продължава при 50-60o C и към сместа се прибавя

внимателно сярна киселина. Температурата се повишава до 100o C и при тази температура смес-

та се поддържа още два часа. След завършване на горещата редукция реакционната смес съдър-

жа хидрогенсулфит и сулфат. Охлажда се до 75o C, свободната (излишната) сярна киселина се

неутрализира с натриева основа или динатриев карбонат до слабокисела реакция по конго чер-

вено.

Получаване на ацетоцетов естер

CH3COOC2H5

(CH3COONa) (Na)

C2H5OHCH3 C

ONa

CHCOOC2H5

CH3 C

ONa

CHCOOC2H5HCl

NaCl_ CH3COCH2COOC2H5


Метален натрий се диспергира в парафин и се поставя в апарат за кондензация с мощен

обратен хладник. Прибавя се безводен натриев етилат при температура около 50o C. Реакцията е

екзотермична и температурата се повишава до 80o C (т.к. на етанола). Обратният хладник се

превключва в прав и етанолът се отдестилира. След изразходване на натрия реакционната маса

се прехвърля върху друкфилтър с медна мрежа и след това в неутрализатор. Ацетоцетовият ес-

тер се обработва със солна киселина и лед, за да се освободи от енолната форма. Излишъкът от

солната киселина се неутрализира с динатриев карбонат и сместа се прехвърля в делителна фу-

ния. Разделя се на три слоя: водно-парафинов, технически ацетоцетов естер (среден слой) и вод-

но-етанолен. Двата слоя – горен и долен – се изпращат за регенериране на парафина и етанола.

Средният слой се подлага на дестилация на естера. В началото дестилират етанол и етилацетат,

а при 30 мм и 88o C чист ацетоцетов естер – 96-99 % с добър практически добив.

Ацетоцетов естер може да се получи и от дикетен и етанол по схемата:

CH2 C CH2

O C O+ C2H5OH CH3COCH2COOCH2CH3

Кондензация и циклизация

Използват се фенилхидразин сулфат и ацетоцетов естер. В резултат на кондензацията се

получава 1-фенил-3-метилпиразолон-5:

NH NH2.H2SO4 + CH3COCH2COOC2H5 + NaOH

NH N

C CH2 COOC2H5CH3

+ H2O + NaHSO4

Хидразонът на ацетоцетовия естер се циклизира до 1-фенил-3-метилпиразолон-5


N N

H

C CH3

CH2C2H5OOCC2H5OH_

N

N CH3

O

N

N CH3

O

N

N

CH3

H

O

Ако средата е по-силно кисела, кондензацията протича в друга посока – получава се 1-

фенил-3-метил-5-етоксипиразол:

N

N

CH3

C2H5O

Пречистеният разтвор на фенилхидразин сулфат се поставя в апарат с бъркалка и кожух

за нагряване с водна пара. Hеутрализира се с 40 % разтвор на натриева основа при индикатор

конго червено. Разтворът е кафяво оцветен. От мерник на тънка струя и при енергично разбърк-

ване се прибавя ацетоцетов естер. Следи се рН на реакционната смес чрез самопишещ рН-

метър. В продължение на 2 часа реакционната смес се поддържа при обикновена температура

(25-30oC), след което разбъркването се преустановява и сместа се оставя да се разслои. Долният

слой, съдържащ динатриев сулфат, подлежи на отвеждане в канализационната система. Горният

(маслен) слой, съдържа хидразон. Към него се прибавя равно количество вода и на обратен

хладник се нагрява до 100oC за 3 часа. Критерий за края на реакцията – проба от сместа при ох-

лаждане изкристализира. Реакционната смес (стопилка от пиразолон) се излива във вода, про-

дуктът изкристализира, филтрува се, промива се с вода и се суши при ниска температура. Тех-

ническият продукт е с около 90 % чистота, жълтооцветен, онечистен е с пиразол.


Метилиране до 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 с диметилсулфат

+ (CH3)2SO4

N

N

CH3H CH3

O

+

CH3OSO2O_

N

N

CH3

H

O

сол на монометилсярната киселина

Метилиране освен с диметилсулфат може да се осъществи с метилхалогениди, с метилов

естер на бензенсулфоновата киселина. Процесът се осъществява в реактор с механична бъркал-

ка, кожух за електромаслено нагряване, обратен хладник. Хладникът е свързан с поглътителна

система, за да се улавят токсичните пари на диметилсулфата. Скруберът се оросява с разреден

разтвор на натриева основа.

В реактора се поставя сух фенилметилпиразолон, нагрява се до около 120oC и към сто-

пилката, при енергично разбъркване, на тънка струя се прибавя диметилсулфат. Температурата

на реакционната смес не бива да превишава 160-170oC. След като привърши прибавянето на

диметилсулфат, температурата на реакционната смес се повишава до 180oC за около 3 часа.

Топла, стопилката се излива в съд с вода, охлажда се до стайна температура и се алкализира с

натриева основа. Получава се антипирин – 1-фенил-2,3-диметил-5-пиразолон.

N

N

CH3H CH3

O

+

CH3OSO2O_

+ NaOH

N

N

CH3

O

CH3

+ CH3OSO2ONa

Антипиринът е лесно разтворим във вода. След алкализиране разтворът се поставя в де-

лителна фуния и двукратно се екстрахира с дихлороетан. Следва дестилация на дихлороетана.

Полученият технически антипирин се пречиства чрез прекристализация из етанол. Монометил-

сярнокиселата сол се влага за синтез на амидофен и аналгин.


Друг метод за синтез е използването на дикетен:

CH2 C CH2

O C O+ C6H5NHNH2 C6H5

N

N

CH3

H

O

Дикетен се получава от ацетон – пиролиза при 600oC:

+CH3 C CH3

O

CH2 C O CH4

Кетенът спонтанно димеризира в дикетен.

CH2 C

O+

CH2

C O

CH2 C CH2

O C O

Получаването на антипирин може да се осъществи при кондензация на фенилхидразин с

амида на ацетоцетната киселина. Последният се получава при взаимодействие на дикетен с амо-

няк по схемата:

CH2 C CH2

O C O+ NH3 CH3COCH2CONH2

C6H5NHNH2 + CH3COCH2CONH2 C6H5

N

N

O

CH3

Получаване на 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламино-5-пиразолон (амидофен,

пирамидон, амидопирин)

Намира широко приложение в практиката. Въпреки употребата – токсичен.


Синтезът обхваща следните етапи:

- Нитрозиране на антипирин до 4-нитрозоантипирин. Използва се монометилсярнокисе-

лата сол – метилсулфоантипирин. След метилирането на метилпиразолона до антипи-

рин реакционната смес се охлажда до 110oC, прибавя се вода, разбърква се добре, прех-

върля се в емайлиран реактор с обратен хладник и се кипи 2 часа. Целта е да се освобо-

ди изходният метилпиразолон от евентуално останал диметилсулфат.

CH3OSO2OCH3 + H2Oto

H2SO4 + CH3OH2

След хидролизата остава пиразолон сярнокисела сол. Солта се подлага на нитрозиране.

Необходимо е средата да има киселинен характер:

N

N

CH3H CH3

O

+

CH3OSO2O_

+ NaNO2

N

N

CH3

O

CH3

NO

+ CH3OSO2ONa

1,5-диметил-4-нитрозо-2-фенил-1,2-дихидро-3Н-

пиразол-3-он

Процесът се извършва в реактор, аналогичен на реактора за диазотиране на анилин –

емайлиран съд с бъркалка. Реакционната маса се охлажда до 1-2oC с лед и при енергично раз-

бъркване се прибавя 30 % воден разтвор на натриев нитрит. Поддържа се киселинен характер на

средата и към края на процеса се прибавя допълнително количество солна киселина до рН ~ 2.

Краят на нитрозирането се установява с йод-нишестена хартия. Отделя се утайка с изумрудено

зелен цвят. Добивът е почти количествен. Филтрува се, промива се и суровият, неизсушен нит-

розоантипирин се прехвърля в апарат от киселинно устойчива стомана за редукция до 4-

аминоантипирин. Редукцията се осъществява във водна среда със сулфит-бисулфитна смес на

два етапа.

NaHSO3 + NaOH Na2SO3 + H2O

Отначало се провежда студена редукция при обикновена температура:


N

N

CH3

O

CH3

NO

+ NaHSO3

N

N

CH3

O

CH3

NOH

SO3Na

Вторият етап се нарича гореща редукция – при температура 75-80 oC.:

+

N

N

CH3

O

CH3

NOH

SO3Na

+ Na2SO3

N

N

CH3

O

CH3

NH

SO3Na

Na2SO4

Натриев (1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-

дихидро-1Н-пиразол-4-ил)сулфамат

Използва се стоманен апарат с оловен змиевик и раменна бъркалка. В апарата се поставя

сулфит-бисулфитната смес и се охлажда до 18oC. Прибавя се неизсушеният, суров нитрозоанти-

пирин. Температурата не бива да е по-висока от 25-30oC. Реакционната смес се разбърква 3 часа

при тази температура, при което нитрозоантипиринът с изумрудено зелен цвят получава жълто-

кафяв цвят и утайката преминава в разтвор. След разтварянето температурата се повишава до

75-80oC, разбърква се 1-2 часа до завършване на редукцията. Определя се количеството на сул-

фаминоантипирина. След завършване на редукцията следва хидролиза със сярна киселина при

температура 95-100oC, при която едновременно протича и разлагането на нереагиралата сулфит-

бисулфитна смес от наличната сярна киселина. Отделя се голямо количество серен диоксид:

NaHSO3 + Na2SO3 + H2SO43 NaHSO43 + SO2 + H2O

Как технологично се осъществява хидролизата? След края на редукцията реакционната

смес се охлажда до 40-50oC. При разбъркване от мерник се прибавя сярна киселина до кисела

реакция по конго червено. Една част от киселината се предвижда за разлагане на сулфит-

бисулфитната смес, а другата – за хидролиза. Продуктът се обработва с динатриев карбонат:


N

N

CH3

O

CH3

NH

SO3Na

+ H2SO4 + H2O

N

N

CH3

O

CH3

NH

HH

+HSO4

_

Na2CO3

N

N

CH3

O

CH3

NH2

+ Na2SO4 + CO2 + H2O

Реакционната смес се нагрява до 100oC и температурата се поддържа, докато спре отде-

лянето на серен диоксид. Отделените газове се обезвреждат в скрубер. Температурата се пони-

жава до 70oC. Разтворът се неутрализира до рН = 6. 4-Аминоантипиринът се получава с добив 95

%.

Метилиране на аминогрупата на 4-аминоантипирина до амидофен

Метилирането се осъществява със смес формалдехид-мравчена киселина и е съпроводено

с бурно отделяне на въглероден диоксид.

N

N

CH3

O

CH3

NH2

+HH

C

O

+ HCOOH

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

CH3+

Na2CO3

+ +CO2 H2O

HCOO_

N

N

CH3

O

CH3

N

HCH3

CH3

HCOONa


4-Аминоантипиринът се поставя в киселинно устойчив апарат, снабден с кожух за нагря-

ване, мощен хладник и мерници за формалдехид и мравчена киселина. При работеща бъркалка

се прибавят аминоантипиринът и мравчената киселина. Сместа се нагрява до 105oC за около 1

час и на порции се прибавя 40 % разтвор на формалдехид, съпроводено с бурно отделяне на

въглероден диоксид. Когато се прибави цялото количество формалдехид, сместа се загрява още

един час на 100oC. Реакционната маса се обработва с активен въглен, филтрува се и към полу-

чения разтвор на амидофен формиат се прибавя безводен динатриев карбонат до алкална реак-

ция по фенолфталеин. Амидофенът се отделя като маслен слой, водният слой се изхвърля. Мас-

леният слой се поставя в тави и там изкристализира. Техническият амидофен се прекристализи-

ра из етанол или изопропилов алкохол. Суровият продукт се смила, промива се с вода до гъста

каша, центрофугира се и се прекристализира. Прекристализираният продукт се промива с леде-

ностудена вода (разтворим във вода) и накрая се прекристализира из чист етанол. Матерните

луги се използват за прекристализиране на следваща порция продукт.

Метилиране може да се осъществи и с други метилиращи средства:

N

N

CH3

O

CH3

NH2

+ ClCH2COOH2HCl_

N

N

CH3

O

CH3

NCH2COOH

CH2COOH

4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дихидро- 2,2’-[(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-

3Н-пиразол-3-он дихидро-1Н-пиразол-4-ил)имино]диоцетна к-на

CO22_

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

CH3

4-(диметиламино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дихидро-3Н-пиразол-3-он


Други метилиращи средства не се предпочитат (напр. СН3Cl), защото при метилирането

се получават кватернерни соли и продуктът трудно се освобождава от тях. Освен това те са и

високотоксични.

Синтез на Аналгин (Новалгин)

N

N

CH3

O

CH3

NCH2SO2ONa

CH3

Натриев [(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-1Н-пиразол-4-ил)(метил)амино]-

метансулфонат

4-Аминоантипирин се превръща в бензилиденаминоантипирин:

N

N

CH3

O

CH3

NH2

+C

O

H

N

N

CH3

O

CH3

N HC

4-(бензилиденамино)-1,5-диметил-2-фенил-

1,2-дихидро-3Н-пиразол-3-он

1. Метилиране на бензилиденовото производно до монометиламиноантипирин

N

N

CH3

O

CH3

N HC

Ph + (CH3)2SO4

N

N

CH3

O

CH3

N

Ph

CH3

HC

OSO2OCH3


N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

HC

OSO2OCH3 H2O

N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

H

H

+

CH3OSO2O_

+ C6H5CHO

Продуктът се отделя под формата на сярнокисела сол.

Метилирането се извършва в киселинно устойчив апарат с бъркалка, кожух за нагряване.

В реактора се прибавят бензилиденовото производно и диметилсулфатът. Нагрява се до 95-

100oC за 4 ч. Реакционната смес се оцветява в червено и се сгъстява. Следва охлаждане, прибавя

се гореща вода и се подлага на дестилация с водна пара за отделяне на бензалдехида (той се из-

ползва повторно):

H2O

N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

H

H

+

CH3OSO2O_

N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

H

HHSO4

_

След края на дестилацията и отделянето на бензалдехида реакционната смес се излива в

неутрализатор и при 40-50oC се прибавя натриева основа до рН = 3.5 по конго червено. Темпера-

турата трябва да е в посочения интервал, защото при по-ниска температура изкристализира ме-

тилираният продукт. Разтворът се обработва с активен въглен и се довършва неутрализацията с

натриева основа до пълно отделяне на монометиламиноантипирина.

N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

H

H

+

HSO4

_N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

H

2NaOH+ Na2SO4 + H2O


При охлаждане и престой сместа се разслоява – горен слой – маслен – база мономитела-

миноантипирин, долният воден слой съдържа динатриев сулфат. Провежда се екстракция с хло-

робензен и екстрактът се смесва с масления слой – получава се разтвор на метиламиноантипи-

рин в хлоробензен. Разтворът се суши с динатриев сулфат и изсушен се използва за получаване

на аналгин.

N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

H

+ (HCHO + NaHSO3)

N

N

CH3

O

CH3

N

CH3

CH2SO3Na

Към разтвора на метиламиноантипирин в хлоробензен при разбъркване и температура

около 20oC на порции се прибавя сместа формалдехид – натриев хидрогенсулфит, известна под

наименованието формалдехид-бисулфитна смес. Температурата се повишава до ~ 35 oC. Сместа

се разбърква около 4 ч. При тези условия аналгинът преминава във водния слой. При изсолване

намалява разтворимостта му във вода. Отделя се утайка от технически аналгин. Утайката се

филтрува и прекристализира из разреден етанол. Част от аналгина остава в матерната луга. Тя се

оползотворява. Концентрира се на вакуум, охлажда се и изкристализира допълнително количес-

тво технически продукт. Следва филтруване и неколкократно концентриране до пълно извлича-

не на аналгина (тази манипулация се налага поради разтворимостта на натриевата сол във вода).

ІІ. Съществува и друга схема за производство на аналгин. Като изходен продукт се из-

ползва натриевата сол – междинен продукт при производство на амидофен.

Основните етапи са:

1) Получаване на динатриева сол на сулфаминоантипирина

_NaOH

N

N

CH3

O

CH3

NH

SO3Na

+

H2O

N

N

CH3

O

CH3

NSO3Na

_Na+

Динатриев (1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-

дихидро-1Н-пиразол-4-ил)азанидсулфонат


Към концентрирания разтвор на мононатриевата сол при температура около 70 oC и енер-

гично разбъркване се прибавя изчислено количество разтвор на натриева основа. След охлажда-

не динатриевата сол изкристализира добре. Отделените кристали се филтруват и се използват

без допълнителна обработка в следващия етап.

2) Метилиране на динатриевата сол до монометиламиноантипирин

N

N

CH3

O

CH3

NSO3Na

_Na+

CH3OSO2ONaN

N

CH3

O

CH3

NCH3

SO3Na

+ Na2SO4

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

SO3Na

H2O

H2SO4

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

HH

+

HSO4

_+ Na2SO4

В емайлиран чугунен апарат, снабден с бъркалка, обратен хладник и скрубер за поглъ-

щане на диметилсулфат, оросяван с разтвор на натриева основа, се прибавя хлоробензен като

разтворител и към него – динатриевата сол на сулфамино-антипирина и диметилсулфатът. Наг-

рява се за около 5 ч. Реакцията може да се проведе и без използване на разтворител. В края на

петия час се прибавят вода и сярна киселина и загряването продължава още два часа. Осъщест-

вява се хидролиза и монометиламиноантипиринът като сярнокисела сол преминава във водния

слой, а слоят хлоробензен се отделя. Водният разтвор се неутрализира и се обработва с бензал-

дехид. При хидролизата може да има нереагирала динатриева сол и да се получи аминоантипи-

рин. С бензалдехида той се отделя като бензилиденово производно. Пречистеният разтвор се

алкализира и метиламиноантипиринът се отделя като маслен слой. Както и в горния случай –

взема се за получаване на аналгин. Този начин за получаване на аналгин има своите предимства:

1. Натриевата сол не се хидролизира до аминоантипирин;

2. Динатриевата сол добре кристализира в почти количествени добиви;

3. Не се минава през бензилиденото производно, а направо динатриевата сол се метилира;

4. Метилсулфаминовата киселина се хидролизира по-лесно в сравнение с предишния

подход.


ІІІ. Известен е и друг начин за получаване на аналгин:

N

N

CH3

O

CH3

NH2

HCOOH

N

N

CH3

O

CH3

NH

CHO

N-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-

1Н-пиразол-4-ил)формамид

N

N

CH3

O

CH3

NH

CHO

(CH3)2SO4

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

CHO

N-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-1Н-пиразол-4-ил)-

N-метилформамид

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

CHO

H2O

H2SO4

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

H

1,5-диметил-4-(метиламино)-2-фенил-

1,2-дихидро-3Н-пиразол-3-он

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

H

HCHO + SO2

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

CH2SO3H

[(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-1Н-пиразол-4-ил)

(метил)амино]метансулфонова киселина


H2O

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

CH2SO3H

NaOH

N

N

CH3

O

CH3

NCH3

CH2SO3Na

+

Натриев [(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-1Н-

пиразол-4-ил)(метил)амино]метансулфонат

Монометиламиноантипиринът се разтваря в безводен етанол и към разтвора се прибавя

етанол, наситен с формалдехид. През разтвора се пропуска дозирано количество серен диоксид.

Получената метансулфонова киселина изкристализира. По този начин се работи, когато е необ-

ходимо получаването на свободна метансулфонова киселина.

Фенилбутазон (Бутадион)

Препаратът проявява аналгетично и главно противоревматично действие.

N

N

C6H5

C6H5

n C4H9 O

O

_

1,2-Дифенил-4-n-бутил-3,5-пиразолидиндион

Получаване:

CH2COOC2H5

COOC2H5 C2H5ONaC

H

COOC2H5

COOC2H5

:_Na

+

+ C2H5OHNa

CH

COOC2H5

COOC2H5

:_Na

+n C4H9Br_

_ NaBrC

H

COOC2H5

COOC2H5

n C4H9_

Кипенето на реакционната смес продължава до изчерпване на металния натрий.

Смесват се малонов естер, бутилбромид, хидразобензен и натриев бромид. Сместа се

нагрява при 70oC и непрекъснато се прибавя натриев етилат. Кипи се известно време (1-2 ч),


разрежда се с вода и изкристализира технически бутадион. Разтворим в еквимолекулно коли-

чество натриева основа (реагира с енолната си форма). Натриевата сол се използва за приготвя-

не на инжекционни разтвори.

n-Бутилбромид се получава по схемата:

NaBr2 + H2SO4 HBr2 + Na2SO4

CH3CH2CH2CH2OH + HBr CH3CH2CH2CH2Br + H2O

Следва редукция на нитробензен с цинк и натриева основа до получаване на хидрозабен-

зен (1,2-дифенилхидразин):

C6H5NO22Zn

NaOHC6H5NH NHC6H5

1,2-дифенилхидразин

N

N

C6H5

C6H5

n C4H9 O

Na O

_

CH

COOC2H5

COOC2H5

n C4H9_

+HN C6H5

HN C6H5

C2H5ONa

C2H5OH_ _+

N

N

C6H5

C6H5

n C4H9 O

Na O

_

_+

HCl

NaCl_

N

N

C6H5

C6H5

n C4H9 O

O

_

Още една възможност за получаване:

CH2COOC2H5

COOC2H5 C2H5ONa+

HN C6H5

HN C6H5

2_ C2H5OH

CH CO

CO

N

N

C6H5

C6H5H


n C4H9Br_

N

N

C6H5

C6H5

n C4H9 O

O

_

CH CO

CO

N

N

C6H5

C6H5H NaOH

Понижава се СН-киселинният характер и по-трудно се осъществява алкилирането. Вместо

естер може да се използва и хлоранхидрида на бутилмалоновата киселина. Проведени са опити

и със смесения анхидрид на бутилмалоновата киселина и оцетен анхидрид.

Нестероидни противовъзпалителни вещества

Технология за производство на индометацин

Противовъзпалителните средства проявяват и антипиретично действие и могат да се из-

ползват като аналгетици. Към тази група се причисляват Индометацин, Фелоран (Волтарен) и

Пироксикам (Фелден).

Полиморфизъм е способност на определени химични съединения да кристализират в раз-

лични кристални системи. При лекарствените продукти полиморфизмът има съществено значе-

ние. За готовите лекарствени форми се избират определени полиморфни структури.

N

CH3O

CH3

CH2COOH

Cl

CO

Индометацин

1. Получаването на натриев р-метоксидиазобензенсулфонат се осъществява в два етапа:


а) Диазотиране на р-анизидин до р-метоксибензендиазониев сулфат. Процесът се про-

вежда при ниска температура – около 0oC, pH на средата – силно кисела, за да не протече реак-

ция на купелуване до азосъединения.

Използва се емайлиран апарат с вода, бъркалка, охлаждане. Внимателно се прибавят сяр-

на киселина и р-анизидин, предварително смлян. Получава се суспенсия от р-анизидинсулфат.

Реакционната смес се охлажда до –5oC и в дъното на апарата се прибавя 30 % разтвор на

натриев нитрит, без да се повишава температурата.

CH3O NH2NaNO2

H2SO4

CH3O N N+

2SO4

2

Краят на диазотирането се установява с йод-нишестена хартия. Необходимо е да мине

определено време, защото реакцията е молекулна.

KI + HCl HI + KCl

HI + HNO2 I2 + NO + H2O2 2 2 2

Студена редукция

Получаване на натриев диазобензенсулфонат – температура около 5–10oC и сулфит-

бисулфитна смес, която се получава по схемата:

NaHSO3 + Na2CO3 Na2SO3 + CO2 + H2O

CH3O N N2SO4

2

+ Na2SO3 CH3O N N SO3Na + Na2SO4

След приготвяне на сулфит-бисулфитната смес разтворът се охлажда до около 5oC и се

прибавя към разтвора на р-метоксибензендиазониев сулфат. Дозирането на сулфита става бавно.

Реакционната смес се пени, рН = 6.5 (слабо кисела среда). Разбърква се около 3 часа, центрофу-

гира се и кристалната маса се влага в следващата фаза.


Получаване на натриев р-метоксифенилхидразин сулфонат:

CH3O N N SO3NaZn

CH3COOHCH3O NH NH SO3Na

В апарат с бъркалка и кожух за нагряване с водна пара се прибавя вода и натриев р-

метоксидиазобензенсулфонат и реакционната смес се нагрява до около 80oC или до кипене.

Продуктът се разтваря и от мерник се прибавя оцетна киселина. На порции се прибавя цинк.

Необходимо е енергично разбъркване заради цинка. Краят на редукцията се установява при

обезцветяване на разтвора. Филтрува се и филтратът се прехвърля в кристализатор. Разтворът

бавно се охлажда отначало с вода, след това с разсол до около 8oC. При тези условия продуктът

изкристализира. Бързо се филтрува, промива се неколкократно с етанол и изсушеният хидразин-

сулфонат се влага в следващия етап.

N,N’-формил-р-метоксифенилхидразин

а) Получаване на р-метоксифенилхидразин, хлороводородна сол (хидрохлорид)

CH3O NH NH SO3NaHCl

NaHSO3

CH3O NH NH2.HCl

В апарат се поставя изчислено количество метанол, прибавят се натриев р-метокси-

фенилхидразинсулфонат и солна киселина. Реакционната смес се загрява, след което се разбър-

ква 10-15 мин. Сместа се охлажда до около 30oC (в кожуха на апарата тече студена вода), а по-

късно и до 15oC. Получената суспенсия от р-метокси-фенилхидразин хидрохлорид се отделя

чрез центрофугиране. Утайката се промива с етанол. Солта е нетрайна и веднага се влага в след-

ващия етап.

N’’-формил-р-метоксифенилхидразин

CH3O NH NH2. HClHCOONa

HCOOHCH3O NH NH.CHO


Формиатът превръща хлороводороднaтa сол в база, а освободената метанова киселина

извършна формилирането. Защо е необходим този процес на формилиране? По този начин се

блокира аминогрупата, за да може в следващия етап да се извърши бензоилиране на съответното

място – при първия азотен атом.

Едновременно с получаването на хлороводородната сол се приготвя и разтворът на нат-

риевия формиат. Сместа натриев формиат/мравчена киселина се получава, като във вода се раз-

тваря изчислено количество натриева основа и към разтвора се прибавя мравчена (метанова)

киселина. Температурата се поддържа 60-70oC, защото при по-ниска температура разтворимост-

та на натриевия формиат намалява и той изкристализира.

Сместа мравчена киселина/натриев формиат се прехвърля в апарат за формилиране и към

нея се прибавя бавно, на порции хлороводородна сол на р-метоксифенилхидразина при посоче-

ната температура (~60oC). След прибавяне на цялото количество хлороводородна сол на р-

метоксифенилхидразина, температурата на реакционната смес се повишава до 80oC, разбърква

се енергично и след около 10 мин се прибавя определено количество вода, предварително загря-

та до 80oC. Апаратът се оставя на режим самоохлаждане до около 30oC и при тази температура

отделената утайка се центрофугира, промива се неколкократно с вода. Кристалите се сушат на

въздуха за 10-12 ч, а след това в сушилня.

Получаване на р-хлоробензоил хлорид

COOH

Cl

SOCl2

COCl

Cl

+ SO2 + HCl

р-Хлоробензоилхлоридът вече е търговски продукт и това облекчава в значителна степен

производството.

Получаване на N’-(р-хлоробензоил)-N’’-формил-р-метоксифенилхидразин

CH3O NHNHCHO + Cl COClbenzene

pyridine

OCH3

N NHCHO

Cl CO

+ С5Н5N.HCl


В сух апарат, снабден с бъркалка и обратен хладник, се прибавят сух бензен, безводен

пиридин и предварително добре изсушено формилно производно. Сместа се загрява до 60oC и

от делителна фуния (суха) се прикапва р-хлоробензоилхлоридът. Реакцията е екзотермична и

скоростта на прибавяне на р-хлоробензоилхлорида е съобразена с поддържане на постоянна

температура (60oC). В края на реакцията сместа се охлажда до 30oC. Охладена се излива в обръ-

щаемо шале (пресича се с вода). Пиридин хидрохлоридът се разтваря във водата, а бензоилфор-

милното производно изкристализира. Кристалите се филтруват на нуч-филтър, десеткратно се

промиват с вода, за да се отделят напълно пиридин хидрохлоридът и пиридинът. Кристалите се

сушат на въздуха и се влагат в следващия етап – получаване на технически индометацин.

CH3O

NNHCHO

Cl

CO + CH3COCH2CH2COOHCH3COOH

HCl

N

CH3O

CH3

CH2COOH

Cl

CO

{1-[(4-хлорофенил)карбонил]-5-метокси-

2-метил-1Н-индол-3-ил}оцетна киселина

В емайлиран апарат се дозират левулинова киселина (4-оксопентанова) и бензоилфор-

милното производно. От мерник се прибавят оцетна и солна киселина. Сместа се загрява и се

разбърква около 3 ч при 80oC. Следва охлаждане до около 30oC. При тази температура реакци-

онната смес се излива в обръщаемо шале. Оцетната киселина се разрежда и се отделя техничес-

ки индометацин. Кристалната маса се центрофугира и продуктът се прекристализира из ацетон

(1:10) в емайлиран апарат. Сместа се нагрява до кипене, филтрува се на горещо през зайц-

филтър и се оставя да изкристализира. Но преди кристализацията пак се пресича с вода в съот-

ношение ацетон:вода =1:1. Кристалната маса се центрофугира, кристалите се промиват с вода,

за да се отстранят следи от ацетона, суши се и се изпраща за получаване на γ-формата на индо-

метацина.

Продуктът кристализира в три форми – α, β и γ. Най-мощна активност проявява γ-

формата.


За получаване на γ-формата много важно значение има процесът на кристализация в оп-

ределен температурен интервал. В емайлиран апарат с кожух, обратен хладник и бъркалка се

поставят дестилиран ацетон, вода и индометацин в определено съотношение. Разтворът се наг-

рява до кипене, кипи половин час, след което започва охлаждането. Най-напред се охлажда до

55oC и при тази температура престоява час и половина. След това се охлажда до 50oC – така

престоява един час, отново се охлажда до 45oC за един час, до 40oC, след което разтворът се ос-

тавя на самоохлаждане. γ-формата кристализира в температурен интервал 55-45oC. Подчертава

се, че ако не се спазват горните изисквания, добивът на γ-формата е нисък и продуктът е оне-

чистен с α-и β-формите. Получените кристали се филтруват, промиват се, сушат се и се охарак-

теризират и идентифицират.

Индометацинът е противоревматично лекарствено средство. Странично действие – силно

дразни стомаха.

Друга синтетична схема за производство на индометацин:

N

CH3OCH2COOH

CH3

H

SOCl2

N

CH3OCH2COCl

CH3

H

(5-метокси-2-метил-1H-индол-3-ил)aцетил хлорид

(CH3)3COHHCl

N

CH3OCH2COOC(CH3)3

CH3

H

трет.бутил (5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетат


N

CH3OCH2COOC(CH3)3

CH3

H

+

COCl

Cl

N

CH3OCH2COOC(CH3)3

CH3

CO

Cl

H2O

N

CH3O

CH3

CH2COOH

Cl

CO

(CH3)3COH

Блокирането на аминогрупата може да се осъществи и с използването на ацеталдехид:

CH3O NH NH2 + CH3CHOH2O_ CH3O NH N CHCH3

CH3O NH N CHCH3 +

Cl

COCl

CH3O

NN

CHCH3

Cl

CO


C2H5OH + HCl

_ CH3CH(OC2K5)2

CH3O

NNH2

Cl

CO

.HCl

CH3COCH2CH2COOH

CH3O

NN

Cl

CO

C

CH2CH2COOH

CH3

H2O_

_ NH3

N

CH3O

CH3

CH2COOH

Cl

CO

Волтарен

Cl

NH2

Cl

+ ClCOCH3

Cl

NH

Cl

COCH3

Cl

NH

Cl

COCH3 +

Br

1. Cu, K2CO3

(Ulmann)

2. KOH

Cl

NH

Cl


ClCH2COOCH3

Cl

N

Cl

CH2COOCH3

AlCl3

Cl Cl

NO

Стапяне

Cl Cl

NO

NaOH

C2H5OHCl Cl

CH2COONa

NH

Волтарен

Производството изисква прецизна работа с полупродуктите – всеки от тях да се пречисти

внимателно чрез прекристализация. Имат дразнещо действие върху стомаха и предизвикват яз-

вена болест.

Пироксикам

Пироксикам, 1,1-диоксид-4-хидрокси-2-метил-N-2-пиридил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбо-

ксамид се синтезира от захарин. Описани са два метода за синтез на захарин. Изходна суровина

за получаване на захарин е толуен, който се подлага на сулфониране с хлорсулфонова киселина

и се получава смес от изомери 4- и 2-толуенсулфонилхлориди. Изомерните продукти се разде-

лят чрез силно охлаждане. Течният изомер, 2-толуенсулфонил хлорид, се отделя от кристалния

4-толуенсулфонил хлорид и взаимодейства с амоняк. Получава се 2-толуенсулфониламид.

Окислението на сулфониламида с натриев перманганат или хромен триоксид в сярнокисела сре-

да дава захарин – имид на о-сулфобензоената киселина.

CH3ClSO3H

CH3

SO2Cl

NH3

CH3

SO2NH2

[ O ]NH

S

O

OO


Друга възможност за получаване на захарин е използването на метиловия естер на о-

аминобензоената (антранилова) киселина. Първоначално се подлага на диазотиране с помощта

на азотиста киселина. Диазониевата сол взаимодейства със серен диоксид при катализатор ме-

ден дихлорид до метилов естер на о-сулфобензоената киселина. Обработката на продукта с хлор

води до метилов естер на о-хлоросулфонилбензоената киселина, който при реакция с амоняк

дава метилов естер на о-сулфониламидобензоената киселина. В присъствие на хлороводород

продуктът претърпява циклизация до захарин.

COOCH3

NH2

NaNO2 / HClCOOCH3

N N+

ClSO2 [CuCl2] COOCH3

SO2OH

COOCH3

SO2OH

Cl2COOCH3

SO2Cl

NH3COOCH3

SO2 NH2

COOCH3

SO2 NH2

NHS

O

OO

Реакцията на захарина с натриева основа осъществява заместването на водороден атом от

имидната група с натриев йон. Солта взаимодейства с метил хлороацетат и се получава метилов

естер на захаринсубституирана оцетна киселина. По-нататък следва обработка с натриев меток-

сид в диметилсулфоксид, продуктът претърпява прегрупировка и се получава 1,1-диоксид 3-

метоксикарбонил-3,4-дихидро-2Н-1,2-бензотиазин-4-он. Следва метилиране при азотния атом с

метилйодид. Последният етап се осъществява с 2-аминопиридин до изолиране на крайния про-

дукт Пироксикам:

NHS

O

OO

NaOH NS

O

OO

Na+ClCH2COOCH3

NS

O

OO

CH2COOCH3


NS

O

OO

CH2COOCH3CH3ONa / DMSO

NHS

O

COOCH3

O O

NHS

O

COOCH3

O O

CH3IN

S

O

COOCH3

O O

CH3

N NH2

NS

O

CO

O O

CH3

NHN

Ибупрофен

Ибупрофен, 2-(4-Изобутилфенил)пропанова киселина може да бъде синтезирана по раз-

лични начини. Най-простият метод за синтез на Ибупрофен представлява ацилиране на изобу-

тилбензен с ацетилхлорид. Полученият изобутилацетофенон взаимодейства с циановодород, а

хидроксинитрилът реагира с йодоводородна киселина в присъствие на фосфор и се превръща в

2-(4-изобутилфенил)пропанова киселина, като превръщането преминава през дехидратиране,

хидрогениране и хидролиза:

CH3CHCH2

CH3

CH3COClAlCl3

CH3CHCH2

CH3

C

O

CH3

HCN

HCNCH3CHCH2

CH3

C C N

CH3

OH

HI/PCH3CHCH2

CH3

C COOH

CH3

H

Друга възможност за синтез на Ибупрофен включва хлорометилиране на изобутилбензен

с формалдехид и солна киселина до получаване на 4-изобутилбензилхлорид. Продуктът реагира

с натриев цианид. Изолира се 4-изобутилбензил цианид. Нитрилът се алкилира с метилйодид в

присъствие на натриев амид и се превръща в 2-(4-изобутилбензил)пропаннитрил. Хидролизата

на нитрила в присъствие на база води до получаване на Ибупрофен.


CH3 CH CH2

CH3

HCHO/HClZnCl2

CH3 CH CH2

CH3

CH2 Cl NaCN

CH3 CH CH2

CH3

CH2 C NNaNH2

CH3ICH3 CH CH2

CH3

CH C

CH3

N

OHCH3 CH CH2

CH3

CH COOH

CH3

Методи за синтез и технологии за производство

на локални анестетици

Новокаин (Прокаин)

Новокаинът е широко използван препарат от групата на локалните анестетици. Съдържа

структурни елементи от кокаина, определящи локаланестетичното му действие, най-важният от

които е остатъкът от бензоената киселина. Новокаинът е естер на диетиламиноетанола и р-

аминобензоената киселина. В клиничната практика се използва под формата на хлороводородна

сол.

NH2

COOCH2CH2N(CH2CH3)2

HCl

Методите за синтез на Новокаин могат да се представят със следните схеми:

O2N CH3

KMnO4

H2SO4

O2N COOH


Основна изходна суровина за синтез на препарата е р-нитротолуенът. Окислително-

редукционният процес може да се осъществи както с калиев перманганат, така и с бихромат.

Успешно може да се използва и природен манганов диоксид (пиролузит).

За естерификацията на р-нитробензоената киселина се използва диетиламиноетанол.

Може да се приложи и последователно естерифициране, като първо се използва етиленхлорхид-

рин, а след това се използва диетиламин.

Естерификацията може да се осъществи, като киселината се превръща в киселинен хло-

рид при обработка с тионилхлорид:

O2N COOH SOCl2 O2N COCl SO2 HCl

Реакцията протича с добър добив и е удобна, тъй като страничните продукти са газове и

теоретично в реакционната смес остава главният продукт. Недостатъци на метода – силно агре-

сивното действие на тионилхлорида, серния диоксид и хлороводорода.

Естерификацията на киселинния хлорид протича по уравнението:

COCl

NO2

HOCH2CH2NC2H5

C2H5

CO

NO2

OCH2CH2NC2H5

C2H5

HCl

Естерът се получава с висок добив.

Въпреки добрите добиви по описаната схема на естерификацията употребата на тионил-

хлорид създава сериозни затруднения и опасности в производството. Предпочита се директната

естерификация на р-нитробензоената киселина с диетиламиноетанол:

COOH

NO2

HOCH2CH2NC2H5

C2H5

CO

NO2

OCH2CH2NC2H5

C2H5

H2O


Процесът е бавен, молекулен, обратим, катализиран от минерални киселини. Може да

протече докрай, ако се отстранява образуваната вода (страничен продукт). При съвременните

технологии се използва ацеотропна дестилация на реакционната вода. За целта се подбира под-

ходящ органичен разтворител, който образува ацеотропна смес с водата и кипи при по-ниска

температура от т.к. на диетиламиноетанола.

Редукцията на нитрогрупата може да се осъществи в неутрална среда по схемата:

CO

NO2

OCH2CH2NC2H5

C2H5HCl

H23

CO

NH2

OCH2CH2NC2H5

C2H5

H2O2

HCl

Необходимият водород се образува при взаимодействието на хлороводорода от солноки-

селата сол на естера и желязото:

H2Fe HCl FeCl2 2

По-нататък железният дихлорид взаимодейства с водата и се отделя железен трихидрок-

сид. Освобождава се водород и се възстановява солната киселина. Редукцията на нитрогрупата

до аминогрупа може да се представи със следното брутно уравнение:

Солната киселина играе ролята на катализатор и не се изразходва. От хлороводородната

сол на нитроестера се получава хлороводородната сол на аминоестера, така че допълнително

солна киселина не се прибавя.

Редукцията е най-чувствителната част от описания производствен цикъл. Тя протича при

сравнително твърди условия и добивът е около 85 %. Този добив е сравнително нисък, тъй като

се отнася до последната фаза на процеса, когато са вложени всички материали, вкл. и скъпият

диетиламиноетанол.

Новокаин може да се синтезира от р-толуидин като изходна суровина. Окислението му

до р-аминобензоена киселина може да се проведе пряко, без да се засяга аминогрупата. Поради

това първоначално се блокира аминогрупата чрез ацетилиране по реакцията:

R NO2 Fe2 H2O4 R NH2 Fe(OH)32


NH2H3C (CH3CO)2O NHH3C COCH3 CH3COOH

Ацетилираният продукт се окислява до р-аминобензоена киселина с калиев перманганат:

NHCOCH3

CH3

KMnO4

NHCOCH3

COOK

KOH MnO2 H2O

Калиевата сол на р-ацетиламинобензоената киселина е в разтворено състояние. Изолира

се чрез подкиселяване. От уравнението личи, че окислително-редукционният процес започва в

неутрална среда, но протича в алкална среда, дължащо се на отделената по време на реакцията

калиева основа. Провеждането на окислително-редукционния процес в алкална среда е нежела-

телно, защото може да настъпи хидролиза на ацетилната група, а освободената аминогрупа мо-

же да се окисли до нитрогрупа. За да се запази неутралният характер на средата, по време на

реакцията се прибавя някаква разтворима метална сол, която образува неразтворим хидроксид

(напр. магнезиев сулфат). По този начин калиевата основа се свързва и изразходва по уравнени-

ето:

MgSO4 KOH Mg(OH)2 K2SO42

Недостатък на метода е, че паралелно се отделят под формата на твърда фаза манганови-

ят диоксид и магнезиевият дихидроксид, което сериозно затруднява по-нататъшното му използ-

ване.

Използването на калиев бихромат за окисление на ацилирания р-толуидин е практически

невъзможно, тъй като ще се засегне и ацилираната аминогрупа.

Естерифицирането на р-ацетиламинобензоената киселина с диетиламиноетанол се осъ-

ществява в кисела среда. Това осигурява и едновременната хидролиза на ацетилната група.

Когато изходната суровина е р-нитротолуен най-добре е да се работи по схемата:


NO2

CH3

[O]

NO2

COOH

HOCH2CH2N(CH2CH3)2

NO2

COOCH2CH2N(CH2CH3)2

[H]

NH2

COOCH2CH2N(CH2CH3)2

Друга възможност за получаване на Новокаин е преестерификацията на Анестезин или

метиловия му аналог с диетиламиноетанол:

NH2

COOCH2CH2N(CH2CH3)2

NH2

COOC2H5

HOCH2CH2N(CH2CH3)2 C2H5OH

Процесът е равновесен и за да протече докрай, е необходимо използването на излишък от

диетиламиноетанол, като непрекъснато се отдестилира отделящият се етанол, който е и най-

ниско кипящият компонент в реакционната смес.

Технология за производство на Новокаин

Получаване на р-нитробензоена киселина

В реактор с оловно покритие, снабден с бъркалка и обратен хладник, при загряване, се

приготвя разтвор на калиев бихромат във вода. Прибавя се р-нитротолуен и реакционната смес

се загрява при непрекъснато разбъркване до кипене. Следва прибавяне на техническа сярна ки-

селина. След 2-3 ч реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода.

р-Нитробензоената киселина е неразтворима в матерната луга и се отделя чрез филтрува-

не през тъкан от стъклена вата. Кристалният продукт се промива обилно с вода до пълно отст-


раняване на солите на хрома. Суровата влажна р-нитробензоена киселина се пречиства чрез раз-

тваряне на горещо във вода и прибавяне на натриева основа до образуване на натриев р-

нитробензеноат:

O2N COOH NaOH O2N COONa H2O

Разтворът се филтрува и из бистрия филтрат се утаява р-нитробензоената киселина при

подкисляване:

O2N COONa 22 H2SO4 O2N COOH Na2SO4

Продуктът се отделя от матерната луга чрез центрофугиране и се суши.

Получаване на диетиламиноетилов естер на р-нитробензоената киселина

Естерификацията на р-нитробензоената киселина се провежда в ксилол при непрекъснато

ацеотропно отдестилиране на отделящата се реакционна вода. Реакторът представлява дестила-

тор, снабден с прав хладник и приемник. В реактора се зареждат безводен ксилол, р-

нитробензоена киселина и диетиламиноетанол. Сместа се загрява до кипене и температурата се

регулира така, че да се поддържа непрекъсната умерена дестилация. Ацеотропната смес во-

да:ксилол се събира в приемника. Кондензатът се разделя на два слоя: горен от ксилол и долен –

вода. Приемникът така е устроен, че слоят ксилол по съединителна тръба се връща в реактора.

По количеството на отделената вода се съди за хода на процеса. Естерификацията се счита за

завършена, след като количеството на водата остава непроменено. Реакционната смес се охлаж-

да и се излива в киселиноустойчив открит апарат във вода. При разбъркване сместа се подкис-

лява с концентрирана солна киселина. Нитроестерът, разтворен в ксилола, се превръща във во-

доразтворима хлороводородна сол. Малкото количество неестерифицирана р-нитробензоена

киселина се утаява. Сместа се оставя в покой няколко часа до пълно разслояване и след това

пластовете се разделят.

Редукция на диетиламиноетиловия естер на р-нитробензоената киселина до Новокаин

Редукцията на естера на р-нитробензоената киселина се извършва с железни стружки в

неутрална среда, като необходимата солна киселина се осигурява от хлороводородната сол на

естера.


Реакционната смес се филтрува, бистрият филтрат съдържа Новокаин хидрохлорид. Ал-

кализира се с амоняк до рН = 9 при охлаждане и Новокаинът изкристализира. Продуктът се изо-

лира чрез центрофугиране и се промива обилно с вода.

Получаване на хлороводородна сол на Новокаин

Новокаин база се разтваря в подходящо количество абсолютен етанол, нагрят до 50оС.

Добавя се активен въглен и топлият разтвор се филтрува. Бистрият филтрат се концентрира под

вакуум и към него се прибавя изчислено количество концентрирана солна киселина при темпе-

ратура не по-висока от 60оС. Остатъкът се охлажда и хлороводородната сол на Новокаина изк-

ристализира. Продуктът се филтрува под вакуум и се промива с абсолютенетанол. Суши се.

Бензокаин представлява етилов естер на 4-аминобензоената киселина. Класическият ме-

тод за синтез на Бензокаин е редукцията на нитрогрупата в етиловия естер на 4-нитробензоената

киселина с водород, който се получава директно в реакционния съд от железни стружки с раз-

редени минерални киселини.

O2N COOC2H5

[H]

Fe; HClH2N COOC2H5

Намира приложение като локаланестетик. Известен е под наименованието Анестезин,

Дермопласт и др.

Синтез и производство на ноотропни лекарствени вещества

Технология за производство на Пирамем

Химическо наименование: 2-Оксо-1-пиролидинацетамид

N

CH2CONH2

O


Отнася се към психотропните ноотропни лекарствени средства. Улеснява запаметяване-

то, възстановява интелектуалните функции на мозъка. Прилага се широко при състояние на

старческо деградиране, наранявания на мозъка, хроничен алкохолизъм.

Химическа схема:

NO

H

+ CH3ONadry toluene

NO

.._Na+

+ CH3OH

NO

.._Na+

+ ClCH2COOC2H5dry toluene

5 _ 10 o C N

O

CH2COOC2H5

+ NaCl

NO

CH2COOC2H5

+ NH3

CH3OH

NO

CH2CONH2

+ C2H5OH

Страничен продукт:

NO

CH2COOH

І фаза – Получаване на 2-оксопиролидин етилацетат (ПЕА) – Осъществява се взаимо-

действие на 2-оксо-1-пиролидин натрий с етилхлороацетат в среда от безводен толуен при ниска

температура. Междинният продукт 2-оксо-1-пиролидин натрий се получава при взаимодействие

между 2-пиролидон с натриев метилат. Натриевото производно не се изолира поради високата

му хигроскопичност.

ІІ фаза – Получаване на 2-оксо-1-пиролидинацетамид (Pyramem). Съдържа примес (до 1

% 2-оксо-1-пиролидиноцетна киселина).

Методът за получаване на Pyramem се осъществява чрез взаимодействие на 2-оксо-1-

пиролидин етилацетат с газообразен амоняк в метанолна среда при атмосферно налягане. Про-

дуктът се прекристализира из 1-бутанол.


Производство на вазодилататори

Промишлена схема за получаване на Цинаризин

Основни изходни суровини за получаване на Цинаризин са: бензен, тетрахлорометан, пи-

перазин, канелен алкохол и тионил хлорид. Голяма част от суровините и материалите са местно

производство.

Цинаризинът се получава по следната химическа схема:

+ CCl4AlCl3

C O

C OZn(NaOH)

CH OHC2H5OH

Na2ZnO2

Ако редукцията се проведе в кисела среда, вместо бензхидрол ще се получи пинакол

(пинакол-пинаколинова прегрупировка).

CH OHSOCl2 CH Cl ++ SO2 HCl

NHHN . 6 H2ONaOH, _ H2O

NHHNto


NHHN+CH ClDioxane

CH NHN

CH CH CH2OHSOCl2

CH CH CH2Cl ++ SO2 HCl

CH NHN + CH CH CH2ClNa2CO3

CH NN CH2 CH CH

Като страничен продукт се получава

CH NHN + CH ClCH NHN CH

На базата на горната схема е разработена промишлена технология в два варианта.


ПРОМИШЛЕНА СХЕМА:

І фаза: Получаване на бензофенон

В реактор се зареждат сух тетрахлорометан и алуминиев трихлорид. След охлаждане до

8oC при разбъркване за няколко часа се изкапва смес от сух бензен и сух тетрахлорометан. След

приключване на изкапването (температурата не бива да бъде по-висока от 20oC) сместа се раз-

бърква още 3 часа, оставя се да престои 12 ч без разбъркване. Бензофенонът, получен по пред-

ложената схема, представлява гъста каша. Излива се върху смес от вода и лед за разлагане на

алуминиевия трихлорид. Температурата бавно се повишава, докато започне да дестилира пър-

воначално тетрахлорометан, а след това смес от тетрахлорометан и вода. Накрая през реактора

се пропуска пара в продължение на 30 мин за довършване на хидролизата. Охлажда се, при кое-

то полученият бензофенон изкристализира.

ІІ фаза: Получаване на бензхидрол

В реактор с пропелерна бъркалка се зареждат последователно етанол, бензофенон, натри-

ева основа и цинк на прах. Веднага температурата на сместа започва да се повишава (екзотер-

мична реакция) и достига 65–70oC. След 2.5–3 часа реакцията завършва и температурата на

сместа започва постепенно да се понижава. След като се охлади до 30oC, сместа се изпуска в

шале за утаяване, откъдето се засмуква през филтър в реактор с предварително приготвена смес

от вода и концентрирана солна киселина. Утаеният бензхидрол се центрофугира. Масата се ос-

тавя в покой и бистрият разтвор (горен слой) се изсмуква. Утайката Zn/NaOH се излива в бидо-

ни и се залива с вода. Бензхидролът има ниска т.т. Такива вещества се сушат чрез стапяне.

ІІІ фаза: Получаване на бензхидрилхлорид

В реактор се зареждат сух бензен и бензхидрол. За около 2 часа бавно се изкапват 25 л

тионилхлорид, като се следи температурата на реакционната смес да не е по-висока от 20oC.

След изкапването разтворът се разбърква още 2 ч при същата температура, след което бавно се

загрява до 80oC и в продължение на 1 ч се загрява на обратен хладник. Следва дестилация на

бензена и излишния тионилхлорид, накрая се прилага вакуум дестилация. Към остатъка се при-

бавя активен въглен, разбърква се половин час и се филтрува. Полученият продукт представлява

кафеникаво-зелено масло със специфична миризма. Взаимодействието на алкохоли с тионилх-

лорид създава проблеми с опазване на околната среда. Отделените газове HCl и SO2 не трябва да

се изпускат в атмосферата.

Бензхидролът може да се превърне в бензхидрилхлорид не с тионилхлорид, а с концент-

рирана солна киселина.


ІV фаза: Получаване на бензхидрилпиперазин

В делителна фуния се зареждат последователно пиперазин хексахидрат и натриева осно-

ва. При загряване до 120oC сместа се стапя, разбърква се 30 мин и се оставя да се разслои на го-

рещо. Долният слой се отстранява (концентрирана натриева основа), а горният слой – сух пипе-

разин – се излива върху диоксан. След понижаване на температурата до 60–65 oC за около 5 мин

се прибавя бензхидрилхлорид. Температурата се повишава (екзотермична реакция) и започва да

дестилира диоксан. Нагряването на обратен хладник продължава 2 часа. След отдестилиране в

реактора се прибавя етанол, а след охлаждане и концентрирана солна киселина. Отделената

утайка се филтрува и събира като отпадък от производството, а филтратът се концентрира до

определен обем. Остатъкът се подлага на екстракция с бензен. След екстракцията разтворът се

разрежда, прибавя се активен въглен и отново се филтрува. Филтратът се излива върху предва-

рително приготвен и охладен воден разтвор на натриева основа. Отделя се безцветна утайка от

бензхидрилпиперазин, която се центрофугира и суши.

Получаването на монозаместени диамини е сериозен проблем. Различни са подходите за

решаването му. Единият от тях е използването на различни стехиометрични количества. Най-

подходящо за конкретния случай е използването на диоксан. По този начин се блокира едната

функционална група чрез образуване на междумолекулна водородна връзка:

NHHN OO. . .

Показано е, че дихидрохлоридите на дизаместения дибензхидролпиперазин и незаместе-

ния пиперазин са неразтворими в реакционната среда. Това позволява лесното им изолиране.

V фаза: Получаване на цинамилхлорид

В реактор се зарежда пиридин, след охлаждане и разбъркване се прибавя тионилхлорид.

Към охладената смес бавно се изкапва канелен алкохол, разтворен в хлороформ (температурата

на реакционната смес не бива да е по-висока от 25oC. Следва повишаване на температурата до

т.к. на хлороформа и се нагрява на обратен хладник 1 час. Охлажда се и в делителна фуния се

промива с вода. Хлороформеният слой (долен) се отделя и суши с калциев дихлорид. След фил-

труване и отдестилиране на хлороформа и вакуумдестилация на остатъка се получава цинамил-

хлорид.

Канеленият алкохол може да се превърне в цинамилхлорид не с тионилхлорид, а с кон-

центрирана солна киселина.


VІ фаза: Получаване на цинаризин

В реактор се приготвя разтвор на бензхидрилпиперазин в етанол. Прибавя се динатриев

карбонат и при разбъркване и температура 60oC цинамилхлорид. Разбърква се още 3 часа. След

това се охлажда до 0oC и се центрофугира. Промива се с етанол и накрая с вода.

Във всички етапи на производството центрофугите могат да бъдат заменени с делителни

фунии.

Калциеви антагонисти. Флунаризин

F

F

CH Cl + NHHN

F

F

CH NHNHCl_

CH CH CH2 Cl

F

F

CH NN CH2 CH CH

Флунаризин

F

F

C O

F

C O

F

F

C O

F

Главен продукт Позиционни изомери


Главният продукт се пречиства от позиционните изомери чрез прекристализация. Доби-

вите са сравнително по-ниски. Установено е, че активността на флунаризина е петкратно по-

висока от тази на цинаризина. Предимството на флунаризина в сравнение с цинаризина е добра-

та му разтворимост.

Метилксантинови производни. Теофилин

Теофилин, 1,3-диметилксантин се намира в маалки количества в листата на чая. Синтези-

ра се по метода на Траубе. В конкретния случай се осъществява взаимодействие между N,N-

диметилкарбамид с етилцианацетат в присъствие на оцетен анхидрид. Продуктът е цианоаце-

тилметилкарбамид, който се циклизира до 6-амино-1,3-диметилурацил. Съединението се прев-

ръща в 5-нитрозо-6-амино-1,3-диметилурацил и при следваща реакция с формамид образува

крайният Теофилин.

CH3 NHC

O

NH CH3 C2H5OC

O

CH2

CN

(CH3CO)2ON

NH

H3C

O

O

CH3

CN

N

NH

H3C

O

O

CH3

CN NaOH N

N

CH3

H3C

O

O

NH2

HNO2N

N

CH3

H3C

O

O

NH2

NO

N

N

CH3

H3C

O

O

NH2

NO[H] N

N

CH3

H3C

O

O

NH2

NH2 HCONH2 N

N

N

N

O

O

CH3

H3C

H


Синтез на нитропроизводни – антистенокардни средства

Изосорбид динитрат

Изосорбид динитрат, 1,4:3,6-дианхидросорбат-2,5-динитрат се синтезира чрез вътрешно-

молекулна дехидратация на D-сорбит до изосорбид, използвайки р-толуенсул-фонова киселина

и последващо нитриране на двете хидроксилни групи с нитрирна смес:

CH2OH

C

C

H OH

C

HO H

C

OHH

CH2OH

H OH

H3C SO3H O

OH

O

OH

HNO3

H2SO4

O

ONO2

O

ONO2

Изосорбид динитрат се прилага при хронична сърдечна недостатъчност за предотвратя-

ване на атаки от ангина пекторис.

Нитроглицерин

Нитроглицерин, 1,2,3-пропантриол тринитрат се синтезира чрез нитриране на глицерол с

нитрирна смес:

CH2

CH

CH2

OH

OH

OH

HNO3

H2SO4

CH2

CH

CH2

ONO2

ONO2

ONO2

3 H2O

Технологични особености и подходи при производство на бета-блокери

Пропранолол

Пропранолол е най-старият и най-широко използван неселективен β-адреноблокер. Про-

явява антиангинална, хипотензивна и антиаритмична активност.

Пропранолол, 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси-2-пропанол се синтезира по два раз-

лични начина с еднакви изходни суровини. Първият включва взаимодействие на 1-нафтол с


епихлорхидрин. При отварянето на епоксидния пръстен се получава 1-хлоро-3-(1-нафтилокси)-

2-пропанол. Следва взаимодействие с 2-аминопропан до получаване на Пропранолол:

OHO

CH2Cl

O CH2 CH CH2Cl

OH

CH3 CH CH3

NH2

O CH2 CH CH2

OH

NH CH

CH3

CH3

При втория метод се използват същите изходни вещества, но процесът се провежда в

присъствие на натриева основа. В края на първия етап се получава 3-(1-

нафтилокси)пропиленоксид, който при взаимодействие с 2-аминопропана води до същия краен

резултат – Пропранолол.

OHO

CH2Cl

O CH2

CH3 CH CH3

NH2

O CH2 CH CH2

OH

NH CH

CH3

CH3

NaOH

O


Атенолол

Атенолол е 2-[4’,2-[2-хидрокси-3-(изопропиламино)пропокси]фенил]ацетамид:

CH3

CH3

CH2 CONH2

O CH2 CH CH2

OH

NH CH

Той е селективен β1-адреноблокер. Проявява антиангинално, антихипертензивно и антиа-

ритмично действие.

Калциеви антагонисти – дихидропиридинови производни

Получаване на Нифедипин и Нитрендипин

През седемдесетте години на миналия век е открита нова група вещества със сърдечно-

съдова активност – групата на 1,4-дихидропиридините, антагонисти на калциевите йони. Синте-

зът на най-простите представители е осъществен през 1882 г. от А. Ханч чрез кондензация на β-

кетоестери с алдехид и амоняк. Синтезираните 1,4-дихидропиридини навлизат в клиничната

практика поради проява на съдоразширяваща, спазмолитична, антиаритмична, антиангинална и

антихипертензивна активност. След появата на коронарния вазодилататор Нифедипин (Адалат)

усилията на изследователите се насочват върху синтеза, химичните и фармакологичните свойс-

тва на дихидропиридините. В различни държави са внедрени около 10 лекарствени продукта от

този клас. У нас се произвежда Нифедипин по класическия трикомпонентен метод на Ханч.

Във Фармацевтичния факултет на Медицински университет – София е разработен метод

за синтез на Нитрендипин чрез хетероциклизация на ароматен алдехид, β-кетоестер и енамин.

Методът се основава на възможността за включване на 3-нитробензалдехид, ацетоцетов

естер и 3-аминокротонат в модифицирания вариант на синтеза на Ханч:

Първи вариант:


CH3OOC

CH2

COH3C

NO2

CHO

CH

COOC2H5

CH2N CH3

2 N

H

H3C CH3

COOC2H5H3COOC

NO2

H2O

Втори вариант:

C2H5OOC

CH2

COH3C

NO2

CHO

CH

COOCH3

CH2N CH3

2 N

H

H3C CH3

COOCH3H5C2OOC

NO2

H2O

В зависимост от изходните съединения методът се осъществява в два варианта, при възп-

роизвеждането на които се установява, че изолираните продукти се топят в широк температурен

интервал (147-153оС). Температурата на топене не се променя съществено след неколкократна

прекристализация. Съгласно хроматографския контрол както суровият, така и прекристализира-

ните продукти са еднородни, а инфрачервените спектри (в нуйол) са идентични със спектъра на

чист Нитрендипин с т.т. 158-159оС. Хроматографски изследвания дават основание да се намерят

подходящи условия, при които продуктите се разделят на три компонента. Чрез мас-спектрални

изследвания се доказва, че изолираният продукт представлява смес, съдържаща Нитрендипин и

съответните симетрични 3,5-диметилов и 3,5-диетилов естери. Това може да се обясни с взаим-

ното равновесно превръщане на ацетоцетовия и енаминокротоновия естер. По-нататък симет-

ричните дихидропиридини се образуват по реакцията между 3-нитробензалдехид и два мола

енамин.


CH3 C

NH2

CHCOOCH3 CH3 C CH2COOC2H5

O

H2O ; NH3

CH3 C CH2COOCH3

O

CH3 C

NH2

CHCOOC2H5

CH3OOC

CH

CH3C NH2

NO2

CHO

CH

COOCH3

CH2N CH3

N

H

H3C CH3

COOCH3H3COOC

NO2

H2O

NH3

C2H5OOC

CH

CH3C NH2

NO2

CHO

CH

COOC2H5

CH2N CH3

N

H

H3C CH3

COOC2H5H5C2OOC

NO2

H2O

NH3

В условията на циклокондензационния процес наличието на вода и амоняк не може да се

предотврати и получаването на трудноотстранимите странични продукти е неизбежно.

Взаимодействие на Михаелови рецептори с ацетоцетови естери и амоняк (метод Б)

Вторият подход за синтез на Нитрендипин включва циклоприсъединяване на ацетоцетов

естер и амоняк към 3-нитробензилиденацетоцетовите естери. Последните се получават в отде-

лен стадий по реакцията на Кньовенагел:


CH3OOC

CH2

COH3C

NO2

CHO

H2O

CH3OOC

C

COH3C

CH

NO2

C2H5OOC

CH2

COH3C

NO2

CHO

H2O

C2H5OOC

C

COH3C

CH

NO2

Взаимодействието между ацетоцетовите естери и 3-нитробензалдехида се осъществява

при продухване на газообразен хлороводород през охладен при 0-5оС разтвор в толуен.

В следващия етап Нитрендипин може да се получи в два варианта чрез комбинация на

изходните реагенти с различни естерни функции:

C2H5OOC

C

COH3C

CH

NO2

CH2

COH3C

COOCH3

NH3

H2O2N

H

H3C CH3

COOCH3H5C2OOC

NO2

CH3OOC

C

COH3C

CH

NO2

CH2

COH3C

COOC2H5

NH3

H2O2N

H

H3C CH3

COOC2H5H3COOC

NO2


Циклоприсъединяване на енаминоестери към арилиденацетоацетати

Третият метод за синтез на Нитрендипин включва взаимодействие на продукта на цикли-

зация по реакцията на Кньовенагел с 3-аминокротонови естери. И в този случай са възможни

два подхода при съчетаването на влаганите в реакцията вещества:

H3COOC

C

CH3C O

CH

NO2

CH

COOC2H5

CH2N CH3 N

H

H3C CH3

COOC2H5H3COOC

NO2

H2O

Технологични особености и подходи при производство на ACE инхибитори

Каптоприл

Каптоприл, 1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин се синтезира чрез директно

ацилиране на L-пролин с 3-ацетилтио-2-метилпропаноил хлорид.

CH3 CO S CH2 CH

CH3

COCl

NCOOH

H

CH3 CO S CH2 CH

CH3

C O

NCOOH

CH3 CO S CH2 CH

CH3

C O

NCOOH

NH3 / CH3OH NCOOH

S CH2 CH

CH3

C OH


Еналаприл

Еналаприл, (S)-1-[N-[1-(етоксикарбонил)-3фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин се синте-

зира чрез взаимодействие на бензилов естер на L-аланил-L-пролин с етилов естер на 3-

бензоилакриловата киселина и се получава продукт, който след редукция с водород при катали-

затор Raney /Ni отделя защитната бензилова група и се получава очакваният Еналаприл.

C

O

CH CH COOC2H5 N

COOCH2C6H5

C

O

C

CH3

H

H2N

N

COOCH2C6H5

C

O

C

CH3

H

HN

CHC

O

CH2

COOC2H5

H2 /Raney Ni

N

COOH

C

O

C

CH3

H

HN

CHC

O

CH2

COOC2H5

Синтез и производство на класически противотуберкулозни средства

Противотуберкулозните лекарствени средства действат върху причинителя на туберкуло-

зата (Mycobacterium tuberculosis hominis), без да засягат макроорганизма при лечението.

Химиотерапията на туберкулозата се разви много по-късно от химиотерапията на други-

те инфекциозни заболявания. В началото на 50-те години на миналия век вече се знаеше доста-

тъчно за биохимията на туберкулозния микобактерий, за да се направят опити за по-рационален

подход към търсене на препарати с туберкулостатична активност.

Бернхайм установява (1940 г.), че салициловата киселина усилва дишането на патогенни-

те микобактерии, а р-аминобензоената киселина е важен метаболитен продукт в развитието на

Mycobacterium tuberculosis.

Леман (1946 г.) установява, че р-аминосалициловата киселина не само че не стимулира,

но притежава ясно изразен бактериостатичен ефект в концентрации 1: 2 000 000. Вижда се, че

въвеждането на една аминогрупа в р-положение спрямо карбоксилната група превръща един


биокатализатор в мощен антибактериален агент. Преместването на аминогрупата в друго поло-

жение силно намалява или съвсем премахва антибактериалната активност на препарата.

С ПАСК се поставя началото на приложението на противотуберкулозните препарати. И

до днес ПАСК е едно от основните лекарствени средства в борбата срещу туберкулозата.

Най-широко употребяваните противотуберкулозни средства могат да се класифицират

според химичния им строеж в следните групи:

1. Производни на ПАСК

2. Тиосемикарбазони

3. Хидразиди и хидразони на пиридинкарбоксилните киселини

4. Синтетични противотуберкулозни средства с различен строеж

5. Антибиотици.

р-Аминосалицилова киселина (ПАСК)

Основна суровина за производство на ПАСК е m-аминофенолът. Той се получава по ня-

колко начина:

1.

+ H2SO4100 Co

SO3H

100 %H2SO4

SO3H

SO3H

NaOH

OH

OH

Полученият след двустепенното сулфониране на бензена до 1,3-бензендисулфонова ки-

селина и последващо алкално стапяне резорцин (бензен-1,3-диол) се използва за получаване на

m-аминофенол. Превръщането на резорцина се осъществява под налягане в присъствие на амо-

ниев хлорид и амоняк, при което едната фенолна хидроксилна група се замества с аминогрупа.

1.

OH

OH

NH3 (NH4Cl)

H2O_

OH

NH2

3-аминофенол


2.

NO2

H2SO4. SO3

NO2

SO3H

[H]

NH2

SO3H

NaOH

NH2

OH

3.

NO2

NO2

Na2S

NO2

NH2

NaNO2

NH2

OH

[H]

NH2

OHHCl

Карбоксилиране на m-аминофенол

NH2

OH CO2

KHCO3

NH2

OH

COO K_

+

Процесът протича при температура около 100оС в атмосфера от въглероден диоксид под

налягане. Реакцията е обратима и равновесието се измества по посока към образуване на про-

дукта (калиев р-аминосалицилат) при излишък на калиев хидрогенкарбонат не по-малко от един

мол на един мол m-аминофенол.

При охлаждане на реакционната маса до 0оС нереагиралият m-аминофенол и излишъкът

от калиев хидрогенкарбонат се отделят като утайка и след филтруване отново се връщат в реак-

тора за карбоксилиране.

Разтворът се неутрализира на студено с 50% сярна киселина, прибавя се активен въглен

за очистване и се филтрува.


COOK

OH

NH2

+ H2SO4

COOH

OH

NH2

33 + K2SO4

Хидразиди на пиридинкарбоксилните киселини

Хидразид на изоникотиновата киселина (ХИНК)

Продуктът е синтезиран през 1912 г., а фармакологичното му действие е открито от До-

магк през 1951 г.

Етапи за получаване

N

R

[O]

N

COOH

CH3OH

H2SO4N

COOCH3

H2NNH2

N

CONHNH2

a) Като суровина за посочения синтез се използват γ-алкиловите производни на пи-

ридина, главно γ-пиколин, съдържащ се в пиколиновата фракция на каменовъгления катран. По

метод, разработен от Рубцов и сътр., от пиколиновата фракция се изолират метилолните произ-

водни на γ-пиколина и се подлагат на окисление с азотна киселина.

б) Изоникотиновата киселина може да се получи и при окисление на γ-етилпиридин,

получен по метода на Вибо-Аренс от пиридин:

N+

CH3CO)2O(Zn

25 _ 30 oC NCH3CO N COCH3

N

CONHNH2


N COCH3NCH3CO NCH3COH

COCH3

+ N

Zn + CH3COOH

135 Co N

C2H5

N+ + Zn(CH3COO)2

При използване на желязо вместо цинк добивът се повишава.

Окислението на γ-етилпиридин протича по схемата:

N

C2H5

+ KMnO44H2O

85 90_ o C N

COOK

+ K2CO3 + KOH + 4 MnO2 + H2O2

HCl

N

COOH

Получаване на хидрохлорид на хлоранхидрида на изоникотиновата киселина:

N

COOH

+ SOCl2N

COCl

+ SO2

HCl

Реакцията е екзотермична. Провежда се при охлаждане и енергично разбъркване.

Получаване на хидрохлорид на етиловия естер на изоникотиновата киселина

+N

COCl

+ HCl

HCl

C2H5OH

HClN

COOC2H5


HClN

COOC2H5

+ Na2CO3

N

COOC2H5

+ NaCl + H2O + CO2

Превръщането на хлороводородната сол в база се провежда при обикновени условия с

оглед предпазване на естерната група от хидролиза.

Хидразидът на изоникотиновата киселина се получава по схемата:

N

CONHNH2

+ C2H5OH H2O+N

COOC2H5

+ H2N NH2.H2O

Друг начин за получаване на ХИНК е прякото ацилиране на хидразин хидрата с изонико-

тинова киселина:

N

CONHNH2

+ H2O

N

COOH

+ H2N NH2.H2O %86

130 o2

Неспазването на реакционните условия води до получаване на странични продукти – ди-

ацилно производно.

От групата на хидразоните ще представим следните препарати:

- Българският препарат ИНХА-17 – представлява р-ацетиламинобензалдехид-

изоникотиноилхидразон. Получава се по следната схема:

N

CONHNH2

+H2O

OHC NHCOCH3

N

CONHN HC NHCOCH3

+


Фтивазид – Хидразон на изоникотиновата киселина

с ванилин Изоникотиноил-(3-метокси-4-хидроксибензалхидразон

Хидразонът се получава по схемата:

N

CONHNH2

+ H2OOHC OH

OCH3

N

CONHN

+

HC OH

OCH3

Препаратът съчетава висока активност при липса на странични действия.

Салиназид (САХ) – Салицилалдехидизоникотиноил хидразон

N

CONHNH2

+ H2ON

CONHN

+OHC

HOHC

HO

Хидразоните се получават по следния начин:

Към воден разтвор на ХИНК при нагряване се прибавя алкохолен разтвор на ароматния

алдехид. Почти веднага започва отделянето на хидразон. Реакционните условия могат да вари-

рат в зависимост от разтворимостта на ароматния алдехид и неговата реакционна способност.

Хидразоните могат да се получат и при смесване на ХИНК и съответно алдехид. Сместа се наг-

рява, докато започне взаимодействието – наблюдава се буйно отделяне на водни пари.

Тубигал (Контебен)

Тубигалът е препарат от групата на тиосемикарбазоните. През 1946 г. Домагк показва, че

продуктите на кондензация на тиосемикарбазида с карбонилни съединения (алдехиди и кетони)

проявяват подчертано туберкулостатично действие. С особена активност се откроява Тубигал,

който представлява тиосемикарбазон на р-ацетиламинобензалдехида.


NHCOCH3

CH NNHCSNH2

Получаването на препарата може да се представи със следната схема:

NHCOCH3

CH NNHCSNH2

NO2

CH3

NHCOCH3

CHO

NH2

CHO

р-Нитротолуен се получава при нитриране на толуен с нитрирна смес, а от него чрез ав-

тоокисление – р-аминобензалдехид за сметка на кислородния атом от нитрогрупата и вътреш-

номолекулна прегрупировка:

NO2

CH3

Na2S + Na2Sx

NH2

CHO

+

NH2

CH3

р-Нитротолуенът се разтваря в алкохол и към него се прибавя разтвор на натриев сулфид

и натриев полисулфид. Реакционната смес кипи на обратен хладник около 1.5 часа. След края на

процеса започва отдестилирането на алкохола, а накрая образувалият се р-толуидин като стра-

ничен продукт се отдестилира с водна пара.

Полученият р-аминобензалдехид се екстрахира с органичен разтворител. Алдехидът не

се изолира, защото лесно полимеризира (получава се тримерен продукт), а след концентриране

на органичния разтворител се извършва ацетилирането на аминогрупата с оцетен анхидрид:

NH2

CHO

+ ( CH3CO)2O

NHCOCH3

CHO

+ CH3COOH


Кристалният р-ацетиламинобензалдехид може да се отдели по различни начини – чрез

отдестилиране на органичния разтворител и оцетната киселина или чрез изливане в студена во-

да и последващо прекристализиране из вода с активен въглен.

Последният стадий – получаването на тиосемикарбазона се извършва, като алдехидът се

разтвори в 50 % етанол на горещо и към него се прибави стехиометрично количество горещ во-

ден разтвор на тиосемикарбазид. Реакцията се катализира чрез прибавяне на капки солна кисе-

лина.

Пиразинамид

Пиразинамид (пиразинкарбоксамид) се синтезира от хиноксалин, получен при взаимо-

действие на о-фенилендиамин и глиоксал. При окисляването на съединението с калиев перман-

ганат се получава пиразин-2,3-дикарбоксилна киселина. Декарбоксилирането на продукта при

нагряване води до пиразин-2-карбоксилна киселина. При естерификацията на киселината с ме-

танол в присъствие на хлороводород и последващо взаимодействие на естера с амоняк се полу-

чава Пиразинамид:

C

C

O

O

H

H

H2N

H2N N

NKMnO4

N

N COOH

COOH

N

N COOH

COOH

to

N

N COOHCH3OH

HClN

N COOCH3 NH3

N

N CONH2

Пиразинамид е синтезиран през 1952 г. и е азотен аналог на Никотинамид. Препаратът

проявява хепатотоксичност.

Сулфонамиди

Сулфонамидите съдържат в молекулата - SO2NH2 ; - SO2NHR ; R-SO2NHR1. Познати са

от 30-те години на ХХ век като:

- Химиотерапевтици;

- Диуретици;


- Антидиабетици

Първият препарат – Пронтозил

H2N

NH2

N=N SO2NH2

Бял стрептоцид

SO2NH2H2N

Получаване на Бял стрептоцид:

H2N + (CH3CO)2O HNCH3CO

CH3COOH_

HNCH3CO + HOSO2ClH2O_

HN SO2ClCH3CO

HN SO2ClCH3CO + NH3(NH4OH)

NH4Cl_HN SO2NH2CH3CO

В киселинноустойчив, сух апарат, снабден с бъркалка и кожух за охлаждане се поставя

хлорсулфонова киселина и при температура не по-висока от 18-25oC и енергично разбъркване от

дозатор за твърда маса се прибавя стрит ацетанилид. Реакцията е екзотермична и температурата

се поддържа чрез охлаждане. Отделеният хлороводород се използва за получаване на техничес-

ка солна киселина. След смесването на реактивите в реактора температурата се повишава до 60-

70oC за около 2 ч и след това се охлажда до около 20oC.

Отделянето на сулфохлорида и разлагането на излишъка от хлорсулфонова киселина се

осъществява в апарат с оловен змиевик, в който има охладена до 5oC вода. Към нея при разбър-

кване се излива охладената реакционна смес. Задължително изискване е температурата да е 0-


5oC, като в оловния змиевик се пропуска разсол или парчета лед. Не бива да се допуска хидро-

лиза на сулфохлорида. Сулфохлоридът се отделя като паста (каша), филтрува се на вакуум фил-

тър или се центрофугира и се промива с ледена вода. Продуктът е нестабилен и лесно се хидро-

лизира. Затова се влага в следващ етап.

Ако кондензационният процес се извършва в органичен разтворител, се налага предвари-

телно очистване и изсушаване на продукта. Най-добре сулфохлоридът се суши, като се разтвори

в подходящ органичен разтворител (бензен, ацетон, етер). Сулфохлоридът преминава в орга-

ничната фаза. Промива се с разтвор на калциев дихлорид за премахване на следи от сярна кисе-

лина и накрая с вода. След сушене се концентрира, охлажда и кристализира чист сулфохлорид.

Амидиране на сулфохлорида

CH3CONH C6H4 SO2NH2NH32

CH3CONH C6H4 SO2Cl + NH4Cl

В стоманен апарат с бъркалка се поставя сулфохлоридната паста и концентриран разтвор

на амоняк. Взаимодействието се осъществява при обикновенa температура, не по-висока от 30 oC. Средата е хетерогенна, тъй като сулфохлоридът не се разтваря в амоняк. Необходимо е енер-

гично разбъркване, а за отделяне на хлороводорода се използва излишък от амоняк. Полученият

продукт се центрофугира, промива се с вода и без да се суши се подлага на хидролиза.

CH3CONH C6H4 SO2NH2

NaOHH2N C6H4 SO2NH2 + CH3COONa

Хидролизата може да се осъществи както в кисела, така и в алкална среда. Това зависи от

типа сулфонамиден препарат. Акo в структурата на продукта се съдържа хетероцикъл, за пред-

почитане е алкалната хидролиза, защото се получава натриева сол, която се разтваря във вода и

процесът протича в хомогенна среда:

CH3CONH C6H4 SO2NH

R(Het)

NaOHCH3CONH C6H4 SO2N

R(Het):

_ Na+

+ H2O

В много от тези случаи, ако хидролизата се провежда в кисела среда, се получава съот-

ветната сулфонова киселина:

CH3CONH C6H4 SO2NH

R(Het)

H2O

H+2

H3N C6H4 SO2OH +

+ Het.NH3+

Алкалната хидролиза протича в два етапа:


CH3CONH C6H4 SO2NH2 ++

_NaOH CH3CONH C6H4 SO2NH

:Na

+ H2O

H2N C6H4 SO2NH

++_CH3CONH C6H4 SO2N

H

:Na

NaOH_ :

Na+ CH3COONa

+H2N C6H4 SO2NH

_ :Na+ + NH4Cl H2N C6H4 SO2NH2 + NH3 NaCl

Изолирането на продукта се осъществява при меки (щадящи) условия.

Съществуват и други технологични схеми за получаване на бял стрептоцид:

Cl + HOSO2Cl Cl SO2Cl

4-chlorobenzenesulfonyl chloride

Cl SO2ClNH3

_ NH4ClH2NC6H4 SO2NH2

Процесът се извършва при повишено налягане (около 35 атм.) и температура 160oC. Този

метод има твърде големи недостатъци – голям разход на енергия, апаратура за високо налягане

и трудно технологично изпълнение.

Сулфацил (Сулфанилацетамид)

Продуктът се прилага както в киселата форма, така и като натриева сол.

H2N C6H4 SO2NH

COCH3

Първият етап при синтеза е ацетилиране на ацетилсулфаниламида.

CH3OCONH C6H4 SO2NH2

(CH3CO)2OCH3OCONH C6H4 SO2NHCOCH3

CH3COOH_

Ацетилирането се извършва в безводна среда с оцетен анхидрид и катализатор безводен

пиридин или 50% безводен цинков дихлорид в ледена оцетна киселина. Използва се реактор от

неръждаема стомана, снабден с кожух, бъркалка и обратен хладник. В сухия апарат се поставя


оцетен анхидрид и към него, при непрекъснато разбъркване, предварително стрит ацетилсулфа-

ниламид. Разбъркването продължава 1 ч. Към постепенно сгъстяващата се маса се прибавя ката-

лизаторът. Сгъстяването на реакционната смес продължава до пълно втвърдяване. Нагрява се

при 80-90oC няколко часа, докато проба от реакционната смес не се разтваря напълно в студен

амоняк. Прибавя се вода, температурата се поддържа 60-80oC, катализаторът се разтваря във

водата, а оцетният анхидрид се хидролизира до оцетна киселина. Отделя се кристален, двойно

ацилиран продукт, който се филтрува и се промива с вода (за измиване на следи от катализатора

и оцетната киселина) и като влажна паста се подлага направо на частична хидролиза по схемата:

CH3OCONH C6H4 SO2NHCOCH3NaOH3

H2N C6H4 SO2NCOCH3

:_ Na

+

+ CH3OH + Na2CO3

H2N C6H4 SO2NCOCH3

:_ Na

+

+ HCl H2N C6H4 SO2NH

COCH3

+ NaCl

Следва частична хидролиза на ацетилното производно на сулфацила. Хидролизата се из-

вършва с 10 % разтвор на натриева основа при меки условия – 20-25oC – избирателна хидролиза.

При по-твърди условия може да се извърши пълна хидролиза. Процесът продължава 10-12 ч,

дотогава, докато проба от реакционната смес се разтвори в разредена солна киселина (наличие

на свободна аминогрупа).

Реакционната смес внимателно се неутрализира със солна киселина за освобождаване на

киселата форма и се отделя кристална маса. Прибавя се активен въглен, неголямо количество

натриев хидрогенсулфит за обезцветяване на разтвора, филтрува се и пречистеният филтрат се

подкислява до слабо кисела реакция – така се освобождава крайният продукт. Филтрува се,

промива се с вода до отрицателна реакция за хлоридни йони, след което се суши.

В практиката намира приложение натриевата сол на сулфацила. Получава се по следния

начин:

Пречистеният сулфацил се разтваря в 8-9 % натриева основа при около 60oC до слабо ал-

кална реакция по фенолфталеин. Излишната основа се неутрализира с допълнителна добавка на

сулфацил. Неразтвореният сулфацил се филтрува и това е гаранция, че цялото количество осно-

ва е свързана в натриева сол на сулфацила. Следва прибавяне на активен въглен и натриев хид-

рогенсулфит, разтворът се обезцветява и филтрува през филтър под налягане и филтратът се


поставя в кристализатор при ниска температура – 7-8 oC. Продуктът изкристализира, филтрува

се, промива се с етанол (да се отдели водата или непревърнат под формата на сол сулфацил),

суши се при понижено налягане при температура около 60oC (да се избегне евентуална хидроли-

за) за 10-12 ч.

От матерните луги може да се изолира допълнително количество продукт. Важно е да не

се допусне наличието на натриева основа, тъй като продуктът се използва в офталмологията

(очни капки или ампули).

Сулфагуанидин (сулгин)

H2N C6H4 SO2NH C NH2

NH

. H2O

р-Аминобензенсулфагуанидин, монохидрат

Продуктът действа в алкалната среда на червата и то само при инфекции на чревния

тракт.

Класическа схема за получаване:

CH3COHN C6H4 SO2Cl + H2N C

NH

NH2.HNO3NaOH2 CH3COHN C6H4 SO2NH C NH2

NH

+ NaNO3 + NaCl + H2O2

CH3COHN C6H4 SO2NH C NH2

NHHCl

H2OH3N C6H4 SO2NH C NH2

NH+

Cl_

+ CH3COOH


NH+

Cl_ NH3 H2N C6H4 SO2NH C NH2

NH

+ NH4Cl

Гуанидин нитратът се разтваря във водна натриева основа, разтворът се охлажда и се

прибавя ацетон. Към разтвора на малки порции при непрекъснато разбъркване и охлаждане се

прибавя ацетонов разтвор на сулфохлорида. Разбърква се определено време. Ацетоновият разт-

вор се разрежда с вода, при което ацетилсулфогуанидинът се отделя като дребнокристална

утайка. Изчаква се пълно изкристализиране за около 24 ч. Следва филтруване, промиване с вода

и сушене.


Провежда се киселинна хидролиза на ацетилсулфагуанидин до свободен сулфагуанидин.

Процесът се осъществява със солна киселина (образуват се разтворими във вода соли, докато в

алкална среда не се образуват разтворими натриеви соли).

Ацетилното производно се поставя в киселинно устойчив апарат, снабден с бъркалка и

обратен хладник с предварително прибавена разредена солна киселина. Кипи се около 2-3 ч,

след което разтворът на хлороводородната сол се обработва с активен въглен, филтрува се и

след охлаждане се утаява с амоняк. Отделят се сулфагуанидин и амониев хлорид.

Продуктът се филтрува на нуч филтър или се центрофугира, промива се със студена вода

до отсъствие на хлоридни йони, суши се и е готов за производство на лекарствена форма.

Класическият метод за получаване на сулфагуанидин има сериозен недостатък, че се ра-

боти с взривоопасни вещества (нитрати, ацетон).

Друг метод за получаване е стапяне на сулфаниламид с гуанидин карбонат:

SO2NH2H2N H2N C

NH

NH2.+ H2CO3NaOH2 H2N C6H4 SO2NH C NH2

NH

+ NH3 + Na2CO3 + H2O2

Реакционната смес се стапя при около 160-165oC, стопилката се охлажда до 100oC, при-

бавя се гореща вода, нереагиралият сулфаниламид се извлича с алкален воден разтвор. При тези

условия сулфагуанидинът е неразтворим. Отделя се и се пречиства чрез превръщане в хлорово-

дородна сол, както е в класическата схема.

III схема:

SO2NH2H2N + H2N C

NH

NH2 .HClNa2CO3


NH

+ NH32 + NaCl + CO2 + H2O

Гуанидинът се стапя с амониев хлорид при 180-200oC за около половин час. Без да се

изолира гуанидин хидрохлоридът, стопилката се охлажда до 170oC и се прибавят сулфаниламид

и натриев карбонат. Сместа се охлажда, прибавя се предварително кипната вода. Получената

суспенсия от хлороводородна сол се охлажда до 40oC, прибавя се натриева основа, охлажда се

до 18-20oC и се филтрува. Полученият продукт се промива с вода до неутрална реакция по фе-

нолфталеин и техническият продукт се прекристализира из вода и активен въглен. Методът е

удобен за производство, тъй като процесът протича в една фаза.


Производство на сулфонамиди с тиазолов хетероцикъл

Норсулфазол (Сулфатиазол)

SO2NHH2N

N

S

2-р-сулфаниламидотиазол

Получаването на Сулфатиазол се осъществява в два етапа:

- Синтез на 2-аминотиазол;

- Ацилиране на 2-аминотиазол с р-ацетиламинобензен сулфохлорид.

В първия етап взаимодействат тиокарбамид с енолната форма на хлороацеталдехид:

CH2N

NH2

S

CH2N SH

NH

+C

CHCl

HHON

SH3N

+ Cl_

Процесът между хлороетанала и тиокарбамида се провежда в емайлиран чугунен апарат,

снабден с кожух, бъркалка и обратен хладник. В апарата се поставят последователно вода и тио-

карбамид. При разбъркване и охлаждане се прибавя хлороетаналът със скорост, която да осигу-

ри температура в реактора не по-висока от 40oC. Сместа кипи на обратен хладник 2 ч, след това

хладникът се превключва като прав и излишният етанол се отдестилира. Остатъкът след дести-

лацията се прехвърля в кристализатор, охлажда се до 5oC и изкристализира хлороводородната

сол на 2-аминотиазола. Продуктът се филтрува, промива се с вода. За получаване на базата

кристалите се разтварят във вода и разтворът се алкализира с амоняк до получаване на 2-

аминотиазол и амониев хлорид. 2-Аминотиазолът се филтрува, промива се с вода и се суши.

Ацилиране на 2-аминотиазола със сулфохлорид

N

SH2N

+ SO2ClH2NNaOH2

NaClH2O

_

2_

N

SHN

H


N

SN

SO2H2N

SO2H2N

SO2ClH2N +

N

SH2N

NaOH2

NaCl H2O

__

N

SNSO2H2N .._..

Na

N

SNSO2H2N .._..

Na+

HCl

NaCl

_ SO2H2N

N

SHN

Ацилирането се извършва в реактор от неръждаема стомана, снабден с кожух и бъркалка.

В апарата се прибавя 2-аминотиазол. Разтворът внимателно се алкализира с 40 % натриева осно-

ва до алкална реакция по фенолфталеин. Загрява се до около 50-60oC и се прибавя сулфохлори-

дът. Разбърква се около 2 ч. Накрая се подкислява със солна киселина по конго червено, при

което се утаява моноацилираното прозводно като натриева сол. Диацилното производно не пре-

търпява промени.

Норсулфазол натрий се получава, като пречистеният норсулфазол се прибавя към воден

разтвор на натриева основа. Разтворът се нагрява до около 70oC и е задължително да има неут-

рален характер по фенолфталеин. Поради тази причина след разтваряне на норсулфазола се

прибавя допълнително количество норсулфазол. Излишният (неразтвореният) се филтрува. Това

означава, че липсва свободна натриева основа. Разтворът се охлажда до 5-6oC. Изкристализира

норсулфазол натрий. Следва филтруване, промиване с дестилирана вода и сушене. Натриевата

сол се използва за приготвяне на инжекционен разтвор.

Ацилиране на аминогрупата на норсулфазола с фталова киселина

Фталазол

N

SCO

COOH

SO2HNHN

2-{[4-(1,3-тиазол-2-илсулфамоил)фенил]карбамоил}бензоена киселина


Разработени са две технологии за производството на продукта:

- Ацилиране на норсулфазол с фталов анхидрид:

SO2HNH2N

N

S

CO

CO

O +135

oC

N

SCO

COOH

SO2HNHN

N

SCO

COOH

SO2HNHN NaOH

N

SCO

COONa

SO2NHN.._

Na+

Следва утаяване на фталазол от натриевата сол с оцетна киселина. Нагретият до 60oC

разтвор се подкислява с 50 % оцетна киселина. Отделят се кристали от фталазол, които се филт-

руват, промиват и сушат.

Описана е и друга технология за директна кондензация на фталова киселина с норсулфа-

зол:

SO2HNH2N

N

S

COOH

COOH

+

N

SCO

COOH

SO2HNHN + H2O

Етазол

H2N SO2NH

N

S

N

C2H5

4-амино-N-(5-етил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензенсулфонамид


2-р-Сулфаниламидо-5-етил-1,3,4-тиадиазол е сулфонамиден препарат с широк спектър на

действие. Технологията му се свежда до изграждане на тиадиазоловия пръстен.

1) Получаване на тиосемикарбозид:

H2NNH2.H2SO4 + K2CO3 + KCNS90

oC

_ H2SO4_ CO2_

H2O

H2NNH2.HCNS

H2NNH2.HCNS H2N NH C

S

NH2

Хидразинроданидът в условията на реакцията претърпява прегрупировка и се превръща в

тиосемикарбазид.

H2N NH C

S

NH2 CHNNH

SH

NH2

CO

HO

CH2CH3H2SO4

H2O2_

N

S

N

H2N

CH2CH3CHNNH

SH

NH2

+. H2SO4

NaOHN

S

N

H2N

CH2CH3

Пропионова киселина, смесена със сярна киселина, се нагрява до около 50–70oC и към

сместа се прибавя тиосемикарбазид. При тази температура се разбърква около 3 ч, след което се

прибавя вода и активен въглен. Във филтрата продуктът е под формата на сярнокисела сол.

След това се алкализира с натриева основа. След охлаждане до ~ 30oC базата изкристализира.

Полученият чист продукт се филтрува, промива със студена вода и се суши.


Кондензация на 5-етил-2-амино-1,3,4-тиадиазол със сулфохлорид

CH3OCOHN SO2Cl +

N

S

N

H2N

CH2CH3C5H5N

CH3OCOHN SO2

N

S

N

HN

CH2CH3

Тиадиазолът се разбърква около половин час в безводен пиридин, температурата се по-

вишава до 85-90oC и се прибавя сулфохлоридът. След това се прибавя вода – пиридин хидрох-

лоридът се разтваря, подкислява се със солна киселина (пиридинът изцяло се превръща в хлоро-

водородна сол) и се промива с вода. Кондензационният продукт е твърда, пастообразна маса,

която се влага в следващия етап. Получава се натриева сол на етазола и се провежда алкална

хидролиза:

CH3OCOHN SO2

N

S

N

HN

CH2CH3 NaOH

H2O_

CH3OCOHN SO2

N

S

N

N

CH2CH3

.._Na

+

Натриевата сол на етазола се разтваря във вода при температура около 70oC, подкислява

се със солна киселина до рН = 4.5-5.0. Получава се пречистен етазол.

В практиката се прилага натриевата сол – Етазол натрий.


Сулфонамиди с шестатомни хетероцикли

Сулфидин (Сулфапиридин)

H2N SO2NHN

2-(р-аминобензенсулфаниламидо)-пиридин

Na + NH3

t = o

360o

C

2 2 2NaNH2 + H2

В киселинноустойчив апарат се стапя натрий и се пропуска амоняк, сушен над натриева

основа. Реакцията се провежда при 360oC. Отделящият се водород се отвежда по специален на-

чин и се изгаря през филтър. По интензитета на горенето се следи ходът на реакцията.

N

+ NaNH2

N NH.._ Na++ H2

H2O

N NH2

+ NaOH

(по Чичибабин)

В апарат, изолиран от достъп на влага и въздух (въглероден диоксид), снабден с мощна

бъркалка и обратен хладник се прибавят сух толуен, безводен пиридин и натриев амид и сместа

се нагрява до 90-100oC.

При тази температура масата започва да се втвърдява, разбъркването спира, реакционна-

та смес се охлажда почти до стайна температура и внимателно се прибавя вода (амидът бурно

реагира с вода). Сместа се прехвърля в делителна фуния. Разслоява се на долен воден слой и

горен органичен слой. Горният слой се отделя – съдържа толуен с разтворен в него 2-

аминопиридин. В резултат на дестилация първо се отделя толуенът, а след това при понижено

налягане - 2-аминопиридинът. Той изкристализира в специални тави.


CH3OCOHN SO2Cl +

NH2N

C5H5N

CH3OCOHN SO2 NHN

+ C5H5N.HCl

Препаратът има широк спектър на действие, но е токсичен.

Сулфазин (Сулфадиазин, Сулфапиримидин)

H2N SO2

N

NHN

2-(р-аминобензенсулфамидо) пиримидин

Препаратът съдържа пиримидинов пръстен.

HCOOC2H5 + CH3COOC2H5Na

C CHCOOC2H5HO

..Na

+_

+ C2H5OH + H2

HCl

HC CH2COOC2H5

O

Етил 3-оксопропаноат (формилацетат)

Осъществява се кондензация на формилацетат с гуанидин до 4-хидрокси-2-

аминопиримидин, последващо заместване на хидроксилната група с хлорен атом и редукция до

2-аминопиримидин. Предлагаме една от класическите схеми за синтез на препарата. Протича

Клайзенова естерна кондензация:

а)

HC CH2COOC2H5

O

+ H2N C NH2

NH

N

N

H2N

OH

2-аминопиримидин-4-ол


N

N

H2N

OH

POCl3

N

N

H2N

Cl

H2

N

N

H2N

б)

+ H2N C NH2

NH

N

N

H2N

OH

OHCOOC2H5

COOC2H5

H2C

2-аминопиримидин-4,6-диол

N

N

H2N

OH

OH

POCl3

N

N

H2N

Cl

Cl

H2

N

N

H2N

2-амино-4,6-дихлоропиримидин

в)

ClCH CHCl + CHCl3AlCl3

Cl2CH CH CHCl2

Cl

1,1,2,3,3-пентахлоропропан

Cl2CH CH CHCl2

Cl

4 % NaOHClCH C

Cl

CHCl2

(1Z)-1,2,3,3-тетрахлоро-1-пропен

ClCH C

Cl

CHCl2 + H2N C NH

NH

CNN

N

H2N ClPdCl2

H2 N

N

H2N

1-цианогуанидин

93 % сярна киселина се смесва с дициандиамид при 20oC, нагрява се 1 час при 110-120oC,

охлажда се до стайна температура, разрежда се с вода и се прибавя пропаргилов алкохол, хро-

мен триоксид. 2-Аминопиридинът е под форма на сярнокисела сол. При енергично охлаждане се


неутрализира с амоняк до слабо алкална реакция – рН = 8.5-9.0. Хроменият трихидроксид се

отделя под формата на утайка. Филтрува се и се промива.

От водния разтвор 2-аминопиридинът се извлича с дихлороетан, суши се и се подлага на

дестилация.

HC CH + HC C CH2OHH C O

H

3 3HC C CH2OHCrO3

K2Cr2O7, H2SO4

HC C CHO + K2SO4 + Cr2(SO4)3 + H2O74

HC C CHO + H2N C NH2

NH H2SO4

N

N

H2N .H2SO4

Присъединяване може да бъде осъществено и между пропинал и дициандиамид (циано-

гуанидин):

NC HN CNH2

NH+

CH

C

CO H

H2SO4

N

N

NH CN

пиримидин-2-илцианамид

N

N

NH CN

H2O

N

N

NH COOH

пиримидин-2-илкарбаминова киселина

CO2_

N

N

NH2N

N

NH COOH

След кондензация със сулфохлорида се получава продукт, който подлежи на алкална

хидролиза за освобождаване на блокираната аминогрупа. Ацилирането на 2-аминопиримидина

със сулфохлорида (предварително пречистен) се провежда в среда от дихлороетан в присъствие

на пиридин:


CH3OCOHN SO2Cl +N

NH2N

C5H5N

CH3OCOHN SO2

N

NHN+ C5H5N.HCl

CH3OCOHN SO2

N

NHN

NaOH

H2N SO2

N

NHN

В резултат на хидролизата се отделят метанол и динатриев карбонат като странични про-

дукти.

Метилсулфазин (Сулфамеразин)

H2N SO2

N

NHN

CH3

2-(сулфаниламидо)-4-метилпиримидин

Кондензация на ацетоцетов естер с гуанидин карбонат до 2-амино-4-метил-6-

хидроксипиримидин

CH3COCH2COOC2H5 + H2N C NH2

NH

.H2CO3

N

N

H2N

CH3

OH

Смес от етанол, гуанидин карбонат и ацетоцетов естер се кипи около 10 часа, след което

част от етанола се отдестилира, остатъкът се охлажда и към него се прибавя вода. Отделя се

кристална маса, разбърква се около час, филтрува се, промива се с вода и се суши. Следва обра-

ботка на продукта с фосфорен оксихлорид:


N

N

H2N

CH3

OH

POCl3

N

N

H2N

CH3

Cl

2-амино-4-метил-6-хлоропиримидин

Към разтвор на фосфорен оксихлорид в дихлороетан при разбъркване се прибавя 2-

амино-4-метил-6-хидроксипиримидин. Сместа се нагрява до около 90oC до пълно разтваряне на

кристалната маса. Реакционната смес се охлажда до около 20oC и се излива в ледена вода, раз-

бърква се известно време и дихлороетановият слой се отделя от водния (разтворът се разслоява).

Водният слой съдържа 2-амино-4-метил-6-хлоропиримидин, обработва се с активен въглен,

филтрува се и филтратът се алкализира с 18% разтвор на амоняк, 2-амино-4-метил-6-

хлоропиримидинът изкристализира. Филтрува се, промива се и се суши.

N

N

H2N

CH3

Cl

H2(Zn/H+)

NH3 N

N

H2N

CH3

Смес от амоняк, амониев хлорид и 2-амино-4-метил-6-хлоропиримидинът се нагрява при

около 80oC и се прибавя на порции цинк на прах, предварително обработен със солна киселина.

Следва охлаждане до стайна температура, неутрализира се със солна киселина до рН~8.0 и се

продухва със серен диоксид до бисулфитно съединение на 2-амино-4-метилпиримидина. Про-

дуктът се филтрува и междинният продукт се пречиства. Към него се прибавя вода, 25 % натри-

ева основа, леко се нагрява до 25-30oC, разбърква се 2-3 часа и се отделя 2-амино-4-

метилпиримидин. Продуктът се прекристализира из дихлороетан.

CH3OCOHN SO2Cl +C5H5N

N

N

H2N

CH3

CH3OCOHN SO2

N

N

HN

CH3

+ C5H5N.HCl


CH3OCOHN SO2

N

N

HN

CH3

NaOH

H2N SO2

N

N

HN

CH3

++ CH3OH Na2CO3

В киселинно устойчив апарат се смесват пиридин, дихлороетан, 2-амино-4-

метилпиримидин, сулфохлорид при температура около 45oC. Сместа се разбърква 5 часа, ох-

лажда се до 20oC, прибавя се вода и се оставя да кристализира. Прибавената вода разтваря полу-

чения пиридин хидрохлорид. Отделената утайка от ацилното производно се филтрува, промива

се с вода и се подлага на алкална хидролиза с натриева основа при нагряване. Получава се нат-

риева сол на метилсулфазина. След филтруване разтворът се подкислява до неутрална реакция и

се получава метилсулфазин.

Получаване на Сулфадимезин

H2N SO2

N

N

HN

CH3

CH3

2-(р-сулфаниламидо)-4,6-диметилпиримидин

Ацетилацетонът се получава по схемата:

CH3COOC2H5 + CH3COCH3

C2H5ONa

_ C2H5OH2CH3 C CHCOCH3

O_Na+

CH3COCH2COCH3

В апарат, снабден с бъркалка и обратен хладник се прибавят натриев етилат, ацетон, ети-

лацетат и сух толуен и сместа се загрява до около 70oC. Реакционната смес се прехвърля в апа-


рат за дестилация и се отдестилират нереагиралите етилацетат и ацетон, както и етанол и толу-

ен. Остатъкът се подкислява и се отделя ацетилацетон, който се дестилира.

Получаване на Сулфадимезин от ацетилацетон и Сулфагуанидин (Сулгин):

H2N SO2 CHNNH

NH2+

_ H2O2

CCH3

CH

HO

COCH3

H2N SO2

N

N

HN

CH3

CH3

Изходните материали – сулфагуанидин и ацетилацетон се смесват в среда от ледена

оцетна киселина в реактор, снабден с бъркалка и обратен хладник, с кожух за нагряване. Сместа

при разбъркване се нагрява до 95-100oC и кипи в продължение на 24 часа. Към сместа се приба-

вя гореща вода, температурата е около 80oC и се подлага на дестилация. Нереагиралият ацети-

лацетон при тези условия дестилира с вода като ацеотропна смес. Отново се прибавя гореща

вода към остатъка, разбърква се един час и горещата смес се филтрува. При охлаждане се отделя

технически продукт. Пречистването му преминава през образуване на натриева сол чрез обра-

ботка с разтвор на натриева основа, ратворът се третира с активен въглен и натриев хидроген-

сулфит.

Сулфонамиди с депо-действие

Сулфадиметоксин (Мадрибон, Депо-сулфамид-М)

N

N

OCH3

OCH3

H2N SO2 HN

р-сулфаниламидо -2,6-диметоксипиримидин


Синтез на цианацетилкарбамид

NC CH2COONaH2SO4

Na2SO4_ NC CH2COOH

+NC CH2COOH H2N CO NH2(CH3CO)2O

NC CH2COHN C NH2

O

Към воден разтвор на натриев цианацетат се прибавя 60 % сярна киселина. Отделя се ци-

аноцетна киселина. Към разтвора се прибавя карбамид и на вакуум се отдестилира водата при

около 50oC. Получава се сиропообразна маса, която се охлажда до 30-35oC и се прибавя оцетен

анхидрид. Температурата се понижава до около 18oC и при продължително разбъркване се по-

вишава отново до 30-35oC. Масата се нагрява до 70oC и разбъркването продължава още 2 часа.

Следва вакуумдестилация за отделяне на оцетната киселина и нереагиралия оцетен анхидрид.

Към остатъка се прибавя вода. Отделя се утайка от технически цианацетилкарбамид.

Циклизация на цианацетилкарбамида до 4-амино-2,6-дихидроксипиримидин

(4-аминоурацил)

NC CH2COHN C NH2

ONaOH40 %

20 _ 25o CN

N

H2N

OH

OH

6-аминопиримидин-2,4-диол

Към концентриран разтвор на натриева основа при разбъркване и при стайна температу-

ра се прибавя цианацетилкарбамидът. Разбърква се 2-3 часа. Прибавя се вода, филтрува се, не-

утрализира се (подкисляване до рН=6), след което продуктът се отделя във вид на кристална

маса. Следва филтруване, промиване и сушене.

Получаване на 4-амино-2,6-дихлоропиримидин

N

N

H2N

OH

OH

POCl3

(CH3)2NC6H5

N

N

H2N

Cl

Cl

+ H3PO3

4-амино-2,6-дихлоропиримидин


Към дихидроксилното производно се прибавя диметиланилин и при разбъркване и тем-

пература около 35oC се прибавя фосфорен оксихлорид. Сместа кипи на обратен хладник 2 часа,

охлажда се до 20oC и постепенно внимателно се прибавя вода. рН се коригира до 3.5-3.8 с при-

бавка на амоняк. Полученият разтвор се кипи, докато престане да се отделя утайка. След охлаж-

дане се филтрува, промива и суши.

Получаване на 4-амино-2,6-диметоксипиримидин

N

N

H2N

Cl

Cl

2 CH3OH2

NaOH

N

N

H2N

OCH3

OCH3

+ NaCl

4-амино-2,6-диметоксипиримидин

Разтворът на дихлорното производно и натриева основа в метанол при разбъркване се

кипи 20 часа. Част от метанола се отдестилира и към остатъка се прибавя вода. Дестилацията

продължава до пълно отдестилиране на метанола. Метоксипроизводното е неразтворимо. След

охлаждане се филтрува, промива се с вода до неутрална реакция (до пълно отделяне на натрие-

вата основа).

Кондензация на 4-амино-2,6-диметоксипиримидина със сулфохлорид да получаване на

ацетил (уретилан)сулфадиметоксин.

CH3OCOHN SO2Cl + N

N

H2N

OCH3

OCH3

C5H5N

_ C5H5N.HCl

CH3OCOHN SO2 N

N

HN

OCH3

OCH3


Метоксипроизводното се разтваря в пиридин при разбъркване. Разтворът се охлажда и

към него се прибавя сулфохлоридът. Температурата се повишава до 50-60oC и разбъркването

продължава. Реакционната смес се охлажда, прибавя се вода (разтваря се пиридин хидрохлори-

дът), получава се утайка от ацилиран сулфадиметоксин. Утайката се залива със солна киселина,

разбърква се и главният продукт се освобождава от нереагирал аминометоксипиримидин.

Хидролиза на ацилирания сулфадиметоксин - Ацилираният продукт се нагрява с 4 %

натриева основа.

CH3OCOHN SO2 N

N

HN

OCH3

OCH3

4 % NaOH

H2N SO2 N

N

HN

OCH3

OCH3

Сулфаметоксипиридазин (Кинекс, Депосулфамид К)

N N

OCH3H2N SO2 HN

4-амино-N-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензенсулфонамид

Получаване на 3,6-дихидроксипиридазин

HC

HC

CO

COO +

H2N

H2N NH

NH

O

O

N

N

OH

OH

фуран-2,5-дион 1,2-дихидропиридазин-3,6-дион пиридазин-3,6-диол


Получаване на 3,6-дихлоропиридазин

N

N

OH

OH

POCl3

N

N

Cl

Cl

+ H3PO4

Превръщането на 3,6-дихидроксипиридазин в 3,6-дихлоропиридазин се осъществява при

кипене с фосфорен оксихлорид.

Кондензация на бял стрептоцид с 3,6-дихлоропиридазин в присъствие на дикалиев кар-

бонат. Получава се калиева сол

H2N SO2NH2 +N N

ClClK2CO3

N N

ClH2N SO2N.._K

+

+ KCl + CO2 + H2O

Кондензацията се осъществява, като изходните материали (бял стрептоцид, дихлоропи-

ридазин и дикалиев карбонат) се стапят при 140oC. Реакцията завършва, когато престане отде-

лянето на въглероден диоксид, стопилката се разтваря в топла вода, при което нереагиралият

бял стрептоцид остава неразтворен, а калиевата сол на продукта преминава в разтвор. Нереаги-

ралият сулфаниламид се филтрува, а от филтрата при подкисляване с оцетна киселина се отделя

3-сулфаниламидо-6-хлоропиридазин.

N N

ClH2N SO2HNKOH

CH3OH

2

N N

OCH3H2N SO2N.._

K+

+ KCl + H2O

Изходните вещества кипят в продължение на 10 часа при постоянно прибавяне на калие-

ва основа, като се поддържа алкална среда. Метанолът се отдестилира и от водния разтвор на

калиевата сол на продукта при неутрализиране с концентрирана солна киселина се отделя

крайният продукт.

N N

OCH3H2N SO2N.._

KHCl

KCl_ N N

OCH3H2N SO2HN

+


Сулфонамиди антидиабетици

Толубутамид (Бутамид, Растинон, Диабецид-К)

HN CO NH C4H9H3C SO2

N’-(p-толуенсулфанил)-N’’-n-бутилкарбамид

1. Сулфохлориране на толуен

H3C H + 2HOSO2Cl

H3C SO2Cl

H3C H

SO2Cl

p _

o _

+ H2O4-methylbenzenesulfonyl chloride

1-{[(chlorooxy)sulfanyl]oxy}-2-methylbenzene

Разделянето на изомерите се осъществява сравнително лесно. р-Изомерът изкристализи-

ра. о-Изомерът се използва за получаване на Захарин. р-Изомерът се използва и за получаване

на Хлорамин-Т.

2. Амидиране на толуенсулфохлорида до р-толуенсулфамид:

H3C SO2ClNH325 %

NH4Cl_H3C SO2NH2

За пречистване на амида се минава през натриева сол. Амидът се разтваря в натриева ос-

нова при около 90oC, след това се обработва с активен въглен, реакционната смес се филтрува,

филтратът се подкислява със солна киселина и се отделя чист продукт.


3. Получаване на толуенсулфокарбамид

H3C SO2NH2 + H2N CO NH2NaOH ( 130 _ 5

oC)

NH3_

H3C SO2N CO NH2.._Na+ HCl

NaCl_HN CO NH2H3C SO2

В топкова мелница се размесват амидът, карбамидът и твърда натриева основа за около 2

часа, след което сместа се стапя и нагряването продължава, докато престане отделянето на амо-

няк. Стопилката се разтваря във вода (~25oC) и от водния разтвор при подкисляване със солна

киселина се утаява заместеният карбамид.

Получаване на толуенсулфанилуретилан:

HN CO NH2H3C SO2

CH3OH

H2SO4

HN CO OCH3H3C SO2 + (NH4)2SO4

метил [(4-метилфенил)сулфонил]карбамат

р-Толуенсулфокарбамидът се поставя в реактор към метанол и сместа се нагрява при

разбъркване до 64oC за 1 час. Бавно се прибавя смес от концентрирана сярна киселина и мета-

нол. Следва охлаждане до обикновена температура. Отделеният амониев сулфат е неразтворим в

метанол. От основния филтрат се отдестилира част от метанола, след което се прибавя гореща

вода (~70oC). Охлажда се до обикновена температура и продуктът се отделя като кристална ма-

са. Пречистването на продукта се извършва чрез превръщането му в натриева сол и последващо

подкиселяване.

Получаване на крайния продукт Бутамид

HN CO OCH3H3C SO2 + n _ C4H9NH2

HN CO NHC4H9H3C SO2 + CH3OH


Реакционните продукти се кипят в продължение на 2 часа, отдестилират се летливите

вещества (бутиламин, толуен). Температурата се повишава над 104oC. След това Бутамидът се

извлича с 6% натриева основа. Водният разтвор се пречиства с активен въглен, филтрува се и

след подкисляване със солна киселина се отделя крайният продукт. Ако пречистването трябва

да се повтори, продуктът трябва се разтвори в натриева основа, т.е. да се превърне в разтворима

във вода натриева сол.

Антидиабетни лекарствени продукти

Глипизид

Глипизид,1-циклохексил-3-[[p-[2-(5-метилпиразинкарбоксамидо)етил]фенил]-сулфонил]

карбамид се различава от други препарати по структурата на амидната група, в която фрагмент

на 2-метокси-5-хлоробензоената киселина е заместен с 6-метилпиразинкарбоксилна киселина. 6-

Метилпиразинкарбоксилната киселина реагира с тионилхлорид. Киселинният хлорид взаимо-

действа с 4-(2-аминоетил)бензенсулфонамид. Сулфонамид реагира с циклохексилизоцианат до

Глипизид.

N

N

H3C

COOHSOCl2

N

N

H3C

COCl

HCl; SO2

N

N

H3C

COCl

SO2 NH2H2N CH2 CH2

N

N

H3C

CO HN CH2 CH2 SO2 NH2

NCO

N

N

H3C

CO HN CH2 CH2 SO2 NH C NH

O


Диуретици. Сулфонамиди диуретици. Други диуретици – триамтерен, индапамид

Фурантрил (Фуроземид, Лазикс)

CI

COOH

NHCH2 O

H2NSO2

N-(2-фурилметил)-4-хлоро-5-сулфамоилантранилова киселина.

Изходни материали:

COOH

CI

CI OCH2NH2

2,4-Дихлоробензоена киселина Фурфуриламин

A:

COOH

CI

CI

CH3

conc. HNO3

conc. H2SO4

CH3

NO2

NO2

[H]

CH3

NH2

NH2

CH3

CI

CIKMnO4

NaNO2/HCl


Б:

CH3

Cl2

Cl

Cl

COOHC

Cl

Cl

OHOH

OH

H2O_

Cl

Cl

CCl3

Cl

Cl

COOH

+ HOSO2Cl

Cl

Cl

COOH

ClO2S_ H2O

HOSO2Cl + H2O H2SO4 + H2O

При неспазване на температурния режим се получава страничен продукт - сулфон

Cl

Cl

COOH

+ HOSO2Cl

Cl

Cl

COOH

O2S_ H2O; HCl

2

COOH

Cl

Cl

_

Страничен продукт: сулфон

Cl

Cl

COOH

ClO2S

+ NH4OH

Cl

Cl

COONH4

H2NO2S

+ H2O + HCl


Cl

Cl

COONH4

H2NO2S+ HCl

Cl

Cl

COOH

H2NO2S + NH4Cl

Cl

Cl

COOH

H2NO2S + OH2NCH2

Cl

COOH

H2NO2S

ONHCH2

_ HCl

Необходими материали: 2,4-Дихлоробензоена киселина, хлорсулфонова киселина, фур-

фуриламин, натриев хидрогенсулфит, пирогалол, активен въглен, солна киселина, натриева ос-

нова, амоняк, динатриев сулфат, ледена оцетна киселина, дихлороетан, етанол, азот, лед.

Първа фаза – Реактор за сулфохлориране. Поставя се деветкратен излишък от хлорсул-

фоновата киселина – пречи на образуването на страничния дифенилсулфон и компенсира час-

тичната загуба на киселина от отделената реакционна вода. При стайна температура към хлор-

сулфоновата киселина се прибавя на порции 2,4-дихлоробензоената киселина. Реакционната

смес се разбърква до пълното разтваряне на 2,4-дихлоробензоената киселина и разтворът под

налягане се прехвърля в друг реактор, който се нагрява на маслена баня до 180-200oC в продъл-

жение на 3 ч. При неспазване на температурния режим се образуват сулфони, което води до ряз-

ко намаляване добива на сулфохлорида. След края на процеса в кожуха на реактора се пуска

студена вода, сулфохлоридът се охлажда до стайна температура, след което внимателно се из-

лива в лед при енергично разбъркване. Излишъкът от хлорсулфонова киселина се разлага с от-

деляне на голямо количество хлороводород. Температурата не бива да надвишава 35оС.

Втора фаза – Получаване на техническа 2,4-дихлоро-5-сулфамоилбензоена киселина. Ре-

актор с кожух (охлаждане с разсол), бъркалка и излишък от амоняк, температурата в реактора е

около 0оС. Сулфохлоридът и амонякът образуват светлокафяв разтвор, който се оставя в покой

10-12 часа. За отстраняване на цветни продукти се прибавя активен въглен на студено. Към бис-

трия филтрат от мерник се прибавя концентрирана солна киселина до достигане на рН = 1. От-

делената утайка престоява около 2 часа, центрофугира се и се промива с вода.

Трета фаза – Прекристализация на техническата 2,4-дихлоро-5-сулфамоил-бензоена ки-

селина. Прекристализацията се извършва из вода с активен въглен на горещо.


Четвърта фаза – Получаване на N-(2-фурилметил)-4-хлоро-5-сулфамоил-антранилова ки-

селина. Кондензацията се осъществява при 130оС (без разтворител) за 4 часа. При по-ниска тем-

пература добивът е по-нисък, а при по-висока температура се получават странични продукти.

Реакцията се провежда в азотна атмосфера, така че се предотвратява осмоляване. Процесът е

екзотермичен. Продуктът се изолира, промива се с вода. Суши се във вакуум сушилня при 60-

70оС.

Индапамид

Индапамид, 4-хлоро-N-(2-метил-1-индолинил)-3-сулфамоилбензамид, се синтезира от 2-

метилиндол, който след нитрозиране се превръща в 2-метил-1-нитрозоиндол. След редукцията

на последния с литиево алуминиев хидрид се образува 1-амино-2-метилиндол. Ацилирането на

аминометилиндола с 3-сулфониламино-4-хлоробензоил хлорид води до получаването на край-

ния продукт.

N H

CH3

NaNO2

(H+)

N NH2

CH3

N NO

CH3

LiAlH4

N NH2

CH3

Cl

SO2NH2

Cl C

O

N NH

CH3

Cl

SO2NH2

C

O

Индапамид е производно на бензолсулфонамида и механизмът на действие е аналогичен

на тиазидите. Препоръчва се за понижаване на артериалното налягане.

Триамтерен

Триамтерен, 2,4,7-триамино-6-фенилптеридин се синтезира по следната схема: гуанидин

реагира с малононитрил и се получава 2,4,6-триаминопиримидин. Следва нитрозиране при вза-

имодействие с азотиста киселина (натриев нитрит и солна киселина). Получава се 5-нитрозо-

2,4,6-триаминопиримидин, който участва в кондензационен процес с бензилцианид в присъст-

вие на натриев метоксид до получаване на птеридиновият продукт Триамтерен.


C

NH

NH2H2NCH2

C NCN CH3ONaN

N NH2

NH2

H2N

N

N NH2

NH2

H2N

HNO2 N

N NH2

NH2

H2N

ON

CH2CN

1

2 CH3ONa

N

N N

N

NH2

NH2

H2N

Препаратът може да се разглежда и като продукт на пиразина. Той потиска реабсорбцията

на натриевите йони, без да увеличава екскрецията на калиевите йони, т.е. той е селективен ка-

лий съхраняващ диуретик. Близък е по действие със Спиронолактон.

Производни на 4-Хинолоните

Норфлоксацин

Норфлоксацин, 1-етил-6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил-3-хинолин карбок-

силна киселина е представител на поредица флуорсъдържащи хинолони. Получава се по следна-

та схема:

3-Хлоро-4-флуороанилин взаимодейства с етил етоксиметиленмалонат и се получава субс-

титуиран продукт, който при нагряване в среда от бифенил се циклизира и превръща в етилов

естер на 6-флуоро-7-хлоро-1,4-дихидро-3-хинолин-4-он карбоксилна киселина. Взаимодействи-

ето на продукта с етил йодид в присъствие на триетиламин, последвано от алкална хидролиза

дава 1-етил-6-флуоро-7-хлоро-1,4-дихидро-3-хинолин-4-он кароксилна киселина. Реакцията с

пиперазин води до крайния продукт Норфлоксацин.


N

O

COOHF

C2H5HN

N

Ципрофлоксацин

N

COOHF

O

HN

N

Ципрофлоксацин, 1-циклопропил-6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-

хинолинкарбоксилна киселина, се синтезира по схемата:

NH2Cl

FC

CHC2H5O

C

O

OC

O

OC2H5C2H5

NHCl

FC

CH

C

O

OC

O

OC2H5

C2H5

C2H5OH

F

Cl NH

C

CH

C2H5 C

O

C

O

OOC2H5

NCl

F

OH

COOC2H5

C2H5OH

NCl

F

OH

COOC2H5Br / (C2H5)3N

NaOH

NCl

F

O

COOH


NCl

F

O

COOH

HN

NH

N

F

O

COOH

HN

N

Противогъбични и антипротозойни имидазолови производни

Миконазол

Миконазол, 1-[2,4-дихлоро-R-[(2,4-дихлоробензил)окси]фенетил]имидазол се синтезира

от 2,4-дихлорофенацилбромид, който реагира с имидазол до 1-(2,4-дихлоробензоилметил)-

имидазол[2,4-дихлоро-(1-имидазолил)-ацетофеннон]. Редукцията на карбонилната група в мо-

лекулата с натриев борохидрид води до 1-(2,4-дихлорофенил)-3-(1-имидазолил)-етанол. Хид-

роксилната група се алкилира с 2,4-дихлоробензилбромид в присъствие на силна база (натриев

хидрид) и се получава крайният продукт Миконазол.

Cl

Cl

C

O

CH2 Br

N

NH Cl

Cl

C

O

CH2

N

NNaBH4

NaBH4Cl

Cl

CH CH2

OH

N

NCH2

Cl

ClBr

Cl

Cl

CH CH2

O

N

N

CH2

Cl

Cl

Миконазол е първият препарат, използван външно при третиране на кандидозни и дерма-

тофитни инфекции на кожата, вагинални кандидози, както и при остри вътрешни микози. Сино-

ними: Акнидазил, Дактар, Дермонистат.


Синтез и производство на барбитурати

Циклични уреиди. Производни на барбитуровата киселина

Барбитуровата киселина е цикличен уреид на малоновата киселина

CH2

COOH

COOH

+

H2N

H2N

C O + H2O2

C NH

C

NHC

H2C

O

O

O

CH2

COOC2H5

COOC2H5

+

H2N

H2N

C O + 2

C NH

C

NHC

H2C

O

O

O C2H5OH

C NH

C

NHC

H2C

O

O

O

C NH

C

NC

H2C

O

O

OH

C NH

C

NHC

HC

O

OH

O

Барбитуровата киселина не проявява сънотворно действие.

C NH

C

NHC

H2C

O

O

O

1

2

34

5

6

Ако водородните атоми на пето място се заместят с алкилови или ароматни остатъци,

много от производните на барбитуровата киселина проявяват хипнотично и сънотворно дейст-

вие. В молекулата на тиобарбитуратите могат да се заместват и водородни атоми, свързани с

азотните атоми от хетероцикъла.


Барбитал (Веронал)

C NH

C

NHC

C

O

O

O

1

2

34

5

6

C2H5

C2H5

5,5-Диетилбарбитурова киселина

Първият етап от производството на препарата е получаването на диетилов естер на мало-

новата киселина:

ClCH2COOH2 + Na2CO3 2 ClCH2COONa + CO2 H2O+

ClCH2COONa + +NaCN NCCH2COONa NaCl

C2H5OH

H2SO4NCCH2COONa NC CH2 COOC2H5

NCCH2COONaC2H5OH

H2SO4

2CH2

COOC2H5

COOC2H5

Хлорооцетната киселина се разтваря във вода и се неутрализира с динатриев карбонат до

слабо алкална реакция по фенолфталеин. Разтворът се прехвърля в реактор с хладник, бъркалка

и люк. Температурата се повишава до 90оС, прибавя се натриев цианид и сместа се разбърква

около 4 ч. Охлажда се, неутрализира се със солна киселина до слабо алкална реакция по фенол-

фталеин. Едновременно с неутрализацията се разлага и нереагиралия натриев цианид.

NaCN + HCl NaCl + HCN

Реакционната смес се продухва с въздух, циановодородът се смесва с въздуха и се отпра-

вя към поглътител с натриева основа за неутрализация. Продухването продължава, докато проба

от въздуха не даде реакция за цианидни аниони.

Разтворът през филтър под налягане се прехвърля в изпарителен апарат до получаване на

сух натриев цианацетат, който е хигроскопичен и лесно се овлажнява. Това налага бързото


включване в следващия етап. В сух, покрит с олово апарат се провежда естерификацията. При-

бавят се етанол и 20 % олеум. Температурата не бива да превишава 40оС. Към разтвора се при-

бавя сухият натриев цианацетат, сместа се нагрява до около 80оС при разбъркване. Следва ох-

лаждане, освобождаване от сярната киселина и нереагиралата цианоцетна киселина чрез неут-

рализация с динатриев карбонат. Прибавя се наситен разтвор на натриев хлорид, при което ес-

терът се изсолва. Разтворът се разслоява: долен – воден слой на натриев хлорид и горен слой,

съдържащ естера. След разделяне горният слой се подлага на вакуумдестилация и се получава

чист диетилмалонат.

Следващият етап включва етилиране на диетилмалоновия естер:

C2H5OCH2

COOC2H5

COOC2H5

Na

C2H5OH COOC2H5

COOC2H5

CH

Na+

C2H5Br

NaBr_

COOC2H5

COOC2H5

CH

C2H5_

COOC2H5

COOC2H5

CH

C2H5

C2H5ONa

C2H5OH_

COOC2H5

COOC2H5

CC2H5

Na+C2H5Br

NaBr_

COOC2H5

COOC2H5

CC2H5

C2H5

В реактора се поставят абсолютен етанол и парченца натрий.

C2H5OH +2 Na2 C2H5ONa2 + H2

Отделеният водород се отвежда през специален филтър и така се предпазва от запалване.

Накрая сместа се нагрява до изчерпване на натрия (напълно изолиран от влага и въздух). Под

налягане натриевият етилат се прехвърля в следващ реактор – апарат от неръждаема стомана,

снабден с бъркалка. Разтворът се охлажда и към него се прибавя дестилираният малонов естер.

Сместа се разбърква половин час и след това се прибавя етилбромидът. Разбърква се и се нагря-

ва до кипене два-три часа. Краят на етилирането се установява, като се проверява алкалността

по фенолфталеин. Ако средата е алкална, се добавя нова порция етилбромид и нагряването про-

дължава до неутрална реакция. Обратният хладник се превключва в прав. Излишният етилбро-


мид и етанол се отдестилират. Същата реакция се провежда за въвеждане на втората етилова

група. Защо степенно етилиране?

C2H5ONa + C2H5Br CH3CH2OCH2CH3 + NaBr

Протича нежелана реакция – получава се диетилов етер. По тази причина реакцията се

провежда двустепенно с внимателно дозиране на изходните материали. Накрая се прибавя вода,

натриевият бромид се разтваря, реакционната смес се прехвърля в делителна фуния. След разде-

лянето горният (органичен) слой се суши с безводен динатриев сулфат. Изсушената течност се

подлага на дестилация. Първо дестилира непромененият естер, след него моноестерът и накрая

главният продукт. Последният, за сигурност в чистотата му, се подлага на фракционна дестила-

ция.

Третият етап е свързан с получаването на технически барбитал:

Веронал натрий (Мединал)

Na+

C N

C

NC

C

O

O

O H

C2H5

C2H5

_

HCl

C N

C

NC

C

O

O

O H

C2H5

C2H5

H

+ NaCl

Процесът се осъществява в абсолютно суха среда, а натриевият етилат е кондензационно

средство. В апарат с обратен хладник се прибавят предварително приготвеният натриев етилат и

диетилдиетилмалонатът. След около половин час се прибавя предварително изсушен и стрит

карбамид. Постепенно температурата на реакционната смес се повишава до умерено кипене на

етанола. Едновременно се отдестилира и етанол. В края на процеса етанолът се отстранява с

вакуум. Реакционната маса започва да се сгъстява до твърда, суха, прахообразна маса. Продук-

тът се охлажда и се прибавя вода. Веронал натрият се разтваря във вода и преминава във водния

C2H5ONa

Na+

COOC2H5

COOC2H5

CC2H5

C2H5

H2NCONH2

2

C N

C

NC

C

O

O

O H

C2H5

C2H5

_

+ C2H5OH3


слой. В делителна фуния сместа се разделя. Водният слой се обработва със солна киселина. От-

деля се кристална утайка от Веронал. Утайката се отделя чрез центрофугиране, промива се с

вода до неутрална реакция по конго червено. Получава се технически Веронал. Техническият

продукт се подлага на прекристализация из дестилирана вода.

Възможен е друг начин за получаване на Веронал:

COOC2H5

CN

CH

H

C2H5ONa

C2H5OHCOOC2H5

CN

CH

_

Na+_

C2H5Br

NaBr_COOC2H5

CN

CH

C2H5

COOC2H5

CN

CH

C2H5

C2H5ONa

C2H5OH_COOC2H5

CN

CC2H5

_Na+C2H5Br

NaBr_COOC2H5

CN

CC2H5

C2H5

COOC2H5

CN

CC2H5

C2H5 + CH2N

NHHN

CN

C2H5ONa

C N

C

NC

C NH

H

CNNH

O

C2H5

C2H5

C N

C

NC

C NH

H

CNNH

O

C2H5

C2H5H2O

H2SO4C N

C

NC

C

O

O

O H

C2H5

C2H5

H

+ CO2 + (NH4)2SO4


Фенобарбитал

C N

C

NC

C O

O

O

H

H

C2H5

5-Етил-5-фенилбарбитурова киселина

Получаване на бензилцианид

В реактор с бъркалка, кожух за нагряване и обратен хладник се поставят натриев цианид,

бензилхлорид и етанол като разтворител. Реакционната смес се нагрява няколко часа при кипе-

не, след което обратният хладник се превключва като прав и етанолът се отдестилира. Към оста-

тъка в апарата се прибавя вода, за да се разтвори натриевият хлорид и нереагиралият натриев

цианид. След добро размесване разтворът се прехвърля в делителна фуния. Долният воден слой

съдържа натриев хлорид и натриев цианид. Органичният (горен) слой съдържа бензилцианид.

Получаване на етилов естер на фенилоцетната киселина

C2H5OH + HOSO2OH C2H5OSO2OH + H2O

C6H5CH2CN + C2H5OSO2OH C6H5CH2COOC2H5 + NH4HSO4

В реактор с бъркалка, кожух за нагряване и охлаждане, обратен хладник в етанол при

температура ~ 40оС се прибавят от мерник концентрирана сярна киселина и бензилцианид и

сместа кипи няколко часа. След охлаждане се прибавя вода, за да се разтвори амониевият хид-

рогенсулфат. Разтворът след размесване се прехвърля в делителна фуния. Горният органичен

слой съдържа естера и евентуално нереагирал бензилцианид. Той се неутрализира с 10 % динат-

риев карбонат за освобождаване от излишната сярна киселина. След това се суши с калциев

дихлорид и се подлага на вакуумдестилация.


Получаване на фенилдиетил малонат

C

C

O

O

OC2H5OC2H5

C2H5ONaC

C

O

OC2H5

ONa

OC2H5

OC2H5

C

C

O

OC2H5

ONa

OC2H5

OC2H5+ C

C6H5

COOC2H5H

HC2H5OH2_

C

C

O

OC2H5

ONa

CC6H5

COOC2H5

C

C

O

OC2H5

ONa

CC6H5

COOC2H5

H2SO4

Na2SO4_

C

C

O

OC2H5

O

HCC6H5

COOC2H5

C

C

O

OC2H5

O

HCC6H5

COOC2H5

to

CO + CH

C6H5

COOC2H5

COOC2H5

Оксалова киселина (добре изсушена от кристализационна вода) се смесва с алкохол и

разтворът се кипи, докато спре да се отделя вода.

В сух емайлиран апарат с бъркалка се прибавят диетилоксалат, етилов естер на фенило-

цетната киселина и натриев етилат (предварително приготвен). Сместа се разбърква и след из-

вестно време започва да се сгъстява и при охлаждане се превръща в твърда маса. Така престоява

около 8 часа. Масата представлява натриева сол на фенилоксалилетилацетат. Твърдият продукт

се натрошава на дребно. Прехвърля се в друг апарат с предварително прибавена 2 % сярна кисе-

лина. По време на разлагането средата трябва да е кисела. Разтворът се прехвърля в делителна


фуния: горният слой е водно-алкохолен, а долният съдържа фенилоксалилацетат. Долният слой

се прехвърля във вакуумдестилационен апарат с електрически нагревател. Сместа се нагрява до

100оС при 50 мм живачен стълб. Реакционната смес буйно се пени, отделя се въглероден оксид.

Когато сместа спре да се пени, реакцията е завършила. Пречистването на продукта завършва с

вакуумдестилация при определени параметри.

CH

C6H5

COOC2H5

COOC2H5

C2H5ONa

C2H5OH_C

C6H5

COOC2H5

COOC2H5

_Na+

C2H5Br

NaBr_ CC2H5

C6H5

COOC2H5

COOC2H5

Въвеждането на етилова група се осъществява както при етилиране на малонов естер в

сух емайлиран апарат, с кожух за охлаждане и бъркалка. В апарата се поставят натриев етилат,

фенилмалонов естер и етилбромид. На обратен хладник сместа кипи до неутрална реакция на

средата (до пълно изчерпване на натрия). Обратният хладник се превключва в прав и се отдес-

тилират нереагиралият етилбромид и етанолът. Следва процедурата по етилирането – прибавя

се 1/10 част от изчисленото количество натриев етилат и етилбромид. Сместа кипи до неутрална

реакция, отдестилират се етилбромидът и етанолът. Накрая се провежда и вакуумдестилация за

пълното им отделяне. Към остатъка се прибавя вода за разтваряне на натриевия бромид. Прех-

върля се в делителна фуния: долен воден слой, съдържащ натриев бромид и горен, органичен

слой – суши се с динатриев сулфат. Следва вакуумдестилация за получаване на чист фениле-

тилдиетилмалонат при 10 мм и 150оС.

CC2H5

C6H5

COOC2H5

COOC2H5

+ CH2N

H2NO

C2H5ONaC

C2H5

C6H5

CO

CO

N

NC O

H

_Na+

Възможен е и друг метод за получаване на съединението:

CC2H5

C6H5

COOC2H5

COOC2H5

+ CH2N

NHHN

CN

C N

C

NC

C NH

CN

O

C6H5

C2H5

O

CH3ONa

C2H5OH_

_ CH3OH_Na+


C N

C

NC

C NH

CN

O

C6H5

C2H5

O

_Na+

30 % H2SO4

C N

C

NC

C O

O

C6H5

C2H5

O

H

COOH

_ CO2

C N

C

NC

C O

O

C6H5

C2H5

O

H

H

_ (NH4)2SO4

_ Na2SO4

В сух апарат с кожух за нагряване, бъркалка и обратен хладник се прибавят фенилетил-

малоновият естер, предварително стрит сух дициандиамид и натриев метилат. Сместа кипи на

обратен хладник около 3 часа, след което се отдестилират отделените метилов и етилов алкохол.

Към охладения остатък се прибавя вода и се разтваря натриевата сол на 2-имино-3-циано-5-

етил-5-фенилбарбитуровата киселина. Разтворът се прехвърля в делителна фуния. В долния во-

ден слой се съдържа продуктът, прибавя се 30 % сярна киселина и бавно се загрява до 100оС.

Протича хидролиза на цианогрупата до карбоксилна киселина. Следва бурно отделяне на въгле-

роден диоксид, поради декарбоксилиране. Краят на процеса се определя от спиране на отделяне

на газове. След приключване на хидролизата сместа се охлажда до 20оС, разрежда се с вода и се

отделя технически луминал. Продуктът се филтрува на вакуум филтър, промива се с вода и се

прекристализира из вода с активен въглен.

Третият метод за получаване на фенобарбитал може да се представи така:

C6H5CH2CN + C O

OC2H5

OC2H5

C2H5ONa

C2H5OH_

(Na, NaNH2)C6H5C

CN

COOC2H5

_Na+

Натриева сол на

фенилцианетилацетат


C6H5CCN

COOC2H5

_Na+

C2H5Br

NaBr_C

C2H5

C6H5

CN

COOC2H5

Фенилетилцианетилацетат

Натриева сол на 2,4-диимино3-

циан-5-етил-5-фенилбарбитуровата киселина

C N

C

NC

C NH

CN

O

C6H5

C2H5

NH

_Na+

30 % H2SO4

H2OC N

C

NC

C O

O

C6H5

C2H5

O H

H

+ NaHSO4

Ако вместо дициандиамид се изпозва карбамид, продуктът е:

C N

C

NC

C O

O

C6H5

C2H5

NH H

H

А с гуанидин ще се получи следният продукт:

C N

C

NC

C NH

O

C6H5

C2H5

NH H

H

CC2H5

C6H5

CN

COOC2H5

+ CH2N

NHHN

CN

C N

C

NC

C NH

CN

O

C6H5

C2H5

NH

CH3ONa

C2H5OH_

_ CH3OH _Na+


Диетилкарбонат може да се получи от фосген (бойно отровно вещество):

C O

Cl

Cl+ C2H5OH2 C O

OC2H5

OC2H5

+ 2 HCl

Тиобарбитурати

Тиобарбитуратите са инхалационни наркотици. Отличават се от барбитуратите по това,

че на второ място в хетероцикъла се съдържа тиокарбонилна група:

C N

C

NC

C S

O

R

R'

O H

H

C2H5ONa

C2H5OH_CR'

R

COOC2H5

COOC2H5

+ CH2N

SH2N

C N

C

NC

C S

O

R

R'

O H

H

3

Или:

C2H5ONa

C2H5OH_ _

Na+

CR'

R

CN

COOC2H5

+ CH2N

SH2N

C N

C

NC

C S

O

R

R'

CN H

3

H2SO4

H2O

C N

C

NC

C S

O

R

R'

O H

H

_

Na+

C N

C

NC

C S

O

R

R'

CN H


Тиопентал натрий

C N

C

NC

C S

O

CH3CH2CH2CH

C2H5

O H

CH3

5-Етил-5-втор.пентилтиобарбитурова киселина, натриева сол

Хексамидин

C N

CH2

NC

C

O

C6H5

C2H5

O H

H

5-Етил-5-фенил-4,6-диоксотетрахидропиримидин

Антиконвулсивно средство (противогърчово, противоепилептично)

C6H5CH2CN + C O

OC2H5

OC2H5

C2H5ONa

C2H5OH_C6H5 C

C

COOC2H5

N_Na+

В емайлиран апарат, снабден с кожух за нагряване и охлаждане и обратен хладник се

поставят бензилцианид, диетилкарбонат и натриев етилaт, суспендиран в толуен. Нагрява се до

75-80оС. Реакцията е екзотермична.

Получената сол на фенилцианоцетната киселина е кристално вещество, което остава в

реактора. Продуктът е нетраен и веднага се подлага на етилиране. Към твърдия остатък се при-

бавят етилбромид и абсолютен етанол. Сместа кипи на обратен хладник до неутрална реакция.

C6H5 C

C

COOC2H5

N_Na+

C2H5Br

abs. C2H5OHC

C

COOC2H5

NC2H5

C6H5

+ NaBr

Обратният хладник се превключва в прав и се отдестилира етанолът. Остатъкът се прех-

върля в делителна фуния, прибавя се вода, в която се разтваря натриевият бромид. Неутрализира


се с техническа солна киселина. Долният воден слой се изхвърля. Горният слой се суши с кал-

циев дихлорид и се получава безводен маслообразен естер. Той се подлага на следваща опера-

ция – получаване на амида на фенилетилцианоцетната киселина.

C

C

COOC2H5

NC2H5

C6H5

+ NH3

CH3OH

C2H5OH_ C

C

CONH2

NC2H5

C6H5

Процесът се провежда в реактор от неръждаема стомана, кожух и бъркалка в среда от ме-

танол. Прибавя се естерът. През реакционната смес от бутилка барботира амоняк (газ). Амоня-

кът преминава през сушителна колона с Рашидови пръстени и твърда натриева основа. В края на

амидирането метанолът и етанолът (отделен при амидирането) се отдестилират. Към остатъка се

прибавя сух толуен, за разтваряне на странични органични продукти. Следва филтруване през

нуч-филтър.

Амидът се включва в следваща операция – получаване на монохидрат на диамида на фе-

нилетилмалоновата киселина:

C

C

CONH2

NC2H5

C6H5

HOH

H2SO4

C

CONH2

CONH2

C2H5

C6H5

.H2O

В чугунен емайлиран реактор с кожух и бъркалка се поставят моноамидът и сярната ки-

селина. Нагрява се при 100оС около 4 часа. След завършване на хидролизата реакционната смес

се излива в съд със студена вода (~ 10 оС), за да не се хидролизира диамидът. Продуктът се цен-

трофугира, промива се с 5 % разтвор на динатриев карбонат за неутрализиране на сярната кисе-

лина. Суши се при ~ 60 оС, за да не се отдели кристализационната вода.

Крайният продукт (Хексамидин) се получава по схемата:

C

CONH2

CONH2

C2H5

C6H5

. H2O + HCOOHCO2

_

H2O_ C N

CH2

NC

C

O

C6H5

C2H5

O H

H

В емайлиран апарат с кожух за нагряване и бъркалка към диамида от мерник се прибавя

мравчена киселина. Циклизацията се осъществява при 190-200оС. При тази температура част от


мравчената киселина отдестилира и се отделя въглероден диоксид. Когато престане отделянето

на въглероден диоксид, процесът е завършил. Хексамидинът се отделя като кристална маса.

Синтез и производство на някои бензодиазепини

Диазепам

Диазепам, 7-хлоро-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он е най-

простият представител на производните на 1,4-бензодиазепин-2-он. Описани са различни мето-

ди и подходи за синтез на Диазепам от 2-амино-5-хлоробензофенон. Първите два подхода се

състоят от директна циклокондензация на 2-амино-5-хлоробензофенон или 2-метиламино-5-

хлоробензофенон с хлороводородната сол на етиловия естер на глицина (аминоетановата кисе-

лина). Азотният атом от амидната група на получения 7-хлоро-1,3-дихидро-5-фенил-2Н-1,4-

бензодиазепин-2-он се метилира с диметилсулфат, което води до образуване на Диазепам.

NH2

ClO H2NCH2COOC2H5

Cl

N

H O

N

(CH3)2SO4

Cl

N

CH3 O

N

Вторият подход се различава от първия с това, че метилирането на азотния атом се осъ-

ществява преди циклокондензационния процес. Изходният 2-амино-5-хлоробензофенон се този-

лира с р-толуенсулфонил хлорид и полученият тозилат се превръща в натриева сол, която се

подлага на алкилиране с диметилсулфат. Полученият 2-N-тозил-N-метил-5-хлоробензофенон се


подлага на хидролиза в кисела среда до 2-метиламино-5-хлоробензофенон, който се подлага на

хетероциклизация с етилглицинат хидрохлорид до крайния Диазепам.

Cl

NH2

O CH3ClO2SCl

NH

O

CH3O2S

Cl

NH

O

CH3O2S

(CH3O)2SO2Cl

N

CH3

O

CH3O2S

Cl

N

CH3

O

CH3O2S

H+

Cl

N H

CH3

O

Cl

N

CH3 O

NCl

N H

CH3

OH2NCH2COOC2H5


Aлпразолам

Алпразолам, 8-хлоро-1-метил-6-фенил-4Н-s-триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин е хими-

чески аналог на Триазолам, който се различава по липсата на хлорен атом в о-положение на 6-

фениловия цикъл. При метода за получаване на Алпразолам се използва 2,6-дихлоро-4-

фенилхинолин и реакцията с хидразин дава 6-хлоро-2-хидразино-4-фенилхинолин. При кипене с

триетил ортоацетат в ксилен се осъществява хетероциклизация до производно на триазол. Про-

дуктът се подлага на окисление с натриев перйодат и рутениев диоксид в среда ацетон:вода и се

получава 2-[4-(32-метил-1,2,4-триазоло)]-5-хлоробензофенон. Оксиметилирането на последния

става с формалдехид и последващо заместване на хидроксилната група с помощта на фосфорен

трибромид. Получава се 2-[4-(32-метил-52-бромометил-1,2,4-триазоло)]-5-хлоробензофенон. За

заместването на бромния атом с аминогрупа се използва амоняк и след спонтанна междумоле-

кулна хетероциклизация се получава Алпразолам.

N Cl

ClH2NNH2

N NHNH2

Cl

CH3C(OC2H5)3

N N

Cl

NCH3C

NaIO4/RuO2

N

O

N

Cl

C NH3C

HCHO

PBr3

1

2

H3C

N

OCl

CN

N

C CH2BrNH3

H3C

N

NCl

C NN

C

Клоназепам

Клоназепам, 5-(2-хлорофенил)-1,3-дихидро-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он се полу-

чава от 2-хлоро-2’-нитробензофенон, който се подлага на редукция до 2-хлоро-2’-

аминобензофенон с водород при катализатор Raney-Ni. Аминогрупата се обработва с 2-бро-

моацетилбромид до бромоацетамид и по-нататък се превръща в аминоацетамид при взаимо-


действие с амоняк. В присъствие на пиридин продуктът се циклизира до 5-(2-хлорофенил)-2,3-

дихидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Нитрирането се осъществява при меки условия (калиев

нитрат и сярна киселина) и се получава Клоназепам.

NH2

CO

Cl

BrCH2COBrNH3

NH

C O

CH2Br

CO

Cl

NH

C O

CH2NH2

CO

Cl

NH4BrNH3

N

OH

N

Cl

HNO3

N

OH

O2NN

Cl

Получаване и технология за производство на някои невролептици

Хлорпротиксен

Хлорпротиксен, 2-хлоро-9[(1-диметиламино)-3-пропилиден]тиоксантен се синтезира от

2-хлоротиоксантон. Изходният 2- хлоротиоксантон се получава от 2-меркаптобензоена киселина

при взаимодействие с 1-бромо-4-хлоробензен и се образува 2-(4-хлорофенилтио)бензоена кисе-

лина, която в реакция с фосфорен пентахлорид се превръща в киселинен хлорид. Той по-нататък

чрез вътрешномолекулна циклизация с участието на амониев хлорид се получава 2-

хлоротиоксантон.

Алтернативен път за получаване на 2-хлоротиоксантон е да се достигне до 2-(4-хло-

рофенилтио)бензоена киселина чрез взаимодействие на 2-йодобензоена киселина с 4-


хлоротиофенол. Полученият 2-хлоротиоксантон реагира като карбонилен компонент с 3-диме-

тиламинопропил магнезиев бромид или с алилмагнезиев бромид, давайки съответния третичен

алкохол. Дехидратирането на първия се извършва чрез ацилиране на третичната хидроксилна

група с ацетилхлорид и последваща пиролиза на образувания ацетат, което води до получаване-

то на желания Хлорпротиксен.

Дехидратирането на третичния алкохол (Б) се осъществява чрез хлориране с тионилхло-

рид. Образува се диен 2-хлоро-9-(3-пропен-1-илиден)тиоксантен, който реагира с диметиламин

при висока температура до получаване на крайния продукт.

COOH

SH Cl

Br

K2CO3COOH

S

Cl

COOH

I Cl

HS

[Cu]

COOH

S

Cl

COOH

S

Cl PCl5

COCl

S

Cl AlCl3

S

O

Cl

S

O

Cl

(CH3)2N (CH2)3 MgBrBrMg CH2 CH CH2

S

ClHO CH2

CH2

CH2

NCH3H3C

S

ClHO CH2

CH

CH2


1. CH3COCl

2.toSOCl2

S

Cl

CH

CH2

CH2

NCH3H3C

S

Cl

CH

CH

CH2

(CH3)2NH

Халоперидол

Халоперидол, 4-[4-(p-хлорофенил)-4-хидроксипиперидино]-4’-флуоробутиро-фенон, се

синтезира чрез алкилиране на 4-(4-хлорофенил-4-хидроксипиперидин с 4‘-хлоро-4-

флуоробутирофенон. 4-(4-Хлорофенил)-4-хидроксипиперидин се получава от 2-(4-хло-

рофенил)пропен и с последващо взаимодействие с мравчена киселина и амониев хлорид дава

интермедиата 4-метил-4-(4-хлорофенил)-1-3-оксазин. След обработването на продукта със солна

киселина се образува 4-(4-хлорофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиперидин, което преминава през от-

варяне на хидрогенирания 1,3-оксазинов пръстен. Този етап е последван от дехидратация и ре-

циклизация. Присъединяването на бромоводород към двойната връзка от 4-(4-хлорофенил)-

1,2,3,6-тетрахидропиперидин и следваща алкална хидролиза на 4-(4-хлорофенил)-4-

бромопиперидин дава 4-(4-хлорофенил)-4-хидроксипиперидин. Последният взаимодейства с 4’-

хлоро-4-флуоробутирофенон до получаването на крайния продукт Халоперидол.

Cl C

CH3

CH2NH4Cl/HCOOH

Cl

N

O

H

CH3HCl

Cl

N

H

1

.

. HBr

2 NaOH

Cl

N

H

OH


F C

O

CH2 CH2 CH2 Cl

Cl

N

H

OH

F C

O

CH2 CH2 CH2 NOH

Cl

Дроперидол

Дроперидол, 1-[1-[3-(p- флуоробензоил)пропил]-1,2,3,6,4-пиридил]-2-бензилимида-

золинон се синтезира от 1-бензил-3-карбетоксипиперидин-4-он, който реагира с о-фенилен-

диамин. Продуктът, който се получава при тези реакционни условия, е 1,5-бензодиазепин. Пос-

ледният се превръща в 1-(бензил-1,2,3,6-тетрахидро-4-пиридил)-2-бенз-имидазолон. Дебензили-

рането на продукта с водород и катализатор паладий в 1-(1,2,3,6-тетрахидро-4-пиридил)-2-

бензимидазолон и алкилирането му с 4’-хлоро-4-флуоробутирофенон води до крайния продукт

Дроперидол.

N O

COOC2H5

CH2

NH2

NH2

NCH2 N N H

O

H2/Pd C

NH N N H

O


NH N N H

O

F C

O

CH2 CH2 CH2 Cl

F C

O

CH2 CH2 CH2 N N N H

O

Tехнология за производство на антикоагуланти от кумаринов тип

Разработена е патентно чиста лабораторна технология за получаване на 4-хидрокси-3-[1-

(4-нитрофенил)-3-oксобутил]-2H-хромен-2-oн, известен в клиничната практика с наименования-

та Aценокумарол, Синтром, Синкумар, а впоследствие и с българското наименование Ниффку-

мар.

В литературата се съобщават различни методи за получаване на Аценокумарол: Еквимо-

лекулна смес от 4-хидроксикумарин и 4-(4-нитрофенил)-3-бутен-2-он се нагрява на маслена ба-

ня при температура 135-140оС в продължение на 12 до 14 ч. След охлаждане твърдата маса се

разтваря във възможно малко количество ацетон и се прибавя към разреден разтвор на натриева

основа при разбъркване. Обработва се с активен въглен, разрежда се с вода, филтрува се от въг-

лена и неразтворените смолисти вещества. Бистрият разтвор се подкислява със солна киселина,

при което продуктът се утаява и филтрува. Добивът е много нисък, продуктът – силно онечис-

тен.

По-различен е методът за получаване на Аценокумарол, при който 4-хидроксикумарин се

разтваря в оцетна киселина, към разтвора се прибавя сярна киселина, фосфорна киселина или

борен трифлуорид етерат и сместа се нагрява при температура 100–110оС. Към горещия разтвор

се прибавя 1-(4-нитрофенил)-3-бутин-1-ол. Сместа се нагрява при температура 110оС и след ох-

лаждане се излива върху лед. Добивът на Аценокумарол е около 70 %. Продуктът се използва

като родентицид.


Разработеният във Фармцевтичния факултет при МУ – София метод за синтез на Ацено-

кумарол се състои във взаимодействие на 4-хидроксикумарин и 4-(4-нитрофенил)-3-бутен-2-он

в еквимоларни количества при кипене във водна среда и разбъркване до втвърдяване на орга-

ничната фаза. След охлаждане на реакционната смес суровият продукт се изолира и пречиства

чрез прекристализация из ледена оцетна киселина.

Предимствата на метода са няколко: използва се вода като реакционна среда, работи се

при по-ниска температура, намалено е най-малко наполовина времетраенето на реакцията, сък-

ратени са многобройните операции по изолирането и пречистването на продукта, не се използ-

ват големи обеми за получаване на малки количества продукт, полученият продукт е чист и с

добър добив.

O

OH

O

+ XCH3COCH CH

O

OH

O X

CH2COCH3

1 2 3

2, 3 a b c

X H ClNO2

Алкилиращи вещества с противотуморно действие

Хлорамбуцил

Хлорамбуцил, 4-[р-[бис-(2-хлороетил)амино]фенил]бутанова киселина се получава от

ацетанилид и анхидрида на янтарната киселина. В първата стъпка се получава 4-(4-

ацетаминофенил)-4-оксобутанова киселина. Кетогрупата в това съединение се редуцира с водо-

род при катализатор Рd/C в среда от метанол. Така се образува метилов естер на 4-(4-

ацетаминофенил)бутанова киселина.


NHCOCH3O

O

O

AlCl3 NHCOCH3 C

O

CH2 CH2 COOH

NHCOCH3 C

O

CH2 CH2 COOHH2/Pd

CH3OHNHCOCH3 (CH2)3 COOCH3

NHCOCH3 (CH2)3 COOCH3

NaOHH2N (CH2)3 COOH

H2N (CH2)3 COOH O2 N (CH2)3 COOHHOCH2CH2

HOCH2CH2

N (CH2)3 COOHHOCH2CH2

HOCH2CH2 POCl3

H2ON (CH2)3 COOH

ClCH2CH2

ClCH2CH2

Метиловият естер на 4-(4-ацетаминофенил)бутановата киселина се подлага на хидролиза

в алкална среда, в резултат на което се получава 4-аминофенилбутанова киселина. Аминогрупа-

та се третира с етиленоксид до 4-[ р-бис(2-хидроксиетил)амино]фенил]бутанова киселина. Хид-

роксиетиламиногрупата се обработва с фосфорен оксихлорид и се изолира крайният продукт

Хлорамбуцил.

Мелфалан

Мелфалан, L-3-[р-[бис-(2-хлороетил)амино]фенил]аланин е структурен аналог на Хло-

рамбуцил, в чиято структура фрагментът на бутановата киселина е заместен с остатъка на ала-

нина. Лекарственият продукт се синтезира от L-фенилаланин по схемата:

CH2 CH COOH

NH2

HNO3CH2 CH COOH

NH2

O2N

CH2 CH COOH

NH2

O2NC2H5OH/HCl

CH2 CH COOC2H5

NH2

O2N


CH2 CH COOC2H5

NH2

O2N O

O

O

NO O

CH2 CH COOC2H5O2N

NO O

CH2 CH COOC2H5O2NH2/Pd CaCO3

NO O

CH2 CH COOC2H5H2N

NO O

CH2 CH COOC2H5H2N O2

NO O

CH2 CH COOC2H5NHOCH2CH2

HOCH2CH2

NO O

CH2 CH COOC2H5NHOCH2CH2

HOCH2CH2 SOCl2

HCl ClCH2CH2

ClCH2CH2

NH2

CH2 CH COOHN

Нитрирането се осъществява с концентрирана азотна киселина до 4-нитрофенилаланин.

При взаимодействие с етанол в присъствие на хлороводород (газ) се изолира етилов естер на 4-

нитрофенилаланин, хлороводородна сол. Аминогрупата се защитава чрез обработване с фталов

анхидрид и превръщането му във фталимид. Нитрогрупата се редуцира до аминогрупа с катали-

затор паладий, нанесен върху калциев карбонат. Полученият ароматен амин взаимодейства с

етиленоксид, при което се получава бис-(2-хидроксиетил)амино производно. Хидроксилните

групи се заместват с хлорни атоми при третирането им с тионилхлорид, а защитните групи се

отстраняват при хидролиза в солно кисела среда до получаване на Мелфалан. Препаратът се

прилага орално или интравенозно. Рацемичната смес на съединението се използва под наимено-

ванието Сарколизин или Рацемфалан.


Циклофосфамид

Циклофосфамид, 2-[бис-(2-хлороетил)амино]тетрахидро-2Г-1,3,2-оксазафосфорин-2-ок-

сид, се получава при взаимодействие на бис(2-хлороетил)амин с фосфорен оксихлорид. Продук-

тът е N,N-бис-(2-хлороетил)дихлрофосфорамид, който при взаимодейстие с 3-аминопропанол се

превръща в Циклофосфамид.

H NCH2CH2Cl

CH2CH2ClPOCl3 N

CH2CH2Cl

CH2CH2ClP

OCl

Cl

NCH2CH2Cl

CH2CH2ClP

OCl

Cl

H2C

H2CCH2

NH2

OH

NH

PO O

CH2CH2Cl

CH2CH2ClN

Често използван в клиничната практика химиотерапевтик.

Ломустин

Ломустин, 1-(2-хлороетил)-3-циклохексил-1-нитрозокарбамид, се получава чрез взаимо-

действие на етаноламин с циклохексилизоцианат до образуване на 1-(2-хидроксиетил)-3-

циклохексилкарбамид. След третиране с тионилхлорид хидроксилната група се замества с хло-

рен атом. Продуктът е 1-(2-хлороетил)-3-циклохексилкарбамид, нитрира се в безводна среда с

мравчена киселина и натриев нитрит до Ломустин.

HO CH2 CH2 NH2 NCO HO CH2 CH2 NH HNC

OSOCl2

Cl CH2 CH2 NH HNC

OHCOOH/NaNO2 HNC

O

CH2 CH2 NCl

N

O

И

Пла

50% от хи

килиращит

лучаване н

цис

вода, умер

Ком

преди откр

ректно вза

в отношен

странични

По

модификац

1) К

ние 5:1 сп

разбърква


атиновите

имиотерапи

те цитостат

на платинов

с-Диаминди

рено в ДМФ

мплексът е

риване на ц

аимодейств

ние 1:2. Пр

и продукти.

одобрен мет

ции и днес

K2[P

cis

cis

Към воден р

прямо плати

около 15 м


комплекси

ията на рако

тици порад

вите препар

ихлороплат

Ф и неразтв

е получен з

цитостатич

вие между в

ри този под

тод е пред

за получав

PtCl4]

s [Pt(NH3)2

s [Pt(NH3)

разтвор на

иновата сол

минути до

И И АПАРАТ

Плати

и са широк

овите забол

ди сходния

рати е K2[P

тина(II) пр

ворим в ета

за пръв път

чните му св

воден разтв

дход добив

дложен от D

ването на Ц

KI

KClK

2I2]Ag

A

)2(H2O)2](N

М

K2[PtCl4] с

л) и при не

пълно прев

ТИ В ХИМИК

инови ком

ко използва

лявания е б

я им механи

PtCl4].

Цисплати

редставлява

анол.

т от Peryon

войства). З

вор на K2[P

вите не са д

Dhara през

Цисплатин и

K2[PtI4]

gNO3

AgIcis

NO3)2 M

M

М = Н, Na ил

се прибавя

епрестанно

връщане на

КО-ФАРМАЦЕ

мплекси

ан клас пр

базирана на

изъм на де

ин

а жълто-ора

ne още пре

а получава

PtCl4] и NH

достатъчно

1970 г., ко

и негови ан

NH3

KI

s [Pt(NH3)

MCl

MNO3

cis

ли К

разтвор на

о разбърква

а K2[PtCl4]

ЕВТИЧНИТЕ

ротивотумо

а тях. Те са

ействие. Из

анжев прах

ез 1847 г.

ането му мо

H4OH (25%

о високи п

ойто се изп

налози. Схе

cis [Pt(N

)2(H2O)2](N

[Pt(NH3)2

а КI (в умер

ане се нагря

в K2[PtI4].

Е ТЕХНОЛОГ

орни препа

а причисляв

зходно вещ

х, слабо ра

(повече от

оже да се и

воден разт

оради обра

ползва с не

емата е:

NH3)2I2]

NO3)2

2Cl2]

рен излишъ

ява до 35C

Kъм получ

16ГИИ

арати. Почт

вани кьм ал

щество за по

азтворим вь

т 100 годин

използва ди

твор на NH

азуването н

есъществен

ък – отнош

C. Сместа с

чения тъме

61

ти

л-

о-

ьв

ни

и-

H3)

на

ни

е-

се

ен

И

разтвор се

[Pt(NH3)2I2

леден диет

2) c

Суспензия

филтри с м

3) К

отношение

получения

лирана вод

Осн

Кар

и подобрен

като в пос

вата кисел

жително р

изолиране

По-


е добавя 25

2] кaто тъм

тилов етер

cis-[Pt(NH3)

ята се разбъ

малки пори

Към получе

е n(cis-[Pt(N

ят жълт пре

да, етанол и

новно преди

рбоплатин е

н токсикол

следния ета

лина(CBDA

разбъркване

то му и пре

-късно е пр

ci

cis [P


5% воден

множълт кр

и се суши п

)2I2] се сусп

ърква на т

и под вакуу

ения (бистъ

NH3)2I2]):n(

еципитат с

и диетилов

имство на м

Диамин(

е платинов

логичен про

ап вместо K

A). В този

е. Поради

ечистванет

редложен по

is [Pt(NH3

Pt(NH3)2(H

И И АПАРАТ

разтвор на

ристален пр

под вакум.

пендира въ

тъмно 10-12

м.

ър!) разтвор

(KCl) = 1 :

е филтрува

етер и се с

метода е, ч

К

циклобутан

в комплекс

офил. За по

KCl се доба

и случаи се

по-високат

о му от отд

о-добър ме

3)2I2]A

H2O)2]SO4

ТИ В ХИМИК

а амоняк и

рах. Продук

Добивът е

ъв вода и к

2 часа и от

р се прибав

2,1. Смест

а през стък

суши над P2

че се получа

Карбоплат

н-1,1-дикар

II генераци

олучаванет

авя динатри

е налага у

та разтвори

деления NaN

етод с изпол

cAg2SO4

AgI

BaCBD

BaSO

КО-ФАРМАЦЕ

и се разбър

ктът се фи

почти коли

към получен

тделеният

вя кристале

та се разбъ

клен филтъ

2O5. Добивъ

ава само ак

тин

рбоксилат)п

ия, с терапе

о му може

иевата сол

умерено на

имост на т

NO3 без заг

лзването на

cis [Pt(NH

cisDA

O4

ЕВТИЧНИТЕ

рква до пъл

илтрува, про

ичествен.

ната суспен

AgI се фил

ен КCl (или

ърква 2 часа

р, промива

ът е над 95

ктивният ци

платина(II)

евтичните с

да се изпо

на 1,1-цикл

агряване (д

този компл

губи.

а бариева с

H3)2(H2O)2]S

[Pt(NH3)2(C

Е ТЕХНОЛОГ

лното отде

омива с во

нзия се доб

лтрува пре

и концентри

а, охлажда

а се с леден

%.

ис изомер.

)

свойства на

лзва метод

лобутан ди

до 50С) и

лекс обаче

сол на CBD

SO4

CBDA)]

16ГИИ

еляне на ci

ода, етанол

бавя AgNO

ез специалн

ирана HCl)

се до 0С

на тридести

а Цисплати

дът на Dhar

икарбоксилo

и по-продъл

е по-трудн

A.

62

is-

и

O3.

ни

в

и

и-

ин

ra,

o-

л-

но

И

Бар

се добавя

филтрува с

При

молекулат

нично ефе

Cин

Пър

присъстви

ледваща н

на Lindlar


риевата сол

към разтво

се и разтво

(SP

и Оксалипл

та на 1,2-ди

ктивен.

нтетична сх

рвоначално

ие на мравч

нуклеофилн

(Pd/CaCO3


л се получав

ора на аква

орът се конц

P-4-2)-(1R,2

латин е въз

иаминоцикл

хема за пол

H2O2, HCO

о циклохекс

чена кисели

на субститу

) и изолира

И И АПАРАТ

ва in situ пр

комплекса

центрира д

О

2R)1,2-Цик

зможна опт

лохексана (

лучаване на

OOH

сенът се тр

ина. Трансд

уция с NaN

ане на раце

ТИ В ХИМИК

ри взаимод

а на Pt(II) и

о отделяне

Оксалиплат

клохександи

тична изоме

(DACH). Са

а trans-DAC

O

O

рансхидрок

диолът се

N3. Следва

емична tran

КО-ФАРМАЦЕ

ействието н

и веднага се

то на Carbo

тин

иаминоксал

ерия, порад

амо компле

CH (Транс-д

H

H

1. M

2. N

ксилира с п

превръща

каталитичн

s-(R,R/S,S)

ЕВТИЧНИТЕ

на Ba(OH)2

е отделя бя

oplatin.

латоплатин

ди налични

ексът с tran

диаминоци

esCl

aN3

H2

Pd/C

NH2

NH2

H

помощта на

в диазид ч

но хидроге

сол на DA

Е ТЕХНОЛОГ

2 с CBDA. Т

ялата утайк

на(II)

ите два стер

ns(1R,2R)-D

иклохексан)

N

N

CaCO3

H2SO4

а водороден

чрез мезили

ениране с к

ACH като су

16ГИИ

Този разтво

ка от BaSO4

реоцентъра

DACH е кли

):

N3

N3

н пероксид

иране и по

катализатор

улфат.

63

ор

4 ,

а в

и-

в

с-

ра


За разделянето на двата енантиомера може да се използва дериватизиране (например с L-

винена киселина) и разделяне на двата диастеромера чрез фракционна прекристализация. Друг

вариант е използването на препаративна HPLC с хирални колони.

Получаване на платиновия комплекс

K2[PtCl4] KCl

cis [Pt(DACH)2Cl2]DACH AgNO3

(COO)2Na2

Производство на водноразтворими витамини

Витамин С

C

C

C

C

C

CH2OH

O

OH

OH

HO H

H

O

O

HO OH

OH

HHO

CH2OH

γ-Лактон на 2-кето-L-гулоновата к-на 5-(1,2-dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxyfuran-

2(5H)-one

Друмон дава наименованието витамин С. Изолиран е през 1928 г. от Сент Дьорди от ко-

рата на надбъбречната жлеза. Химически представлява кетохексонова киселина, а през 1933 г.

получава наименованието аскорбинова киселина. По-късно е доказана структурата на вит. С, а

през 1935 г. е осъществен синтезът му от Райхщайн, Грюснер и Опенауер (1938 г.). Схемата на

получаването на вит. С лежи в основата на промишленото производство.

Вит. С участва в окислително-редукционните процеси в организма, както и в състава на

ферменти, обуславящи окислителното дишане. Заедно с вит. Р обезпечава еластичността на сте-

ните на капилярите.


C

C

C

C

C

CH2OH

O

OH

OH

HO H

H

O

C

C

O

O

C

C

C

CH2OH

O

HO H

H

OH2

H2

_

+

Производството е сложно и многоетапно:

1. Получаване на L-сорбит от D-глюкоза

C

C

O

OH

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

H

HO

OH

H

H2

p = 80 100_ atm

135 140t = _ oC

pH = 7 5 7 8. ._

C

C OH

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

H

HO

OH

OH

H

H

Осъществява се каталитично хидрогениране на глюкоза в присъствие на скелетно нике-

лов катализатор при температура 135-140 оС, налягане 80-100 атм., рН = 7.5-7.8 в продължение

на 2.5-3 ч. Протичат и следните странични реакции:

- В алкална среда или минерални соли настъпва частична изомеризация на D-глюкоза в

D-маноза, която при хидрогениране се превръща в D-манит

C

C

O

OH

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

H

HO

OH

H C

C

O

H

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

HO

HO

OH

H

H2OH_

C

C H

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

HO

HO

OH

OH

H

H

D-манит

- В алкална среда протича и реакцията на Каницаро


C

C

O

OH

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

H

HO

OH

H

OH_

Ca(OH)2

C

C OH

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

H

HO

OH

OH

H

H

+

C

C

O

OH

C

C

C

CH2OH

H

H OH

H

H

HO

OH

OH

Страничните реакции се блокират, като се поддържа рН в посочените граници.

Процесът на хидрогениране на глюкозата се провежда по следния начин:

50-55 % воден разтвор на глюкоза се третира с активен въглен, филтрува се и пречисте-

ният разтвор се подлага на хидрогениране в автоклав с бъркалка, кожух за нагряване, налягане

80-100 атм., скелетно никелов катализатор (5 % по отношение на глюкозата), рН = 7.5-7.8, вре-

метраене 2.5-3 ч. Към пречистения разтвор на глюкоза се прибавя катализаторът, варно мляко за

коригиране на рН на средата, въздухът се отстранява чрез двукратно продухване на автоклава с

азот под налягане, след това с водород. Апаратурата се нагрява до необходимата температура,

водородът се подава до налягане 80-100 атм. Краят на процеса се установява, като престане пог-

лъщането на водород, т.е. не се наблюдава понижаване на налягането в автоклава. Водородът се

изпуска от апарата и разтворът с катализатора под налягане се прехвърля в делителна фуния,

филтрува се през нуч-филтър. Филтратът се съхранява в сборник за L-сорбит, а отработеният

катализатор се промива с гореща вода за регенериране.

Преди да се подложи на по-нататъшна преработка, L-сорбитът се подлага на очистване

от йони на тежки метали:

1. С помощта на подходящи йонообменни смоли, които задържат (свързват) йоните на теж-

ките метали;

2. Чрез химични взаимодействия – разтворът се обработва с динатриев хидрогенфосфат и

калциев карбонат. Железните йони се свързват под формата на неразтворими фосфати и

карбонати.

Пречистеният разтвор на L-сорбит се използва за получаване на L-сорбоза. Окислението

се осъществява с участието на оцетнокисели бактерии (ацетобактер субоксиданс и ацетобактер

меланоген) и при температура 32-34оС, интензивна аерация със стерилен въздух, рН = 4.2 в края


на процеса при продължителност 18-20 ч. Микробиологичното окисление се разделя на следни-

те етапи:

- Подготовка на работна микробиологична култура;

- Култивиране на посевния материал;

- Провеждане на окислението;

- Отделяне на крайния продукт L-сорбоза.

H2C

C H

C

C

C

CH2OH

H

HO H

H

HO

OH

OH

HOO2

H2C

C O

C

C

C

CH2OH

H

HO H

H OH

OH

HO

H2C

C

C

C

C

CH2OH

H

H

H OH

OH

HO

OH

O

O

OH

H

H

OH

CH2OH

H

HOH2C

HO

Разтворът в края на окислението съдържа около 25 % сухо вещество, богат е на колоидни

частици, разпадни бактериални клетки и др. Отстраняването им от разтвора е задължително и

затова се обработва с активен въглен. Филтратът се подлага на концентриране за получаване на

кристална L-сорбоза. Тя е нестабилна при по-висока температура, разпада се и се карамелизира.

Концентрирането се постига с помощта на вакуумдестилация при 100 мм живачен стълб и 100 оС. L-сорбозата кристализира в апарат кристализатор с бъркалка и водно охлаждане. Кристална-

та L-сорбоза се изолира чрез центрофугиране, промива се с ледена вода (1-2 оС) и се суши.

Получаване на диацетон-L-сорбоза

Защитават се хидроксилните групи чрез превръщането им в производни на ацетона.

O

OH

H

H

OH

CH2OH

H

HOH2C

HOCH3COCH3

18 % oleum H2SO4

O

OH

H

H

O

CH2OH

H

HOH2C

OC

CH3

CH3

моноацетон-L-сорбоза


O

OH

H

H

O

CH2OH

H

HOH2C

OC

CH3

CH3

CH3COCH3

O

O

H

H

O

CH2OH

H

OH2C

OC

CH3

CH3

CH3C

H3C

диацетон-L-сорбоза

Ацетонирането се осъществява в присъствие на водоотнемащи средства (18 % олеум),

при ниска температура. Получава се смес от моноацетон-L-сорбоза и диацетон-L-сорбоза. Реак-

цията е обратима и изместване на равновесието по посока на диацетон-L-сорбоза се постига

чрез рязко понижаване на температурата до -8 оС до -10 оС. Диацетон-L-сорбоза е неустойчива и

в присъствие на вода бързо хидролизира. Поради тази причина изходната суровина е със строго

определена влажност и чистота.

Реакторът за провеждане на ацетонирането е от неръждаема стомана с кожух, бъркалка и

съответен брой отвори на капака (за сорбоза, олеум и т.н.). От охлаждан мерник в реактора-

ацетонатор се прибавя необходимото количество ацетон. От друг мерник се прибавя олеум (~

0.5 л за 1 кг сорбоза). Към сместа ацетон/олеум се добавя предварително изсушена L-сорбоза. С

разсол температурата на реакционната смес се поддържа 12-13оС. Разбърква се. L-сорбозата се

разтваря и краят на процеса се определя от остатъчната L-сорбоза.

Следва неутрализация на киселия ацетонов разтвор на диацетон- и моноацетон-L-

сорбоза. В реактор се прибавя 18-20 % разтвор на натриева основа – достатъчно да неутрализира

сярната киселина и средата да остане слабо алкална. Разтворът на основата се охлажда и от ре-

актора-охладител се добавя киселият ацетонов разтвор.

След края на неутрализацията разтворът се подлага на дестилация – отдестилира се аце-

тонът и се разделя моно- от диацетон-L-сорбоза. След края на дестилацията остатъкът се охлаж-

да до 40-50оС и при тази температура разтворът се разслоява. Горният слой съдържа диацетон-

L-сорбоза.

Очистване на диацетон-L-сорбоза с натриева основа

Разтворът, съдържащ главно диацетон-L-сорбоза, се поставя в апарат-кристализатор и

при охлаждане се прибавя 40-42 % разтвор на натриева основа, разбърква се 10-15 мин и сместа

се оставя за 3-3.5 ч без разбъркване. Охлажда се до около 30оС и се разделя на два слоя:

- долен слой – алкален;


- горен слой – диацетон-L-сорбоза.

Горният слой се разрежда с вода до 10 % съдържание на сухо вещество. Разреденият раз-

твор се съхранява в сборник за чиста диацетон-L-сорбоза.

Получаване на монохидрата на 2-кето-L-гулоновата киселина

Получаването преминава през два стадия:

- Окислението на диацетон-L-сорбоза в алкална среда с калиев перманганат или с кали-

ев хипохлорит. Окислението може да се представи със схемата:

O

O

H

H

O

CH2OH

H

OH2C

OC

CH3

CH3

CH3C

H3C

KMnO4 , NaOH

O

O

H

H

O

COONa

H

OH2C

OC

CH3

CH3

CH3C

H3C

MnO2 , KOH

H2O

_

_

Натриева сол на диацетон кетогулонова киселина

HCl (H2SO4)

O

O

H

H

O

COOH

H

OH2C

OC

CH3

CH3

CH3C

H3C

_ NaCl (Na2SO4)

Процесът на окисление се провежда в реактор-окислител от неръждаема стомана, бър-

калка и кожух за охлаждане с разсол. Разтвор на диацетон-L-сорбоза – 10 % съдържание на сухо

вещество – се алкализира с 40 % натриева основа. На порции се прибавя калиев перманганат.

Ходът на окислението се контролира хроматографски. Реакционната маса с азот под налягане се

прехвърля в апарат за премахване на останалия нереагирал калиев перманганат.

Монохидратът на диацетон-2-кето-L-гулоновата киселина се получава, като разтворът се

прехвърля в апарат-хидратор при температура 0оС, рН = 1-2 и се прибавя смес от солна и сярна

киселина. Сместа се оставя за 1 ч. Отделя се монохидратът. Утайката се филтрува, промива се


със студена вода до отрицателна реакция за хлоридни и сулфатни йони в промивните води. Мо-

нохидратът се центрофугира и се суши на барабанен сушилен апарат.

Разработен е метод за електрохимично окисление на диацетон-L-сорбоза до кетогулонова

киселина. Добивът е 97 %.

Лактонизация и енолизация. Получаване на техническа аскорбинова киселина

Аскорбиновата киселина (вит. С) се получава в резултат на енолизация и лактонизация

на монохидрата на диацетон-2-кето-L-гулоновата киселина в среда от индиферентен разтвори-

тел (хлороформ или 1,2-дихлороетан) в присъствие на етанол, наситен с хлороводород. Взаимо-

действието протича в два етапа:

O

O

H

H

O

COOH

H

OH2C

OC

CH3

CH3

CH3C

H3C

H2O.

C2H5OH

HCl

O

OH

H

H

OH

COOC2H5

H

HOH2C

HO + 2 CH3COCH3

C

C O

C

C

C

CH2OH

H

HO H

H OH

OC2H5

HO

O

Извършва се естерификация и хидролиза и се отделя ацетон.

Енолизация и лактонизация на етиловия естер на 2-кето-L-гулоновата киселина


C

C O

C

C

C

CH2OH

H

HO H

H OH

OC2H5

HO

O

C2H5OH_

C

C O

C

C

C

CH2OH

H

HO H

H

HO

O

O

C

C

C

C

C

CH2OH

OH

HO H

H

O

OHO

Кето-енолна тавтомерия

Енолизацията се осъществява при температура 57-58 оС в 1,2-дихлороетан за 7-8 ч.

В апарат-енолизатор се поставя регенериран или техн. 1,2-дихлороетан, към него моно-

хидрата на диацетон-2-кето-L-гулоновата киселина и към сместа се добавя разтвореният хлоро-

водород в етанол. Процесът е продължителен. От енолизатора реакционната смес се прехвърля в

охладител при температура 10-15оС. Продуктът се отделя чрез центрофугиране.

Техническата аскорбинова киселина в центрофугата се промива със силно охладена вода

(~ 0оС) и след това се суши при 80оС. Добивът е около 84 %. Тя се използва за приготвяне на

хранителни продукти.

За медицински цели техническа аскорбинова киселина се прекристализира из дестилира-

на вода при нагряване в присъствие на активен въглен.

В Х П ХИМ ПРОЦ МИКО Т ЦЕСИ О-ФА ТЕХН И И А АРМА ...

Documents

Transcript of В Х П ХИМ ПРОЦ МИКО Т ЦЕСИ О-ФА ТЕХН И И А АРМА ...