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Trabalhos Originais25 (8): 563-569, 2003RBGO

RESUMO

Objetivo: verificar a eficácia de uma dose única subcutânea de acetato de cetrorelix emevitar a ovulação prematura em ciclos de fertilização assistida.Métodos: estudo prospectivo, randomizado e controlado, pelo qual foram avaliados 20 ciclosde estimulação ovariana em mulheres submetidas a fertilização assistida, 10 das quais utili-zaram o esquema tradicional de bloqueio hipofisário com análogos de GnRH em doses diári-as (grupo controle) e 10 utilizaram antagonista de GnRH em dose única de 3 mg no 7º dia deestimulação ovariana (grupo cetrorelix). Foram dosados FSH, LH, estradiol e progesteronano soro no primeiro e sétimo dia da estimulação, no dia da injeção de HCG e no dia dacaptação de oócitos. Os grupos foram comparados entre si quanto a eficácia do bloqueiohipofisário (nível de progesterona no dia da aplicação do HCG) e desempenho nos ciclos defertilização assistida (ampolas de gonadotrofinas utilizadas, folículos maiores que 18 mm,oócitos captados, taxas de fertilização, implantação e gravidez) utilizando os testes de Mann-Whitney e exato de Fisher.Resultados: não houve diferença significativa entre os grupos controle e cetrorelix, respec-tivamente, para a mediana da idade (31,5 e 34 anos), índice de massa corpórea (24 e 22),ampolas de gonadotrofinas utilizadas (34 e 32), folículos recrutados (3,5 e 3,0), oócitos cap-tados (11 e 5), embriões obtidos (4 e 3), taxas de fertilização (93,7 e 60%, p = 0,07) e gravidez(50 e 60%, p = 0,7). Em ambos os grupos observou-se bloqueio hipofisário eficaz durante operíodo de estimulação ovariana.Conclusões: estes resultados confirmam a eficácia da dose única de 3 mg de acetato decetrorelix em prevenir ovulações prematuras em pacientes submetidas a fertilização assisti-da, mostrando tendência a obtenção de menor número de embriões e menores taxas defertilização no grupo cetrorelix em relação ao grupo controle. As taxas de implantação egravidez foram semelhantes entre os dois grupos. Estudos prospectivos com maior númerode pacientes são necessários para confirmar estes achados.

PALAVRAS CHAVE: Antagonistas de GnRH. Acetato de cetrorelix. Fertilização assistida.

Uso de Antagonista de GnRH (Cetrorelix) em Dose Única para EvitarOvulações Prematuras em Ciclos de Fertilização Assistida

Single Dose of GnRH Antagonist (Cetrorelix) to Avoid PrematureOvulation in Assisted Fertilization Cycles

Pedro Luís Rosan, Gustavo Salata Romão, Rosana Maria dos Reis,Marcos Dias de Moura, Rui Alberto Ferriani

Setor de Reprodução Humana do Departamento deGinecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina deRibeirão Preto da Universidade de São Paulo.Correspondência:Rui A FerrianiDepartamento Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade deMedicina de Ribeirão Preto, USP14049-900 – Ribeirão Preto – SPe-mail: raferria@fmrp.usp.brAgradecimentos à: Fundação de Amparo a Pesquisa do Estadode São Paulo (FAPESP) pelo auxilio financeiro e à “AstaMédica” pela cessão dos medicamentos utilizados neste estudo.

IntroduçãoA estimulação ovariana com gonadotrofinas,

classicamente utilizada em ciclos de reproduçãoassistida, tem como desvantagem a possibilidadede ocorrência de pico prematuro de LH, que podecomprometer o processo normal de maturaçãofolicular, exercendo efeito deletério sobre a qua-

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lidade dos oócitos e levando ao cancelamento dosciclos de estimulação ovariana1. Além disto, o au-mento das concentrações de progesterona subse-qüente ao pico prematuro de LH pode exercer efeitonegativo sobre o endométrio, promovendo reduçãonas taxas de gravidez2.

A supressão reversível da função pituitáriacom o uso de agonistas do GnRH tem melhorado aeficácia da terapia com gonadotrofinas, pois evitao pico prematuro de LH, reduzindo a freqüência deluteinização prematura para aproximadamente2% dos casos1-3.

Os agonistas do GnRH, após efeito inicialestimulatório sobre a hipófise (efeito flare-up), in-duzem a dessensibilização das células gonadotró-ficas pela redução no número de receptores deGnRH na membrana celular1 (efeito down-regulation). O protocolo clássico de bloqueio hipofi-sário com agonistas de GnRH, chamado de proto-colo longo, apresenta algumas desvantagens, den-tre as quais merecem destaque a possibilidade delongo efeito flare-up levando a período de tratamentorelativamente longo (em torno de 14 dias) antesque a supressão da liberação de gonadotrofinasendógenas ocorra e que a estimulação com gona-dotrofinas exógenas (gonadotrofinas de mulhermenopausada – HMG e/ou hormônio folículo-esti-mulante recombinante – recFSH) possa ser inici-ada4; a dessensibilização da glândula pituitária levaà ocorrência de sintomas decorrentes da supres-são de estrogênios, como fogachos e secura vagi-nal5; o aumento do risco de hiperestimulação ova-riana, especialmente em casos de aplicação deprotocolo de estimulação ovariano curto6; a neces-sidade do uso de doses elevadas de gonadotrofinasexógenas para a maturação folicular7; maior tem-po necessário para a recuperação da secreçãoendógena de gonadotrofinas devido ao efeito down-regulation sobre os receptores hipofisário de GnRHe vesículas de armazenamento gonadotróficas8.

Com relação aos antagonistas do GnRH, osprimeiros compostos sintetizados apresentavamcomo inconveniente a alta incidência de reaçõesalérgicas durante o seu uso9. Os antagonistasatualmente disponíveis para uso clínico apresen-tam alta potência biológica associada a reduzidaatividade liberadora de histamina, sendo o maisextensivamente estudado, o acetato decetrorelix7,10. O uso dos antagonistas do GnRH pro-move bloqueio competitivo dos receptores de GnRH,que leva a imediata supressão da secreção de go-nadotrofinas11. Desta forma, a duração do trata-mento e o número de ampolas necessárias para aestimulação ovariana controlada pode ser me-nor1,10,12. Quando administrados durante a fasefolicular, os antagonistas do GnRH podem evitar

picos prematuros de LH ou mesmo interromper asua elevação durante o período de estimulaçãoovariana controlada. Além disto, a recuperação dafunção da pituitária ocorre mais rapidamente apósuso dos antagonistas do que em relação aosagonistas do GnRH8.

Vários protocolos de estimulação ovarianautilizando antagonistas do GnRH têm sido descri-tos na literatura5. O regime de múltiplas doses,único disponível no Brasil, requer injeções diáriascom baixa dosagem de antagonistas de GnRH(cetrorelix), iniciadas no 5o ou 6o dia da estimula-ção ovariana até o dia da injeção de hCG. Já oregime de dose única requer injeção com maiordosagem de antagonista do GnRH (cetrorelix) emtorno do 7o dia da estimulação ovariana5.

Este estudo prospectivo controlado tem comoobjetivos verificar se a administração de umaúnica dose subcutânea de 3 mg de cetrorelix ini-be a ovulação prematura em pacientes submeti-das a estimulação ovariana controlada para téc-nicas de reprodução assistida, além de avaliar odesempenho das pacientes submetidas a este pro-tocolo em relação ao protocolo clássico de estimu-lação ovariana com agonistas de GnRH. Tal regi-me constitui uma primeira experiência brasilei-ra com dose única.

Pacientes e MétodosEste estudo prospectivo controlado e rando-

mizado foi desenvolvido no Setor de ReproduçãoHumana do Hospital das Clínicas de Ribeirão Pre-to (HCFMRP-USP) durante o ano de 2002, sendo oseu protocolo avaliado e aprovado pelo Comitê deÉtica em Pesquisa local.

Foram selecionadas mulheres acompanha-das no Ambulatório de Infertilidade Conjugal doHCFMRP-USP que apresentavam indicações paraprocedimentos de fertilização assistida (fertiliza-ção in vitro – FIV ou injeção intracitoplasmática deespermatozóides – ICSI)

Todas as pacientes selecionadas haviam sidosubmetidas previamente ao protocolo básico deinvestigação dos casais inférteis do HCFMRP–USP,que inclui exame ginecológico, ecografia pélvicatransvaginal, histeroscopia e laparoscopia diag-nósticas, dosagem de FSH no 3o dia do ciclo mens-trual e avaliação do espermograma do parceiro.

Uma vez selecionadas, as pacientes foramdevidamente informadas sobre os objetivos e pro-tocolos do estudo e, estando de acordo com o mes-mo, assinaram o termo de consentimento pós-in-formação.

Antagonista GnRHRosan et al

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Foram consideradas elegíveis para este es-tudo as pacientes com idade entre 18 e 39 anos,cuja investigação básica foi compatível com úteronormal e dois ovários funcionantes e que apre-sentavam indicações clássicas para fertilizaçãoassistida, como fator masculino grave, obstruçãotubária bilateral ou falhas em tentativas préviasde reprodução assistida com técnicas de baixa com-plexidade.

Foram excluídas deste estudo as pacientesque apresentavam duração do ciclo menstrualmenor que 24 dias ou maior que 35 dias, elevadavariabilidade na duração do ciclo menstrual (maisdo que +3 dias), história prévia de reação alérgi-ca a cetrorelix ou hormônios peptídeos sintéticose contra-indicações para o uso de gonadotrofinas.Excluímos as pacientes que realizaram testesfuncionais hormonais ou usaram contraceptivoshormonais injetáveis nos seis últimos meses, asque foram submetidas a quatro ou mais tentati-vas anteriores de fertilização assistida e as queapresentavam história de má resposta a esti-mulação ovariana com hMG/FSH em ciclos an-teriores. Foram também excluídas as que apre-sentassem síndrome de ovários policísticos (defi-nido pela elevação dos níveis de LH, relação LH/FSH >2, testosterona elevada e aparência ultra-sonográfica típica de ovários policísticos), baixareserva ovariana (FSH >10 UI/L no 3o dia do ci-clo), insuficiência do corpo lúteo, função ovaria-na diminuída, endometriose grave (classe III ouIV), miomas uterinos ou formação cística ovaria-na com mais de 2 cm de diâmetro antes do inícioda estimulação.

As pacientes foram distribuídas de formarandomizada em dois grupos com 10 mulheres,sendo o primeiro grupo (grupo controle) submetidoà estimulação ovariana padronizada no serviço,que utiliza agonistas de GnRH (acetato deleuprolida) em protocolo longo, e o segundo grupo(grupo cetrorelix) submetido ao mesmo esquema,exceto pelo uso de antagonistas de GnRH(cetrorelix) ao invés de agonistas do GnRH.

Em resumo, as pacientes do grupo controleforam submetidas a uma injeção de 0,5 mg deacetato de leuprolida a partir do 10o dia anteriorao dia basal (primeiro dia da estimulação ovaria-na), quando foi realizada avaliação inicial dos ová-rios com ultra-sonografia. A partir do dia basal ini-ciou-se a estimulação ovariana controlada com 3a 4 ampolas diárias de HMG ou FSH. No sétimodia de estimulação as pacientes retornaram paranova avaliação ultra-sonográfica e reajuste dasdoses de gonadotrofinas em função do crescimen-to folicular observado. Por ocasião da maturidadefolicular (pelo menos um folículo com diâmetro

médio de 18 mm), a administração de gonadotrofi-nas e análogos de GnRH foi suspensa, proceden-do-se à administração de 10.000 UI de HCG. A cap-tação de oócitos foi realizada 35 horas após a inje-ção de HCG. Após 72 horas em relação à captação,realizou-se a transferência embrionária em nú-mero máximo de seis embriões. A reposição dafase lútea foi realizada com progesterona naturalmicronizada (Utrogestan®) 600 mg ao dia, divididaem 2 tomadas a partir da captação de oócitos até o14o dia pós-transferência, quando foi realizado oteste gravídico urinário visual e, caso a pacienteestivesse grávida, a suplementação progestínicaseria mantida até a 12a semana de gestação.

No grupo do cetrorelix uma única dose de 3mg de acetato de cetrorelix (doado pela Asta-Médi-ca AG, Frankfurt, Germany) foi administrada porvia subcutânea na parede abdominal abaixo dacicatriz umbilical no 7o dia de estimulação ovaria-na. Caso o crescimento folicular observado nosquatro dias subseqüentes à injeção de cetrorelixnão permitisse a indução da ovulação com HCG,doses adicionais diárias de 0,25 mg de cetrorelixeram administradas por via subcutânea até o diada maturidade folicular.

Em ambos os grupos foram colhidas amos-tras do sangue periférico das pacientes no primei-ro e no sétimo dia da estimulação ovariana, nodia da injeção do HCG e no dia da captação deoócitos. Eram retirados 8 mL de sangue venosopor meio do BD Vacutainer SST. Após a coagulação,este era centrifugado a 2500 rpm durante 10 mi-nutos. O sobrenadante (soro) era armazenado emtubos de ensaio e colocado no congelador a umatemperatura de -200C para posterior dosagem.

Em cada amostra de primeiro dia foram do-sados FSH, LH, estradiol, progesterona e o βHCG eem cada amostra do sétimo dia, do dia do HCG e dodia da captação oocitária foram dosados estradiole progesterona. As dosagens hormonais nas amos-tras foram realizadas por meio do métodoenzimático de imunoquimioluminescência utili-zando o aparelho Immulite DPC – Med Lab, sendoum mesmo kit empregado para a dosagem de cadahormônio específico (Immulite® Progesterone,Immulite® Estradiol, Immulite® FSH e Immulite®

LH, todos da Diagnostic Products Corporation; LosAngeles, USA).

Além das dosagens hormonais supracitadas,foram avaliados diversos parâmetros relacionadosao ciclo de estimulação ovariana controlada, taiscomo o número e tamanho dos folículos no dia daadministração de hCG, o número de oócitos(puncionados e captados) e embriões transferíveis,o perfil de estradiol, a dose e duração do tratamentode estimulação ovariana, a taxa de fertilização, a

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taxa de implantação embrionária, a taxa de gravi-dez bioquímica (βHCG positivo), a ocorrência desíndrome do hiperestímulo ovariano e a tolerabi-lidade da droga estudada (cetrorelix).

A distribuição das causas e da classificaçãoda infertilidade também foi similar entre os doisgrupos. O grupo controle foi composto de 90% depacientes com fator masculino como causa deinfertilidade, 10% de fator tubário, ao passo que ogrupo do cetrorelix foi composto por 80% de pacien-tes com fator masculino, 10% de fator tubário e10% de esterilidade sem causa aparente. Comrelação à classificação da infertilidade, foi obser-vado 80% de infertilidade primária no grupo con-trole e 90% no grupo do cetrorelix.

A análise comparativa entre os grupos foirealizada pelo teste de Mann-Whitney para variá-veis quantitativas e do teste exato de Fisher paracomparações entre as taxas, utilizando-se o pro-grama GraphPad Prisma, com nível de significân-cia de 5%. Os dados são apresentados por sua me-diana e pelo 1o e 3o quartil.

Todas as pacientes apresentaram βHCGsérico com nível indetectável na triagem hormonalinicial no 1o dia da estimulação ovariana (dia dobasal). Nenhuma diferença entre os dois gruposfoi encontrada, com relação a idade (31,5; 28,2–32,7 no grupo controle e 34; 30,2–35 no grupo docetrorelix), índice de massa corporal (IMC) (24,6;21,5–25,7 no grupo controle e 22; 20,3–26,5 no gru-

po do cetrorelix) e nível sérico do FSH no 3o dia dociclo menstrual (4,7; 3,5–6,4 no grupo controle e4,1; 3,4–6,4 no grupo do cetrorelix).

ResultadosDas pacientes que receberam cetrorelix em

dose única de 3 mg (n=10), apenas uma pacienterecebeu uma dose adicional de 0,25 mg decetrorelix devido a imaturidade folicular no quartodia após a dose inicial. Neste caso, a maturidadefolicular ocorreu no quinto dia após a dose inicialde cetrorelix, ocasião em que foi administrado HCG.

Em nenhuma das pacientes (n=20) foramobservados indícios de ovulação precoce (proges-terona sérica maior que 1,00 ng/mL) ou síndromedo hiperestímulo ovariano.

Com relação à tolerabilidade do cetrorelix,duas pacientes apresentaram mácula eritematosanão pruriginosa no local da injeção, a qual desa-pareceu em uma hora, não havendo necessidadede qualquer tratamento adicional.

A duração em dias foi de 9,0; 8,0–10,7 para ogrupo controle e de 9,0; 8,0–9,7 para o grupo docetrorelix e o número de ampolas de HMG utiliza-das durante o período de estimulação foi 34,0; 32,0–41,5 para o grupo controle e de 32,0; 30,0–36,5 parao grupo do cetrorelix, sendo, assim, semelhantesem ambos os grupos, conforme mostra a Tabela 1.

Tabela 1 – Comparação entre o uso de agonistas (controle) e o uso de antagonistas de GnRH (cetrolix) na estimulação ovariana para fertilização assistida, representando-serespectivamente a mediana, o primeiro e o terceiro quartis.

Variáveis

Idade (anos)IMCFSH do 3o diaNúmero de dias de estimulaçãoNúmero de ampolas de HMGNúmero de folículos de 11 a 17 mmNúmero de folículos >18 mmNúmero de oócitos puncionadosNúmero de oócitos captadosTaxa de fertilização (%)Número de embriõesTaxa de implantação (%)Taxa de gravidez bioquímica (%)

ControleMediana (1º-3º quartil)

31,50 (28,25-32,75)24,63 (21,50-25,75)

4,70 (3,50-6,45)9,00 (8,00-10,75)

34,00 (32,00-41,50)14,00 (6,25-16,50)

3,50 (2,25-5,50)17,00 (11,50-23,75)11,00 (7,25-11,75)

93,75 %4,00 (3,00-4,75)

12,5 %50 %

CetrolixMediana (1º-3º quartil)

34,00 (30,25-35,00)22,03 (20,34-26,53)

4,15 (3,47-6,47)9,00 (8,00-9,75)

32,00 (30,00-36,50)6,50 (4,25-9,25)3,00 (2,00-4,00)

11,00 (7,25-11,75)5,00 (4,00-7,25)

60%3,00 (2,00-4,75)

33,33 %60%

p valor

0,2475 (1)

0,3150 (1)

0,9118 (1)

0,57870,2799 (1)

0,1051 (1)

0,7394 (1)

0,1431 (1)

0,0524 (1)

0,0753 (2)

0,2799 (1)

0,6842 (2)

0,7394 (2)

Tratamento

1 teste de Mann-Whitney; 2 teste exato de Fisher.IMC = índice de massa corporal

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Antagonista GnRHRosan et al

No grupo controle, os níveis de progesteronaem ng/mL foram 0,5; 0,4-0,6 no sétimo dia de es-timulação e 0,8; 0,6-0,9 no dia da injeção do HCG.No grupo do cetrorelix os níveis de progesteronaem ng/mL no sétimo dia de estimulação foram(0,6; 0,5–0,7) e no dia da injeção do HCG, 0,6;0,4–0,8. Com relação ao estradiol, no grupo controle osníveis em pg/mL no dia da injeção do HCG foram1815; 1097-3967 e no dia da captação de oócito,842; 510-2262). No grupo do cetrorelix os níveis deestradiol em pg/mL no dia da injeção do HCG fo-ram 1179; 937-1516 e no dia da captação de oócito,652; 553-955, não se observando diferença esta-tística significante entre os dois grupos (Figuras1 e 2).

relação ao grupo do cetrorelix. Não foram observa-das diferenças significativas quanto às taxas defertilização, ao número de embriões obtidos (4,0;3,0–4,7 no grupo controle e 3,0; 2,0 – 4,7 no grupocetrorelix), às taxas de implantação e às taxas degravidez bioquímica, representadas pelo númerode testes βHCG urinários positivos no 14o dia pós-transferência em relação ao número de transfe-rências embrionárias realizadas (Tabela 1).

DiscussãoEste estudo confirma a eficácia do cetrorelix

na dose única de 3 mg para inibir a ovulação pre-coce nos ciclos de estimulação ovariana controla-da, em conformidade com achados de outros au-tores1,3,9,10. Nenhuma paciente apresentou nívelsérico de progesterona superior a 1 ng/mL no 7o

dia da estimulação ou no dia da injeção de HCG,sendo o nível sérico de progesterona mais elevadodetectado no grupo do cetrorelix de 0,9 ng/mL no7o dia da estimulação, antes da injeção docetrorelix. Alguns estudos apontam para um índi-ce de 2% de ovulação precoce nas pacientes emuso de agonistas de GnRH em ciclos de fertiliza-ção assistida1,3,5, embora não tenha sido observa-do nenhum caso de escape ovulatório nas pacien-tes do grupo controle deste estudo.

A tolerância ao cetrorelix foi consideradaadequada, uma vez que apenas duas pacientesapresentaram mácula eritematosa não prurigino-sa no local da injeção, a qual desapareceu semqualquer tratamento em aproximadamente umahora. O estudo de Olivennes et al.5 observou 15%de reação eritematosa passageira no local da in-jeção do cetrorelix.

Neste protocolo de dose única do antagonistado GnRH tivemos um caso onde foi necessária aadministração de uma dose adicional de 0,25 mgde cetrorelix no 5o dia após a administração da doseúnica, sendo administrado neste mesmo dia o HCG.Em conformidade com nossos achados, Olivenneset al.5, em seu estudo com 115 mulheres em usode cetrorelix (3 mg dose única), relatam que 11pacientes (9,6%) necessitaram de uma dose adi-cional de 0,25 mg de cetrorelix. Uma análise dedois grandes estudos experimentais multicêntricosde fase IIIb confirmou a segurança e a eficácia douso de antagonistas de GnRH em dose única de3 mg na prevenção de picos prematuros de LH13.

Não houve diferença na duração do períodode estimulação ovariana e no número de ampolasde gonadotrofinas utilizadas entre os grupos, em-bora se possa observar tendência a redução do nú-

Não houve diferença quanto ao número defolículos com diâmetro médio maior que 18 mmno dia da injeção de HCG (3,5; 2,2–5,5 para o grupocontrole e 3,0; 2,0–4,0 para o grupo do cetrorelix)ou quanto ao número de folículos entre 11 e 17mm (Tabela 1). O número total de oócitospuncionados (17,0; 11,5–23,7 grupo controle e 11,0;7,2–11,7 no grupo cetrorelix) e captados (11,0; 7,2–11,7 grupo controle e 5,0; 4,0–7,2 grupo cetrorelix)foi significativamente maior no grupo controle em

Figura 1 - Nível sérico de progesterona (Md; 1QT e 3QT) nos dois grupos de pacientes.Dias de estimulação

Prog

este

rona

(ng

/mL)

Figura 2 - Nível sérico de estradiol (Md; 1QT e 3QT) nos dois grupos de pacientes.Dias de estimulação ovariana

Estr

adio

l (p

g/m

L)

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mero de ampolas utilizadas no grupo do cetrorelix.Estudos com maior número de casos, nos quais secomparou o uso do antagonista com o uso deagonista de GnRH durante os ciclos de reproduçãoassistida, obtiveram como resultado menor núme-ro de dias e ampolas gastas durante a estimulaçãoovariana1,3,5,8,14. Explicação plausível para este fatoseria que até o 7º dia de estimulação ovariana(quando geralmente se faz a administração dosantagonistas de GnRH) haveria somatório de efei-tos das gonadotrofinas endógenas e exógenas so-bre a maturação folicular, e portanto a quantidadetotal de gonadotrofinas exógenas necessárias paraa estimulação ovariana seria reduzida, bem comoa duração deste período3. Por outro lado, no protoco-lo longo de estimulação ovariana com agonistas doGnRH, a secreção hipofisária de gonadotrofinasendógenas estaria completamente bloqueada naocasião do início da estimulação ovariana, haven-do necessidade de maior período de estimulaçãocom maior quantidade de gonadotrofinas exógenas3.

Analisando os resultados da estimulação ova-riana neste estudo, observamos tendência para aredução do número de folículos obtidos no dia deadministração do HCG no grupo cetrorelix em rela-ção ao grupo controle, embora sem significânciaestatística. É possível que esta tendência seja oca-sionada pela menor exposição às gonadotrofinasdurante a estimulação ovariana no grupo cetrorelixem relação ao grupo controle. Este fato tambémpoderia justificar a tendência ao menor númerode oócitos captados e embriões obtidos no grupo docetrorelix quando comparado ao grupo controle.

Outros estudos relataram número menor defolículos recrutados e de embriões obtidos quandose utilizam antagonistas de GnRH em relação aosprotocolos tradicionais de estimulação comagonistas de GnRH5,8. Em recente metanálise, cin-co estudos randomizados e controlados foram ana-lisados para comparação entre os resultados daestimulação ovariana com antagonistas e análo-gos de GnRH (protocolo longo), em um dos quais seutilizou a dose única de 3 mg de cetrorelix. Comoconclusão desta metanálise os autores conside-raram a utilização de antagonistas de GnRH emdose única um protocolo simples e factível, mascom taxas inferiores de fertilização e número se-melhante de picos prematuros de LH e de casosde síndrome da hiperestimulação grave em rela-ção ao protocolo longo de estimulação comagonistas. Por isto o uso de antagonista do GnRHrequer o esclarecimento adequado dos casaissubférteis antes de recomendar o uso de antago-nista do GnRH em lugar dos agonista14.

Os níveis séricos de estradiol no dia da inje-ção do HCG foram semelhantes entre ambos osgrupos, com tendência a valores inferiores no gru-

po do cetrorelix. Possível explicação seria o fato deeste grupo apresentar menor número de folículosprodutores de estradiol.

Não foram observados casos da síndrome dahiperestimulação ovariana. Olivennes et al.5, em2000, referem menor incidência da síndrome dahiperestimulação ovariana em pacientes que fi-zeram uso de antagonista do GnRH. A análise deoutros estudos14 não confirmou estes achados.

O número de embriões e as taxas de implan-tação e gravidez química foram semelhantes emambos os grupos. Alguns estudos observaram me-nor número de embriões obtidos e menores taxasde implantação e gravidez quando se utilizam an-tagonistas de GnRH em relação ao uso de agonistasde GnRH14. Esta observação pode despertar ques-tões relativas ao impacto do uso de antagonistasdo GnRH sobre o endométrio e subseqüentemen-te sobre as taxas de implantação, bem como pode-rá confirmar a hipótese de que os antagonistas doGnRH interagem com o processo mitótico das cé-lulas envolvidas na foliculogênese, repercutindona qualidade da formação dos blastômeros15. Ou-tra explicação possível para uma tendência a me-nor taxa de implantação e gravidez é o fato de ogrupo tratado com antagonistas produzir menornúmero de folículos e embriões5.

Alguns estudos se propuseram a avaliar ainfluência do peso corpóreo sobre os resultados daestimulação ovariana com antagonistas de GnRHpara fertilização in vitro. A maioria destes estudossugere uma correlação positiva entre o pesocorpóreo e o número de folículos recrutados, masnão foi estabelecida nenhuma relação com as ta-xas de gravidez16. Recentes revisões apontam parataxas de sucesso equivalentes quando se compa-ra o uso de análogos com o uso de antagonistas deGnRH em pacientes normo-responsivas17.

Em resumo, este estudo confirmou a eficá-cia de inibição da ovulação precoce, bem como aboa tolerabilidade, segurança e a facilidade do usodo cetrorelix 3 mg em dose única, administradona fase folicular tardia durante os programas defertilização assistida. Este protocolo mostrou ten-dência à utilização de menor número de ampolasde HMG para estimulação ovariana quando se uti-lizam antagonistas de GnRH, embora sem signifi-cância estatística. Da mesma forma houve ten-dência à obtenção de menor número de folículoscaptados, menor número de embriões, menor ní-vel sérico de estradiol no dia do HCG e menor taxade fertilização no grupo tratado com antagonistasde GnRH em relação ao grupo controle. As taxasde implantação e gravidez foram semelhantesentre os dois grupos. Estudos prospectivos commaiores casuísticas são necessários para a con-firmação destes achados.

Antagonista GnRHRosan et al

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ABSTRACTPurpose: to verify the efficacy of a single subcutaneous doseof cetrorelix acetate to avoid premature ovulation in assistedfertilization cycles.Methods: this is a prospective, controlled and randomizedstudy, with 20 women undergoing ovarian stimulation forassisted fertilization, 10 of whom were submitted to classicalGnRH agonist protocol (control group) while 10 utilized a3-mg subcutaneous dose of the GnRH antagonist on the 7thday of ovarian stimulation (cetrorelix group). Serum FSH,LH, estradiol and progesterone concentrations were assessedon the first, seventh, HCG administration and oocyte retrievaldays. Both groups were compared for pituitary suppression(progesterone concentration on HCG day) and assistedfertilization cycle performance (gonadotropin ampoulesutilized, follicles over 18 mm, retrieved oocytes, fertilization,implantation and pregnancy rates), utilizing Mann-Whitneyand Fisher exact tests.Results: no significant difference was observed betweencontrol and cetrorelix groups, respectively, for medians ofage (31.5 and 34 years), body mass index (24 and 22),gonadotropin ampoles utilized (34 and 32), follicles over 18mm (3.5 and 3.3), retrieved oocytes (11 and 5), obtainedembryos (4 and 3), fertilization (93,7 and 60%, p=0.07) andpregnancy rates (50 and 60%, p=0.07). Efficient pituitaryblockade through the ovarian stimulation period wasobserved for both groups.Conclusions: these results confirm the efficacy of a 3-mg doseof cetrorelix acetate to prevent premature ovulation in patientsundergoing assisted fertilization and suggest a tendencytowards a smaller number of embryos and fertilization rates inthe cetrorelix group than in the control group. Implantationand pregnancy rates were similar between groups. Otherprospective studies with a greater number of patients shouldbe performed to confirm these results.

KEYWORDS: GnRH antagonists. Cetrorelix acetate. Assistedfertilization.

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Antagonista GnRHRosan et al

Recebido em: 12/9/2003Aceito com modificações em: 6/10/2003

Conflitos de Interesses:O Laboratório Asta Médica pela cessão dos

medicamentos utilizados neste estudo.