Exploration radiologique des tumeurs des parties molles kit d ...
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
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UNIVERSITE MOHAMMED V – RABAT
FACULTE DE MEDCINE ET PHARMACIE - RABAT-
LES TUMEURS NEUROENDOCRINES
GASTROINTESTINALES EXPÉRIENCE DU
SERVICE DE CHIRURGIE B HÔPITAL AVICENNE
THESE Présentée et soutenue publiquement le ……………………………………………….
PAR
Mlle. Oumayma LAHNAOUI
Née le 18 Février 1992 à Rabat
Pour l’Obtention du Doctorat en Médecine
MOTS CLES : Tumeurs neuroendocrines - Carcinomes neuroendocrines Syndrome carcinoïde - Chirurgie - Traitement médical.
JURY
ANNEE : 2017 THESE N° : 369
Mr. A. SETTAF PRESIDENT
Professeur de chirurgie digestive
Mr. R. MSSROURI RAPPORTEUR
Professeur de chirurgie digestive
Mr. J. MDAGHRI
Professeur de chirurgie digestive
Mr. A. JAHID
Professeur d’anatomie pathologie JUGES
Mme. I. ERRABIH
Professeur d’hépato‐gastroentérologie
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985 Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du
CEDOC Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
FMPA Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Radiologie Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001 Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0. Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
*Enseignants Militaires
MARS 2014 ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique EL KABBAJ DRISS Néphrologie EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique HASSANI AMALE Pédiatrie HERRAK LAILA Pneumologie JANANE ABDELLA TIF Urologie JEAIDI ANASS Hématologie Biologique KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie MAKRAM SANAA Pharmacologie OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV SABRY MOHAMED Cardiologie SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*Enseignants Militaires DECEMBRE 2014 ABILKACEM RACHID' Pédiatrie AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie BOUCHRIK MOURAD Parasitologie DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique DOBLALI TAOUFIK Microbiologie EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique JAHIDI MOHAMED O.R.L LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique SABIR MARIA Psychiatrie SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg. *Enseignants Militaires
AOUT 2015 Meziane meryem Dermatologie Tahri latifa Rhumatologie JANVIER 2016 BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale EL ASRI FOUAD Ophtalmologie ERRAMI NOUREDDINE O.R.L NITASSI SOPHIA O.R.L 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique Mise à jour le 14/12/2016 par le
Service des Ressources Humaines
A mes très chers parents :
Mr Lahnaoui Lhoussain et Mme Chebli Naima
Tous les mots du monde ne sauraient exprimer l’immense amour que je vous porte, ni la profonde
gratitude que je vous témoigne pour tous les efforts et les sacrifices que vous n’avez jamais cessé de
consentir pour mon instruction et mon bien-être. Je vous dois tout ce que je suis aujourd’hui, grâce à
votre tendresse, à votre patience et à vos innombrables sacrifices.
Je mets entre vos mains ce modeste travail, le fruit de longues années d’études durant lesquelles
vous m’avez toujours encouragé, soutenu et poussé à faire toujours de mon mieux. J’espère qu’il
sera pour vous une petite compensation et reconnaissance envers ce que vous avez fait d’incroyable
pour moi.
A mes très chers frères :
A Khalil, notre complicité a toujours été une fierté pour moi. En plus d’être un frère tu es
aussi un fidèle ami éternel. Je ne peux exprimer à travers ses lignes tous mes sentiments
d’amour et de tendresse envers toi.
A Ziad, mon confident, mon cher petit frère toujours présent dans tous mes moments
d’examens par son soutien moral et ses belles surprises sucrées ! Les longues heures que nous
avons passé à discuter sont des souvenirs précieux que je garderai à jamais dans ma mémoire.
Maintenant que vous êtes sur le point d’entamer de nouvelles aventures, je tiens à vous
exprimer tout mon amour et ma plus grande reconnaissance pour votre soutien et votre
constante présence. Je vous souhaite tout le bonheur et la prospérité que cette vie puisse
offrir.
A mes amis :
Merci pour les bons moments qu’on a passés ensemble, votre inlassable soutien et vos
encouragements. Je vous souhaite une vie pleine de réussite, de santé et de bonheur.
A toute ma famille et à tous ceux qui ont contribué de loin ou de près à la réalisation de ce
travail, qu’ils trouvent dans ce travail ma sincère reconnaissance.
A Notre Maître et Président de thèse :
Monsieur Abdellatif SETTAF
Professeur de chirurgie digestive et du foie
Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous accordez en acceptant la
présidence de notre jury de thèse.
Votre culture scientifique, votre compétence, vos qualités humaines et votre
disponibilité ont suscité en nous une grande admiration, et sont pour vos élèves
un exemple à suivre.
Durant notre formation, nous avons eu le privilège de bénéficier de votre
enseignement et d'apprécier votre sens professionnel.
Veuillez trouver ici, cher Maître, l'expression de notre haute estime et notre
profond respect.
A Notre Maître et Directeur de thèse
Monsieur Rahal MSSROURI
Professeur de chirurgie digestive
Vous nous avez confié ce sujet de thèse, vous nous avez guidés tout au long de
son élaboration, avec bienveillance et compréhension. Vous nous avez toujours
réservé le meilleur accueil, malgré vos obligations professionnelles.
Votre sérieux, votre compétence et votre sens du devoir ont été un enseignement
complémentaire pour notre vie professionnelle et privée.
Veuillez trouver ici l'expression de notre respectueuse considération et notre
profonde admiration pour toutes vos qualités scientifiques et humaines.
Ce travail est pour nous l'occasion de vous exprimer notre plus grand respect et
notre profonde gratitude.
A Notre Maître et Juge de thèse
Monsieur JAHID Ahmed
Professeur d’anatomopathologie
Nous vous remercions vivement pour l'honneur que vous nous faites en acceptant
de juger ce travail, nous sommes très sensibles à votre gentillesse, votre accueil
très aimable et votre aide précieuse.
Puisse ce travail être pour nous, l’occasion de vous exprimer notre profond
respect et notre gratitude la plus sincère.
A Notre Maître et Juge de thèse
Monsieur MDAGHRI Jalil
Professeur de chirurgie digestive
Nous avons été touchés par la bienveillance et la cordialité de votre accueil.
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de
juger notre travail.
Veuillez accepter ce travail, cher Maître, en gage de notre grand respect et notre
profonde reconnaissance.
A Notre Maître et Juge de thèse
Madame ERRABIH Ikram
Professeur d’Hépato Gastro Entérologie
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de
juger cette thèse. Nous avons apprécié, durant notre passage dans votre service,
vos qualités d’enseignant et de médecin, votre dynamisme et votre extrême
sympathie.
Veuillez trouver ici, cher maître, l’expression de notre vive reconnaissance et
notre gratitude.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : principales tumeurs primitives et leur prévlence selon l'origine embryologique . - 7 -
Figure 2 :les différentes cellules endocrines du tube digestif, localisation, produits de
sécrétion et facteurs régulateurs. ......................................................................................... - 10 -
Figure 3 : les hormones du tube digestif, site de production, organes cibles et fonctions .. - 11 -
Figure 4 : augmentation de l'incidence des TNE selon le site du primitif dans la population
américaine. Données proviennent de la base de données SEER (US national cancer Institute)
(48) ...................................................................................................................................... - 20 -
Figure 5 : principaux syndromes oncogéniques impliqués dans les TNE digestives .......... - 24 -
Figure 6 : principaux syndromes hormonaux liés à l'hypersécrétion hormono -peptidiques par
les TNE GI .......................................................................................................................... - 29 -
Figure 7 : fréquence des métastases selon les différentes localisations des primitifs ......... - 33 -
Figure 8 : distribution des concentrations sériques de la CgA (ng/ml) selon les différentes
pathologies .......................................................................................................................... - 36 -
Figure 9 : coupe axiale TDM avant injection du produit de contraste montrant une masse inter
pancréatico-duodénale bien limitée de contours réguliers mesurant 30/40mm. Aspect en
faveur d’une origine duodénale de la masse. ...................................................................... - 41 -
Figure 10 : coupe axiale TDM de la même tumeur qui est fortement rehaussée après injection
du produit de contraste. ....................................................................................................... - 42 -
Figure 11: coupe TDM axiale montrant un processus tumoral sur la petite courbure gastrique
rehaussé après injection du produit de contraste. ................................................................ - 42 -
Figure 12 : Tumeur carcinoïde typique associant masse mésentérique avec épaississement
pariétal circonférentiel ischémique des anses (flèche). Fibrose majeure étendue aux feuillets
mésentériques iléaux. .......................................................................................................... - 42 -
Figure 13 : coupe axiale d'IRM en T2 montrant une lésion duodénale supérieure comprimant
la vésicule biliaire, arrivant au contact du segment 6 hépatique. ........................................ - 43 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
Figure 14 : coupe axiale d'IRM en T2 montrant une lésion duodénale inférieure marquant une
empreinte sur D2 à droite, sur la tête du pancréas à gauche et sur le pédicule rénal en arrière. . -
44 -
Figure 15 : TNE duodénale envahissant la convergence biliaire ........................................ - 44 -
Figure 16 : bili IRM d'un CNE duodénal envahissant la convergence biliaire ................... - 44 -
Figure 17 : coupe frontale et axiale d'une bili IRM d'un processus venant de D2 entrainant un
envahissement de la convergence biliaire avec dilatation des voies biliaires d’amont et une
infiltration vasculaire (tronc porte et artère hépatique). ...................................................... - 45 -
Figure 18 : comparaison de l'efficacité entre l'octréoscan et le PET scan .......................... - 49 -
Figure 19 : aspect macroscopique d'un CNE gastrique (pièce de gastrectomie). ............... - 54 -
Figure 20 : TNE peu différenciée, coloration à l'Hématoxyline éosine .............................. - 55 -
Figure 21 : les marqueurs généraux des cellules endocrines .............................................. - 58 -
Figure 22: IHC : marquage positif à la synaptophysine. ..................................................... - 59 -
Figure 23: IHC : marquage positif à la CD56
Figure 24 : IHC : marquage positif à la CgA ...................................................................... - 59 -
Figure 25 : aspect typique d'une TNE gastrique de type 1 .................................................. - 65 -
Figure 26 : TNE gastrique type 3 lésion unique, la depression centrale est un signe de
l'extension au delà de la musculeuse ................................................................................... - 65 -
Figure 27 : : TNE gastrique type 2 dans le cadre d'un SZE : tumeurs multiples de taille
variable ................................................................................................................................ - 66 -
Figure 28 : néoplasies neuroendocrines selon l’OMS 2017. ............................................... - 72 -
Figure 29 : vue peropératoire de deux gastrinomes duodénaux. ......................................... - 85 -
Figure 30 : pièces opératoires d'un gastrinome de la petite courbure gastrique (à gauche) traité
par tumorectomie, et un gastrinome du pancréas ( à droite). .............................................. - 86 -
Figure 31 : radiothérapie vectorisée interne : principe d'action. ........................................ - 94 -
Figure 32 : conduite à tenir devant une TNE digestive. .................................................... - 111 -
Figure 33 : pronostic- survie à 5 ans. ................................................................................ - 112 -
Figure 34 : comparaison de la survie à 5 ans des TNE digestives, des TNE grêliques et TNE
toutes localisations confondues ( base de données SEER,US national cancer institute). . - 116 -
Figure 35 : répartition du nombre de nouveaux cas entre 2008 et 2016 ........................... - 129 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
Figure 36 : répartition des patients selon l'âge .................................................................. - 130 -
Figure 37 : répartition des patients selon le sexe. ............................................................. - 131 -
Figure 38 : répartition des présentations cliniques. ........................................................... - 132 -
Figure 39 : pourcentage des tumeurs fonctionnelles et non fonctionnelles ...................... - 133 -
Figure 40 :pourcentage des patients d'une endoscopie ou échoendoscopie. ..................... - 135 -
Figure 41 : distribution des examens d'imagerie réalisés. ................................................. - 136 -
Figure 42 : répartition des localisations des TNE GI. ....................................................... - 137 -
Figure 43 : pourcentage des patients présentant une métastase hépatique ........................ - 138 -
Figure 44 : pourcentage de métastases hépatiques selon la différenciation. ..................... - 138 -
Figure 45 : pourcentage de patients selon l'indice mitotique. ........................................... - 139 -
Figure 46 : pourcentages des anticorps recherchés en IHC .............................................. - 140 -
Figure 47 : pourcentage des patients selon l'index Ki67. .................................................. - 141 -
Figure 48 : répartition des patients selon le grade histologique. ....................................... - 142 -
Figure 49 : répartition des patients selon le stade tumoral. ............................................... - 143 -
Figure 50 : pourcentage des patients en fonction du traitement chirurgical reçu. ............ - 145 -
Figure 51 : pourcentage de métastasectomies réalisées chez les patients présentant des
métastases hépatiques. ....................................................................................................... - 146 -
Figure 52 : distribution des patients ayant reçu une chimiothérapie. ................................ - 147 -
Figure 53 : distribution des patients selon l'évolution d’après les dernières nouvelles..... - 149 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
LISTE DES TABLEAUX :
Tableau 1 : origine embryonnaire des organes du système digestif ...................................... - 7 -
Tableau 2 : les différentes sécrétions peptidiques des TNE qui peuvent servir de marqueurs
biologiques pour le diagnostic ............................................................................................. - 60 -
Tableau 3 : types d'hyperplasie endocrine de la muqueuse fundique et critères diagnostiques- 64 -
Tableau 4 : seuils de l'indice mitotique et l'index Ki67 définissant le grade histologique. . - 71 -
Tableau 5 : Grades histologiques desTNE digestives selon la classification OMS 2017 ... - 72 -
Tableau 6 : stade tumoral des TNE gastrointestinales (extra appendiculaires) ................... - 74 -
Tableau 7: stade tumoral TNE de localisation appendiculaire ........................................... - 74 -
Tableau 8 : classification TNM des TNE digestives selon l'UICC 2009. N et M sont constants
quel que soit le site du primitif. ........................................................................................... - 75 -
Tableau 9 : classification TNM des TNE digestives proposée par l’European Neuroendocrine
Tumor Society ..................................................................................................................... - 76 -
Tableau 10 : critères de sélections des patients candidats à une transplantation hépatique. - 89 -
Tableau 11 : protocole de chimiothérapie FOLFIRI et FOLFOX. ..................................... - 92 -
Tableau 12 : stratégie thérapeutique des TNE rectales en fonction de la taille de la tumeur, le
grade histologique, l'extension locorégionale et l'extension à distance. ........................... - 101 -
Tableau 13 : médiane de survie en fonction de la différenciation morphologique et du stade
tumoral (34,203) ................................................................................................................ - 114 -
Tableau 14 : répartition des patients selon l'index Ki67. .................................................. - 141 -
Tableau 15 : classification pTNM chez nos patients. ........................................................ - 142 -
Tableau 16 : incidence des TNE par 100000 habitants selon les différentes études. ........ - 151 -
Tableau 17 : âge moyen selon les différentes études. ....................................................... - 152 -
Tableau 18 : sex ratio selon les données de la littérature. ................................................. - 153 -
Tableau 19 : répartition selon le stade tumoral (%) .......................................................... - 158 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
LISTE DES ABRÉVIATIONS :
TNE GI : tumeur neuroendocrine gastro-intestinale
CNE : carcinome neuroendocrine
NEN : néoplasie neuroendocrine
NEM : néoplasie endocrinienne multiple
MiNEN : mixte neuroendocrine non neuroendocrine neoplasms
IHC : Immunohistochimie
G1, G2, G3 : grade 1,2 et 3
SZE : syndrome de Zollinger Ellison
Cg : chromogranine
5-HIAA : acide 5-hydroxy indol acétique
5-HT : 5 hydroxy-tryptophane
NSE : Neurone specific enolase
Cellules ECL : cellules entérochromaffine-like
SSTR : récepteurs de la somatostatine
SSA : analogues de la somatostatine
Inf α : interféron alpha
PFS : survie sans progression
CDDP : cis-diaminedichloroplatine ou cisplatin
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
TABLE DE MATIÈRE
INTRODUCTION : ........................................................................................................ - 1 -
ETUDE THEORIQUE .................................................................................................. - 3 -
I. Historique - Terminologie : ......................................................................................... - 4 -
II. Etiopathogénie : ........................................................................................................... - 5 -
La cellule neuroendocrine : .................................................................................... - 5 -
1.1. Origine embryologique : ................................................................................... - 5 -
1.2. Localisations anatomiques : .............................................................................. - 6 -
1.3. Fonctions : ......................................................................................................... - 8 -
Détection des cellules neuroendocrines : ..............................................................- 11 -
2.1. Les marqueurs généraux : ............................................................................... - 12 -
2.2. Les marqueurs de produits de sécrétion spécifique : ....................................... - 13 -
III. Histoire naturelle des TNE : ...................................................................................... - 13 -
Voies de la carcinogénèse : ................................................................................... - 13 -
1.1. La phase d’initiation : ...................................................................................... - 14 -
1.2. La phase d’invasion locale : ............................................................................ - 15 -
1.3. La dissémination métastatique : ...................................................................... - 15 -
Profil évolutif des TNE : ....................................................................................... - 16 -
IV. Epidémiologie : ....................................................................................................... - 16 -
Epidémiologie descriptive : .................................................................................. - 16 -
Epidémiologie causale : ......................................................................................... - 21 -
2.1. Les néoplasies endocriniennes multiples : ...................................................... - 21 -
2.2. Le syndrome de Von Hippel Lindau : ............................................................. - 22 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
2.3. Neurofibromatose de type1 : ........................................................................... - 23 -
2.4. La sclérose tubéreuse de Bourneville : ............................................................ - 23 -
V. Etude clinique : .......................................................................................................... - 24 -
Circonstances de découverte : .............................................................................. - 25 -
Signes cliniques :.................................................................................................... - 25 -
2.1. Le syndrome carcinoïde : ................................................................................ - 26 -
2.2. Le syndrome de Zollinger Ellison : (SZE) ...................................................... - 27 -
2.3. Le syndrome du somatostatinome : ................................................................. - 28 -
2.4. Les autres TNE fonctionnelles : ...................................................................... - 28 -
2.5. Les TNE non fonctionnelles : .......................................................................... - 29 -
Signes physiques : .................................................................................................. - 30 -
Signes généraux : ................................................................................................... - 30 -
Complications : ...................................................................................................... - 31 -
5.1. Les métastases : ............................................................................................... - 31 -
5.2. Hémorragies digestives : ................................................................................. - 31 -
5.3. Complications du syndrome carcinoïde : ........................................................ - 31 -
5.3.1. La cardiopathie carcinoïde : ........................................................................ - 31 -
5.3.2. Fibrose péritonéale et rétro péritonéale :..................................................... - 32 -
5.3.3. Crise carcinoïde : ......................................................................................... - 32 -
5.3.4. Pseudo pellagre : ......................................................................................... - 32 -
5.3.5. Occlusion intestinale aiguë : ....................................................................... - 33 -
VI. Manifestations biologiques : .................................................................................. - 33 -
Les marqueurs généraux : .................................................................................... - 34 -
1.1. Physiopathologie : ........................................................................................... - 34 -
1.2. Techniques de dosage : ................................................................................... - 34 -
1.3. Interprétation des résultats : ............................................................................ - 35 -
1.4. Sensibilité et spécificité : ................................................................................. - 35 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
Les marqueurs spécifiques : ................................................................................. - 37 -
2.1. 5 HIAA : acide 5 hydroxy-indol-acétique : ..................................................... - 37 -
2.1.1. Physiopathologie : ....................................................................................... - 37 -
2.1.2. Méthodes de dosage : .................................................................................. - 38 -
2.1.3. Interprétation des résultats : ........................................................................ - 38 -
2.1.4. Sensibilité et spécificité : ............................................................................. - 39 -
2.2. Les autres marqueurs spécifiques de sécrétion : ............................................. - 39 -
VII. Investigations morphologiques .............................................................................. - 40 -
Imagerie conventionnelle : .................................................................................... - 40 -
1.1. Echographie : ................................................................................................... - 40 -
1.2. TDM : .............................................................................................................. - 41 -
1.3. IRM : ............................................................................................................... - 43 -
1.4. Enteroscanner : ................................................................................................ - 45 -
1.5. L’échographie cardiaque : ............................................................................... - 45 -
Endoscopie : ........................................................................................................... - 45 -
2.1. FOGD : ............................................................................................................ - 46 -
2.2. Rectosigmoïdoscopie/ coloscopie : ................................................................. - 46 -
2.3. Echoendoscopie : ............................................................................................. - 46 -
2.4. Vidéo capsule : ................................................................................................ - 46 -
Imagerie fonctionnelle : ........................................................................................ - 47 -
3.1. Scintigraphie à l’111In-octréotide : ................................................................. - 47 -
3.2. PET-scan : ....................................................................................................... - 48 -
3.3. Scintigraphie à la 123I-MIBG : ....................................................................... - 50 -
3.4. Scintigraphie osseuse : .................................................................................... - 50 -
Fusion d’images : ................................................................................................... - 51 -
Recommandations pour l’exploration des TNE : ............................................... - 51 -
5.1. Cas dans lesquels les explorations complémentaires sont inutiles : ................ - 51 -
5.2. Examens morphologiques initiaux : ................................................................ - 51 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
VIII. Etude anatomopathologique : ................................................................................ - 53 -
Modes de prélèvements : ....................................................................................... - 53 -
1.1. Techniques d’études : ...................................................................................... - 53 -
1.1.1. Etude macroscopique : ................................................................................ - 53 -
1.1.2. Etude microscopique : ................................................................................. - 54 -
1.2. Mise en évidence des cellules neuro endocrines : ........................................... - 55 -
1.2.1. Histochimie et techniques d'imprégnation argentique : .............................. - 55 -
1.2.2. Microscopie électronique : .......................................................................... - 56 -
1.2.3. Immunohistochimie (IHC) : ........................................................................ - 56 -
1.2.4. Marqueurs neuroendocrines généraux : ...................................................... - 56 -
1.2.5. Marqueurs spécifiques : .............................................................................. - 59 -
1.3. Etude anatomopathologique selon la différenciation : .................................... - 61 -
1.3.1. TNE bien différenciées : ............................................................................. - 61 -
1.3.2. Carcinome peu différenciée à petite cellules : ............................................ - 61 -
1.3.3. Carcinome neuroendocrine à grande cellules : ........................................... - 61 -
1.3.4. Carcinome neuroendocrine mixte : ............................................................. - 62 -
1.4. Anatomopathologie selon la localisation tumorale : ....................................... - 62 -
1.4.1. TNE de l’œsophage : ................................................................................... - 62 -
1.4.2. TNE gastriques : .......................................................................................... - 62 -
1.4.3. TNE duodénales : ........................................................................................ - 66 -
1.4.4. Les TNE du grêle et du caecum : ................................................................ - 67 -
1.4.5. TNE appendiculaire : .................................................................................. - 67 -
1.4.6. TNE du colon et rectum : ............................................................................ - 68 -
Les tumeurs coliques : ................................................................................. - 68 -
Les tumeurs rectales : .................................................................................. - 68 -
IX. Classifications : ...................................................................................................... - 68 -
Une classification anatomique : ........................................................................... - 69 -
Classification de l’OMS : ...................................................................................... - 69 -
Classification TNM : ............................................................................................. - 72 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
Recommandations TENpath sur la rédaction du compte rendu
anatomopathologique : ................................................................................................. - 77 -
X. Traitement : ................................................................................................................ - 78 -
But : ................................................................................................................................ - 78 -
Moyens thérapeutiques : ............................................................................................... - 79 -
Traitement symptomatique : ................................................................................ - 79 -
1.1. Les IPP : .......................................................................................................... - 79 -
1.2. Les analogues de la somatostatine : ................................................................ - 79 -
1.3. L’interféron : ................................................................................................... - 81 -
Traitement anti tumoral : ..................................................................................... - 82 -
2.1. Traitement chirurgical : ................................................................................... - 82 -
2.1.1. Les TNE de l’œsophage : ............................................................................ - 83 -
2.1.2. Les TNE duodénales : ................................................................................. - 84 -
2.1.3. Les TNE de l’estomac : ............................................................................... - 85 -
2.1.4. Les TNE de l'intestin grêle : ........................................................................ - 86 -
2.1.5. TNE du côlon : ............................................................................................ - 87 -
2.1.6. TNE du rectum : .......................................................................................... - 87 -
2.1.7. Les TNE appendiculaire : ............................................................................ - 88 -
2.1.8. Chirurgie des métastases hépatiques : ......................................................... - 88 -
2.2. Les analogues de la somatostatine : ................................................................ - 89 -
2.3. L’interféron α : ................................................................................................ - 90 -
2.4. Chimiothérapie systémique : ........................................................................... - 91 -
2.5. La radiothérapie métabolique (RTM) ou radiothérapie vectorisée interne (RVI) - 92 -
2.6. La radiothérapie externe : ................................................................................ - 94 -
2.7. Traitement local des métastases hépatiques : .................................................. - 94 -
2.7.1. Embolisation et Chimio embolisation hépatique : ...................................... - 94 -
2.7.2. La radiofréquence : ...................................................................................... - 96 -
2.8. Les thérapies ciblées : ..................................................................................... - 96 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
Indications thérapeutiques : ......................................................................................... - 98 -
Traitement des TNE bien différenciées G1, G2 : ............................................... - 98 -
1.1. TNE de l’œsophage : ....................................................................................... - 98 -
1.2. TNE bien différenciées du duodénum : ........................................................... - 98 -
1.3. TNE gastriques bien différenciées : ................................................................ - 98 -
1.4. TNE bien différenciées du grêle : ................................................................... - 99 -
1.5. TNE bien différenciées du rectum : .............................................................. - 100 -
1.6. TNE appendiculaires bien différenciées : ..................................................... - 102 -
1.7. TNE coliques bien différenciées : ................................................................. - 102 -
Traitement des TNE GI métastatiques G1, G2 : .............................................. - 102 -
Traitement des TNE bien différenciées G3 : .................................................... - 103 -
Traitement des CNE peu différenciés G3 : ....................................................... - 103 -
4.1. Sans métastases : ........................................................................................... - 103 -
4.2. Avec métastases : .......................................................................................... - 104 -
Traitement des métastases : ............................................................................... - 104 -
5.1. Traitement des métastases hépatiques : ......................................................... - 104 -
5.2. Traitement des métastases osseuses : ............................................................ - 106 -
5.3. Traitement des métastases pulmonaires : ...................................................... - 106 -
5.4. Traitement de la carcinose péritonéale : ........................................................ - 107 -
5.5. Traitement des métastases cérébrales : .......................................................... - 107 -
Surveillance post-thérapeutique : .............................................................................. - 107 -
Situations ne nécessitant pas de surveillance : .................................................. - 107 -
En absence de métastases hépatiques : .............................................................. - 108 -
Surveillance en cas de métastases hépatiques : ................................................ - 110 -
XI. Evolution - pronostic : ........................................................................................ - 112 -
Le grade histologique : ........................................................................................ - 113 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
La différenciation morphologique : ................................................................... - 113 -
Le stade tumoral .................................................................................................. - 113 -
Le site primitif : ................................................................................................... - 115 -
Marqueurs tumoraux : ....................................................................................... - 115 -
Autres facteurs pronostiques : ........................................................................... - 115 -
MATERIEL ET METHODES ................................................................................ - 117 -
I. Type d’étude : ........................................................................................................... - 118 -
Objectifs de l’étude : ......................................................................................................... - 118 -
II. Matériel : ................................................................................................................... - 118 -
1. Critères d’inclusion : ......................................................................................... - 118 -
2. Critères d’exclusion : ........................................................................................ - 118 -
3. Collecte des données : ....................................................................................... - 118 -
III. Analyse statistique : .................................................................................................. - 119 -
RESULTATS .................................................................................................................... - 128 -
I. Caractéristiques générales : ..................................................................................... - 129 -
II. L’âge : ....................................................................................................................... - 130 -
III. Le sexe : .................................................................................................................... - 130 -
IV. Données cliniques au diagnostic : ....................................................................... - 131 -
1. Antécédents : ........................................................................................................ - 131 -
2. Présentation clinique : ........................................................................................ - 131 -
V. Bilans para cliniques : ............................................................................................. - 133 -
Biologie : ............................................................................................................... - 133 -
Imagerie : ............................................................................................................. - 134 -
Endoscopie : ......................................................................................................... - 134 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
VI. Siège de la tumeur primitive et des métastases : ................................................. - 136 -
La tumeur primitive : ......................................................................................... - 136 -
Les métastases : ................................................................................................... - 137 -
VII. Etude anatomopathologique : .............................................................................. - 139 -
Morphologie : ....................................................................................................... - 139 -
1.1. Différenciation : ............................................................................................ - 139 -
1.2. Nombre de mitoses : ...................................................................................... - 139 -
Immunohistochimie : .......................................................................................... - 140 -
2.1. Les marqueurs neuroendocrines : .................................................................. - 140 -
2.2. L’index Ki-67 : .............................................................................................. - 141 -
Grade histologique (OMS 2017) : ...................................................................... - 141 -
Classification pTNM : ......................................................................................... - 142 -
Stade tumoral : .................................................................................................... - 143 -
VIII. Traitement : .......................................................................................................... - 143 -
Chirurgie : ............................................................................................................ - 143 -
Traitement des métastases hépatiques : ............................................................ - 145 -
Chimiothérapie : .................................................................................................. - 146 -
Radiothérapie : .................................................................................................... - 147 -
IX. Surveillance : ........................................................................................................ - 148 -
X. Evolution : ................................................................................................................ - 148 -
DISCUSSION ET ANALYSE .................................................................................. - 150 -
I. Données d’épidémiologie : ....................................................................................... - 151 -
1. Incidence : ......................................................................................................... - 151 -
2. Age : .................................................................................................................. - 152 -
3. Sex-ratio : .......................................................................................................... - 152 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
II. Données cliniques : .................................................................................................. - 154 -
III. Caractéristiques de la tumeur : ................................................................................ - 156 -
1. Siège de la tumeur primitive : ........................................................................... - 156 -
2. Les métastases : ................................................................................................. - 157 -
3. Stade tumoral : .................................................................................................. - 157 -
IV. Démarche diagnostique : ..................................................................................... - 158 -
1. Biologie : ........................................................................................................... - 158 -
2. Imagerie / endoscopie : ..................................................................................... - 159 -
3. Anatomopathologie : ......................................................................................... - 160 -
V. Traitement : .............................................................................................................. - 161 -
1. La tumeur primitive : ......................................................................................... - 161 -
2. Métastases hépatiques : ..................................................................................... - 162 -
3. Chimiothérapie / radiothérapie : ........................................................................ - 162 -
4. Autres traitements : ........................................................................................... - 163 -
Conclusion : ...................................................................................................................... - 164 -
RESUME : ........................................................................................................................ - 166 -
Bibliographie : .................................................................................................................. - 169 -
Annexe : ............................................................................................................................ - 186 -
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 1 -
INTRODUCTION :
Les tumeurs neuro endocrines gastro-intestinales représentent un groupe hétérogène de
néoplasmes. Cette hétérogénéité se manifeste par les localisations variables de ces tumeurs
mais également par une grande diversité clinique et biologique. C’est ainsi qu’elles occupent
une place de plus en plus importante en cancérologie digestive.
Les TNE sont d’une grande rareté elles représentent environ 1% de toutes les tumeurs
digestives ; la majorité d’entre elles se développent au dépend de l’appareil digestif (67.5%)
incluant le tube digestif (de l’œsophage à l’anus), le pancréas, le foie et la vésicule biliaire
sont plus exceptionnellement touchés (1).
Une augmentation de leur incidence est notée durant cette dernière décennie. Elle serait liée
au progrès des moyens endoscopiques et radiologiques d’investigation.
Les TNE se développent au dépend des cellules endocrines du système endocrinien diffus (2)
qui comporte les cellules neuroendocrines des surrénales, des parathyroïdes, des ilots
pancréatiques, de l'hypophyse, des cellules C de la thyroïde ainsi que des cellules
neuroendocrines dispersées dans le corps entier (tube digestif, foie, voies biliaire, poumon...)
par conséquent les TNE peuvent se voir dans plusieurs organes, le tractus digestif étant le plus
atteint.
Ces cellules neuroendocrines, quelle que soit leur localisation :
1. Sont capables de produire et de sécréter des amines et des peptides : sérotonine,
chromogranines, kinines (responsables de la symptomatologie).
2. Sont caractérisées par un phénotype commun: expression de marqueurs généraux (
chromogranine, neurone spécifique énolase) ou spécifiques; ainsi que l'expression
de récepteurs peptidiques tels que les récepteurs à la somatostatine(1).
Ces caractéristiques communes ont permis le développement de techniques améliorant
nettement et sensiblement le diagnostic ainsi que le suivi des TNE du tube digestif.
Par ailleurs, on distingue selon le contexte de survenue :
Les TNE sporadiques,
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 2 -
Et les tumeurs incluses dans un complexe génétique héréditaire ou syndrome de
prédisposition familial.
Et selon la symptomatologie clinique :
Les tumeurs fonctionnelles de part leur sécrétion de peptides biologiquement actifs
sont responsables de manifestations cliniques.
Les tumeurs non fonctionnelles dont le diagnostic est le plus souvent tardif.
Une analyse anatomopathologique permet de préciser l’indice mitotique et l’indice de
prolifération (évalué par l’indice Ki67) et classifie ainsi les TNE selon leur degré de
différenciation.
Les options thérapeutiques des TNE ont connu de nombreux progrès ces dernières années,
grâce à l’amélioration des connaissances concernant le comportement clinique, biologique et
histopronostique des TNE. La chirurgie reste cependant, le seul moyen curatif des TNE
localisées et détient de ce fait, une place importante dans la stratégie thérapeutique.
Les indications thérapeutiques dépendent essentiellement du siège de la tumeur primitive, de
l’extension de la tumeur, de la résecabilité des lésions, de l’évolutivité de la maladie et du
degré de différenciation ainsi que du caractère sécrétant ou non de la tumeur.
Plusieurs études rapportent des données concernant le profil épidémiologique des TNE gastro
intestinales dans les populations américaines et européennes mais on ne dispose pas de
données sur la population de l’Afrique du Nord notamment le Maroc.
Notre travail sera focalisé sur les tumeurs neuro endocrines gastro-intestinales (les
localisations pancréatiques, hépatiques et vésiculaires en sont exclues). Notre objectif est de
rapporter les caractéristiques épidémiologiques, les éléments cliniques et paracliniques du
diagnostic, les facteurs pronostiques et les options thérapeutiques des TNE gastro-intestinales.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 4 -
I. HISTORIQUE - TERMINOLOGIE :
La nomenclature des tumeurs neuroendocrines a connu plusieurs modifications dans la
littérature.(3)
- Le terme « carcinoïde » a été introduit pour la première fois en 1907 par Oberndorfer,
(4) pour décrire un groupe de tumeurs intestinales morphologiquement distinct ayant
une évolution moins agressive que les adénocarcinomes.
- En 1838 Merling (5) décrivit une petite tumeur solide de l’appendice, la nature
endocrine de cette tumeur n’a pas été identifiée bien qu’en 1890 Ranson aurait décrit
pour la première fois un cas présentant un syndrome carcinoïde (6)
- En 1920 Masson démontra la faculté des cellules tumorales à réduire les sels d’argent
qui justifiait l’appellation « argentaffinoma » donnée par Berger en 1882 (7).
- En 1938, Freyter proposa le concept de « système endocrinien diffus » selon lequel
des cellules dispersées dans l’intestin et autres parties du corps constitueraient un
organe endocrinien diffus produisant de la sérotonine. (1)
- Puis, en 1964, Pearse introduit le terme « APUDoma » en référence au système APUD
qu’il a proposé (Amine Precursor and Uptake Decarboxylation : captation et
décarboxylation des précurseurs d’amines). Ceci constituait un progrès important
permettant ainsi une classification des TNE selon des critères biochimiques. Pearse a
également émis l’hypothèse que les cellules neuroendocrines auraient une origine
commune à partir du neuro ectoderme et de la crête neurale(8). Cette conception fut
par la suite remise en question et est actuellement abandonnée.
- En 1995, Cappella suggéra le terme « tumeur neuroendocrine » pour designer toute
tumeur développée au dépend du système endocrinien diffus (9)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 5 -
II. ETIOPATHOGÉNIE :
Les tumeurs neuroendocrines du tube digestif sont des tumeurs d’origine épithéliale, qui
expriment des marqueurs neuroendocrines. Ces tumeurs dérivent de cellules endocrines
néoplasiques, dont les caractéristiques morphologiques, phénotypiques et fonctionnelles sont
proches des cellules endocrines normales.
La cellule neuroendocrine :
1.1. Origine embryologique :
L’essor de l’embryologie et la biologie moléculaire a permis d’améliorer les connaissances
concernant les cellules du système endocrinien diffus et leurs origines embryologiques. En
effet, bien que certaines cellules dérivent effectivement de la crête neurale (c’est le cas des
cellules de la médullo-surrénale et les cellules para-folliculaires de la thyroïde par exemple) ,
il est actuellement démontré que les cellules neuro endocrines proviennent des mêmes
précurseurs que les cellules épithéliales avoisinantes (10).
Ainsi, dans le pancréas la même cellule souche est responsable du développement des cellules
acinaires, canalaires, centro-acinaires et endocrines. La situation est plus complexe au niveau
du tube digestif. L’intestin embryonnaire est subdivisé en 3 segments : intestin antérieur,
moyen et postérieur (11) chacun possédant un pool de cellules souches d’où dérivera
l’ensemble des cellules épithéliales du segment considéré. Les cellules endocrines digestives
ne dérivent donc pas d’un précurseur unique mais d’un précurseur spécifique à chacun des
trois segments digestifs. Toutefois, comme dans les autres organes périphériques, ce
précurseur est commun aux cellules endocrines et aux différents types de cellules exocrines
qui les entourent.
La différenciation des cellules souches en cellules endocrines se fait sous l’effet de plusieurs
facteurs différents en fonction de l’organe considéré ; mais le schéma reste similaire et la
différenciation suit globalement 3 étapes successive : (12)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 6 -
1. L’émergence du précurseur commun à l’ensemble des cellules
endocrines de l’organe en réponse à l’induction d’un facteur de
transcription spécifique tel que la neurogénine 3 pour le tube digestif et
le pancréas endocrine (13,14)
2. L’émergence des précurseurs des différentes lignées endocrines
présentes au sein de l’organe, cette étape dépend de l’activation
séquentielle de plusieurs facteurs de transcription
3. La différenciation terminale des cellules endocrines en cellule
spécialisées, étape elle-même contrôlée par différents facteurs
spécifiques.
1.2. Localisations anatomiques :
Les cellules neuroendocrines sont présentes dans la plupart des tissus de l’organisme où elles
forment :
Des organes ou des parties d’organes : c’est le cas de l’hypothalamus, de
l’antéhypophyse, de la médullosurrénale, des parathyroïdes ou encore du thymus.
Des amas bien individualisés à l’intérieur d’un organe : c’est le cas du pancréas
endocrine.
Un réseau de cellules dispersées à l’intérieur d’un organe : comme la thyroïde, le tube
digestif, le poumon, l’arbre urinaire et l’appareil génital.
Ceci explique la possibilité des TNE d’émerger à partir de tout organe ou tissu comportant ces
cellules, sachant que la majorité des cas c’est l’axe gastro entéro pancréatique qui est atteint.
Par ailleurs, il est à noter que le système endocrine diffus associé au tractus digestif peut être
considéré comme la plus grande glande endocrine de l’organisme, tant en termes de densité
cellulaire que de variétés d’hormones synthétisées et sécrétées.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 7 -
Figure 1 : principales tumeurs primitives et leur prévlence selon l'origine embryologique
Tableau 1 : origine embryonnaire des organes du système digestif
Origine embryonnaire
Organes dérivés
Intestin antérieur
Pharynx, partie basse du système respiratoire, œsophage, estomac,
moitié proximale du duodénum,
foie, pancréas, vésicule biliaire
Intestin moyen
Intestin grêle, moitié distale du duodénum, caecum,
Côlon ascendant, la plupart du côlon transverse
Intestin postérieur
Partie gauche du côlon transverse, côlon descendant, côlon
sigmoïde, rectum, urètre
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 8 -
1.3. Fonctions :
La cellule neuroendocrine a la propriété de synthétiser puis de secréter une ou plusieurs
hormones. Ces substances chimiques peuvent être de nature lipidique c’est le cas des
hormones stéroïdes (testostérone/œstrogène) ou protidique (solubles dans le plasma).
L’hormone une fois sécrétée, agit d’une manière sélective sur une cellule cible. Cette dernière
exprime des récepteurs spécifiques qui, stimulés par la fixation de l’hormone, lui permettent
de modifier l’activité biologique de la cible et induire un rétro contrôle négatif sur la
production de l’hormone. Il y’a ainsi un équilibre entre la synthèse/sécrétion des hormones.
Trois voies d’action des hormones sont possibles :
La mode endocrine : la voie endocrine qui correspond au passage de l’hormone dans
la circulation sanguine et à sa diffusion dans l’ensemble de l’organisme, opérant ainsi
une action sur des cibles cellulaires situées à distance,
La voie paracrine : qui correspond à la diffusion locale de l’hormone, permettant ainsi
une action sur des cibles cellulaires à courte distance, et ;
La voie autocrine : où le médiateur chimique est libéré dans le milieu extracellulaire
pour agir en retour directement sur la cellule responsable de sa synthèse.
Les hormones peptidiques après leur synthèse au niveau des cellules endocrines, vont être
stockées dans des vésicules ou grains de sécrétion. Ces derniers après une stimulation extra
cellulaire, libèrent leur contenu hormonal par exocytose dans le tissu conjonctif pour rejoindre
le réseau vasculaire. Les grains de sécrétion, en plus de leur rôle de stockage, assurent aussi la
maturation des hormones qu’ils contiennent. En effet, et moyennant un équipement
enzymatique et moléculaire riche, ils permettent l’activation de la pro-hormone inactive en
hormone prête à être secréter dans le milieu extracellulaire (15). L’exemple le plus connu de
ces enzymes sont les convertases PC1 2 et 3 (16).
La matrice de ces grains comporte également des constituants spécifiques qui interviennent
probablement dans la maturation, le stockage et la sécrétion des hormones : les mieux connus
sont les chromogranines (A et B).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 9 -
Les grains de sécrétion ne sont pas les seuls organites caractéristiques des cellules endocrines.
Un autre exemple est constitué par les vésicules neurosécrétoires (ou small synaptic vesicles).
Ces organites ne sont pas spécifiques des cellules endocrines : ce sont les homologues des
vésicules présynaptiques des neurones. Il n’est donc pas surprenant que les constituants
moléculaires des vésicules neurosécrétoires soient identiques à ceux des vésicules
présynaptiques : les plus caractéristiques sont la synaptophysine, la synaptotagmine et la
synaptobrévine (17). Les fonctions physiologiques des vésicules neurosécrétoires restent
encore mal connues ; il est probable que les neuropeptides qu’elles contiennent et libèrent
dans le milieu extracellulaire par exocytose, contribuent à la régulation de certaines fonctions
des cellules endocrines.
Hormones sécrétées au niveau du tube digestif :
Il existe une très grande variété de cellules neuroendocrines : dans le tractus
gastro-intestinal par exemple, plus de 20 types cellulaires différents sont
reconnus sur leurs propriétés sécrétoires
Les tableaux suivants résument ces sécrétions, leurs sièges ainsi qui leurs effets biologiques.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 10 -
Figure 2 :les différentes cellules endocrines du tube digestif, localisation, produits de sécrétion et facteurs régulateurs.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 11 -
Figure 3 : les hormones du tube digestif, site de production, organes cibles et fonctions
Détection des cellules neuroendocrines :
Les protéines composant les organites des cellules neuroendocrines (marqueurs généraux)
ainsi que leurs produits de sécrétion (marqueurs spécifiques) servent comme marqueurs pour
détecter ces cellules dans leur état normal mais aussi néoplasique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 12 -
2.1. Les marqueurs généraux :
Ils peuvent être regroupés en grandes catégories de spécificité variable :(18)
i. Marqueurs cytosoliques : Ils sont représentés essentiellement par la Neuron Specific
Enolase (NSE), qui est le plus ancien des marqueurs neuroendocrines (ou encore la
protéine la protéine PGP9.5)
ii. Marqueurs associés aux petites vésicules : La synaptophysine est une glycoprotéine
membranaire de 38 KDa qui est présente dans les vésicules présynaptiques des
neurones et dans les petites vésicules claires des cellules neuroendocrines.
iii. Marqueurs associés aux granules de sécrétion : Les chromogranines A, B et C sont
des protéines solubles faisant partie de la famille des Granines qui comportent les
chromogranines et sécrétogranines. On connaît actuellement six types de Cg : CgA,
CgB ou sécrétogranine I, CgC ou sécrétogranine II puis les sécrétogranines III, IV, V
et VI. Ces protéines sont synthétisées et stockées dans les granules des cellules
neuroendocrines dont elles font partie des constituants de la matrice cellulaire. (19,20)
La chromogranine A est un déterminant essentiel de la formation des grains de
sécrétion (21) (22); elle joue un rôle important dans le processus de fusion déclenchant
l’exocytose et la libération du contenu des grains de sécrétion dans le milieu
extracellulaire (23) .
iv. Protéines membranaires : La N-CAM (reconnue par les anticorps anti-CD 56) est une
molécule d'adhérence (Neural Cell Adhesion Molecule) présente sur la plupart des
cellules neuroendocrines normales et exprimée par la plupart des TNE, mais elle est
aussi exprimée par de nombreuses autres tumeurs d'où un manque important de
spécificité.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 13 -
2.2. Les marqueurs de produits de sécrétion
spécifique :
La plupart des amines et peptides sécrétés par les cellules neuroendocrines normales et par les
TNE peuvent être détectés par immunohistochimie. Les anticorps utilisés permettent
d'identifier la forme active des peptides, mais aussi des régions variées des molécules
précurseurs, les TNE pouvant synthétiser des formes moléculaires anormales des hormones.
De nombreuses tumeurs produisent plusieurs peptides ; cependant il existe le plus souvent une
sécrétion prédominante, qui n'est pas toujours symptomatique.
Mise à part leur capacité à produire et sécréter des amines et peptides, ainsi que leur
expression de marqueurs endocrines généraux et spécifiques, et toujours dans le cadre de
leur phénotype commun, les TNE, quelles que soient leurs localisations, expriment à leurs
surfaces des récepteurs peptidiques tel que les récepteurs à la somatostatine. Cinq
récepteurs ont été découverts, membres de la famille de la protéine G, codés par des gènes
distincts sur les chromosomes 11, 14, 16, 17, et 20.
Ces récepteurs ont été numérotés par ordre chronologique de leur découverte, Sst1, Sst2,
Sst3, Sst4 et Sst5. Tous ces récepteurs ont une forte affinité pour la somatostatine
endogène, mais une affinité variable pour les différents analogues synthétisés. En effet,
plusieurs techniques ont été mises au point utilisant les caractéristiques des cellules
endocrines (sécrétion de métabolites et expression des récepteurs à la SSA) et ont permis
une amélioration de la détection des TNE mais aussi d’élargir le spectre des traitements
proposés.
III. HISTOIRE NATURELLE DES TNE :
Voies de la carcinogénèse :
Le développement et progression des TNE GI se déroulent sur 3 étapes successives :
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 14 -
La phase d’initiation durant laquelle émerge un clone néoplasique
La phase d’invasion locale : pendant laquelle le clone se développe au sein de
l’organe qui lui a donné naissance.
La phase de dissémination métastatique, caractérisée par la dispersion du clone
néoplasique vers des organes régionaux ou à distance.
1.1. La phase d’initiation :
Les mécanismes précoces qui régissent l’émergence d’un clone néoplasique sont
pratiquement inconnus, sauf pour les tumeurs endocrines gastriques à cellules ECL
(entérochromaffines-like) qui surviennent dans un contexte d’hypergastrinémie chronique. En
effet, les étapes qui décrivent le développement de la tumeur à partir d’une hyperplasie
endocrine sont morphologiquement bien connues (24). Un autre exemple est celui du
syndrome NEM-1.
Aussi, il est important de noter que ni les principaux oncogènes connus (SRC, MYC, RAS,
FOS, HER2,RET …), ni les principaux gènes suppresseurs de tumeurs (p53, BRCA, RB…)
ne semblent impliqués dans la tumorigenèse neuroendocrine gastro-intestinale sauf quelques
cas très rares de tumeurs atypiques et agressives où des mutations et altérations de ces gènes
ont été retrouvées, représentant seulement 5 à 10% des cas (25).
Une étude de 2008 a suggéré l’implication du gène suppresseur de tumeurs APC dans les
TNE-GI (26).
Le profil génomique d’une série de 48 tumeurs neuroendocrines de l’intestin grêle a été publié
récemment. Les auteurs montrent que des mutations de certains composants de la voie de
signalisation PI3K/Akt/mTOR sont fréquentes (33% des tumeurs), ainsi que les pertes du
gène suppresseur de tumeur SMAD4 (46%) même si aucune mutation de ce dernier n’a été
mise en évidence.
De plus, l’étude montre que le gène SRC est fréquemment amplifié dans ces tumeurs de
l’intestin grêle (27).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 15 -
De façon intéressante, le rôle de la kinase Src a déjà été suggéré, via un rôle sur l’activation
de mTOR dans les cellules neuroendocrines(28).
En 2013, une autre étude génomique d’une série de 180 TNE-GI de l’intestin grêle montre
des délétions du gène CDKN1B (codant pour p27, régulateur négatif du cycle cellulaire) dans
8% des cas, suggérant ainsi un rôle potentiel des mécanismes de régulation du cycle cellulaire
dans la tumorigenèse et la progression des TNE-GI (29).
1.2. La phase d’invasion locale :
Initialement, la tumeur se développe au sein du tissu-hôte en élaborant un stroma particulier
qui se caractérise par une très riche vascularisation. Ce stroma très vascularisé est d’ailleurs
un signe diagnostique essentiel pour les pathologistes et radiologues, et est probablement dû à
la conservation par les cellules endocrines tumorales des propriétés pro-angiogéniques des
cellules endocrines normales dont elles dérivent. Ces propriétés s’expriment, entre autres, par
l’expression constitutive de facteurs angiogéniques comme le VEGF (Vascular Endothelial
Growth factor) (30). La tumeur ne devient invasive que tardivement, lorsque, elle envahit la
musculeuse (seuil considéré pour les TNE du tractus digestif).
Les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la progression tumorale ne sont
bien élucidés, cependant, différents travaux mettent en exergue le rôle des facteurs de
croissance comme le VEGF, l’IGF ( Insulin Like Growth Factor), l’EGF (Epidermal Growth
Factor) (31), le TGFβ (Transforming Growth Factor) (32) ou encore le PDGF (Platelet
Derived Growth Factor) (33) .
1.3. La dissémination métastatique :
Elle représente la dernière étape d’évolution des TNE. Cette phase survient en général
tardivement mais d’une manière inconstante, le clone néoplasique va alors se propager aux
organes du voisinage ou à distance vers d’autres organes.
Les TNE GI présentent le plus souvent des métastases hépatiques. Elles sont présentes au
moment du diagnostic dans 37% des tumeurs colorectales et 39% des tumeurs de l’intestin
grêle.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 16 -
D’autres localisations secondaires peuvent se développer au dépend du cerveau, os, poumons,
ou encore des ovaires.(34).
Profil évolutif des TNE :
Les TNE-GI sont caractérisées par une très grande variété de profils évolutifs, ce qui
complique significativement la prise en charge clinique des patients et en particulier
l’orientation thérapeutique :
Un grand nombre de tumeurs présente un comportement bénin, sans envahissement
des tissus voisins, ni métastases, ni récidive après résection
Tandis que d’autres se comportent comme d’authentiques tumeurs malignes avec
risque de métastases et de rechute. Même si leur évolution est lente, certaines TNE-GI
peuvent former des masses considérables qui peuvent engager le pronostic vital.
D’autres profils évolutifs sont rencontrés : certaines tumeurs sont stables pendant un
temps variable, puis vont progresser rapidement ;
Alors que certaines progressent d’emblée et entraînent le décès.
IV. EPIDÉMIOLOGIE :
Epidémiologie descriptive :
Les tumeurs neuro endocrines digestives sont une entité rare, possédant des présentations
anatomo-cliniques variées. Les progrès des connaissances médicales ont conduit à modifier
leurs classifications et terminologie au fil du temps, ce qui a rendu difficiles l’interprétation
des données épidémiologiques qui restent éparses (35).
Cependant, plusieurs études à l’échelle internationale mettent en évidence une augmentation
de l’incidence des TNE gastro-intestinales.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 17 -
En France, l’épidémiologie des TNE est encore peu décrite. Le registre bourguignon estime
l’incidence de ces tumeurs à 1.1 pour 100.000 chez l’homme et 0.9 pour 100.000 chez la
femme(36), et le nombre de nouveaux cas attendus est estimé à 900 cas par an.
Dans deux études françaises, 668 (37) et 778 (38) cas ont été enregistrés au cours de périodes
d’environ un an. Dans la base TENpath, 1 350 cas ont été inclus en 2011, dont 975 (72 %)
TNE digestives, un chiffre supérieur aux estimations prévues. Ces données, issues
principalement des centres spécialisés et non exhaustives, suggèrent que le nombre de cas réel
pourrait être supérieur. Le plus souvent, les registres de tumeurs ne prennent pas en compte
les TNE bénignes dans l’estimation des taux d’incidence. Si l’on considère également ces
TNE bénignes (le plus souvent gastriques et appendiculaires), l’incidence des TNE digestives
est alors nettement supérieure (39) (40).
Des chiffres comparables ont été retrouvés au Royaume Unis, puisque l’incidence des TNE
GI (TNE pancréatiques exclues) a augmenté de 4.8 fois chez l’homme et 3.8 fois chez la
femme (41), avec une estimation de l’incidence des TNE malignes à 0.7/100.000 entre 1986-
1999 (42).
Aux états unis, l’incidence des TNE digestives a connu une augmentation constante durant
ces quatre dernières décades. Les études épidémiologiques les plus récentes proviennent de la
base de données SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) et rapportent 29664 cas
de TNE gastro-entéro-pancréatiques sur une période s’étalant de 1973 à 2007(43). Ainsi,
l’incidence a grimpé de 1.00 entre 1973-1977 à 3.65 en 2003-2007 (35).
En Autriche, une étude épidémiologique réalisée entre le 01 Mai 2004 et le 5 Avril 2005,
révèle une incidence des TNE malignes à 0.8/100.000. L’incidence des TNE bénignes et
malignes confondues serait de 2.51/100.000 chez l’homme et 2.36/100.000 chez la femme
(40).
De même, des séries autopsiques du nord de l’Europe, indiquent un taux de TNE atteignant
jusqu’à 1 % de la population (44).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 18 -
Une étude épidémiologique réalisée en Suède à partir de registres nationaux sur la période
s’étalant de 1958 à 1998 met en évidence l’augmentation de l’incidence des TNE qui est alors
de 2.0/100.000 chez l’homme et 2.4/100.000 chez la femme.
Bien qu’il semble exister une disparité selon les régions, toutes les études s’accordent pour
montrer une incidence en constante augmentation des TNE durant ces 20 dernières années.
Par ailleurs, il est important de noter que malgré leur incidence faible, les TNE sont des
tumeurs fréquentes en terme de prévalence du fait de leur relative longue survie, et sont ainsi
le 2ème cancer le plus prévalent après le cancer colorectal (34). La prévalence est estimée aux
USA à 35/100.000.
Age, sexe, ethnies :
En France, l’âge moyen au diagnostic est autour de 67 ans chez l’homme et 65 chez la
femme (45). Les TNE digestives malignes sont rares avant l’âge de 40 ans chez les
deux sexes, leur incidence augmente par la suite plus rapidement chez les hommes que
les femmes.
Aux USA et au Royaume Uni, l’âge médian au diagnostic est de 63 ans (34) (46).
Le sexe ratio est presque égal à 1 en France (37) comme dans les autres régions du
monde (34,40,42,47). Cependant il existe une légère prédominance masculine sexe
ratio de 1.5 dans l’étude du registre Bourguignon.
En France, aucune donnée sur l’épidémiologie des TNE en fonction des ethnies n’est
disponible.
Cependant, lorsqu’on compare les différentes populations, de grandes disparités
existent à la fois dans l’incidence de ces tumeurs et dans leur distribution anatomique :
l’incidence des TNE chez les Américains d’origine africaine est ainsi nettement
supérieure à celle retrouvée chez les Caucasiens. Concernant les localisations, les
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 19 -
Afro-Américains développent essentiellement des TNE rectales (48) . Alors que les
TNE de l’intestin grêle sont plus fréquentes chez les Caucasiens (49).
Cette particularité se retrouve dans les populations africaines, mais aussi asiatiques et
des îles du Pacifique (34,50).
Epidémiologie selon le siège :
Les registres américains et français rapportent des distributions anatomiques des TNE
digestives semblables. La principale étude française indique les incidences suivantes, par
ordre d’importance et pour les principales localisations (35):
Les TNE jéjuno-iléales sont toujours les plus fréquentes (21-43 %),
Puis viennent les TNE duodéno-pancréatiques (21-36 %),
Les TNE coliques et rectales (13-27 %),
Les TNE gastriques (6-11 %),
Et enfin les TNE de l’appendice (5-8 %) ;
Les autres localisations (vésicule biliaire, foie, œsophage et péritoine) sont
exceptionnelles (< 5 %)
Si l’on s’intéresse au degré de différenciation, il apparaît que les TNE bien différenciées sont
surreprésentées par rapport aux tumeurs peu différenciées : La majorité des TNE sont bien
différenciées. En effet, les carcinomes neuroendocrines peu différenciés (CNEPD)
représentent 15% des TNE digestives en France (34), et 20% en Angleterre/Pays de Galles et
en Autriche(40,42). En réalité, les chiffres varient entre 7 et 21% (51).
La fréquence des sites d’atteinte par les CNE varie également selon les études. Selon une
étude américaine récente portant sur 645 patients l’atteinte de (du) (52):
La région colo rectale est retrouvée dans 30.1% des patients
L’œsophage chez 22.1% des patients
Pancréas dans 20.1% de cas
Carrefour hépatobiliaire dans 11.6%
L’estomac 9.6%
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 20 -
L’atteinte grêlique était la plus rare
En France par exemple, pour les CNE, la localisation la plus fréquente est l’œsophage (64 %),
puis le pancréas (18 %), suivi par le colon (15%), le rectum (10 %), l’estomac (8 %) et
l’intestin grêle (7 %) ; les CNE de l’appendice sont extrêmement rares. (42)
Une étude analytique plus récente de la base EUROCARE (qui regroupe les données utiles à
l’analyse de l’incidence et de la survie de 80 registres de cancers répartis dans 22 pays
européens) rapporte des disparités importantes au sein même du continent européen : les
tumeurs endocrines de l’intestin grêle représenteraient 19,4% des TNE digestives en Europe
de l’est, et 46,9% en Europe du nord (53).
Figure 4 : augmentation de l'incidence des TNE selon le site du primitif dans la population américaine. Données
proviennent de la base de données SEER (US national cancer Institute) (48)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 21 -
Epidémiologie au Maroc :
Nous ne disposons, dans notre contexte d’aucune donnée concernant l’incidence ni les
caractéristiques épidémiologiques des TNE gastro intestinales.
Cependant, une étude descriptive au niveau de l’institut national d’oncologie de rabat étalée
sur une période de 5 ans allant de janvier 2010 à décembre 2015 a permis de colliger 53 cas
de TNE digestives. L’âge des patients était compris entre 20 ans et 75 ans avec une moyenne
d’âge de 56 ans (écart type de 10.82 ans). Une légère prédominance masculine a été notée
avec un sexe ratio H/F de 1.20. En effet, le sexe masculin représente 54.7% (soit 29 patients
sur 53) ; le sexe féminin 45.3% (soit 24 patientes sur 53). (54)
Epidémiologie causale :
Bien que la majorité des TNE digestives soient sporadiques, il existe néanmoins 4 syndromes
héréditaires de prédisposition génétique associés au risque de développement des TNE
digestives, surtout celles dérivant de l’intestin antérieur. Il s’agit des néoplasies endocriniens
multiples (NEM), le syndrome de Von Hippel Lindau (VHL), la sclérose tubéreuse de
Bourneville et la neurofibromatose de type1. (55).
2.1. Les néoplasies endocriniennes multiples :
Ce sont des syndromes de susceptibilité tumorale de transmission autosomale dominante
caractérisées par la survenue chez plusieurs membres d’une même famille de lésions
endocriniennes diversement associées. On distingue les NEM1 et les NEM2. Les TED entrent
plutôt dans le cadre des NEM1.
La NEM1 ou syndrome de Werner est défini par l’association chez une même personne, d’au
moins deux atteintes endocrines bénignes ou malignes, simultanées ou successives. Ce
syndrome engendre l’apparition de tumeurs endocrines des parathyroïdes, du duodénum, du
pancréas endocrine, de l’antéhypophyse, du cortex surrénalien, du thymus et des bronches. Sa
prévalence est estimée à 1 pour 40 000. La plupart des patients (90%) présentent des atteintes
parathyroïdiennes avec des adénomes. La seconde localisation des lésions NEM1, en termes
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 22 -
de fréquence, est le tissu entéro pancréatique. Des gastrinomes duodénaux sont fréquemment
retrouvés, et sont caractérisés par une évolution maligne dans 40% des cas.
Par ailleurs,13% des patients ayant une NEM1 et un syndrome de Zollinger-Ellison
développent une TNE gastrique (2). Au niveau pancréatique, les lésions retrouvées sont
surtout des insulinomes, bénins pour la plupart (90% des cas). Hors insulinomes, de rares
tumeurs agressives peuvent émerger, telles des gastrinomes pancréatiques ou des VIPomes.
Le gène NEM1 est situé sur le chromosome 11q13 et code pour la ménine, une protéine
localisée dans le noyau cellulaire, dans le cytoplasme et aux environs des télomères (56). Elle
peut se lier directement à l’ADN(57) et joue un rôle dans la régulation transcriptionnelle via
une séquence de localisation nucléaire (58). La protéine va aussi interagir avec un très grand
nombre de partenaires et donc être impliquée dans des mécanismes divers et variés (59). Les
mutations touchant ce gène entraînent l’absence ou la troncature de la ménine.
Le diagnostic de NEM 1 familiale est évoqué lorsqu’un cas index présente une NEM 1 selon
les critères diagnostiques énoncés ci-dessus et l’un de ses parents au premier degré présente
au moins l’une des 3 atteintes principales.
2.2. Le syndrome de Von Hippel Lindau :
Résulte de la mutation du gène suppresseur de tumeur VHL localisé sur le chromosome 3p25-
26 et code pour pVHL. Il s’agit d’une protéine qui transite entre le noyau et le cytoplasme et
dont l’absence entraîne la production non contrôlée des facteurs de croissance (dont le VEGF)
qui vont favoriser le développement tumoral (60). pVHL possède d’autres rôles complexes,
notamment dans la régulation du cycle cellulaire, la transcription (élongation de l’ARN et
stabilité de l’ARN messager) et l’organisation du cytosquelette (61). Cette pathologie
engendre le développement d’hémangioblastomes de la rétine et du système nerveux central,
des phéochromocytomes ou encore des tumeurs pancréatiques ; Chez environ 12% de patients
atteint de VHL, c’est le compartiment endocrine qui est touché, avec l’apparition de tumeurs
endocrines pancréatiques à potentiel métastatique.(62)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 23 -
2.3. Neurofibromatose de type1 :
NF1, ou maladie de Von Recklinghausen est une maladie autosomale dominante relativement
fréquente (incidence estimée à 1 cas pour 2500) qui prédispose à des tumeurs cutanées et à
des tumeurs des systèmes nerveux central et périphérique, des taches café au lait apparaissant
tôt dans la vie, des hamartomes bénins de l’iris (taches de Lische)(63). Chez un faible
pourcentage de patients, la NF1 est aussi responsable de phéochromocytomes, de
paragangliomes, et de tumeurs principalement duodénales (les somatostatinomes sont les plus
fréquents mais restent le plus souvent asymptomatique)(3), l’estomac et le pancréas sont plus
rarement touchés. Cette pathologie résulte de la perte de fonction de la neurofibromine 1,
protéine codée par le gène NF1 (localisé sur le chromosome 17q11-2) et impliquée dans la
régulation négative des petites protéines G et la voie mTOR (Mammalian Target of
Rapamycin) via une action sur la protéine TSC2 (64).
Les critères diagnostiques de la NF1 sont basés sur l’association au
minimum de deux des critères suivants : 6 ou plus taches cutanées type café au
lait et de taille significative, deux neurofibromes ou plus de proliférations sous
cutanées plexiformes, un gliome du nerf optique ou une tumeur cérébrale, deux
ou plus nodules rétiniens de Lisch, des lésions osseuses à type de dysplasie du
sphénoïde ou de pseudo-arthrose, anomalies des os longs et/ou un sujet apparenté
au premier degré présentant l’une des atteintes précédemment citées.
2.4. La sclérose tubéreuse de Bourneville :
La sclérose tubéreuse de Bourneville (Tuberous Sclerosis Complex, TSC) est aussi un
syndrome génétique de transmission autosomale dominante dû à l’inactivation de 2 gènes,
TSC1 (9q34) et TSC2 (16p13.3), codant respectivement pour l’hamartine et la tubérine. Les
deux protéines régulent négativement la signalisation mTOR, et l’absence d’une de ces
protéines va entraîner une sur- activation de la voie de signalisation. Elle est caractérisée par
la survenue de tumeurs bénignes de type d’hamartomes, et de lésions néoplasiques de bas
grade dans nombreux organes : cerveau, cœur, peau, rein, poumon et pancréas. Les signes
cliniques principaux dans la STB sont l’épilepsie, le retard mental, liés aux proliférations intra
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 24 -
cérébrales, l’insuffisance rénale, les troubles de la pigmentation cutanée et de nombreuses
localisations tumorales. Parmi celles-ci, environ 1 à 5 % des patients présentent des
proliférations endocrines du pancréas, parfois dès la petite enfance. La prévalence du
somatostatinome est également à noter comme dans la NF1.
La connaissance de ces syndromes familiaux et des anomalies génétiques qu’ils comportent
est alors essentielle et permet le diagnostic précoce ainsi que de réaliser une recherche et un
conseil génétique autour d’un cas.
V. ETUDE CLINIQUE :
L’expression clinique des TNE gastro intestinales dépend du site de la tumeur primitive et son
caractère fonctionnel ou non en l’occurrence la responsabilité des peptides secrétés à produire
des symptômes cliniques.
Figure 5 : principaux syndromes oncogéniques impliqués dans les TNE digestives
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 25 -
Circonstances de découverte :
Le diagnostic d’une TNE GI se fait souvent tardivement, puisque la symptomatologie est peu
spécifique et rarement d’emblée évocatrice.
Les TNE GI peuvent s’intégrer dans deux groupes selon l’existence d’une sécrétion
hormonale et sa nature ; ainsi on distingue les 1) TNE fonctionnelles associées à un syndrome
de sécrétion et responsables de symptômes spécifiques ; 2) les TNE dites non fonctionnelles
qui n’induiront pas de syndrome fonctionnel.
A un stade plus évolué, une TNE peut se manifester par un syndrome tumoral atypique mais
dépendant du siège de la tumeur ou d’emblée par une complication à type d’occlusion
intestinale aiguë ou une hémorragie digestive.
Une TNE GI peut aussi être découverte fortuitement au cours d’un examen endoscopique ou
radiologique réalisé pour une autre raison.
D’autres circonstances de découverte sont représentées par l’examen histologique d’une pièce
opératoire ; ou la recherche dans le cadre d’un syndrome de prédisposition génétique (tumeur
chez un apparenté).
Devant la suspicion d’une TNE sur des arguments cliniques, la démarche diagnostique a pour
objectifs de (d’) :
Localiser la lésion primitive par le biais de l’imagerie
Affirmer la nature neuroendocrine d’une tumeur qui repose sur des arguments
anatomopathologiques, morphologiques et immunohistochimiques,
Établir le grade histologique qui renseigne sur le risque évolutif
Évaluer sa dissémination et son stade évolutif afin d’instaurer un traitement adapté.
Signes cliniques :
Les symptômes liés à la tumeur primitive sont souvent aspécifiques comme des douleurs
abdominales, des troubles du transit ou des nausées. A un stade plus avancé, une altération de
l’état général est souvent présente.
Les TNE duodénales peuvent causer un ictère.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 26 -
Les TNE intestinales peuvent être responsables d’un syndrome occlusif ou de saignement
digestif.
Au stade métastatique, les TNE sont associées à des symptômes liés aux localisations
secondaires.
Caractérisation du syndrome fonctionnel :
Les TNE fonctionnelles sont associées à des symptômes en rapport avec l’hypersécrétion
tumorale d’une hormone. On distingue dans cette catégorie plusieurs syndromes cliniques :
2.1. Le syndrome carcinoïde :
Il est la manifestation clinique caractéristique des TNE GI. Il s’agit le plus souvent d'une
tumeur neuroendocrine métastatique du jéjunum distal, de l'iléum ou du caecum. Il est dû à
l’action de substances vasoactives (sérotonine surtout mais aussi la bradykinine, l’histamine,
la substance P…) sécrétées par la tumeur et qui sont normalement dégradées au niveau du
foie. Ce syndrome n’est retrouvé que dans 2% à 5% de l’ensemble des TNE primitives. Ainsi
le syndrome carcinoïde s’observe surtout en cas de métastases hépatiques ayant atteint un
seuil critique de volume tumoral ou dans le cas d’une tumeur primitive (même sans
métastases) qui déversent directement leurs sécrétions dans la circulation systémique via la
veine cave inférieure court-circuitant le métabolisme et la dégradation hépatique.
Ce syndrome associe : (65)
Un flush cutané : c’est le symptôme le plus fréquent sous forme d’un érythème
paroxystique vasomoteur de la face, du cou et de la face antérieure du thorax
pouvant apparaître spontanément mais souvent déclenché par une émotion,
l’exercice, certains aliments ou la prise d’alcool.
Une diarrhée chronique de type motrice faites de selles impérieuses et liquides.
Plus rarement il s’agit de diarrhées par malabsorption,
Des douleurs abdominales : Il peut s'agir de coliques intestinales induites par
l'hyper motricité, elle-même source de diarrhée ; Les autres causes des douleurs
abdominales (obstruction intestinale, métastases hépatiques ou infarctus entéro-
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 27 -
mésentérique par ischémie ou fibrose) sont le fait de la tumeur primitive ou de ses
métastases et non pas du SC.
Un bronchospasme peut s’associer au flush dans certains cas, ou être induit par
une induction anesthésique il doit donc être prévenu avant tout geste opératoire.
2.2. Le syndrome de Zollinger Ellison : (SZE)
Les gastrinomes : sont des tumeurs habituellement duodéno-pancréatiques qui secrètent la
Gastrine. Cette hormone est responsable d’une hypersécrétion acide gastrique qui se
manifeste par un symptomatologie faite de (d’) (66)
Maladie ulcéreuse : sévère et récidivante, associant des ulcères de siège surtout
duodénal souvent multiples mais parfois unique.
Douleurs abdominales à type d’épigastralgies
Reflux gastro œsophagien
Nausée, vomissements
Troubles du transit, essentiellement diarrhée. Elle est liée à l’augmentation des
sécrétions digestives gastriques, bilio pancréatiques, duodéno-jéjunales induites par
l’hyperacidité intra-intestinale, mais également à la mal digestion (pH intra luminal
acide), à la malabsorption (jéjunite) et à l’accélération de la motricité intestinale.
Un amaigrissement,
Une œsophagite peptique est possible.
Le gastrinome est légèrement plus fréquent chez les hommes et est très probablement
diagnostiqué dans la cinquième décennie de la vie.(67,68)
L'universelle présentation du gastrinome est l'ulcère peptique (jusqu'à 75% des patients), la
diarrhée est également une caractéristique principale et peut occasionnellement représenter la
plainte principale du patient. Le gastrinome est principalement sporadique mais peut être une
composante d’une NEM1 dans 20% À 30% des cas. Le gastrinome est légèrement plus
retrouvés dans le pancréas (50% à 60%) que dans le duodénum (40% à 50%). Il est beaucoup
plus susceptible d'être malin (60% à 90% des cas) et des métastases hépatiques sont déjà
présentes au moment du diagnostic chez 50% des patients. (66,68)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 28 -
2.3. Le syndrome du somatostatinome :
Les somatostatinomes, constitués en majorité de cellules D, sont des tumeurs extrêmement
rares voire exceptionnelles, survenant plus souvent chez les hommes que chez les femmes
(69). La symptomatologie est faite d’une association de signes peu spécifique : diabète,
diarrhée avec stéatorrhée, lithiase biliaire, amaigrissement. De ce fait, le diagnostic
est probablement rarement évoqué. La tumeur est en général unique et peut être localisée soit
au niveau du : pancréas (70 % des cas) ou du duodénum (30% des cas). Les tumeurs
duodénales sont fréquemment de localisation péri-ampullaire, plus petites et moins souvent
métastatiques. Les somatostatinomes duodénaux sont découverts surtout devant des
symptômes dus à l’obstruction biliaire, le syndrome fonctionnel étant plus rarement
évocateur.(69,70)
Dans 50 % des formes duodénales, il existe une maladie de Von Recklinghausen. Les taux
plasmatiques de somatostatine sont très élevés dans les formes pancréatiques, ce n’est pas
toujours le cas dans les formes duodénales.
2.4. Les autres TNE fonctionnelles :
Il existe d’autre TNE GI fonctionnelles plus rares que celles précédemment décrites, il s’agit
des tumeurs sécrétant la GH ou ACTH responsables successivement d’une acromégalie et
d’un syndrome de Cushing ; ou encore de tumeurs sécrétant la calcitonine.
Trente-cinq cas de neurotensinomes (71) (tumeur sécrétant de la neurotensine) ont été publiés.
Ces tumeurs sont souvent associées à d’autres tumeurs fonctionnelles (SZE, VIPome) et il a
été évoqué que la sécrétion tumorale de neurotensine induise des symptômes à type de
diarrhée, flush, hypotension, palpitations et œdème.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 29 -
Il existe également un nombre de tumeurs nettement plus rares et responsables de syndromes
fonctionnels dont seulement quelques cas ont été rapportés ; il s’agit des tumeurs sécrétant
l’érythropoïétine responsable d’une érythroblastose (72), ou la rénine causant une
hypertension artérielle (73) les tumeurs sécrétant la GLP1 ou l’IGF2 se manifestent par des
hypoglycémies (74,75) ou encore les tumeurs responsables d’un syndrome de virilisation dû à
une sécrétion accrue de la LH ( luteniezing hormone) (76,77).
2.5. Les TNE non fonctionnelles :
Il est important de souligner que le terme « non fonctionnel » est un non-sens, car bien que
ces tumeurs ne soient pas responsable d’un syndrome de sécrétion hormonale spécifique, elles
sont néanmoins capables de sécréter des peptides c’est le cas du PP (polypeptide
pancréatique), la NSE, CgA, neurotensine et des sous-unités de l’hCG (béta ou alpha).
L’absence de présentation clinique évocatrice pourrait être à l’origine d’un retard
diagnostique favorisant le risque de développement de foyers tumoraux secondaires. (48)
Figure 6 : principaux syndromes hormonaux liés à l'hypersécrétion hormono -peptidiques par les TNE GI
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 30 -
Cependant, plusieurs études récentes montrent que les TNE non fonctionnelles sont de plus en
plus diagnostiquées à un stade précoce de la maladie avant l’apparition de métastases.
(50,78,79)
Par ailleurs, l'incidence des tumeurs neuroendocrines intestinales, fonctionnelles et non
fonctionnelles confondues, représentent 0,7% de toutes les autopsies, avec une incidence
clinique de 3cas / million. La plupart de ces tumeurs seraient des tumeurs non fonctionnelles.
(78)
Ces tumeurs sont révélées par un syndrome tumoral ou bien fortuitement au cours d’un
examen clinique ou radiologique.
Signes physiques :
L’examen physique au moment du diagnostic est souvent normal.
L’examinateur devra rechercher des signes en faveur d’un syndrome fonctionnel ou des
symptômes en rapport avec l’envahissement tumoral :
Une sensibilité abdominale.
Décoloration des conjonctives en rapport avec un syndrome anémique.
Un ictère en rapport avec une compression ou un envahissement des voies biliaire.
Une Masse abdominale témoin d’une tumeur évoluée
Hépatomégalie en rapport avec une localisation secondaire hépatique.
Ascite évoquant une maladie évoluée avec carcinose péritonéale.
Mise en évidence d’un ganglion de Troisier.
Un toucher rectal à la recherche d’une tumeur ou d’hémorragie.
Signes généraux :
L’altération de l’état général survient tardivement dans l’évolution des TNE et témoigne d’un
stade tumoral avancé. Elle se manifeste par une asthénie, une anorexie et/ou un
amaigrissement.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 31 -
Complications :
5.1. Les métastases :
Les principaux sites métastatiques sont : le foie (85 % au moment du diagnostic) (80), le
péritoine, l’os, les poumons, le cerveau.(81)
La présence de métastases hépatiques peut être responsable du syndrome carcinoïde (cf.
syndrome carcinoïde) mais également de signes liés à l’altération des fonctions hépatiques :
Insuffisance hépatocellulaire, hépatomégalie pierreuse, ictère choléstatique, hypertension
portale.
Les métastases péritonéales sous forme de carcinose péritonéal ou d’ascite réactionnelle.
Les localisations secondaires osseuses peuvent de manifester par des douleurs osseuses,
fractures pathologiques ou des signes en rapport avec une hypercalcémie.
Les métastases pulmonaires sont le plus souvent asymptomatiques, cependant, certains signes
à type d’hémoptysie, de toux chroniques ou encore de pneumonie peuvent se voir.
5.2. Hémorragies digestives :
Hautes ou basses, il peut s’agir d’hématémèse, mélénas ou de rectorragies selon le siège du
primitif.
5.3. Complications du syndrome carcinoïde :
5.3.1. La cardiopathie carcinoïde :
La cardiopathie carcinoïde est liée à l’épaississement fibreux de l’endocarde au niveau des
valvules cardiaques le plus souvent il s’agit de la valvule tricuspide et pulmonaire, se
manifestant par une insuffisance tricuspidienne et un rétrécissement pulmonaire et aboutissant
à une insuffisance cardiaque droite. L’atteinte gauche est plus rare et survient toujours après
celle du cœur droit. Cette cardiopathie est en corrélation directe avec l’importance de la
sécrétion de la sérotonine (ou 5HT) et la concentration urinaire du 5-HIAA.
L’échocardiographie couplé au Doppler est l’examen de référence pour le diagnostic de la
cardiopathie et permet de faire son suivi. (82)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 32 -
10–20% des patients présentant un syndrome carcinoïde ont déjà développé une cardiopathie
carcinoïde au moment du diagnostic. (48)
5.3.2. Fibrose péritonéale et rétro péritonéale :
Selon un mécanisme physiopathologique non complètement élucidé, mais probablement
proche de celui observé au niveau cardiaque, l’hypersécrétion de la sérotonine serait
responsable de complications fibrotiques. Une fibrose mésentérique rétractile, parfois
majeure, peut être responsable de douleurs abdominales et d’occlusion intestinale. Plusieurs
cas de fibrose rétro péritonéale, parfois associées à des complications rénales à type de
sténose urétérale et en conséquence une insuffisance rénale obstructives, ont également été
rapportées. (3)
5.3.3. Crise carcinoïde : (65)
Elle peut apparaître spontanément ou, le plus souvent, être déclenchée par une induction
anesthésique, une chimiothérapie systémique ou une chimioembolisation, un stress physique,
la palpation de la tumeur ou de ses métastases. Elle se manifeste par un flush intense et
généralisé qui peut persister plusieurs heures ; elle comporte des manifestations
cardiovasculaires (tachycardie, hypotension sévère ou hypertension rebelle au traitement,
arythmie) avec parfois une exacerbation de la diarrhée et d’intenses douleurs abdominales.
Des anomalies du système nerveux central sont habituelles, telles que les vertiges ou une
somnolence pouvant aller jusqu'au coma. La plupart de ces malades ont connu une
augmentation brutale et importante de l'excrétion urinaire de leur 5-HIAA, spontanée ou
provoquée. Cette crise doit être impérativement prévenue par l'injection d'Octréotide avant
toute anesthésie générale et avant le début d'une chimiothérapie ou d'une chimioembolisation.
5.3.4. Pseudo pellagre : (65)
Une pseudo pellagre peut survenir surtout en phase avancée de la maladie quand les apports
nutritionnels sont significativement réduits associé à une cachexie. Elle est due à l’utilisation
excessive du tryptophane alimentaire pour la synthèse de la sérotonine ce qui résulte en un
déficit en niacine. Les symptômes sont représentés par une dermatose caractéristique touchant
les zones exposées au soleil qui deviennent hyper pigmentées puis sèches, squameuses et
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 33 -
rugueuses au toucher. Une chéilite ou une stomatite sont souvent observées. S’y associent
également des poussées de douleurs abdominales ou diarrhées et des signes d’atteinte du
système nerveux central à type d’insomnie, amnésie, anxiété pouvant évoluer vers une
démence.
5.3.5. Occlusion intestinale aiguë :
Les TNE surtout de localisation iléale peuvent être responsables de symptômes obstructifs dus
à l’infiltration en profondeur de la paroi intestinale et le comblement de la lumière sous l’effet
de la masse tumorale. La symptomatologie occlusive peut également être la conséquence
d’une réaction fibreuse secondaire au syndrome carcinoïde. (70)
Elle se manifeste par un arrêt des matières et des gaz, un météorisme abdominal et à un stade
compliqué un abdomen aigu peut survenir.
Figure 7 : fréquence des métastases selon les différentes localisations des primitifs
VI. MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES :
Le diagnostic des TNE repose sur plusieurs éléments : la présentation clinique, les dosages de
marqueurs biologiques et l’apport anatomopathologique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 34 -
Le diagnostic biologique vise à rechercher d’éventuelles secrétions hormonales et vient
confirmer un syndrome fonctionnel clinique.
On distingue les marqueurs neuroendocrines généraux, qui sont souvent indispensables pour
affirmer le diagnostic de tumeur neuroendocrine et les marqueurs spécifiques qui permettent
de caractériser des produits de sécrétion (peptides et amines biogènes)
Les marqueurs généraux :
L’expression des marqueurs endocrines par les cellules tumorales témoigne de la conservation
du phénotype endocrine par les TNE-GI, tant sur le plan structural que fonctionnel. Parmi ceux-
ci, le marqueur le plus caractérisé et le plus utilisé pour le diagnostic et le suivi des TNE-GI est
La chromogranine A.
1.1. Physiopathologie :
La chromogranine A est une glycoprotéine soluble et acide faisant partie de la famille des
Granines qui comportent les chromogranines et sécrétogranines. On connaît actuellement six
types de Cg : CgA, CgB ou sécrétogranine I, CgC ou sécrétogranine II puis les sécrétogranines
III, IV, V et VI. Ces protéines sont synthétisées et stockées dans les granules des cellules
neuroendocrines où elles font partie des constituants de la matrice cellulaire. (19,20)
C’est la CgA que l’on dose car sa distribution est la plus ubiquitaire. Il s’agit en effet, d’une pro-
hormone. Elle donne naissance à de nombreux peptides actifs comme les chromacines, les
vasostatines, la parastatine, la pancréastatine et la catestatine (83).
Et elle représente le seul marqueur sérique général qui doit être dosé systématiquement (84)
puisque elle est exprimée et secrétée par différentes tumeurs primitives, elle est considérée, de ce
fait, comme un dénominateur commun aux différentes TNE.
1.2. Techniques de dosage :
Les plus anciens ont été des dosages compétitifs utilisant un anticorps polyclonal, les plus
récents des dosages immunométriques avec deux anticorps monoclonaux ou un anticorps
polyclonal associé à un monoclonal. Les traceurs sont radioactifs, enzymatiques ou luminescents
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 35 -
(85,86). La sensibilité est plus élevée avec les méthodes radioimmunologiques, mais la
spécificité est meilleure avec les méthodes immunoradiométriques (87).
En raison de l’importance des phénomènes de protéolyse que subit cette pro hormone, le choix
des anticorps conditionne les performances cliniques du dosage de la chromogranine (85).
L’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre la partie centrale de la molécule, qui serait
moins touchée par cette protéolyse, est d’une meilleure fiabilité.
1.3. Interprétation des résultats :
Le taux normal de chromogranine A doit être inférieur à 100 ng/ml. Il n’y a pas d’influence ni
de l’âge, ni du sexe.
1.4. Sensibilité et spécificité : (3)
La chromogranine A est le marqueur le plus sensible des TNE du tube digestif quelle que soit
leur localisation avec une sensibilité moyenne avoisinant 86%, elle est donc un argument de
valeur pour le diagnostic.
La sensibilité est corrélée au stade de la tumeur : elle va de 60 à 100% au stade métastatique
contre <50% au stade localisé ; mais aussi au volume tumoral et au caractère fonctionnel. En
effet, la sensibilité est plus élevée chez les patients ayant une tumeur volumineuse et/ou
hormonosécrétante.
La sensibilité de ce marqueur dépend également du siège de la tumeur primitive et des
sécrétions associées : elle est de 90% pour le gastrinome et inférieure à 60% pour
l’insulinome et les carcinomes neuro endocrines peu différenciés (88) (89,90). En général, la
sensibilité la plus élevée est retrouvée chez les patients présentant un syndrome carcinoïde
(TNE de l’intestin grêle) (84).
La sensibilité de ce marqueur peut être mise à mal dans plusieurs cas de figures puisque
certaines TNE-GI (peu différenciées et bien différenciées) perdent l’expression de la CgA
(grains de sécrétion en faible nombre ou activité sécrétoire trop intense).
Par ailleurs, la sensibilité est plus élevée avec les méthodes radio-immunologiques, mais la
spécificité est meilleurs avec les méthodes radio-immunologiques(87).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 36 -
Même si la chromogranine est un marqueur spécifique des cellules neuroendocrines
normales et tumorales ayant une bonne spécificité autour de 68% (de 68 à 100 %), son taux
peut être augmenté dans d’autres situations, il s’agit par exemple :
Toutes les tumeurs neuroendocrines extradigestives : les cancers pulmonaires à petites
cellules, les phéochromocytomes, les paragangliomes, les CMT
Les adénomes parathyroïdiens et hypophysaires
L’insuffisance rénale,
L’hypergastrinémie (qui entraîne une hyperplasie des cellules ECL gastriques).
La prise d’inhibiteur de la pompe à protons, même à faible dose, induisent également
une élévation de CgA
Plus rarement, prise de corticoïdes ou d’inhibiteurs de recapture de la sérotonine ont
été inculpés.
Les faux-négatifs sont dus aux phénomènes de protéolyse, à une faible taille tumorale et à la
prise d’analogues de la somatostatine.
Enfin, la CgA représente un marqueur intéressant pour le suivi des TNE parce qu’il existe
une corrélation entre le taux de chromogranine et le volume tumoral. Il semblerait aussi
qu’elle reflète la progression tumoral et la réponse au traitement (91).
Figure 8 : distribution des concentrations sériques de la CgA (ng/ml) selon les différentes pathologies
La ligne horizontale représente le seuil de positivité du dosage fixé à 100ng/ml.
Les témoins : sans pathologie connue
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 37 -
Les TNE :
- Groupe B : phéochromocytome
- Groupe C : cancer médullaire de la thyroïde
- Groupe D : tumeurs des ilots pancréatiques
- Groupe E : hyperparathyroïdies primaires
- Groupe F : gastrinomes
- Groupe G : TNE grêliques.
Les marqueurs spécifiques :
Une grande proportion de TNE-GI étant capable de synthétiser et/ou de sécréter une ou
plusieurs hormones, il convient d’établir un profil hormonal du patient porteur de la tumeur.
Ces dosages hormonaux dépendent de la présentation clinique (syndrome fonctionnel) ainsi
que du siège de la tumeur.
2.1. 5 HIAA : acide 5 hydroxy-indol-acétique :
Il s’agit d’un produit de dégradation de la sérotonine très spécifique des TNE du tube digestif.
La sérotonine est sécrétée par les tumeurs endocrines de l’intestin moyen (partie distale du
duodénum, jéjunum, iléon, caecum, appendice et côlon). Le dosage des 5-HIAA est d’ailleurs
recommandé pour ce type de tumeurs. (92)
2.1.1. Physiopathologie :
Le 5-HIAA est le produit du catabolisme de la sérotonine (5-HT ou 5-hydroxytryptamine),
elle-même synthétisée à partir du tryptophane. Cette synthèse a lieu dans le compartiment
cérébral, et dans le compartiment extra-cérébral, où sa demi-vie est d’une dizaine d’heures.
Ce compartiment est représenté essentiellement par les cellules entérochromaffines du tractus
digestif. La 5-HT est ensuite stockée dans le système nerveux, les cellules entérochromaffines
digestives et les plaquettes sanguines. Ces dernières ne la synthétisent pas, mais la fixent à
partir du plasma où les cellules entérochromaffines la libèrent.
La 5-HT est ensuite catabolisée au niveau hépatique, par une monoamine oxydase puis une
aldéhyde réductase, en 5-HIAA, lui-même éliminé finalement par le rein. Normalement moins
de 1% du tryptophane est catabolisé en 5-HT. Dans les TNE digestive, le métabolisme du
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 38 -
tryptophane est déséquilibré et dévié, aboutissant à une surproduction du 5-
hydroxytryptophane (5-HTP), du 5-HT et finalement du 5-HIAA (93).
2.1.2. Méthodes de dosage :
La sérotonine est dosée dans le sang total (numération de plaquettes indispensable). Le
prélèvement de sang total doit être impérativement effectué sur tube plastique hépariné. La
sérotonine peut également être dosée dans le plasma (sérotonine plasmatique). Dans ce cas, le
prélèvement doit être fait en présence d’une IMAO (inhibiteur de la monoamine oxydase).
Le 5-HIAA est dosé dans les urines de 24 h déproteinisées et filtrées. Plus récemment, une
technique de dosage sanguin a été mise au point (94). En effet, cette étude propose le dosage
plasmatique du 5-HIAA comme une alternative au dosage du 5-HIAA urinaire qui nécessite
un recueil des urines de 24h. Elle suggère aussi que la mesure du taux plasmatique du 5-
HIAA serait plus efficace au diagnostic des tumeurs carcinoïdes du tube digestif plutôt que le
dosage de la sérotonine sanguine.
Les dosages de 5-HT et 5-HIAA doivent être fait après 48 h de régime pauvre en tryptophane
et sérotonine (voir annexe), les résultats sanguins dépendent de la vitesse de centrifugation,
les résultats urinaires dépendent de la qualité du recueil des urines sur 24 h.
2.1.3. Interprétation des résultats :
Les valeurs normales :
– 5-HT sang total : de 0,10 à 1,50μm/l ;
– 5-HT urinaire : de 50 à 700 nm/24 h ou de 5 à 90 nm/mm créatinine ;
– 5-HIAA urinaire : de 5 à 45μm/24 h ou de 0,7 à 3,60μm/mm créatinine.
Une augmentation de l’un des 3 paramètres évoque la présence d’une tumeur
endocrine. (1)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 39 -
2.1.4. Sensibilité et spécificité :(1)
La sensibilité et la spécificité du 5-HIAA urinaire pour le diagnostic de TNE intestinale
sont respectivement de 50–70% et 90–100%, avec de meilleures performances
diagnostiques en cas de métastases hépatiques et de syndrome carcinoïde.(95)
Le 5-HIAA sanguin a une spécificité et une sensibilité respectivement de 89% et 97%,
mais ce n’est pas, pour l’instant, un dosage de routine.
2.2. Les autres marqueurs spécifiques de sécrétion :
L’existence d’un syndrome clinique évocateur d’une TNE fonctionnelle impose une
recherche biologique adaptée qui confirmera l’hypersécrétion hormonale.
Ainsi, devant un syndrome de Zollinger Ellison évoquant le gastrinome,
l’association d’une hypersécrétion acide et d’une hypergastrinemie, en basal
ou sous sécrétine confirme le diagnostic. Une condition est impérativement à
respecter au risque de fausser les dosages : Les IPP sont arrêtés au moins 5
jours avant le test et remplacés par un antagoniste des récepteurs H2 à forte
dose (ranitidine 300 mg toutes les 6 heures) jusqu’à 2 jours avant le test car
l’arrêt des IPP peut décompenser rapidement le SZE.
En fonction de la présentation clinique, le dosage du VIP, de la somatostatine,
du glucagon ou du PP sera demandé au cas par cas. Devant la suspicion
clinique d’un insulinome, un dosage de l’insulinémie, de la pro insuline
(peptide C ou β hydroxy-butyrate) avec dosage concomitant de la glycémie
seront réalisés. On peut avoir recours à l’épreuve de jeûne. Celle-ci est prévue
pour durer 72 heures et doit se dérouler en milieu hospitalier.
Récapitulation :(96) (3)
La CgA est le marqueur biologique le plus sensible pour les TNE du tube digestif
antérieur. Après au moins 7 jours (préférentiellement 14 j) d'arrêt d’un traitement par
inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (sauf en cas de syndrome de Zollinger-Ellison où
l’arrêt des IPP est interdit).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 40 -
Pour les TNE gastriques : selon le type de la tumeur, un dosage de la 5-HIAA, de la
gastrine avec une évaluation de la sécrétion acide sera effectué. Une FOGD est sera
obligatoirement réalisée, elle permettra de distinguer le type de tumeur (1,2 ou 3).
Pour les TNE de l’intestin moyen, seul le dosage du 5-HIAA est recommandé en plus de
la CgA. Il s’agit du dosage des 5-HIAA urinaires de 24 h sur 1 à 2 jours avec régime
approprié. Il est inutile dans les autres situations, sauf syndrome carcinoïde. Le dosage de
la sérotonine ne doit plus être fait en raison de faux positifs.
La plupart des TNE de l’intestin postérieur ne sont pas fonctionnelles et sont
habituellement négatives pour la CgA, par contre, elles expriment une autre protéine de la
même famille, la chromogranine B, peu utilisée en pratique courante. Le dosage de la
CgA seul est suffisant pour détecter les rares cas fonctionnels et/ou les tumeurs très
volumineuses.(2)
VII. INVESTIGATIONS MORPHOLOGIQUES
Imagerie conventionnelle :
La plupart des TED sont de petite taille, difficilement perceptibles par l’imagerie
conventionnelle. Celle-ci peut montrer : 1) l’infiltration de la paroi intestinale visualisée sous
forme d’épaississement localisé voire d’obstruction de la lumière ; 2) l’infiltration du
mésentère par la fibrose réalisant une image d’angulation, une rétraction ou une torsion des
anses digestives ; 3) l’envahissement ganglionnaire, les métastases hépatiques ou extra
hépatiques qui parfois semblent isolées.
1.1. Echographie :
Elle ne garde une place que dans la détection des métastases hépatiques et ganglionnaires.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 41 -
1.2. TDM :(97)
C’est l’examen de base, elle permet d’apprécier la diffusion de la maladie et son évolution
(98,99).
Elle détecte les lésions primitives dans 20 % à 70 % des cas : Elle montre typiquement une
tumeur hypodense devenant hyperdense après injection du produit de contraste en rapport
avec le caractère hypervasculaire des TNE.
Elle permet aussi la détection des métastases ganglionnaires abdominales dans 46%, les
métastases hépatiques dans 46% à70 et les métastases osseuses dans 10% des cas. Elle doit
être réalisée sur deux temps : un temps artériel tardif (30 sec) puis portal (70 sec) car les
tumeurs bien différenciées - très vascularisées – se rehaussent au temps artériel tardif.
Figure 9 : coupe axiale TDM avant injection du produit de contraste montrant une masse inter pancréatico-duodénale
bien limitée de contours réguliers mesurant 30/40mm. Aspect en faveur d’une origine duodénale de la masse.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 42 -
Figure 11: coupe TDM axiale montrant un
processus tumoral sur la petite courbure
gastrique rehaussé après injection du
produit de contraste.
Figure 12 : Tumeur carcinoïde typique associant masse mésentérique avec épaississement pariétal circonférentiel
ischémique des anses (flèche). Fibrose majeure étendue aux feuillets mésentériques iléaux.
Figure 10 : coupe axiale TDM de la même tumeur qui est fortement
rehaussée après injection du produit de contraste.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 43 -
1.3. IRM :
L’IRM a de meilleures performances dans la détection, des métastases osseuses et des
métastases hépatiques (99).
L’angioTDM et l’angioIRM ont supplanté l’angiographie plus invasive. La vascularisation
des lésions et surtout les rapports de la masse tumorale avec les branches artérielles,
principalement celles de l’artère mésentérique supérieure doivent toujours être appréciés en
préopératoire. L’extension mésentérique est cotée en 4 stades en fonction de l’atteinte distale
(stade I), proximale (stade II), tronculaire (stade III) ou rétropéritonéale avec atteinte des
branches jéjunales situées à gauche de l’axe mésentérique (stade IV) (100,101).
Figure 13 : coupe axiale d'IRM en T2 montrant une lésion duodénale supérieure comprimant la vésicule biliaire,
arrivant au contact du segment 6 hépatique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 44 -
Figure 14 : coupe axiale d'IRM en T2 montrant une lésion duodénale inférieure marquant une empreinte sur D2 à
droite, sur la tête du pancréas à gauche et sur le pédicule rénal en arrière.
Figure 15 : TNE duodénale envahissant la convergence
biliaire Figure 16 : bili IRM d'un CNE duodénal envahissant
la convergence biliaire
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 45 -
Figure 17 : coupe frontale et axiale d'une bili IRM d'un processus venant de D2 entrainant un envahissement de la
convergence biliaire avec dilatation des voies biliaires d’amont et une infiltration vasculaire (tronc porte et artère
hépatique).
1.4. Enteroscanner :
Il a supplanté les transits à la baryte ou aux hydrosolubles et les techniques de reconstruction
permettent une meilleure détection des lésions intestinales, principalement du grêle,
difficilement accessibles à l’endoscopie.
1.5. L’échographie cardiaque :
Une échographie cardiaque s’impose devant des métastases hépatiques ou une TNE de
l’intestin grêle sécrétant la sérotonine ou devant un syndrome carcinoïde clinique, pour
évaluer la fonction cardiaque d’autant plus si une intervention chirurgicale est prévue (82).
Endoscopie :
Elle un double intérêt : diagnostique et thérapeutique
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 46 -
2.1. FOGD :
Les lésions de l’intestin antérieur sont accessibles à l’endoscopie haute.
a) Les TNE œsophagiennes sont préférentiellement situées au tiers inférieur de
l’œsophage.
b) Les TNE gastriques se présentent sous forme d’une petite lésion sous muqueuse,
rosée ou jaune, au centre parfois ulcéré, souvent multiple et prédominant au fundus
en cas de gastrite atrophique, entourée d’une hyperplasie muqueuse, si elle
s’intègre dans le cadre d’une NEM1, ou unique, supra centimétrique et invasive, si
elle est sporadique (100). L’endoscopie permet aussi de faire des biopsies
multiples dont l’analyse anatomopathologique permet de préciser s’il s’agit d’un
ECL-ome de type 1,2 ou 3.
c) Les TNE duodénales se présentent sous forme d’une masse sous muqueuse, ou
parfois d’une lésion polypoïde ou ulcérée en surface. Elles se situent
majoritairement dans le bulbe, le 2e duodénum ou la papille (102).
2.2. Rectosigmoïdoscopie/ coloscopie :
Les lésions de l’intestin postérieur prédominent au rectum et sont facilement explorées par
rectosigmoïdoscopie. Toutefois, compte tenu du fait qu’elles s’associent à un adénocarcinome
colique dans 20 % des cas, une coloscopie doit toujours être effectuée. Ces tumeurs sont en
général petites, mobiles, sous muqueuses, polypoïdes ou sessiles. L’aspect endoscopique peut
se limiter à un simple épaississement sous muqueux, responsable de rectorragies
2.3. Echoendoscopie :
Elle améliore la détection des lésions gastriques et duodénales, petites et sous muqueuses, et
permet d’évaluer l’envahissement pariétal et locorégional.
Pour les TNE rectales, le taux de détection de l’échoendoscopie atteint 90 % (103).
2.4. Vidéo capsule :
La sensibilité de la capsule endoscopique est de 42 % à 76 %. La capsule permettrait de
découvrir dans 66 % des cas des TNE GI non détectées par les examens fonctionnels ou
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 47 -
morphologiques standards. Le taux de détection de la capsule est de 90 % lors d’exploration
complète du grêle qui est possible seulement dans 67 % des cas. Mais ses indications sont
extrêmement limitées du fait du risque d’incarcération.
Imagerie fonctionnelle :
L’imagerie fonctionnelle est fondée sur l’expression membranaire de récepteurs spécifiques et
la capacité de stockage intra vésiculaire des cellules endocrines.
Les examens scintigraphiques apportent des informations complémentaires à celle de
l’imagerie conventionnelle notamment par une étude du corps entier.
3.1. Scintigraphie à l’111In-octréotide :
Les cellules endocrines expriment à leur surface des récepteurs (sstR) ayant une forte affinité
pour la somatostatine. Il existe 5 récepteurs à la somatostatine, nommés sst1 à sst5.
Les TNE expriment tous les sstR, mais dans plus de 80 % l’expression de sst2 est
prédominante (104,105). La forte affinité des sstR pour la somatostatine permet donc de
localiser les tumeurs endocrines.
Cependant, la demi-vie courte de la somatostatine native (demi-vie intraveineuse de 3 min) a
imposé la mise au point d’analogues à demi-vie plus longue. Deux analogues sont
actuellement utilisés en routine : l’octréotide et le lanréotide.
L’octréotide ne se lie quasi-exclusivement qu’aux sst2 et 5. Il peut être couplé à divers
radionucléides. Le plus utilisé est le DTPA (acide dietylène-triamine-penta-acétique) marqué
à l’indium 111(111In).
Les scintigraphies par injection intraveineuse de 111In-DTPA octréotide « octréoscan », sont
actuellement la meilleure méthode de détection des TNE digestives. L’acquisition planaire ou
par tomographie est effectuée 24h à 48h après l’administration du produit radio-
pharmaceutique. La thyroïde, le foie, la rate, les reins, l’hypophyse accumulent de manière
physiologique le radiotraceur.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 48 -
La sensibilité et la spécificité de l’Octréoscan sont évaluées respectivement à 90% et 86%, le
taux de détection étant de 84 % (63,103) .
Les TNE digestives fonctionnelles sont toutefois mieux détectées que les TNE non
fonctionnelles, avec des taux de détection estimés respectivement à 82% et 73% (98). La
détection de l’envahissement ganglionnaire ou des métastases à distance est cependant moins
bonne, respectivement 48 % et 67 %.
Les faux négatifs sont dus à une acquisition trop rapide, une acquisition exclusivement
planaire, avec une caméra ne permettant pas de tomographie, une lésion trop petite, ou
n’exprimant pas de sstR permettant le couplage de l’octréotide.
Un traitement par analogue de la somatostatine diminue la fixation splénique, mais les TNE
digestives sont détectables malgré une diminution de l’intensité du marquage.
Les faux positifs sont générés par d’autres tumeurs tels que les granulomes, ou les maladies
auto-immunes.
3.2. PET-scan :(63)
Le principe du PET-scan est fondé sur le métabolisme accéléré des cellules tumorales qui
absorbent plus de glucose que les cellules normales. Plusieurs traceurs peuvent être utilisés.
Le 2-déoxyglucose (2-DG) a été le premier utilisé. C’est un analogue du glucose, non
métabolisable qui pénètre dans les cellules par les transporteurs du glucose et s’y accumule.
Marqué au fluor 18, le 2-DG devenu 18F (2)-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18-FDG), il peut alors
être détecté par une gammacaméra adaptée à la détection des positons par coïncidence.
Deux traceurs semblent plus spécifiques des TNE digestives : 1) le 5-hydroxytryptophane
marqué au carbone 11 (11C-5-HTP) qui est un métabolite de la sérotonine capté
préférentiellement par les TNE sécrétant de la sérotonine et ; 2) la dihydroxyphenylalanine
(DOPA) marquée au 11C pour la forme lévogyre (L-DOPA) ou au 18F.
Le taux de détection du FDG PET pour les TNE digestives est en moyenne de 50 %, et
la sensibilité de 30 %. En fait plus la TNE est indifférenciée et agressive, meilleur est
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 49 -
le taux de détection (106). La spécificité du FDG est médiocre, plusieurs sites pouvant
le fixer soit de façon physiologique soit parce qu’ils sont siège d’une atteinte
inflammatoire ou infectieuse.
Le taux de détection du 11C-5-HTP PET scan est d’environ 95 %. Ce traceur visualise
dans 58% des cas plus de lésion que l’octréoscan ou la tomodensitométrie. Le taux de
faux négatif est de 7 %. Ses performances seraient semblables aux autres examens
pour la détection de l’envahissement ganglionnaire des chaînes abdominales (100 %)
et des métastases hépatiques même infra centimétriques (77%). En revanche, il ne
détecte que 30% des métastases osseuses (107).
La sensibilité du 18F-DOPA PET scan semble meilleure que celle de la TDM pour la
détection de la TNE GI primitive : 88 % contre 25 %, et de l’envahissement
ganglionnaire : 87 % contre 62 %, mais pas pour la localisation des autres foyers
métastatiques : 32 % pour le 18F-DOPA contre 97 % pour la TDM (108). La 11C-L-
DOPA semble offrir les mêmes résultats.
Figure 18 : comparaison de l'efficacité entre l'octréoscan et le PET scan
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 50 -
La figure 18 représente la comparaison entre l’efficacité de l’octréoscan et le PET scan chez
une patiente de 56 ans, ayant une TNE grêlique G2 évoluant depuis 10 ans et qui est connue
porteuse de métastases hépatique et d’une carcinose péritonéale. La figure (A) ; octréoscan a
révélé uniquement les métastases hépatiques. Alors que le PET scan avec 68GA DOTATATE
(B) réalisé 1 mois plus tard a mis en évidence l’existence d’une extension lymphatique sus et
sous diaphragmatique avec une atteinte pleurale et des métastases osseuses. Durant la période
séparant les deux examens radiologiques, la maladie était stable tant sur le plan clinique que
para clinique.
3.3. Scintigraphie à la 123I-MIBG :
La MIBG (méta-iodobenzylguanidine) est un analogue d’un précurseur des amines, captée par
les cellules neuroendocrines et stockée dans leurs vésicules. Les TNE GI concentrent la
MIBG dans 70 % des cas (109). Le taux de détection et la sensibilité sont respectivement à 50
% et 76 %(103).
Pour la détection des TNE GI, l’octréoscan a une meilleure sensibilité que la MIBG, 76 %
contre 50 % (110). Toutefois le couplage des 2 scintigraphies, octréoscan et MIBG, améliore
la sensibilité de détection des TNE digestives, celle-ci atteignant alors 95 % (111).
3.4. Scintigraphie osseuse :
Scintigraphie osseuse au 99mTc MDP est actuellement l’un des examens les plus performants
pour détecter la diffusion osseuse des TNE digestives, sa sensibilité est de 90%. En
comparaison, la sensibilité de la radiographie standard est de 44 %, celle de l’octréoscan 60 %
et celle de l’IRM 100 %.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 51 -
Fusion d’images :
La fusion d’image consiste à superposer les données de l’imagerie fonctionnelle (FDGP et
octréoscan) et celles de l’imagerie conventionnelle (TDM ou IRM) et permet d’améliorer
sensiblement les seuils de détection :
- 100 % pour l’octréoscan couplée à la TDM,
- 99 % pour 18F-DOPA-PET couplée à la TDM ou l’IRM,
- 95 % pour la MIBG couplée à l’octréoscan (101).
Recommandations pour l’exploration des TNE :(96)
5.1. Cas dans lesquels les explorations complémentaires sont
inutiles :
TNE appendiculaires et rectales bien différenciées G1 < 1 cm (T1a – classifications
TNM) si la résection a été totale
TNE fundiques bien différenciées G1 < 1 cm (T1) dans un contexte de gastrite
atrophique fundique chronique : les explorations tumorales sont inutiles car il s’agit de
tumeurs bénignes, même si elles sont nombreuses. En revanche, des explorations
complémentaires et un suivi sont nécessaires pour la maladie sous-jacente (notamment
maladie de Biermer).
5.2. Examens morphologiques initiaux :
TDM abdomino-pelvienne avec un temps artériel tardif (30 sec) puis portal (70-90 sec)
car, certaines tumeurs bien différenciées très vascularisées ne sont visibles qu’à la phase
artérielle de l’injection
TDM thoracique si tumeur métastatique, localement avancée ou de site primitif inconnu
ou en cas de NEM1 ou de point d’appel clinique
L’IRM est plus sensible que la TDM pour la détection des métastases hépatiques et
osseuses ; elle doit comporter des séquences de diffusion performantes pour la détection
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 52 -
des métastases de petite taille. Une IRM hépatique est recommandée en association au
scanner TAP lors du bilan initial afin de faire un bilan exhaustif d’une éventuelle atteinte
hépatique et d’évaluer au mieux la stratégie thérapeutique. Cette IRM sera au mieux
abdomino-pelvienne.
Échoendoscopie pour les tumeurs paraissant résécables de siège du duodénal et
pancréatique ainsi que pour les TNE gastriques et rectales de plus de 1 cm
TNE bien différenciées :
- Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan®). TEP-FDG si
Octréoscan® négatif et taille tumorale > 1 cm, ainsi que pour les TNE avec indice de
prolifération (Ki 67) élevé (seuil non parfaitement défini : > 10 %)
- TNE du grêle : TEP-F-Dopa si Octréoscan® négatif et/ou si bilan précis nécessaire,
notamment en préopératoire ou en cas de suspicion de récidive, de résection/curage
incomplet (notamment en cas de découverte fortuite et de chirurgie en urgence), car
elle est plus sensible (disponibilité limitée et coût). Elle est obligatoire dans les rares
indications de transplantation hépatique
- TNE iléale : iléocoloscopie à la recherche d’un cancer du côlon (augmentation du
risque) et de TNE iléales multifocales, présentes dans 20 à 30 % des cas
- Syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) : gastroscopie avec examen attentif du
duodénum (recherche de gastrinomes) et du fundus avec biopsies fundiques
(hyperplasie des cellules ECL et TNE fundiques de type 2)
En cas de métastases hépatiques : recherche systématique de métastases extra hépatiques,
notamment osseuses et d’adénopathies médiastinales, d’autant plus que la résection
chirurgicale des métastases semble possible : TDM thoracique et IRM du rachis (ou IRM
corps entier)
En cas de métastases hépatiques neuroendocrines avec primitif inconnu : si
appendicectomie antérieure, vérifier l’absence de TNE appendiculaire sur le compte rendu
anatomopathologique ; échoendoscopie de la région duodéno-pancréatique, gastroscopie
avec examen attentif du duodénum et de la papille, coloscopie avec iléoscopie (les TNE
iléales peuvent être détectées à l’iléoscopie), entéroscanner; l’existence d’un paquet
ganglionnaire mésentérique est très en faveur d’une TNE du grêle ; penser à un primitif
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 53 -
non digestif (TDM thoracique calcitonine sérique et ACE[carcinome médullaire de la
thyroïde]) ; éliminer un paragangliome ou un phéochromocytome.
VIII. ETUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE :
L’apport de l’anatomopathologie est crucial en ce qui concerne les TNE GI puisqu’elle
permet :
La confirmation de la nature neuro endocrine de la tumeur sur la base
d’arguments morphologiques et immunohistochimiques.
L’établissement du grade, essentiel à l’évaluation du risque évolutif.
La classification histopronostique de la tumeur selon les recommandations de
l’OMS.
L’évaluation du stade évolutif selon la classification TNM.
(3) (70,112) (113,114)
Modes de prélèvements :
Ils dépendent de la localisation de la tumeur, il peut s’agir d’une
Biopsie écho-guidée ou scanno-guidée, ou par voie endoscopique
D’une pièce opératoire,
Voire d’une aspiration à l’aiguille fine,
Puisque tous les critères de classification utiles peuvent être obtenus sur la plupart de ces
échantillons.
1.1. Techniques d’études :
1.1.1. Etude macroscopique :
Le recueil des données macroscopiques doit être méthodique et minutieux.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 54 -
De nouvelles incisions sont pratiquées de façon à obtenir des tranches régulièrement
parallèles d’un à deux millimètres d’épaisseur.
Il est nécessaire de préciser l’aspect des contours, la couleur, la consistance, le degré
d’hétérogénéité de la tumeur. Les zones d’hémorragies ou les zones de nécrose doivent être
repérées et quantifiées.
Les rapports avec les tissus avoisinants et les structures anatomiques normales doivent être
notés. On évaluera également la marge minimale de sécurité et sa topographie. Le nombre de
prélèvements à effectuer pour l’examen microscopique varie suivant la taille et l’aspect
macroscopique de la tumeur.
Figure 19 : aspect macroscopique d'un CNE gastrique (pièce de gastrectomie).
1.1.2. Etude microscopique :
Après préparation et fixation des prélèvements :
L'examen au faible grossissement : renseigne sur la taille, le siège de la tumeur, ses
rapports avec les tissus normaux, sa cellularité et ses contours.
L’examen au faible et au moyen grossissement apportera des informations sur l’aspect des
cellules, le type d'architecture, le type de stroma, l’aspect de la vascularisation et la
présence ou non de nécrose.
L'examen au fort grossissement apporte lui aussi des informations importantes. Il permet
souvent de préciser le degré et le type de différenciation par l'examen attentif du
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
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cytoplasme et du noyau. Cet examen permettra également d'apprécier l'activité mitotique et
la mise en évidence éventuelle de mitoses atypiques.
Il permet également, un examen attentif des noyaux en s'attachant à leur taille, à leurs
contours, à l'aspect de la chromatine et à la présence et à l'aspect de nucléoles.
A ce stade et sur la base de critères morphologiques, le diagnostic d’une TNE est aisé si
elle est bien différenciée et d’aspect typique (voir plus bas).
Figure 20 : TNE peu différenciée, coloration à l'Hématoxyline éosine
1.2. Mise en évidence des cellules neuro endocrines :
1.2.1. Histochimie et techniques d'imprégnation
argentique :
Elles ont été utilisées très largement pour caractériser les cellules neuroendocrines qui sont
rarement visibles, lorsqu'elles sont isolées, sur les colorations usuelles.
L'argentaffinité, c’est-à-dire la capacité de ces cellules de réduire les sels d’argent sans
apport de réducteur extérieur. Elle est mise en évidence par la réaction de Fontana-Masson
et est liée à la présence de sérotonine.
L'argyrophilie est mise en évidence par la réaction de Grimelius en particulier. Elle traduit
la capacité des cellules endocrines à réduire les sels d’argent en présence d’un réducteur
extérieur. Beaucoup plus sensible que la réaction d'argentaffinité, elle est liée à la présence
des chromogranines.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 56 -
Ces techniques sont nettement moins utilisées depuis l’avènement de
l’immunohistochimie.
1.2.2. Microscopie électronique :
Technique de moins en moins utilisée compte tenu de la lourdeur de la technique et du son
cout. Elle est citée ici à titre informatif.
Elle permet de distinguer les cellules et les tumeurs du système neuroendocrine en raison de
la présence de granules sécrétoires : ceux-ci ont une membrane et un corps dense central
dont l'aspect est variable en fonction du type cellulaire. Les cellules neuroendocrines
contiennent également des petites vésicules claires analogues aux vésicules synaptiques des
neurones.
1.2.3. Immunohistochimie (IHC) :
C'est la technique la plus couramment utilisée pour mettre en évidence les cellules
neuroendocrines normales ou pathologiques et pour en caractériser les sécrétions. Cette
technique est basée sur une réaction spécifique antigène-anticorps utilisant des anticorps
mono ou polyclonaux conjugués à une substance fluorescente ou à une enzyme qui réagit
avec son substrat en donnant une coloration facile à voir au microscope optique en lumière
blanche ou ultraviolette. Ces techniques sont effectuées sur coupes en paraffine ou à
congélation.
On distingue les marqueurs neuroendocrines généraux, qui sont souvent indispensables pour
affirmer le diagnostic de tumeur neuroendocrine (TNE) et les marqueurs spécifiques qui
permettent de caractériser des produits de sécrétion (peptides et amines biogènes)
1.2.4. Marqueurs neuroendocrines généraux :
Ils peuvent être regroupés en grandes catégories, de spécificité variable.
Marqueurs associés aux granules de sécrétion
Les chromogranines A, B, C, sont des protéines solubles qui font partie des constituants de
la matrice des grains de sécrétion de la plupart des cellules neuroendocrines.
La chromogranine A est un marqueur très spécifique des cellules neuroendocrines
normales et tumorales. Toutefois le marquage observé dépend du contenu en granules de la
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 57 -
cellule. Ce qui explique le manque de sensibilité dans l'identification de certaines TNE très
peu différenciées où la CgA est souvent indétectable. Elle est, par contre, excellente dans
la grande majorité des TNE GI bien différenciées, où elle est fortement exprimée ; à
l’exception de certains sous-groupes particuliers comme certaines TNE de l’appendice et la
plupart des TNE rectales, qui sont habituellement négatives pour la chromogranine A, alors
qu’elles expriment une autre protéine de la même famille, la chromogranine B, peu utilisée
en pratique courante.
Marqueurs associés aux petites vésicules
Représentés par la synaptophysine est une glycoprotéine membranaire. Son expression est
indépendante de celle des autres marqueurs neuroendocrines. Elle ne dépend pas, non plus,
du contenu de la cellule en grains de sécrétion. La synaptophysine a l’intérêt d’être plus
sensible que la chromogranine A : c’est alors le marqueur le plus sensible de
différenciation neuroendocrine. Elle est en particulier habituellement exprimée par les
tumeurs neuroendocrines peu différenciées. En revanche, elle est moins spécifique que la
chromogranine A et peut être exprimée par d’autres tumeurs endocrines, comme les
tumeurs cortico-surrénaliennes et les tumeurs endocrines gonadiques, par certaines tumeurs
épithéliales comme les tumeurs pseudo papillaires et solides du pancréas et par des
tumeurs d’origine nerveuse.
Protéines membranaires :
La plus connue est la N-CAM (Neural Cell Adhesion Molecule) qui est une molécule
d'adhérence (reconnue par les anticorps anti-CD 56) présente sur la plupart des cellules
neuroendocrines normales et exprimée par la plupart des TNE. Ce marqueur doit
cependant être interprété avec beaucoup de précaution : les anticorps anti-N-CAM
reconnaissent en effet les membres d’une famille de protéines dont les formes normales
sont typiques des cellules nerveuses et neuroendocrines, mais dont des formes anormales
peuvent être exprimées par n’importe quel carcinome agressif d’où un manque important
de spécificité. Les recommandations européennes insistent donc sur le fait qu’un
diagnostic de différenciation neuroendocrine ne doit pas être porté sur une expression
membranaire isolée de N-CAM, ce marqueur étant insuffisamment spécifique (115).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 58 -
L’utilisation de la N-CAM doit donc être limitée à confirmer la différenciation
neuroendocrine d’une tumeur exprimant un seul des deux marqueurs de première
intention, synaptophysine ou chromogranine A.
Marqueurs cytosoliques :
Ils sont représentés essentiellement par la PGP 9.5 et la NSE (Neuron Specific Enolase), qui
est le plus ancien des marqueurs neuroendocrines. L'inconvénient de ce marqueur est son
manque de spécificité, puisque de nombreuses cellules et tumeurs non neuroendocrines
peuvent être marquées par un anticorps anti-NSE, des isomères de la NSE étant présents dans
divers types de cellules normales et tumorale. L’utilisation de la NSE est fortement
déconseillée par les recommandations internationales en raison de son absence totale de
spécificité (116).
Figure 21 : les marqueurs généraux des cellules endocrines
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
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Figure 22: IHC : marquage positif à la synaptophysine.
Figure 23: IHC : marquage positif à la CD56 Figure 24 : IHC : marquage positif à la CgA
1.2.5. Marqueurs spécifiques :
La plupart des amines et peptides sécrétés par les cellules neuroendocrines normales et par
les TNE peuvent être détectés par IHC. Ces anticorps permettent d'identifier la forme
active des peptides, mais aussi des régions variées des molécules précurseurs, les TNE
pouvant synthétiser des formes moléculaires anormales des hormones. De nombreuses
tumeurs produisent plusieurs peptides ; cependant il existe le plus souvent une sécrétion
prédominante, qui n'est pas toujours symptomatique. L'IHC permet de détecter ou de
confirmer l'existence d'une sécrétion ectopique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 60 -
Tableau 2 : les différentes sécrétions peptidiques des TNE qui peuvent servir de marqueurs biologiques pour le
diagnostic
L’étude immunohistochimique prend tout son intérêt lorsque le diagnostic morphologique est
difficile, c’est le cas des formes peu différenciées par exemple, où elle permet de confirmer la
nature neuroendocrine d’une prolifération tumorale. Cette étude est cependant recommandée
dans tous les cas, même si le diagnostic morphologique est évident, pour apporter la preuve
objective de la nature neuroendocrine de la lésion.
La chromogranine A et la synaptophysine sont les marqueurs à utiliser en première intention
selon les dernières recommandations (116) (117,118). En effet, s’ils sont positifs, ils sont
suffisants pour affirmer le diagnostic de TNE GI. L’utilisation des autres marqueurs
neuroendocrines disponibles n’est pas justifiée en première intention.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 61 -
1.3. Etude anatomopathologique selon la différenciation :
1.3.1. TNE bien différenciées :
Elles présentent des caractéristiques morphologiques typiques qui rendent leur identification
facile.
- Une architecture le plus souvent lobulaire ou trabéculaire,
- Les cellules tumorales sont monomorphes, de taille moyenne,
- Le cytoplasme est abondant avec des limites cytoplasmiques nettes
- Les noyaux sont ovoïdes ou arrondis, à chromatine fine « poivre et sel », comportant
un ou plusieurs petits nucléoles bien visibles
- Le stroma est typiquement hyper vasculaire (118)
1.3.2. Carcinome peu différenciée à petite cellules :
Dans cette forme, les cellules sont petites, à cytoplasme peu abondant et basophile ; les
noyaux sont allongés, à chromatine très fine, sans nucléole visible. Il existe des signes
d’agressivité tumorale : mitoses nombreuses, foyers d’apoptose, plages de nécrose tumorale
parfois très étendue. Ces tumeurs sont retrouvées plus fréquemment au niveau du poumon et
plus rarement au niveau du tube digestif.
1.3.3. Carcinome neuroendocrine à grande cellules :
Ces tumeurs sont constituées de cellules d’assez grande taille, polygonales ou fusiformes. Le
cytoplasme est abondant et éosinophile. Le rapport nucléocytoplasmique est bas. La
chromatine est grossièrement granuleuse, les nucléoles sont toujours présents et parfois
proéminents et le nombre de mitoses est toujours élevé. Cette variété de TNE est caractérisée
par la présence constante de nécrose, souvent en larges foyers. Leur identification a été
beaucoup plus lente dans le tube digestif et le pancréas : malgré leur entrée dans la
classification OMS de 2010, leurs critères de diagnostic restent mal définis et leur spectre
morphologique réel reste à évaluer de manière exhaustive (117).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 62 -
1.3.4. Carcinome neuroendocrine mixte :
Est définit par l’association de deux contingents tumoraux morphologiquement différents dont
l’un présente une différenciation neuroendocrine.
Chacun de ces contingents présente une différenciation et un aspect variable. L’appendice est
la localisation la plus fréquente de ces carcinomes, ils associent un contingent endocrine bien
différencié et un contingent exocrine d’aspect variable. (Exemple des « goblet cell carcinoids
» qui sont des tumeurs mixtes adénocarcinoïdes).(120)
L’estomac, le colon et le rectum sont des localisations non exceptionnelles de ces TNE.
1.4. Anatomopathologie selon la localisation tumorale :
1.4.1. TNE de l’œsophage :
Elles sont très rares représentent seulement 0.05% des NEN GI. Localisées sur la moitié
inférieure du segment œsophagien, elles sont souvent de grande taille supérieure à 4cm.
1.4.2. TNE gastriques :
L’estomac est l’un des rares cites où l’histoire naturelle des tumeurs est connue et les étapes
précoces de la tumorigenèse sont bien décrites du point de vue morphologiques. Les plus
fréquentes des tumeurs endocrines gastriques sont les tumeurs à cellules Entérochromaffines-
like (ECL), développées en muqueuse fundique ; les autres types sont rares. Il existe trois
grands types de tumeurs à cellules ECL.
Les TNE à ECL de type 1 :
Elles se développent dans un contexte de gastrite chronique atrophique. L’atrophie de la
muqueuse gastrique provoque une diminution de la sécrétion acide gastrique une
stimulation supra-physiologique des cellules à gastrine de l’antre une hypergastrinemie
chronique prolifération des cellules ECL dans la muqueuse fundique : cette
prolifération, d’abord réactionnelle, favorise l’émergence de clones néoplasiques.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 63 -
Les TNE gastriques de type I sont habituellement de petite taille (< 1 cm) et se présentent
comme des formations polypoïdes multiples et multicentriques disséminées dans la partie
haute de l’estomac. À l’examen histologique, elles correspondent à des tumeurs endocrines
bien différenciées, le plus souvent localisées, superficielles et non invasives. Elles sont
formées de cellules ECL, sécrétant de l’histamine et exprimant les marqueurs
neuroendocrines habituels.
La muqueuse fundique est siège d’une gastrite chronique atrophique, habituellement avec
métaplasie intestinale, et montrent la présence quasi constante d’une hyperplasie des cellules
ECL. Cette hyperplasie est de degré variable : elle est d’abord linéaire ou simple, puis
nodulaire ou adénomatoïde isolés dans le chorion de la muqueuse, voire dans la musculaire
muqueuse ou même, la sous-muqueuse (voir tableau).
Le passage du stade hyperplasique au stade néoplasique se traduit par des lésions de dysplasie
sous la forme de nodules mesurant quelques millimètres et dépourvu d’un stroma propre. Ces
lésions ne sont pas visibles en endoscopie et sont donc découvertes fortuitement au décours
d’une biopsie.
L’évolution des tumeurs endocrines de type I est le plus souvent favorable : ces lésions sont
exceptionnellement invasives et métastatiques nécessitant, de ce fait, une attitude
conservatrice, incluant des gestes de résection locale en cas de lésion compliquée, notamment
hémorragique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 64 -
Tableau 3 : types d'hyperplasie endocrine de la muqueuse fundique et critères diagnostiques
TNE à ECL de type 2 :
Elles sont associées à un syndrome de Zollinger-Ellison, provoqué par une hypergastrinémie,
secondaire à un gastrinome duodénal ou pancréatique (survenant le plus souvent dans un
contexte de NEM1). Il s’agit de tumeurs à cellules ECL, similaires par leur présentation
morphologique et histologique aux tumeurs endocrines gastriques de type I. La principale
différence se trouve dans la muqueuse non tumorale : elle est dans ce cas siège de lésion de
gastrite hypertrophique et hypersécrétante typique du syndrome de Zollinger-Ellison. Une
hyperplasie des cellules ECL est également présente.
Elles ont également une évolution favorable, le pronostic reste conditionné par l’évolution du
gastrinome sous-jacent.
TNE à ECL type 3 :
Il s’agit habituellement de lésions uniques, volumineuses et invasives. Les tumeurs sont le
plus souvent des lésions bien différenciées, présentant parfois des atypies cytonucléaires ou
un index mitotique élevé.
Par ailleurs, la muqueuse non tumorale ne présente pas de signe d’hyperplasie endocrinienne.
Type d’hyperplasie Critères Distribution des
cellules endocrines
Grade
Simple
Augmentation du
nombre de cellules
endocrines
Dispersées ou en amas
de < 5 cellules Léger à sévère
Linéaire
Au moins 2 rangées
linéaires de
>5cellules/mm de
muqueuse
Topographie intra
glandulaire
Léger (<10% des
glandes)
à sévère (>50%)
Micronodulaire Amas nodulaires de >5
cellules
Topographie intra
glandulaire
Léger (1-2/mm) à
sévère (>5/mm)
Adénomatoïde Juxtaposition de >5
nodules adjacents
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 65 -
Le pronostic est beaucoup plus réservé et les métastases sont fréquentes.
TNE non à cellules ECL :
Elles forment un groupe hétérogène. Morphologiquement comparable aux tumeurs à cellules
ECL de type III : lésions uniques, volumineuses et invasives, et pouvant survenir dans
n’importe quel secteur de l’estomac. Histologiquement, les lésions présentent des degrés de
différenciation variables. Habituellement, elles sont bien différenciées mais comportent
néanmoins souvent des atypies (pléiomorphisme, index mitotique élevé, foyers de nécrose). Il
est possible d’identifier plusieurs types d’hormones dans les cellules tumorales : sérotonine,
gastrine, ACTH, selon les cas.
Quelques cas de tumeurs peu différenciées, de type à petites cellules, voire à grandes cellules,
ont été également décrits.
Figure 25 : aspect typique d'une TNE gastrique de type 1
Figure 26 : TNE gastrique type 3 lésion unique,
la depression centrale est un signe de
l'extension au delà de la musculeuse
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 66 -
1.4.3. TNE duodénales :
Ces tumeurs ont la particularité d’être souvent fonctionnelles et associées à un syndrome de
prédisposition familial.
Les gastrinomes duodénaux :
Peuvent être sporadiques et alors isolés ou bien associés à la NEM1 et souvent multiples. Il
s’agit de petites tumeurs respectant souvent la musculeuse et accompagnées d’une hyperplasie
des cellules à Gastrine (responsable du SZE).
Les somatostatinomes duodénaux :
Siègent préférentiellement au niveau de l’ampoule de Vater ou en zone péri ampullaire et
peuvent être associés à la NF1.
Macroscopiquement, elles sont souvent infiltrantes (atteignant la musculeuse duodénale) et de
taille >2cm.
Leur aspect histologique est caractéristiquement glandulaire ou micro-acinaire avec une
immunoréactivité de toutes les cellules tumorales avec les anticorps anti-somatostatine.
Les tumeurs non fonctionnelles :
Leurs produits de sécrétion sont variés (sérotonine, gastrine, calcitonine). Souvent bien
différenciées et bénignes, elles sont de meilleur pronostic que celles précédemment décrites.
Les paragangliomes gangliocytiques :
Localisés au niveau de l’ampoule de Vater, ces tumeurs sont caractérisées par la coexistence
de 3 contingents cellulaires : (a) des cellules épithéliales endocrines exprimant la
synaptophysine et, à un moindre degré, la chromogranine, (b) des cellules neuronales
ganglionnaires exprimant les neurofilaments et la synaptophysine et (c) un contingent
Figure 27 : : TNE gastrique type 2 dans le cadre
d'un SZE : tumeurs multiples de taille variable
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 67 -
schwannien d’aspect sus tentaculaire mis en évidence par la protéine S100 (119). Bien que
souvent de grande taille > à 2 cm et infiltrant la musculeuse duodénale, ces tumeurs sont
généralement bénignes donnant très rarement des métastases ganglionnaires (120).
1.4.4. Les TNE du grêle et du caecum :
Ces tumeurs sont dans la majorité des cas bien différenciées, se développant aux dépends des
cellules entérochromaffines (EC) sécrétant la sérotonine. Elles sont le plus souvent iléales
mais peuvent siéger dans le jéjunum distal ou le caecum.
Elles sont multiples dans 35% des cas, au nombre de 2-3 parfois plus. (121,122).
Sur le plan histologique : ces tumeurs présentent une architecture réalisant des massifs
cellulaires limités par une couronne de cellules périphériques organisées en palissade (aspect
de petits nids tumoraux) parfois associés à des travées glandulaires. Sur le plan cytologique :
les cellules sont régulières avec un cytoplasme abondant finement granuleux.
La nécrose est normalement absente. Les vaisseaux capillaires avoisinant peuvent présenter
un épaississement pariétal avec réduction voire obstruction de leur lumière. Ces tumeurs
présentent une forte immuno- réactivité avec la chromogranine A et la synaptophysine ainsi
que l’ensemble des hormones spécifiques normalement stockées dans leurs cellules (5HT,
substance P, neurokinines A et B…).
1.4.5. TNE appendiculaire :
Le plus souvent situées à l’extrémité distale de l’appendice. Elles sont souvent de petites
tailles<1cm mêmes si elles infiltrent profondément la paroi appendiculaire.
Ces tumeurs sont dans la majorité des cas bien différenciées avec à l’immunohistochimie une
positivité pour les anticorps anti sérotonine et PP (Peptide Pancréatique). L’aspect
histologique est fait d’amas cellulaires compacts semblable aux tumeurs du grêle.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 68 -
1.4.6. TNE du colon et rectum :
Les tumeurs coliques :
Dans cette localisation, les TNE se développant aux dépends des cellules L sont plus
fréquemment retrouvées que les TNE à cellules C. Elles présentent une architecture
trabéculaire. Et une immunoréactivité à la synaptophysine ainsi qu’à d’autres peptides
(entéroglucagon, GLP1 et GLP2, pro-PP…)
Les tumeurs rectales :
Sont souvent de petites tailles (<1cm) et localisées au moment du diagnostic (123). L’aspect
endoscopique est celui d’une petite formation arrondie, blanc chamois ou jaunâtre soulevant
la muqueuse.
Ces TNE possèdent une particularité immunohistochimique : l’absence d’expression de la
chromogranine A alors que la synaptophysine et la chromogranine B sont généralement
exprimées.
Les NEN de haut grade sont fréquemment retrouvées au niveau du colon (alors
qu’elles sont rares dans l’iléon) parfois en association avec une autre néoplasie
(un adénocarcinome, squamous cell carcinoma au niveau du canal anal
(114,124) ). Elles présentent alors une morphologie similaire aux autres
localisations avec de larges zones de nécrose et sont volontiers à grandes
cellules. Les CNE à petites cellules sont surtout retrouvés au niveau du canal
anal (119).
IX. CLASSIFICATIONS :
Le rôle de l’étude anatomopathologique réside aussi et surtout dans l’identification précise du
grade et du stade de la tumeur ce qui conditionne la prise en charge thérapeutique.
Plusieurs systèmes de classification ont été proposés et ont évolué au fil des années avec
l’amélioration des connaissances concernant les TNE.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 69 -
Une classification anatomique :
Selon la localisation de la tumeur. En effet les TNE peuvent dériver des trois portions du tube
intestinal définies selon leur vascularisation :
o Intestin antérieur « foregut », dont la vascularisation est assurée par le tronc cœliaque :
en amont de l’angle de Treitz, il comprend l’œsophage, l’estomac, le duodénum, le
jéjunum proximal et le pancréas.
o Intestin « midgut » vascularisé par l’artère mésentérique supérieure : jéjunum bas,
iléon, cæcum, appendice.
o Intestin postérieur « hindgut », vascularisé par l’artère mésentérique inférieure : colon
et rectum.
En pratique, cette classification proposée en 1963 par Williams et Sandler, reste limitée
puisqu’il existe des différences cliniques et anatomopathologiques considérables parmi ces 3
groupes.
Classification de l’OMS : (125)
La classification des TNE digestives a connu plusieurs modifications et enrichissements. La
dernière mise à jour date de 2017 et elle considère désormais toutes TNE comme possédant
un potentiel de malignité.
Il s’agit d’une classification purement histologique, les critères cliniques ont été abandonnés ;
et elle se base dorénavant sur deux critères : le grade histologique et la différenciation
morphologique.
La différenciation morphologique : signifie le degré de ressemblance des cellules
néoplasiques à leurs homologues non néoplasiques. Les TNE bien différenciées
présentent un aspect morphologique similaire aux cellules normales au contraire des
TNE peu différenciées.
Le grade histologique : cette notion fut introduite pour la première fois par
l’European Neuroendocrine Tumor Society (l’ENETS) en 2006. Le grade histologique
se réfère à l'agressivité biologique inhérente de la tumeur. Il prend en compte les
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 70 -
capacités prolifératives de la lésion et il est définit par deux paramètres : l’indice
mitotique et l’indice Ki67 (46).
Selon les recommandations de l’OMS, l’indice mitotique doit être évalué dans au
moins 50 champs au fort grandissement (de 2mm² chacun selon l’OMS) et exprimé
pour dix champs.
Ki67 est un antigène présent dans les cellules prolifératives en phases G1, S, G2 et M.
Il est détecté par immunohistochimie ou immunofluorescence. Selon les
recommandations de l’OMS, l’index Ki67 doit être évalué à l’aide de l’anticorps
MIB-1 en comptant le pourcentage de cellules positives dans au moins 500 cellules
tumorales après avoir repéré les zones de plus fort marquage nucléaire.
Le grade final est déterminé par l’indice (mitotique ou Ki67) qui place la tumeur dans
la plus haute catégorie de grade.
Trois grades ont été définis et des seuils ont été fixés selon les études précédentes et
l’expérience des experts : (126)
- Le grade1 : correspond à des tumeurs peu proliférantes et relativement
indolentes.
- Le grade 2 : représente des tumeurs de capacité proliférative intermédiaire et
modérément agressives.
- Le grade 3 : correspond à des tumeurs fortement prolifératives et de haute
agressivité.
Il a été constaté conformément aux attentes que les TNE bien différenciées sont de grade 1 ou
2 (G1 ou G2) et les TNE peu différenciées sont de grade 3 (G3).
Cependant, récemment, une proportion de TNE bien différenciées présentant un taux de
prolifération élevé (définit soit par un indice mitotique ou un index Ki67 >20%) et dont le
pronostic est plus réservé que pour les TNE G2, ont été identifiées et ont nécessité ainsi une
nouvelle catégorie : les TNE bien différenciées de G3. (127)
Ceci a imposé une modification de la classification OMS des TNE du tube digestif. Ainsi, la
classification OMS 2017 sépare, actuellement, les TNE bien différenciées G1, G2 ou G3 des
CNE peu différenciés G3. (51)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
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Grade histologique : Indice mitotique Ki67
G1 <2 <3%
G2 2-20 3-20%
G3 >20 >20%
Tableau 4 : seuils de l'indice mitotique et l'index Ki67 définissant le grade histologique.
La classification OMS 2017 a ainsi permis de reconnaitre 5 catégories de TNE digestives :
Les tumeurs neuroendocrines G1, définies comme des tumeurs neuroendocrines
bien différenciées, présentant un index mitotique inférieur à 2 et un indice de
prolifération Ki67 inférieur ou égale à 3%.
Les tumeurs neuroendocrines G2, définies comme des tumeurs neuroendocrines
bien différenciées, présentant un index mitotique compris entre 2 et 20 et un indice
de prolifération Ki67 compris entre 3 et 20%.
Les tumeurs neuroendocrines G3 sont des tumeurs morphologiquement bien
différenciées, qui présente un index mitotique > 20/10 HPF et un index Ki67 >20%.
Les carcinomes neuroendocrines, correspondent au grade 3 (G3) et sont définis
comme des tumeurs peu différenciées, susceptibles de se présenter sous deux types:
◦ Les carcinomes neuroendocrines à petites cellules,
◦ Les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules.
Ces deux dernières catégories (TNE G3 et CNE) sont rassemblées sous le terme « néoplasies
neuroendocrines NNE ».
Il s’y ajoute la catégorie des tumeurs mixtes où un contingent neuroendocrine est
associé à un contingent non neuroendocrine, désormais nommée néoplasmes mixtes
neuroendocrines non neuroendocrines » ou MiNEN (mixte neuroendocrine non
neuroendocrine neoplasms). L’existence de précurseurs communs aux cellules
endocrines et aux autres populations de cellules épithéliales qui les entourent
explique ces tumeurs mixtes. Les deux composantes doivent être gradées en
fonctions des classifications spécifiques de chacune. Par ailleurs, chaque
composante doit représenter au moins 30% de la population cellulaire de la tumeur
pour que cette dernière puisse être qualifiée de MiNEN.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 72 -
Figure 28 : néoplasies neuroendocrines selon l’OMS 2017.
La classification OMS 2017 des TNE digestives devient ainsi :
Tableau 5 : Grades histologiques desTNE digestives selon la classification OMS 2017
L’extension ganglionnaire et à distance n’apparaît pas dans cette classification purement
histologique, la classification TNM seule, comme dans les autres modèles de tumeurs
cancéreuses, donne cette information.
Classification TNM : (96)
Elle est basée sur les résultats des examens morphologiques, et l’étude anatomopathologique.
La classification TNM version 2009 de l’UICC est la classification actuellement reconnue sur
le plan international.
Néoplasies neuroendcrines
(NNE)
• Tumeurs neuroedocrines (TNE) bien différenciées G3
• Carcinomes neuroendocrine (CNE) peu différenciés G3 à petites ou grandes cellules
Grade histologique Indice mitotique Index ki-76
Tumeur neuroendocrine (TNE)
Grade 1 (TNE G1) <2 <3%
Grade2 (TNE G2) 2-20 3-20%
Néoplasie neuroendocrine (NNE)
Grade 3 (TNE G3) >20 >20%
Grade 3 (CNE) >20 >20%
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 73 -
Les carcinomes neuroendocrines peu différenciés sont classés comme les carcinomes non
neuroendocrines de même localisation.
Cinq catégories T (tumeur) sont décrites en fonction du site de la tumeur.
Estomac
Tis < 0,5 mm confinée à la muqueuse.
T1 Envahissement du chorion ou de la sous-muqueuse et taille <1cm.
T2 Envahissement de la musculeuse ou taille >1cm.
T3 Envahissement de la sous-séreuse.
T4 Atteinte de la séreuse ou des structures adjacentes.
Intestin grêle
T1 Envahissement du chorion ou de la sous-muqueuse et taille <1cm.
T2 Envahissement de la musculeuse ou taille >1cm.
T3 * Localisation jéjunale ou iléale : envahissement de la sous-séreuse
*Localisation ampullaire ou duodénale : envahissement du pancréas ou du
retropéritoine
T4 Atteinte de la séreuse ou des structures adjacentes
Appendice
T1 Taille <2cm
T2 Taille > 2—4 cm ; envahissement du cæcum
T3 Taille >4cm; envahissement de l’iléon
T4 Atteinte du péritoine ou des organes ou structures adjacentes
Côlon et rectum
T1 Envahissement du chorion ou de la sous-muqueuse ou taille <2cm
T1a < 1 cm
T1b 1 - 2cm
T2 Envahissement de la musculeuse ou taille >2cm.
T3 Envahissement de la sous-séreuse ou des tissus péricolorectaux.
T4 Atteinte de la séreuse ou des structures adjacentes.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 74 -
N et M : sont constants, quel que soit le site de la tumeur primitive :
N - Ganglions lymphatiques régionaux
NX statut non évaluable
N0 absence de métastase ganglionnaire
N1 présence de métastases ganglionnaires
M – Métastases à distance
MX statut non évaluable
M0 absence de métastase à distance
M1 présence de métastases à distance
Tableau 6 : stade tumoral des TNE gastrointestinales (extra appendiculaires)
Tableau 7: stade tumoral TNE de localisation appendiculaire
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 75 -
T Estomac Intestin grêle Appendice Colon-rectum
Tx Tumeur non évaluable
T0 Pas de tumeur identifiable
Tis T<0.5cm NA NA NA
T1
T envahit lamina
propria ou sous
muqueuse et
T<1cm
T envahit la
muqueuse ou sous
muqueuse T<1cm
T≤2cm :
T1a ≤ 1cm
1< T1b < 2cm
T envahit muqueuse
ou sous muqueuse
T1a<1
1 < T1b <2cm
T2
T envahit
musculeuse ou sous
séreuse ou T>1cm
T envahit
musculeuse T>1cm
T envahit le caecum
ou T> 4cm
T envahit la
musculeuse ou
T>2cm
T3
T envahit la séreuse T envahit pancréas
ou rétro péritoine
(duodénum/ampoule)
T envahit la sous
séreuse
(iléon/jéjunum)
T envahit l’iléon ou
T> 4cm
T envahit la sous
séreuse ou graisse
péri colique/ rectale
T4 T envahit organes
adjacents
T envahit péritoine
ou organes adjacents
T envahit péritoine
ou organes adjacents
T envahit péritoine
ou organes adjacents
Tableau 8 : classification TNM des TNE digestives selon l'UICC 2009. N et M sont constants quel que soit le site du
primitif.
Il existe une classification TNM se basant sur les recommandations de l’ENETS et qui diffère
de celle de l’UICC pour les localisations pancréatiques et appendiculaires (à laquelle on va
s’intéresser).
TNE de l’appendice :
Tx : tumeur non évaluable
T0 : pas de tumeur identifiable
T1 : tumeur envahit la sous muqueuse ou la musculeuse et T ≤1 cm
T2 : tumeur envahit la sous muqueuse, la musculeuse et/ou méso appendice sur ≤ 3mm et T
<2cm
T3 : tumeur envahit méso appendice sur >3mm et ou T >2 cm
T4 : tumeur envahit péritoine ou organes adjacents.
N et M ne diffère pas de la classification précédemment décrite.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 76 -
Tableau 9 : classification TNM des TNE digestives proposée par l’European Neuroendocrine Tumor Society
T Estomac Grêle Appendice Colon et rectum
Tx Tumeur non évaluable
T0 Pas de tumeur identifiable
Tis T<0.5 mm NA NA NA
T1
Envahit la lamina
propria ou la sous
muqueuse et T≤
1cm
Envahit la
muqueuse ou la
sous muqueuse et
T≤1cm
Envahit la muqueuse
ou la musculeuse et
T≤1cm
Envahit la
muqueuse ou la
sous muqueuse
T1a<1cm
T1b ; 1-2cm
T2
Envahit la
musculeuse ou la
sous séreuse ou
T>1cm
Envahit la
musculeuse ou
T>1cm
Envahit la sous
muqueuse, la
musculeuse et/ou le
méso appendice sur≤
3mm et T≤ 2cm
Envahit la
musculeuse ou
T>2cm
T3
Envahit la sous
séreuse
Envahit le
pancréas ou le
rétro péritoine ( ou
la sous séreuse
pour le jéjunum
distal et l’iléon)
Envahit le méso
appendice sur >3mm
et/ou T>2cm
Envahit la sous
séreuse ou la
graisse péri
colique/rectale
T4
Envahit les organes
adjacents
Envahit le
péritoine ou les
organes adjacents
Envahit le péritoine
ou les organes
adjacents
Envahit le
péritoine ou les
organes adjacents
Nx : statut ganglionnaire non évaluable
N0 : pas de métastases ganglionnaires
N1 : présence de métastases ganglionnaires
Mx : statut métastatique non évaluable
M0 : absence de métastases
M1 : présence de métastases
Stade 0 : Tis N0M0 (TNE gastriques)
Stade 1 : TN0M0 (1a et 1b pour les TNE
coliques et rectales T1a et T1b
Stade 2a : T2N0M0
Stade 2b : T3N0M0
Stade 3a : T4N0M0
Stade 3b : tout T N1M0
Stade 4 : tout T tout N M1
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 77 -
Recommandations TENpath sur la rédaction du
compte rendu anatomopathologique :
Informations minimales qui doivent apparaître sur le compte-rendu :
• Localisation anatomique
• Type de prélèvement
• Caractères macroscopiques (si disponibles)
– nombre de tumeurs visibles, taille de chacune d’entre elles
• Arguments diagnostiques
– histologiques : tumeur bien ou peu différenciée ; en cas de carcinome peu différencié type à
petites ou à grandes cellules
– immunohistochimiques : chromogranine A, synaptophysine
• Grade histologique
– index mitotique : valeur absolue (à évaluer dans 2 mm2)
– index Ki67 : valeur absolue (indiquer la technique d’immunodétection et le mode de lecture,
évaluer dans 500 à 2000 cellules selon les recommandations de l’OMS)
– Grade G1, G2, ou G3
• Classification OMS 2010 (la correspondance avec la classification OMS 2000 peut être
indiquée)
– Tumeur neuroendocrine G1
– Tumeur neuroendocrine G2
–Tumeur neuroendocrine G3
– Carcinome neuroendocrine à petites cellules
– Carcinome neuroendocrine à grandes cellules
– Carcinome adéno-neuroendocrine
• Extension de la tumeur
– Invasion locale (invasion en profondeur dans la paroi digestive, invasion extra-
pancréatique)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 78 -
– Distance des marges, état des limites
• Stade TNM
Indiquer clairement la classification utilisée
• Autres facteurs histopronostiques (embols vasculaires, engainements péri nerveux ; si
appendice : extension au méso-appendice, profondeur d’invasion, distance par rapport à la
base)
• Lésions associées du tissu péri-tumoral
X. TRAITEMENT :
But :
Les TNE-GI sont caractérisées par une très grande variété de profils évolutifs, ce qui
complique significativement la prise en charge clinique des patients et en particulier
l’orientation thérapeutique.
Les moyens thérapeutiques sont nombreux et le choix du traitement dépend essentiellement
du siège de la tumeur primitive, du grade histologique, ainsi que de l’extension et l’évolutivité
de la tumeur.
Les buts des traitements proposés sont doubles : réséquer la tumeur ou limiter son extension
et contrôler l’hypersécrétion hormonale. Ces traitements peuvent être prescrits seuls ou le plus
souvent associés pour plus d’efficacité.
La stratégie thérapeutique devrait être idéalement décidée dans une réunion de concertation
pluridisciplinaire.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 79 -
Moyens thérapeutiques :
Traitement symptomatique :
Le contrôle rapide d’un syndrome d’hypersécrétion hormonale est primordial et doit être
instauré immédiatement, vu le risque de complications pouvant entraver le pronostic vital.
Ce traitement peut être spécifique, c’est le cas des IPP dans les gastrinomes, ou non spécifique
représenté essentiellement par les analogues de la somatostatine.
1.1. Les IPP :
Ils constituent une vraie avancée dans le traitement symptomatique des gastrinomes en
diminuant le risque de complication inhérent aux ulcères tout en permettant un contrôle des
symptômes peptiques.
Les doses des IPP doivent être adaptées à la réponse clinique, endoscopique et si possible
sécrétoire (débit acide basal résiduel < 10 mmol H+/h). En général les doses utilisées sont le
double voire le triple des doses habituelles (débuter à la dose de 60 mg/j équivalent
Oméprazole).
1.2. Les analogues de la somatostatine :
La somatostatine, décrite initialement comme un inhibiteur de la GH (l’hormone de
croissance) a démontré sa capacité à inhiber les sécrétions endocrines du tube digestif selon
un mode paracrine (128).
Par conséquent, des analogues synthétiques de la somatostatine possédant des durées de demi-
vie plus longues ont été développés pour pallier aux syndromes d’hypersécrétion hormonale
liés aux TNE du tube digestif.
Ils ont pour effets : la disparition des diarrhées, la diminution en durée et en fréquence des
épisodes de flush, ainsi que la diminution du risque de survenue de crises carcinoïdes en
peropératoire. Ils possèdent également une action antitumorale (qui sera détaillée plus bas).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 80 -
L’Octréotide à courte durée d’action était le premier SSA développé en 1980, ayant une
demie vie d’1h15 à 2h et une affinité aux SSRT 2 et 5. La dose d’administration est de
150 à 250 µg en injection sous cutanée à raison de 3 à 4 injections /jour.
L’Octréotide LP (à libération prolongée) de longue durée d’action, développé en 1990
permet une libération plus lente du produit avec un profil pharmacocinétique stable.
L’administration se fait par voie intramusculaire. L’effet de cette forme galénique sur
l’amélioration des signes du syndrome carcinoïde est similaire à celui de l’octréotide à
courte durée d’action.
Le Lanréotide est un autre SSA développé en 1990 ayant une affinité aux SSTR 2 et 5
comparable à celle de l’octréotide. Cette forme administrée en une injection
intramusculaire toute les 2 semaines, diminue de 50% les symptômes carcinoïdes et le
taux du 5HIAA urinaire.
Le Lanréotide a été reformulé en 2003 sous la forme d’une préparation à libération
prolongée administrée par une injection sous cutanée : lanréotide autogel disponible en
seringues pré remplies dosées à 60, 90 ou 120mg. Plusieurs études européennes ont
démontré l’efficacité du lanréotide autogel dans le contrôle du syndrome carcinoïde. Une
étude multicentrique a démontré : la diminution supérieure à 50% des flushs chez 65%
des patients, une amélioration de la diarrhée chez 18% des patients ainsi qu’une
diminution >24% du taux du 5HIAA urinaire. (129)
En résumé : l’octréotide et le lanréotide ont des mécanismes d’actions similaires, une
bonne affinité aux SSRT 2 et 5 ainsi qu’un degré de contrôle des symptômes similaires.
Octréotide LP : 20mg/4semaines en IM pour obtenir un contrôle des symptômes. La
dose de 30mg/ 4sem est très utilisée en pratique. Strosberg et al (130) rapporte la
possibilité d’augmenter la dose à 60mg/ mois ou la fréquence à 40mg/ 3semaines en
traitement de deuxième intention des syndromes de sécrétions réfractaires liés aux TNE.
Lanréotide autogel : 3 doses sont possiblement administrées : 60, 90, 120 en sous cutané
profond/ 4semaines (si nécessaire, en titration).
En général, les formes à longue durée d’action sont préconisées dans le traitement à
long et moyen terme : octréotide LP (10-30mg en IM/ mois) ou lanréotide autogel (60-
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 81 -
120mg en une injection SC profonde/ mois). L’initiation du traitement peut toutefois se
faire avec une dose plus faible d’octréotide courte durée d’action (50-70µg/ j en 2 à 3
injections sous cutanées) pendant 7 à 10 jours avant de passer aux formes à longue
durée d’action; (131,132) surtout chez les patients présentant des symptômes sévères.
Devant un syndrome réfractaire, les doses peuvent être augmentées au-delà des chiffres
précédemment décrits (133,134).
Les analogues de la somatostatine sont généralement bien tolérés. Cependant, ils peuvent
causer quelques troubles digestifs transitoires au début du traitement. Les calculs vésiculaires
sont fréquemment constatés au cours d’un traitement prolongé en raison d’une stase
vésiculaire par diminution de la motricité biliaire.
1.3. L’interféron :
Son utilisation est justifiée par plusieurs raisons :
Il stimule le système immunitaire (en particulier les cellules T et NK)
Il bloque les cellules tumorales en phase G1/S du cycle cellulaire
Il inhibe la synthèse protéique et hormonale
Il inhibe l’angiogénèse.
Les effets antisécrétoires de l’INF 𝛼 sont comparables à ceux des analogues de la
somatostatine. En effet, une amélioration des symptômes est observée chez 30 à 70% des
patients selon les études (135,136).
L’interféron alpha est une thérapie validée et approuvée pour le contrôle des syndromes de
sécrétion et est surtout utilisée en traitement de deuxième ligne (ou en association avec les
SSA).
Le traitement doit être adapté à l’âge, au poids, et à la formule leucocytaire. La dose
recommandée est de 3 à 5 MUI, 3 à 5 jours par semaine, par voie sous cutanée.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 82 -
Traitement anti tumoral :
2.1. Traitement chirurgical :
L'exérèse chirurgicale est le seul traitement curatif des TNE GI. Le geste s'adapte à la
localisation, à la taille et à l'extension de la tumeur. Son but est triple : (100)(137)
Guérir ou assurer une survie prolongée,
Contrôler un syndrome sécrétoire endocrine non maîtrisé par le seul traitement
médical,
Prévenir ou prendre en charge les complications locales.
On peut schématiquement définir deux types de chirurgie pour les TNE GI :
L’exérèse à visée « curative ». Elle s’applique aussi bien à la tumeur primitive
qu’à ses éventuelles métastases ganglionnaires et hépatiques
L’exérèse à visée cytoréductrice ou « debulking » qui est plus rarement indiquée
en cas de syndrome hormonal mal contrôlé, sous réserve de pouvoir réséquer au
moins 80 % de la masse tumorale. (100)
L’étendue de la chirurgie varie selon les données des examens préopératoires (adénopathies
abdominales à l’écho ou à la TDM), les résultats de l’examen extemporané et les constatations
peropératoires macroscopiques (extension locorégionale).
critères d’opérabilité pour les TNE digestives : (138)
- Recherche de comorbidités.
- Contrôle optimal de l’éventuelle hypersécrétion hormonale et des conséquences
cliniques et biologiques qu’elle engendre (exemple d’hypercalcémie ou
hyperparathyroïdie). L’anesthésiste doit être informé si un traitement s’avère
indispensable lors de la période peropératoire ou post opératoire (IPP, SSA, contrôle
de glycémie…)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 83 -
- Devant la présence de métastases hépatiques : toujours envisager leur résection si
possible, d’autant plus si l’exérèse de la tumeur primitive est possible. Des traitements
locaux peuvent être utilisés.(139,140)
2.1.1. Les TNE de l’œsophage :
Une oesophagectomie par voie transthoracique ou trans-hiatale peut être indiquée. Il s’agit
d’une chirurgie d’exérèse curative R0 emportant l’œsophage tumoral en respectant les marges
de résection recommandées qui ne doivent pas être envahies {œsophagienne, gastrique et
latérale}.
Le rétablissement de la continuité se fait dans le même temps opératoire. L’estomac est le
transplant de choix, le colon n’est utilisé qu’en cas d’atteinte de l’estomac ou d’antécédents de
gastrectomie.
Les principales techniques :
- Lewis Santy : associe une laparotomie et une thoracotomie droite. S’en suit une
oesogastrectomie polaire supérieure avec curage ganglionnaire puis une anastomose
oesogastrique au sommet du thorax.
- Akiyama : associe une laparotomie + thoracotomie droite+ cervicotomie gauche. Une
oesophagectomie subtotale et une gastrectomie polaire supérieure seront réalisées. Le
rétablissement de la continuité se fait par une gastroplastie et une anastomose
oesogastrique au cou.
- Oesophagectomie sans thoracotomie = trans hiatale :
Comprend une laparotomie avec élargissement de l’orifice hiatale et cervicotomie
gauche. Puis une oesophagectomie subtotale + gastroplastie médiastinale +
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 84 -
anastomose au cou avec un curage ganglionnaire.
2.1.2. Les TNE duodénales :
Le traitement des tumeurs endocrines duodénales peut être chirurgical ou endoscopique :
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 85 -
-la wedge résection (Exérèse chirurgicale d'une partie de l’organe, le segment excisé sera en
forme de coin) n’est possible que pour les tumeurs de la face antérieure. Pour les tumeurs
situées à la face postérieure du bulbe, la résection sera réalisée par duodénotomie, qui est
habituellement pratiqué en chirurgie ouverte.(141)
-La plupart des TNE sont indolentes et une résection locale peut être envisagée pour des
lésions de petite taille.
- En cas de tumeur plus volumineuse ou en présence de métastases ganglionnaires, un geste
chirurgical à visée oncologique doit être proposé.(142) c’est le cas de la duodéno-
pancréatectomie-céphalique (DPC) qui inclut l’exérèse de la tête du pancréas, de la totalité du
duodénum, d’une partie de l’estomac, de la voie biliaire et de la vésicule biliaire et de la
première partie de l’intestin. Les différents organes du système digestif sont anastomosés
entre eux par une anastomose pancréatico-digestive, anastomose bilio-digestive et anastomose
gastro-jéjunale.
Figure 29 : vue peropératoire de deux gastrinomes duodénaux.
2.1.3. Les TNE de l’estomac :
Peuvent être traitées par :
- Exérèse endoscopique,
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 86 -
- Exérèse tumorale associée à une antrectomie a été proposé dans le traitement d’ECL-
omes. Elle permet, en normalisant le taux sérique de la gastrine, une régression totale
ou partielle de ces tumeurs.
- Ou par gastrectomie totale avec curage ganglionnaire adéquat et rétablissement de la
continuité sur anse montée en Y.
Figure 30 : pièces opératoires d'un gastrinome de la petite courbure gastrique (à gauche) traité par tumorectomie, et
un gastrinome du pancréas ( à droite).
2.1.4. Les TNE de l'intestin grêle :
Le geste est une résection carcinologique avec curage ganglionnaire du territoire de drainage :
la résection d’une anse grêlique et de son mésentère est nécessaire tout en respectant l’axe
mésentérique supérieur. Le traitement des formes non métastatiques repose sur une chirurgie
d’exérèse complète, afin d’obtenir une résection passant en zone macroscopiquement saine,
unique moyen d’améliorer significativement la survie des patients.
Le traitement des carcinoïdes intestinaux métastatiques justifie au mieux, la résection de la
tumeur primitive et de ses métastases si l’imagerie préopératoire permet d’espérer une
cytoréduction tumorale d’au moins 80 %.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 87 -
2.1.5. TNE du côlon :
Le geste chirurgical curatif consiste en une exérèse en monobloc colique en respectant les
marges de résection (proximale et distale >5cm) avec résection du mésocolon attenant et
curage ganglionnaire avec ligature des pédicules vasculaires à leur origines.
Les types d’interventions réalisées par laparotomie ou cœlioscopie :
- Hémicolectomie droite avec anastomose iléo-transverse si TNE du colon droit.
- Hémicolectomie gauche ou colectomie segmentaire gauche (haute, basse
« sigmoïdectomie ») avec anastomose colorectale dans les TNE du colon gauche.
- Colectomie totale et anastomose iléo-rectale.
- Coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale.
2.1.6. TNE du rectum :
Un traitement local est proposé dans certaines petites TNE bien différenciées du rectum. Il
peut s’agir d’un geste de résection à l’anse diathermique ou mucosectomie ou d’une résection
locale trans-anale.
Un traitement chirurgical plus extensif est discuté s’il y’a un doute sur l’extension en
profondeur et l’extension loco régionale, ou si la taille de la tumeur est supérieure à 10mm.
Une attitude plus radicale doit alors être proposée :
- Une résection antérieure : par voie abdominale on réalise une proctectomie partielle et
résection de 5cm du mésorectum au-dessous du pôle inférieur de la tumeur suivi d’une
anastomose colo rectale voire colo sus anale.
- Exérèse totale du rectum et du mésorectum par voie abdominale avec une anastomose
colo-anale par voie périnéale.
- Résection inter sphinctérienne ; il s’agit d’une résection du rectum élargie à la partie
supérieure et interne de l’appareil sphinctérien. Le rétablissement de la continuité se
fait par une anastomose colo-anale sur réservoir en J.
- L’amputation abdomino-périnéale qui ne conserve pas la fonction sphinctérienne. Il
s’agit d’une résection par voie abdominale du bas sigmoïde et du rectum pelvien avec
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 88 -
le mésorectum et par résection par voie périnéale du canal anal, de l’appareil
sphinctérien, d’une partie des muscles releveurs de l’anus et de la peau périanale.
L’opération se termine par une colostomie iliaque définitive ou une colostomie
périnéale pseudo continente.
2.1.7. Les TNE appendiculaire :
Sont traitées par une appendicectomie voire une hémi colectomie droite avec curage
ganglionnaire du territoire de drainage lymphatique de la tumeur.
2.1.8. Chirurgie des métastases hépatiques : (143)
La chirurgie doit systématiquement être discutée en comité pluridisciplinaire comprenant des
spécialistes de chirurgie hépatique ainsi que des anesthésistes. L’avis de ces derniers est
important avant l’acte chirurgical, car les hypersécrétions hormonales des tumeurs
fonctionnelles doivent être connues et contrôlées, leurs conséquences lors de la manipulation
de la TNE peuvent engager le pronostic vital (3). L’exérèse complète de la maladie tumorale
doit systématiquement être envisagée. En effet, après hépatectomie, la survie peut être
prolongée (41-86 % à cinq ans) et la mortalité opératoire est faible (0-6,7 %).
Le geste chirurgical peut être à visée curative ou palliative, mais la résecabilité de la masse
tumorale reste le souci premier puisque les métastases hépatiques sont souvent multiples et de
taille importante.
Une hépatectomie partielle peut être réalisée à condition que le parenchyme hépatique restant
représente 20-25% du parenchyme hépatique fonctionnel avec une vascularisation et drainage
biliaire suffisants. Dans les cas où ces conditions ne peuvent être remplies, (le cas des tumeurs
ayant envahi les veines hépatiques ou la bifurcation porte ou encore la convergence biliaire
secondaire) des métastasectomies multiples peuvent être réalisées dans le même temps
opératoire ou en plusieurs temps. Elles seront combinées à des techniques de destruction
locale. Ceci a pour but d’entraîner une atrophie du tissu tumoral et une hypertrophie
compensatrice du parenchyme sain.
La chirurgie des métastases hépatique permet aussi d’améliorer les symptômes liés à
l’hypersécrétion hormonale par la tumeur primitive et ses métastases. Elle est indiquée devant
des symptômes non contrôlés par un traitement médical préalable.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 89 -
La transplantation hépatique trouve son indication dans le cas des TNE puisque les
métastases hépatiques qu’elles causent progressent, en général lentement. Elle peut garantir
une PFS de 70% à 5 ans, et une survie sans progression de 50% à 5 ans.
Les patients candidats à une transplantation doivent être minutieusement sélectionnés. Le
tableau suivant résume ces critères selon le Treut et al (144) et Mazzaferro et al (145).
Manzzaferro et al.
Preuve histologique du bas grade tumoral avec ou sans syndrome
carcinoïde.
Tumeur primitive siège dans le territoire de drainage de la veine porte
(pancréas, tube digestif à partir de l’estomac au colon pelvien)
Chirurgie curative de la tumeur primitive et de toute localisation
secondaire avant la transplantation.
Extension métastatique ne dépassant pas 50% du parenchyme
hépatique.
Stabilisation de la maladie pour une durée d’au moins 6 mois avant la
transplantation.
Age ≤ 55 ans.
Le Treut et al.
Hépatomégalie ≤ 120% du volume hépatique théorique
TNE bien différenciée
TNE non duodéno-pancréatique.
Tableau 10 : critères de sélections des patients candidats à une transplantation hépatique.
2.2. Les analogues de la somatostatine :
Plusieurs études ont révélé l’activité anti tumorale des SSA en matière de TNE. Cette action
est due en partie à la régulation de la voie de signalisation PI3K/Akt (MAP kinase) médiée
par les SSTR, ce qui entraine l’induction de l’arrêt du cycle cellulaire (entre G0 et G1) et
l’apoptose. (146)
Certains mécanismes indirects ont également été décrits, ils comprennent : une inhibition de
la sécrétion des facteurs de croissance ainsi que la suppression de l’angiogenèse tumorale.
(147,148)
En effet, l’octréotide LP a permis la stabilisation de la maladie dans 88% des cas chez des
patients avec une TNE digestive fonctionnelle ou non, de stade avancé et métastatique.
Lanréotide autogel (60 ou 120 mg/4sem par voie SC) a permis une stabilisation de la maladie
jusqu’à 89% des patients (149).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 90 -
Les études PROMID (Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the
Control of Tumor Growth in Patients With Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors) (80)
et CLARINET (150) (Controlled Study of Lanreotide Anti proliferative Response in
Neuroendocrine Tumors), ont respectivement, confirmé l’activité anti tumorale de l’octréotide
LP et du lanréotide autogel.
La NCCN (National Comprehensive Cancer Network), dans ses dernières recommandations
concernant l’usage des SSA dans le contrôle de l’évolution des TNE métastatiques
(151) indique les doses suivantes : 20–30 mg en une injection intra musculaire par mois pour
l’Octréotide LP et pour le lanréotide autogel : 120 mg en injection sous-cutanée profonde
toutes les 4 semaines.
2.3. L’interféron α :
L’interféron 𝛼 (IFN-𝛼) a été introduit dans le début des années 1980, comme traitement
antiprolifératif et anti sécrétoire des TNE digestives. (135,136)
Plusieurs études notent un effet antiprolifératif de l’interféron-α via un blocage de la transition
G0-G1 du cycle cellulaire et une inhibition de certaines CDKs (cyclin-dependent kinases)
(152,153). Dans une étude étalée sur 4ans, une stabilisation de la maladie a été constatée dans
60 – 80% des cas. Cependant, une réduction tumorale significative n’apparaît que dans 10-
15% des cas (154).
A la dose usuelle employée qui est de 3–5 million unité en injection par voie sous cutanée
(combiné à des analogues de la somatostatine), l’interféron-α semble entraîner une
augmentation de la survie et une diminution du risque de progression (155).
Néanmoins, ces doses engendrent une toxicité non négligeable. Parmi les effets secondaires
de l’IFN-𝛼, on retrouver une asthénie chronique, des céphalées, un syndrome pseudo-grippal,
une dépression, des troubles de l’humeur, une dysthyroïdie, une pancytopénie…
L’interféron est ainsi une option pour la stabilisation de la croissance tumorale et peut être
considéré comme une option thérapeutique anti proliférative pour les TNE de l’intestin
moyen.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 91 -
2.4. Chimiothérapie systémique :
La chimiothérapie est utile dans certaines TNE, surtout quand il existe des métastases. Elle
trouve son indication particulièrement dans les NEN G3 ainsi que les TNE pancréatiques
volumineuses.
Elle peut être considérée dans les TNE GI bien différenciées quand : l’index Ki67 >15%,
devant une évolution tumorale rapide et/ou après échec des autres thérapies avec récepteurs à
la somatostatine négatif. Plusieurs produits sont utilisés et sont le plus souvent associés entre
eux.
La thérapie cytotoxique incluant la Streptozotocine associées à la 5 Fluoro-Uracile (STZ/5FU)
est la plus utilisée. L’association de la doxorubicine à la Streptozotocine est une alternative
même si l’usage de la doxorubicine est limité par la toxicité cardiaque qu’elle puisse induire à
une dose cumulable de 500mg/m². Les régimes thérapeutiques suivant peuvent être
recommandé :
- Un cycle de chimiothérapie / 6 semaines selon Moertel et al
- Un cycle / 3 semaines selon Eriksson et al (156,157)
L’association Témozolomide+ Capécitabine est de plus en plus utilisée, mais il n’y a pas de
recommandations catégoriques à son égard puisque les informations concernant le
Témozolomide sont encore limitées. Ils peuvent être utilisés dans les TNE G3 ou les tumeurs
ne présentant pas de récepteurs à la somatostatine. L’association Capécitabine + Bévacizumab
peut aussi être indiquée après échec des autres thérapies (comme les thérapies loco régionales,
INF alpha ou l’Everolimus) (158,159)
Pour les CNE G3, le schéma thérapeutique est basé sur la Cisplastine : la combinaison
Cisplastine/Etoposide induit un taux de réponse de 67% chez les patients atteints de tumeurs
peu différenciées, tandis qu’ il est de 7% pour les tumeurs bien différenciées (160) (161). Elle
est, de ce fait, recommandée en traitement de première intention. La Cisplastine peut être
remplacée par la Carboplatine selon les données de l’étude nordique concernant les CNE
(162).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 92 -
Le traitement de seconde ligne comprend les protocoles FOLFOX et FOLFIRI detaillés dans
le tableau suivant : (163,164)
Tableau 11 : protocole de chimiothérapie FOLFIRI et FOLFOX.
2.5. La radiothérapie métabolique (RTM) ou radiothérapie
vectorisée interne (RVI) : (137,165)
La radiothérapie « interne » est une modalité de traitement systémique. Elle est fondée sur la
fixation de peptides radiomarqués (radionucléide) par les cellules tumorales quelle que soit
leur localisation dans l’organisme, dans le but de leur délivrer localement une dose de
radiations. Elle constitue une alternative thérapeutique qui repose sur les analogues de la
somatostatine, il est ainsi évident que l'efficacité du traitement est conditionnée par la
présence de récepteurs de haute affinité sur les cellules tumorales.
La fixation des SSA marqués sur les SSTR entraîne un effet antiprolifératif (166). Plusieurs
radionucléides peuvent être utilisés : l’Yttrium 90 (ou 90Y) et/ou le Lutétium 177 (177Lu).
Ce dernier est de plus en plus utilisé en raison d’une toxicité rénale moindre. Des réponses
tumorales objectives et durables sont obtenues chez 10 à 30 % de patients en échec des
FOLFOX FOLFIRI
-Oxaliplatine : 85mg/m² en perfusion de 2h
-Leucoverine 400mg/m² en perfusion de 2h
- 5FU 400mg/m² en bolus de10 min
- 5FU 2400mg/m² en perfusion de 46h
Cycle/ 14 jours
-Irinotécan 180mg/m² à J1 suivi de
- Acide folique 400mg/m² en perfusion
pendant 2h puis ;
- 5FU 400mg/m² en bolus de 10 min
-5FU 1200mg/m² en perfusion pendant 44h.
Cycle/ 14jours
Prophylaxie anti émétique proposée systématiquement basée sur : le métoclopramide,
l’ondansetron et la méthylprédnisolone.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 93 -
traitements conventionnels, avec les nouveaux analogues couplés à des émetteurs β-
(OctréotherB et 177Lu-DOTA-Octréotate). Ces résultats s'expliquent par leur excellente
affinité pour les récepteurs tumoraux et leur large rayon d'action cytotoxique.
Par ailleurs, l’utilisation combinée de 90Y-DOTATOC et 177Lu-DOTA- Octréotate
permettrait, en bénéficiant des caractéristiques physiques des deux radiopharmaceutiques,
d’obtenir un rayonnement d’émission adapté à des localisations tumorales de différents
volumes et d’améliorer les résultats. (167)
L’essai de phase III randomisé NETTER-1 récemment présenté au congrès de l’American
society of clinical oncology (ASCO), a démontré la supériorité de la RVI au Lutétium 177
associé aux analogues de la somatostatine versus analogues de la somatostatine seuls à fortes
doses dans les TNE inopérables, SSTR-positive et métastatiques de l’intestin moyen, avec une
prolongation de la PFS. (166)
Le but de la radiothérapie interne est d’augmenter la dose d’irradiation délivrée à la tumeur
tout en diminuant les effets secondaires en limitant le plus possible l’irradiation des tissus
sains. Cependant, quelques effets secondaires sont inévitables comme l’atteinte de la moelle
osseuse qui est hautement radiosensible, avec risque d’hémopathie maligne ultérieure. Mais,
en général la toxicité hématologique se limite à des lymphopénies et des thrombopénies
modérées et transitoires. Il existe aussi le risque de toxicité rénale qui peut être prévenue par
la perfusion d'acides aminés cationiques.
Dans le cas des RVI par analogues de la somatostatine, un risque d’irradiation splénique et
rénale est possible et doit être pris en compte car ces deux organes fixent intensément la
molécule radiomarquée.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 94 -
2.6. La radiothérapie externe :
La radiothérapie externe permet un traitement locorégional. Elle n’a pas de place dans le
traitement des TNE GI localement avancées, ou métastatiques sauf en cas de métastases
osseuses ou cérébrales en guise de traitement palliatif.
2.7. Traitement local des métastases hépatiques :
2.7.1. Embolisation et Chimio embolisation hépatique :
Plusieurs patients présentent déjà des métastases hépatiques au moment du diagnostic.
L’embolisation d’une artère hépatique est indiquée dans le cas de métastases multiples non
résécables et sécrétant des hormones dans l’intention de réduire la masse tumorale et ainsi la
sécrétion hormonale. Ceci a pour conséquence une amélioration aussi bien la qualité de vie
que de la survie(154). En effet, une nette amélioration symptomatique a été décrite dans plus
de 80% des cas avec baisse des 5-HIAA urinaires >50 % dans plus de 50 % des cas.
(168,169).
Figure 31 : radiothérapie vectorisée interne : principe d'action.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 95 -
Ce traitement locorégional se base sur le caractère hyper vascularisé des TNE. Le geste
consiste à induire une ischémie des cellules tumorales en créant une occlusion vasculaire et
par conséquent une réduction de l’activité sécrétoire tumorale. Il peut être réalisé
chirurgicalement (ligature de l’artère hépatique) ou radiologiquement en utilisant des
particules oblitérantes (cyanoacrylate, alcool polyvinyle, microsphères ou particules de
caoutchouc).
L’ischémie semble potentialiser l’effet des agents cytotoxiques de la chimiothérapie. Sur ce
principe se base la chimioembolisation intra artérielle (CE-IAH) : il s’agit de la combinaison
de l’injection d’une chimiothérapie (Adriamycine, Streptozotocine [STZ], 5FU–STZ ou
Doxorubicine) puis d’agents emboligènes (lipiodol) via un cathéter à chambre implantable
(Port-a-Cath) placé temporairement dans l’artère hépatique. Ce dernier peut être positionné
lors d’une intervention chirurgicale ou bien lors d’une artériographie.
Le but de ce traitement est de pouvoir administrer à la tumeur une dose nettement plus élevée
de chimiothérapie que celle administrée par voie systémique. Ce traitement peut se faire lors
d’une hospitalisation de jour, il est répété, souvent à raison de deux fois par mois.
Néanmoins, l’association de la chimiothérapie intra-artérielle à l’embolisation artérielle
hépatique n’a pas rapporté une valeur ajoutée notable dans la prise en charge des métastases
hépatiques des TNE (170) (171,172).
En outre, la manipulation des métastases hépatiques s’accompagne du risque de survenue
d’une crise carcinoïde aiguë. Ceci justifie la prescription ,au préalable, d’un traitement par
analogues de la somatostatine.
Cette technique est contre-indiquée en cas de thrombose portale et d’insuffisance
hépatocellulaire. L’existence d’une anastomose biliodigestive ou d’une prothèse biliaire en est
une contre-indication relative (risque de fistule). Un seul lobe doit être embolisé par session et
l’intégrité de la veine porte doit être vérifiée avant le geste. La mortalité était estimé à 2-6% et
des effets indésirables ont été rapporté dans 8-17% des cas, représentés essentiellement par le
syndrome post embolisation (fièvre, douleurs abdominales, nausées, vomissements, cytolyse
hépatique) qui est fréquent et nécessite un traitement symptomatique adapté. Il peut s’agir
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 96 -
aussi d’abcès hépatiques, de perturbation de la fonction hépatique, d’une crise carcinoïde ou
encore des effusions pleurales.
2.7.2. La radiofréquence :
Elle signifie l’induction d’une ischémie tumorale par hyperthermie. Elle a pour but d’exposer
les cellules tumorales à une température supérieure à 60°C grâce à un courant sinusoïdal de
400 à 500 KHz provoquant ainsi une dénaturation cellulaire irréversible.(172)
La voie d’abord : percutanée ou chirurgicale (y compris coelioscopique). La radiofréquence
hépatique percutanée est le plus souvent pratiquée sous anesthésie générale pour permettre
une balistique précise par l’opérateur et offrir un confort au patient.
Les limites de ces techniques sont des lésions > 35 mm, un nombre > 5 et une localisation au
contact des gros vaisseaux. Le type histologique n’a aucun effet sur l’efficacité de la
radiofréquence. La morbidité est habituellement mineure, de rares cas d’hémorragie, d’abcès
et de perforations ont été décrits.
Cette technique représente aujourd’hui le meilleur traitement démontré pour les métastases
hépatiques résécables (2). Il peut être effectué en peropératoire (en complément d’une
hépatectomie partielle) ou par voie percutanée sous contrôle radiologique (173).
2.8. Les thérapies ciblées :
Le fait que les TNE soient d’une grande hétérogénéité empêche la mise en place de
traitements consensuels ce qui constitue un véritable défi clinique. C’est dans ce contexte que
s’est développé le concept de thérapie ciblée. Il s’agit d’un traitement utilisant des molécules
pour identifier et attaquer des types spécifiques de cellules cancéreuses, en minimisant au
maximum les effets indésirables sur les cellules saines (définition du National Cancer
Institute- Dictionary of Cancer Terms).
La majorité des molécules de thérapie ciblée ciblent les facteurs de croissance, leurs
récepteurs ou la voie de signalisation sous-jacente.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 97 -
Dans le cadre des TNE GI, la thérapie ciblée va s’articuler autour de trois grandes
caractéristiques de ces tumeurs : 1- la surexpression de certains récepteurs à activité tyrosine
kinase (RTKs), 2- l’hypervascularisation et 3- la suractivation constitutionnelle de la voie
mTOR.
En effet, les TNE étant des tumeurs très vascularisées, elles expriment fortement un grand
nombre de facteurs de croissances pro-angiogéniques ainsi que leurs récepteurs, comme le
VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) dont le degré d’expression est
corrélé à une plus grande agressivité de la tumeur. Ainsi, l’utilisation d’agents anti-
angiogéniques, a permis de disposer de nouvelles options thérapeutiques efficaces dans les
TNE.
Le Sunitinib (inhibiteur de tyrosine-kinase à large spectre), est un agent anti-angiogénique
actuellement validé dans le traitement des TNE bien différenciées.
L’essai de RADIANT-3 a permis à la FDA (Food and Drug Administration) d’approuver le
Sunitinib dans les TNE pancréatiques avancées en 2011 (166).
L’Everolimus est le chef de file dans les traitements ciblant la voie de signalisation intra
cellulaire PI3K/AKt/mTOR indiqués dans les TNE bien différenciées. L’essai de phase III
Radiant 4 (Everolimus vs placebo) dans le traitement des TNE avancées gastro-intestinales et
pulmonaires, a montré une augmentation significative de la PFS avec l’Everolimus pour les
TNE GI de stade avancé (166). Il peut aussi être indiqué dans les TNE GI progressive comme
traitement de 2ème ou 3ème ligne après l’échec des autres thérapies (SSA, RVI, INFα). Cette
recommandation est basée sur les résultats de l’étude Radiant 4. (173)
Le Bévacizumab, un anticorps monoclonal ciblant VEGF, a également montré des résultats
prometteurs en association avec des molécules cytotoxiques comme la Capécitabine,
l’Oxaliplatine, la Streptozocine et le Témozolomide dans des études de phase II (174) chez
des patients atteints de TNE métastatiques et non résécables. Globalement, une stabilité
tumorale était obtenue chez la majeure partie des patients et une réponse partielle dans 15 à 30
% des cas.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 98 -
Indications thérapeutiques :
La majorité des recommandations émanent de celles du thésaurus de la fédération française de
cancérologie digestive, récemment actualisé en 2016, mais aussi de plusieurs revues récentes
de la littérature.(175) (160,176,177)
Traitement des TNE bien différenciées G1, G2 :
1.1. TNE de l’œsophage :
En cas d’atteinte du tiers inférieur ou moyen, une oesophagectomie subtotale
Une oesophagectomie totale indiquée pour la tumeur qui intéresse le tiers moyen ou supérieur
de l’œsophage.
L’association d’une chimiothérapie s’il s’agit de CNE à base de CDDP.
1.2. TNE bien différenciées du duodénum :
Les tumeurs duodénales de taille <1cm : résection locale.
Les tumeurs plus volumineuses, étendue en profondeur, ou en présence de métastases
ganglionnaire : résection carcinologique avec curage ganglionnaire
Pour les tumeurs de la face antérieure : wedge résection
Les tumeurs de la face postérieure du bulbe sont traitées par duodénotomie.
1.3. TNE gastriques bien différenciées :
• Dans le cadre d'une gastrite atrophique fundique ou d'un SZE/NEM 1 (type 1 et 2) :
≤ 1 cm et G1 : ce sont des tumeurs bénignes, même si elles sont nombreuses. Pas
d’exploration complémentaire à visée tumorale, notamment échoendoscopie inutile.
Résection endoscopique ou surveillance simple de la muqueuse atrophique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 99 -
< 1 cm sans invasion de la musculeuse (échoendoscopie) ni métastase ganglionnaire et
G1 : résection endoscopique par mucosectomie.
< 1 cm et invasion de la musculeuse (échoendoscopie) ou métastases ganglionnaires
ou G2, en cas de gastrite atrophique fundique : discussion de résection chirurgicale de
la tumeur ou des tumeurs ayant ces caractéristiques et résection endoscopique des
autres tumeurs ou antrectomie en fonction du terrain, de la localisation des tumeurs et
de leur nombre. Exceptionnellement gastrectomie totale (essentiellement en cas de
SZE/NEM 1).
• En cas de TNE gastrique sporadique type 3 : chirurgie carcinologique de type
adénocarcinome : gastrectomie totale.
• Il n’y a pas d’indication au traitement adjuvant.
1.4. TNE bien différenciées du grêle :
Le traitement par les analogues de la somatostatine (Lanréotide ou Octréotide) est impératif
en présence d’un syndrome carcinoïde clinique et doit être débuté très tôt et maintenu même
après contrôle des symptômes puisque la manipulation chirurgicale ou locorégionale
(chimioembolisation) d’une tumeur sécrétante, peut entrainer une libération hormonale
massive (sérotonine, tachykinine ou bradykinine) et causer un syndrome carcinoïde aigu avec
une instabilité hémodynamique sévère, une insuffisance cardiaque aiguë ou un
bronchospasme. Le traitement préventif aux analogues permet d’éviter ces conséquences.
La résection chirurgicale reste le traitement de référence des tumeurs neuroendocrines bien
différenciées du grêle. Elle doit être accompagnée par une exploration de la cavité abdominale
et l’ensemble du grêle (inspection et palpation minutieuse en raison de la multiplicité des
tumeurs dans le grêle dans 20-30 % des cas) et curage ganglionnaire remontant jusqu’à
l’origine des vaisseaux mésentériques supérieurs dans leur portion rétro pancréatique. Le
risque que peut comporter cette chirurgie est le syndrome du grêle court surtout en cas
d’envahissement ganglionnaire obligeant à réaliser des résections étendues du grêle pour des
raisons vasculaires. Dans ce sens, la résection doit être aussi conservatrice que possible.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 100 -
En cas de mésentérite rétractile, la chirurgie est systématique en raison des risques de
complications ultérieures qu’elle peut engendrer, et même s’il existe de volumineuses
adénopathies mésentériques, une carcinose péritonéale (sauf en cas d'altération de l’état
général), ou des métastases hépatiques.
Il n’y a pas d’indication au traitement adjuvant.
Une cholécystectomie peut être réalisée en cas de métastases hépatiques pour éviter la
cholécystite ischémique en cas d’embolisation intra-artérielle hépatique ou les complications
de la lithiase biliaire favorisées par les analogues de la somatostatine.
1.5. TNE bien différenciées du rectum :
L’indication chirurgicale dépend de la taille de la tumeur.
Une tumeur G1 dont la taille est <1cm (classé T1a) réséquées d’emblée en totalité sous
endoscopie ne nécessite pas une exploration complémentaire
Il n’y pas d’indication au traitement adjuvant. Les stratégies thérapeutiques sont résumées
dans le tableau suivant :
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 101 -
Taille de la
tumeur Facteurs pronostiques Traitements recommandés
<10mm
- Pas d’envahissement vasculaire
- Pas d’envahissement de la
musculeuse
- Et grade G1
- Envahissement vasculaire,
- Ou envahissement de la
musculeuse
- Ou grade G2
-Exérèse endoscopique (EMR-C,
ESMR-L, ESD)
- Résection radicale avec curage
ganglionnaire,
- Ou exérèse endoscopique si grade 2
« faible »,
- Ou résection trans anale, TEM
10-19 mm
- Pas d’extension ganglionnaire,
- Pas d’envahissement vasculaire,
- Pas d’envahissement de la
musculeuse
- Et grade G1
- Extension ganglionnaire,
- Ou envahissement vasculaire,
- Ou envahissement de la
musculeuse
- Ou grade G2
- Résection trans anale, TEM
- Ou exérèse endoscopique si taille
<15mm
- Résection radicale avec curage
ganglionnaire
- Ou exérèse locale si comorbidités
contre-indiquant un curage
≥ 20 mm
Absence de métastases à distance
- Résection radicale avec curage
ganglionnaire
- Ou exérèse locale si comorbidités
contre indiquant un curage.
Tableau 12 : stratégie thérapeutique des TNE rectales en fonction de la taille de la tumeur, le grade histologique,
l'extension locorégionale et l'extension à distance.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 102 -
EMR-C : mucosectomie endoscopique avec aspiration au moyen d’un capuchon ESMR-L:
résection sous-muqueuse endoscopique avec ligature élastique.
ESD : dissection sous-muqueuse endoscopique
TEM : microchirurgie transanale endoscopique.
1.6. TNE appendiculaires bien différenciées :
• ≤ 1 cm : appendicectomie, sans traitement ni exploration complémentaire si G1 et résection
R0 (tumeurs bénignes).
• 2 cm : colectomie droite avec curage ganglionnaire après recherche de métastases.
• Entre 1 et 2 cm : discussion d’une chirurgie complémentaire (colectomie droite avec curage)
si : tumeur localisée à la base appendiculaire, G2, métastases ganglionnaires, extension dans
le méso appendice > 3 mm (pT3 selon l’ENETS), emboles veineux ou lymphatiques.
Cependant, l’intérêt de cette chirurgie complémentaire n’a pas encore été évalué
correctement.
Il n’y a pas de recommandation pour les tumeurs G2 < 1 cm : simple appendicectomie ou
colectomie droite. La décision sera prise au cas par cas.
Pas d’indication à un traitement adjuvant.
1.7. TNE coliques bien différenciées :
Chirurgie carcinologique type adénocarcinome.
Pas d’indication à un traitement adjuvant.
Traitement des TNE GI métastatiques G1, G2 :
En raison de la croissance souvent lente des TNE bien différenciées, l’appréciation de
l’évolutivité tumorale doit parfois se faire sur des longues périodes et se référer à des examens
faits 6 mois ou 12 mois plus tôt.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 103 -
Le traitement consiste en une résection de la tumeur primitive et de son extension
ganglionnaire ou mésentérique pour éviter des complications ultérieures, sauf contre-
indication liée à l’état général ou risque de grêle court (178,179)
Le traitement des métastases hépatiques sera détaillé plus loin.
Traitement des TNE bien différenciées G3 :
Il y a peu de données dans la littérature concernant le traitement des TNE bien différenciées
G3 (180,181).
La chirurgie semble être la première option thérapeutique pour ces tumeurs. (127,182)
Les recommandations de traitement chirurgical sont similaires à celui des tumeurs G2
« agressives». Pour les tumeurs coliques et rectales, les TNE G3 doivent être traitées par une
chirurgie carcinologique en fonction de la localisation avec un curage ganglionnaire des
territoires de drainage lymphatique.
Il n’y a pas à ce jour, des données suffisantes prouvant l’efficacité d’un traitement adjuvant.
Traitement des CNE peu différenciés G3 :
Le traitement des CNE peu différenciés (G3) repose sur :
a. La chirurgie curative si possible,
b. La chimiothérapie : le protocole standard étant l’association Etoposide et Cisplatine.
c. Radiothérapie externe.
4.1. Sans métastases :
Chirurgie si la tumeur paraît curable (ce qui est rarement le cas), sans métastases
ganglionnaires au PET scan FDG, sans risque majeur pour le patient et s’il est en très
bon état général.
Chimiothérapie d’emblée par CDDP-étoposide, si la chirurgie n’est pas curative et ne
permet pas la résection complète ou est contre-indiquée ou est considérée à risque.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 104 -
Elle peut être associée à une radiothérapie (notamment si la tumeur siège au niveau
de l’œsophage ou du rectum).
Chimiothérapie adjuvante par CDDP-étoposide (4 cycles) si la chirurgie parait
curative.
4.2. Avec métastases :
- Chimiothérapie (CDDP-étoposide) immédiate, urgente avec évaluation de l’effet tous
les 2-3 cycles jusqu’à un total de 6 cycles. En cas de progression au-delà de 6mois :
reprise du même schéma. En cas de progression plus précoce, notamment < 3 mois :
chimiothérapie de seconde ligne.
- Pas d’indication de la résection chirurgicale des métastases ni de la tumeur primitive.
- Si contre-indication au cisplatine (CDDP) : l’association carboplatine-étoposide peut
être indiquée
- Le protocole FOLFIRI est indiqué en seconde ligne ou si contre-indication à
cisplatine-étoposide.
Traitement des métastases :
5.1. Traitement des métastases hépatiques :
5.1.1. Métastases hépatiques résécables :
La résection/destruction des métastases hépatiques synchrones ou métachrones des TNE est
discutée si toutes les tumeurs visibles (métastases et tumeur primitive) paraissent résécables
ou destructibles en totalité. L’importance du geste, le volume hépatique prévisible restant et
les comorbidités doivent être prises en compte dans la décision opératoire.
La chirurgie peut être faite en plusieurs temps, en particulier si une hépatectomie majeure
et/ou un geste majeur pour l’ablation de la tumeur primitive sont nécessaires.
En cas de réponse au traitement médical d’une masse tumorale initialement inextirpable,
l’indication chirurgicale doit être systématiquement rediscutée
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 105 -
5.1.2. Métastases hépatiques non résécables :
Deux situations peuvent se présentées :
Devant des métastases non progressives et non symptomatiques, un envahissement
hépatique < 25-50 %, l’absence de métastases osseuses, un indice Ki67< 10% : la
seule surveillance peut être proposée ou un traitement antitumoral basé sur les
analogues de la somatostatine (lanréotide Autogel 120mg ou octréotide LP 30mg/28j)
(150,171,183)
En présence de métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement
symptomatique et/ou un envahissement hépatique > 50 % et/ou des métastases
osseuses et/ou un indice Ki67 > 10% :
Embolisation ou chimioembolisation dans un centre spécialisé (170,184) est
indiquée. L’existence de métastases extra-hépatiques, notamment osseuses, fait
préférer un traitement systémique, mais n’est pas une contre-indication absolue à
la chimioembolisation.
Les analogues de la somatostatine à dose antitumorale sont indiqués devant un
envahissement hépatique < 25-50%, une progression lente et Ki67 < 5%
(183,185) (186).
L’Everolimus : l’essai de phase III Radiant 4 a montré une augmentation
significative de la PFS, mais il n’y a pas d’information spécifique sur les TNE du
grêle. (niveau de la recommandation : grade B) (173)
La radiothérapie interne vectorisée avec un analogue radioactif de la
somatostatine s’il existe une fixation à l’Octréoscan® grade 3-4 (Lutétium 177).
La chimiothérapie systémique, au même titre que l’interféron α, constituent une
alternative thérapeutique dans le cas où la (chimio) embolisation serait contre
indiquée.
La transplantation hépatique peut être discutée en présence de métastases
hépatiques diffuses non évolutives, avec Ki67 faible (seuil non déterminé
formellement < 5%), non résécables, en l’absence de métastases extra-hépatiques,
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 106 -
chez un sujet jeune ne présentant pas d’hépatomégalie et chez qui la tumeur
primitive a été réséquée dans un premier temps.
5.2. Traitement des métastases osseuses : (187)
Traitement médical : bisphosphanates administrés par voie intra veineuse ou per os. (188)
Les métastases osseuses douloureuses nécessitent un traitement analgésique adéquat. En
présence d’hypercalcémie, une bonne hydratation s’avère très utile.
Traitement chirurgical est rarement recommandé. Dans les seuls cas de lésion individuelle la
chirurgie est indiquée pour des raisons mécaniques.
La chimiothérapie dépend de l’origine et le type de la tumeur primitive.
La radiothérapie est indiquée dans cette situation surtout si les métastases sont douloureuses.
Elle peut aussi servir de mesure prophylactique pour éviter les fractures pathologiques
La radiothérapie vectorisée interne utilisant le 177Lu ou 90Y a montré une efficacité limitée.
5.3. Traitement des métastases pulmonaires : (187)
La résection chirurgicale des métastases pulmonaires peut être envisagée chez les patients
présentant une métastase solitaire ou des métastases multiples mais de petite taille.
Parmi les méthodes utilisées : résection par thoracoscopie pour les lésions unilatérales et
bilatérales, la thoracotomie postéro latérale pour les lésions unilatérales et la stérnotomie
médiane pour les lésions bilatérales
La résection type wedge est proposée dans le cas de lésions unique ou multiple siégeant dans
le même lobe, à condition de préserver un volume pulmonaire résiduel suffisant pour assurer
une bonne fonction ventilatoire. Autrement, une lobectomie est de mise. La pneumectomie est
rarement envisagée vu les conséquences qu’elle engendre sur la qualité de vie des patients.
Le schéma de chimiothérapie dépend de l’origine et la nature de la tumeur primitive.
La radiothérapie vectorisée interne utilisant le 177Lu ou 90Y a montré une efficacité limitée.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 107 -
5.4. Traitement de la carcinose péritonéale :
La résection de la carcinose péritonéale est bénéfique si elle est minime à modérée (189,190).
Dans 60% des cas, la carcinose péritonéale s’accompagne de métastases hépatiques qu’il faut
aussi traiter. L’ajout d’une chimio-hyperthermie intrapéritonéale n’a pas fait la preuve de son
efficacité à ce jour.
5.5. Traitement des métastases cérébrales : (191)
La chirurgie est le traitement de choix devant une métastase cérébrale unique. Le résultat est
meilleur si elle est associée à une radiothérapie.
Les stéroïdes sont utilisés comme traitement symptomatique et permettent d’atténuer l’œdème
cérébral.
Le choix de la chimiothérapie systémique est conditionné par la tumeur primitive : son siège,
le degré de différenciation…
Pour les patients qui présentent des métastases cérébrales multiples : le traitement de choix est
la radiothérapie.
La radiothérapie vectorisée interne est discutée au cas par cas.
Surveillance post-thérapeutique :
Situations ne nécessitant pas de surveillance :
Le suivi est inutile dans les situations sans risque de métastase ni de récidive locale, il s’agit
des :
TNE rectales bien différenciées G1, < 10 mm, n’atteignant pas la musculeuse, sans
emboles veineux ou lymphatiques, sans métastase ganglionnaire et réséquées en
totalité
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 108 -
TNE appendiculaires bien différenciées G1, < 2 cm et base de l’appendice non
touchée par la tumeur, en absence de métastases ganglionnaires dans le méso-
appendice, absence d’emboles veineux ou lymphatiques, absence d’invasion du méso
de plus de 3 mm et de nature non adénocarcinoïde.
En absence de métastases hépatiques :
2.1. TNE bien différenciées G1 G2 :
Un objectif essentiel du suivi est de pouvoir proposer un traitement efficace, essentiellement
la chirurgie, en cas de récidive métastatique, ganglionnaire, hépatique ou autre.
Le risque de récidive locale est très faible, sauf pour les TNE fundiques survenant dans un
contexte de gastrite atrophique fundique ou SZE/NEM 1. Il s’agit d’ailleurs plutôt de
l’apparition de nouvelles tumeurs.
Dans TNE, les métastases peuvent survenir très tardivement, le malade doit être alors informé
de la nécessité d’une surveillance prolongée (au moins 10 ans, voire à vie) en espaçant
progressivement les intervalles.
Le suivi est clinique, radiologique et parfois biologiques, les intervalles proposés ci-dessous,
doivent être modulés selon les facteurs pronostiques, notamment le grade, le stade, le volume
tumoral, la résection R0 ou R1.
Après chirurgie R0, refaire dans les 3-6 mois une imagerie conventionnelle et la
technique scintigraphique initiale qui était positive, puis une imagerie tous les 6-12
mois pendant 5 ans, puis tous les 12-24 mois pendant 10 ans puis tous les 5 ans.
L’intérêt d’un Octréoscan® régulier ou d’un TEP-scan, s’ils étaient initialement
positifs, n’est pas prouvé, mais cela est recommandé par L’ENETS tous les 1-2 ans
dans les tumeurs bien différenciée.
L’Octréoscan® ou une autre technique scintigraphique (TEP DOPA en cas de TNE du
grêle, TEP aux analogues de la somatostatine) seraient par contre proposés en cas de
doute sur l’apparition de lésions à l’imagerie conventionnelle.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 109 -
Type d’imagerie : dans les situations à très faible risque de récidive, l’échographie est une
alternative peu coûteuse. Dans les autres situations, la TDM et l’IRM avec séquences de
diffusion doivent être privilégiées, avec une préférence pour l’IRM car les TDM répétées
augmentent potentiellement les risques de cancers radio-induits (192) et l’IRM a une
sensibilité supérieure à celle de la TDM pour détecter des petites métastases hépatiques.
Suivi clinique : au même rythme que l’imagerie, un interrogatoire et un examen minutieux
seront menés.
Suivi biologique : Aucun marqueur biologique n’est validé dans le suivi. Il est cependant
recommandé de doser la chromogranine A et les marqueurs initialement anormaux au même
rythme que le suivi clinique.
Une élévation des marqueurs n’est pas une indication à changer de traitement s’il n’y a pas de
récidive ou d’augmentation de la masse tumorale. Le même kit de dosage doit être utilisé tout
au long de la prise en charge. Faire attention à l’apparition de conditions modifiant les taux de
chromogranine A (IPP, insuffisance rénale…).
Si syndrome héréditaire, surveillance spécifique adaptée.
2.2. Carcinome neuroendocrine peu différencié (G3) :
Nécessite une surveillance clinique rapprochée : 2 mois
Imagerie (IRM ou TDM) tous les 2 mois pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant
1 an puis tous les 6 mois.
L’intérêt du suivi par TEP-FDG n’est pas validé et l’indication de l’examen est posée
au cas par cas.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 110 -
Surveillance en cas de métastases hépatiques :
3.1. TNE bien différenciées G1, G2 :
Après résection hépatique, refaire à 3 mois TDM ou IRM et la technique scintigraphique
qui était initialement positive, puis IRM ou TDM tous les 3-6 mois ou plus précocement
en cas de suspicion d’évolution tumorale, d’apparition de symptômes ou d’anomalies
biologiques.
- Privilégier un suivi par IRM abdominale si des gestes de destruction locale de
métastases hépatiques (radiofréquence, cryothérapie) ont été réalisés car l’IRM permet
une bien meilleure analyse des zones d’ablation que le scanner. La TDM est la
référence pour le suivi des traitements antiangiogéniques et après chimioembolisation
lipiodolée.
Métastases hépatiques non réséquées : imagerie à 3 mois puis tous les 3-6 mois pendant 2
ans puis tous les 6-12 mois si stable :
- Chez les malades non traités, l’appréciation de l’évolution tumorale se fait par rapport
à l’examen initial pour ne pas ignorer une évolution lente, mais significative, sur
plusieurs mois ou années.
- Chez les malades traités, l’appréciation de l’évolution tumorale se fait par rapport à
l’examen initial juste avant le traitement concerné pour l’évaluation de la réponse et
aussi par rapport à la date de la meilleure réponse pour l’évaluation de la progression.
Type d’imagerie :
• IRM ou TDM, selon leur capacité à bien visualiser les métastases chez le malade en
question : l’IRM permet une meilleure reproductibilité de mesure des métastases hépatiques
que le scanner en particulier sur les séquences sans injection T1 et T2.
• TDM thoracique tous les 12 mois ou si progression.
• L’intérêt d’un Octréoscan® régulier ou d’un TEP-scan, s’ils étaient initialement positifs,
n’est pas prouvé, mais cela est recommandé par l’ENETS tous les 1-2 ans (193).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 111 -
Suivi clinique et des marqueurs biologiques initialement anormaux au même rythme que
l’imagerie.
• Échographie cardiaque à la recherche d’une cardiopathie carcinoïde tous les 6 à 12 mois en
cas de syndrome carcinoïde ou d’augmentation des 5HIAA ou d’apparition de signes de
cardiopathie carcinoïde.
• Les complications tardives des traitements doivent être dépistées, notamment l’insuffisance
rénale en cas de traitement par streptozotocine ou de radiothérapie interne vectorisée et
l’insuffisance cardiaque après certains traitements (adriamycine…).
3.2. Carcinome neuroendocrine peu différencié (G3)
Imagerie (TDM thoraco-abdomino-pelvien) initialement tous les 2 mois puis selon
évolutivité.
L’intérêt du suivi par TEP-FDG n’est pas démontré.
Figure 32 : conduite à tenir devant une TNE digestive.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 112 -
XI. EVOLUTION - PRONOSTIC : (3,51,95)
Le pronostic des tumeurs neuro endocrines est globalement plus favorable que celui des
adénocarcinomes du tractus digestif. Néanmoins, plusieurs profils évolutifs sont rencontrés.
On distingue ainsi, un grand nombre de tumeurs présentant un comportement bénin, sans
envahissement des tissus voisins, ni métastases, ni récidive après résection ; tandis que
d’autres se comportent comme d’authentiques tumeurs malignes évoluant rapidement avec
risque de métastases et de rechute.
Et, même si leur évolution est lente, certaines TNE-GI peuvent former des masses
considérables qui peuvent engager le pronostic vital. (194).
Figure 33 : pronostic- survie à 5 ans.
Plusieurs facteurs pronostiques sont déterminés parmi lesquels, le siège de la tumeur
primitive, le volume et le stade tumoral au moment du diagnostic ainsi que le grade et le degré
de différenciation sont les facteurs pronostiques majeurs communs aux TNE (34,195,196).
0
20
40
60
80
100
Localised Regional Distant
Appendix
Smallintestine
Stomach
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 113 -
Par ailleurs, le sexe féminin, l’âge jeune et l’absence de symptômes au diagnostic, la résection
de la tumeur primitive, une forte fixation à l’Octréoscan et l’absence de fixation au FDG-PET
scan sont des facteurs de bon pronostic, quelle que soit l’origine de la TNE.
Le grade histologique :
Le caractère peu différencié et le grade histologique élevé sont des éléments de mauvais
pronostic (197).
En effet, une étude épidémiologique réalisée au Pays-Bas sur des TNE de toutes localisations
trouvait une survie fortement associée au grade histologique : la survie à 5 ans était de 80 %,
63 %, 20 % et 6 %, pour les G1, G2, G3 à grandes cellules et G3 à petites cellules,
respectivement (198). Ces résultats étaient retrouvés également dans d'autres travaux
(197,198) (162).
Le rôle pronostique de l’index de prolifération Ki67, qui reflète le grade histologique, est
clairement défini et il est inversement corrélé avec la survie. En effet, un indice Ki67 bas
serait lié à une progression tumorale lente de pronostic favorable. Et l’inverse est vrai : un
indice Ki67 élevé témoigne d’une prolifération tumorale rapide et par conséquent un plus
mauvais pronostic.
Le grade histologique a démontré son intérêt pronostique, à la fois pour la prédiction de la
survie sans progression (199,200) (201) et de la survie après récidive en cas de chirurgie
première (202).
La différenciation morphologique :
Le type histologique est un facteur pronostique important quelle que soit la localisation du
primitif : les TNE bien différenciées sont toujours de meilleur pronostic que les TNE peu
différenciées.
Le stade tumoral
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 114 -
Le stade au moment du diagnostic est également un facteur pronostique majeur. La présence
de métastases est associée à un pronostique péjoratif. 60 à 70 % des patients atteints de CNE
digestifs ont une maladie d'emblée métastatique. Les sites métastatiques les plus fréquents
sont le foie, suivi des adénopathies régionales, du péritoine (17–33 %) (190), de l’os (4–15
%) et du poumon (5-14%) (187).
La présence d’une carcinose péritonéale est un facteur pronostique péjoratif et source d’une
sur-morbidité (190).
L'analyse des données du registre américain SEER des CNE digestifs a permis d'évaluer les
médianes de survie chez 2546 patients. Il a été constaté que la médiane de survie sous
traitement était de 38 mois en cas de tumeur localisée et 5 mois en cas de tumeur métastatique
(203). Celle-ci peut être améliorée par l'administration d'une chimiothérapie. Tandis que la
survie médiane sans traitement n'est que de 1 mois (162).
Même si le pronostic des patients avec tumeur localisée est meilleur, la survie à long terme
reste faible du fait des rechutes précoces principalement à distance (197,198).
À un stade tumoral égal, notamment dans les formes métastatiques, le volume tumoral est un
facteur pronostique (195).
Tableau 13 : médiane de survie en fonction de la différenciation morphologique et du stade tumoral (34,203)
Stade tumoral Médiane de survie (mois)
TNE bien différenciées CNE peu différenciés
Localisé 223 34-38
Régional 111 15-16
Métastatique 33 5-6
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 115 -
Le site primitif :
Le site primitif semble également être un facteur pronostique. Dans le registre
épidémiologique américain (SEER), tous stades confondus, la médiane de survie était de 9,5
mois, 6 mois et 5 mois en cas de primitif gastrique, colorectal et pancréatique respectivement
(204).
Marqueurs tumoraux :
De façon concordante, des taux élevés de marqueurs tumoraux (et en particulier de CgA, de
5HIAA et de la gastrine) sont associés à un plus mauvais pronostic.
Autres facteurs pronostiques :
6.1. Traitement chirurgical :
Dans certaines séries, la chirurgie a visée curative de la tumeur primitive était
significativement associée à une excellente amélioration de la survie à cinq ans (92).
Le rôle pronostique défavorable d’une chirurgie incomplète ou l’absence de geste chirurgical
ont également été rapportés (205) (142).
6.2. L’évolutivité de la tumeur :
Des études (206) ont montré que l’évolutivité tumorale est également un facteur pronostique
majeur. Dans l’étude de Madeira et al, la survie à cinq ans était de 34 % en cas de tumeur
progressive (progression supérieure à 25 % à trois mois d’intervalle), alors qu’elle était de 100
% en cas de tumeur non progressive (92).
Actuellement certains marqueurs pronostiques sont en cours d’évaluation il s’agit de la
protéine p53, les oncoprotéines, les gènes suppresseurs de tumeurs et les molécules
d’adhésion.
6.3. L’invasion vasculaire :
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 116 -
L’invasion vasculaire est un critère à prendre en compte en faveur du caractère agressif de la
tumeur. 90% des tumeurs endocrines métastasées s’accompagnent d’emboles vasculaires. La
caractérisation de ces emboles est parfois difficile et il peut être utile de s’aider
d’immunomarquage avec des marqueurs vasculaires.
Figure 34 : comparaison de la survie à 5 ans des TNE digestives, des TNE grêliques et TNE toutes
localisations confondues ( base de données SEER,US national cancer institute).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 118 -
I. Type d’étude :
Il s’agit d’une étude rétrospective menée au service de chirurgie B du Centre Universitaire
Hospitalier Ibn Sina de Rabat étalée sur une période de 8 ans allant d’Octobre 2008 à
Septembre 2016 incluant tous les patients présentant une TNE gastro-intestinale.
Objectifs de l’étude :
Etudier les aspects épidémiologiques des TNE GI dans notre service
Rapporter les caractéristiques cliniques, para cliniques, histologiques des TNE GI.
Rapporter la stratégie thérapeutique adoptée pour les TNE GI dans le service de
chirurgie B.
II. Matériel :
Ce travail porte sur 18 patients présentant une tumeur neuro endocrine du tube digestif
colligés au service de chirurgie B du Centre Hospitalier Ibn Sina.
1. Critères d’inclusion :
Ont été inclus les patients présentant une TNE GI avec diagnostic histologique.
2. Critères d’exclusion :
Les TNE siégeant dans un organe autre que le tube digestif, les TNE des glandes annexes au
tube digestif (pancréas, foie, vésicule biliaire) ainsi que les dossiers incomplets ont été exclus.
3. Collecte des données :
Le recueil des caractéristiques des patients a été réalisé à partir des dossiers médicaux, des
comptes rendus opératoires et des comptes rendus anatomopathologiques de patients admis au
service de chirurgie B et ont été analysés à l’aide d’une fiche d’exploitation (voir annexe)
comprenant les données cliniques, paracliniques et thérapeutiques.
Les patients ont été convoqués par appel téléphonique pour déterminer l’évolution après
traitement et enquérir de leur statut de survie.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 119 -
Pour chaque patient, nous avons recueilli les paramètres suivants :
Données socio démographiques : âge, sexe, niveau socioéconomique
Cliniques : présence d’une prédisposition familiale, mode de découverte
(fortuite, symptomatologie digestive, syndrome tumoral, syndrome de
sécrétion…) siège de la tumeur primitive, localisation secondaire si existantes
et leurs sièges
Biologiques : marqueurs tumoraux, bilan standard (hémogramme, bilan
hépatique, bilan pré opératoire...)
Radiologiques : échographie abdominale, TDM abdominale, TDM TAP, IRM
abdominale, endoscopie (FOGD, coloscopie, échoendoscopie)
Histologiques : type histologique et grade de différenciation (selon OMS
2010), immunohistochimie, indice mitotique, index Ki67, classification TNM.
Stratégie thérapeutique : stratégie de surveillance, chirurgie (Tumeur
primitive, palliative, des métastases hépatiques), radiothérapie,
chimioembolisation, analogues de la somatostatine, chimiothérapie.
Evolution.
Nous essaierons d’exposer les différentes données sous formes de tableaux résumant les
observations de nos malades.
Certaines abréviations sont utilisées et seront détaillées plus bas.
III. Analyse statistique :
Nous avons réalisé une analyse descriptive de notre population d’étude dont les résultats
seront confrontés à ceux de la littérature ultérieurement : les variables quantitatives ont été
décrites par des moyennes et des fréquences. Les variables qualitatives ont été présentées en
moyenne plus ou moins écart-type.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 120 -
L’analyse statistique a été réalisée par le logiciel SPSS version 15.0 au niveau du laboratoire
d’épidémiologie et de recherche clinique de la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat.
Les abréviations suivantes ont été utilisées :
ATCD : antécédents. RAS : rien à signaler. TR : toucher rectal. Amg : amaigrissement. AEG : altération
de l’état général. Sd : syndrome. Tm : tumeur/tumoral(e). écho abd : échographie abdominale. TDM
abd/AP : TDM abdominale/ abdomino-pelvienne EP : épaississement. Seg : segment. PDC : produit de
contraste. HypoCµ : hypochrome microcytaire. Lx : lésion. CgA s : chromogranine A sérique.
5HIAAu= 5HIAA urinaire. Anti CgA : anticorps anti chromogranine A. Anti snp : anticorps anti
synaptophysine. JJ : jéjuno-jéjunale. GG : grêlo-grêlique. TT : termino terminale. LL : latéro-latérale.
IM : indice mitotique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 121 -
N° Sexe Age Provenance ATCD
Etude clinique Explorations Paracliniques
Signes fonctionnels Signes physiques Signes
généraux Biologie Radiologie Endoscopie
32
694
1
F 30ans Mohammedia RAS
Constipation-
syndrome
anémique.
Rectorragies
Conjonctives
décolorées- selles
noirâtres TR
Amg non
chiffré
Anémie hypochrome
microcytaire.
-écho abd : nodules hépatiques des segments
6,7,8+ 2nodules pancréatiques.
-TDM AP : plusieurs nodules hépatiques+ EP
pariétal d’une anse grêlique.
-FOGD normale
-coloscopie : défaut
d’expansion à la jonction
recto-sigmoïdienne
32
821
2
M 72ans Chaouen Tabagisme
sevré
Proctalgies- sd
rectal- rectorragies-
constipation.
Dysurie
-tuméfaction
importante de
l’hypogastre.
-processus anal à
bout de doigt,
bourgeonnant et
sténosant.
AEG
Amg non
chiffré
Urée=0.63g/L
Créatinine=17.8mg/L
TDM TAP : processus recto-anal localement
avancée+ nodule hépatique+
urétérohydronéphrose gauche+ épanchement
pleural gauche
-coloscopie : Tm anorectale
bourgeonnante
-cystoscopie : trigone refoulé
en avant.
32
969
3
M 58ans Khemisset Tabagisme
sevré
Douleur
abdominale-
constipation-
ballonnements
-légère distension
abdominale
-petite masse dure et
sensible de l’HCG
AEG
5HIAA u =8µmol/24h
ACE=29.41ng/ml
CA19-9= 16.6UI/ml
TDM2009 : aspect d’une Tm colique G
TDM2011 : aspect d’une Tm pariétale G.
TDM2013 : EP tissulaire irrégulier et circonférentiel
du grêle proximal + ectasie de la lumière+
invagination du bout distal (aspect en faveur d’une
récidive)
___
34
141
4
F 56ans Kenitra RAS Sd de Koening+ Sd
carcinoïde
Légère distension et
sensibilité
abdominale
AEG+ Amg
non chiffré
ACE=3.05ng/ml
CA19-9= 11.4 UI/ml
Echo abd : EP tissulaire du sigmoïde + foie :
plusieurs images d’allure Ⅱaire.
TDM abd : EP pariétal d’une anse iléale +
multiples nodules hépatiques
Coloscopie courte : jusqu’à
40 cm de la MA : pas de
lésions tm suspectes
35
050
5
M 62ans Salé
Opéré pour
trauma
rachidien en
2009 (AVP)
Douleurs de
l’HCD+ Sd
carcinoïde
Voussure et défense
de l’HCD.HMG à
16cm : lisse
homogènes bord
inférieur mousse et
douloureux
AEG
Anémie hypoC µ.
Pal=224UI/ L, GGT=100
UI/L, BT=18UI/L :
BI=9UI/l
ACE=2.26 ;
CA19-9=26.3
Echo abd : masse hépatique droite de contenu
mixte (segments 5→8)
TDM abd : processus lésionnel à composante
charnue et kystique des seg5,6et 8. + 2 nodules
du seg3. Lésion tissulaire péritonéale latéralisée
à gauche 44mm.
___
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 122 -
N° Sexe Age Provenance ATCD
Etude clinique Explorations Paracliniques
S. fonctionnels S. physiques S. généraux Biologie Radiologie Endoscopie
34
667
6
F 68ans Benslimane Opérée pour
GEU
Douleurs pelviennes irradiant
aux lombes +sd carcinoïde.
-récidive en 2013 : reprise de
la même symptomatologie
Masse pelvienne
douloureuse mal
limitée et mobile/ plan
profond
___
ACE=0.76ng/ml
5HIAAu=22.03mg/2
4h
CgA s= 124ng/ml
Echo abd : masse tissulaire arrondie polylobée 5*3cm
avoisinant les vx iliaques.
TDM abd : masse mésentérique 75*50mm englobant la
partie distale de l’A. Mésentérique sup qui est perméable.
TDM abd 2013 : aspect en faveur d’une récidive Tm.
___
35
850
7
F 63ans Guelmim RAS Sd de Koening+ vomissement
+ constipation
Abdomen sensible
légèrement distendu.
AEG+ Amg
non chiffré.
Anémie hypochrome
µ. ACE=3.60
CA19-9<2 ;
CA125=9.50
Echo abd : images hépatiques hypoéchogènes des seg 6
et8+ épanchement en sous hépatique, inter anse et CDS
Douglas.
Enteroscanner : petite Tm pariétale bourgeonnante
sténosante de l’iléon proximal+ distension grêle d’amont+
lx nodulaires hépatiques
TDM TAP : nodule pulmonaire
FOGD : RAS
Coloscopie : RAS
Rectoscopie : fissure
anale à12h, reste
RAS.
35
964
8
F 54ans Taounate Cholécystecto
mie en 2011
Epigastralgies +
vomissements post prandiaux
tardifs + ictère cholestatique
progressif
Ictère
cutanéomuqueux+
sensibilité épigastrique
Amg non
chiffré.
Cytolyse+
cholestase
hépatique.
αFP=1.91ng/ml
Echo abd : processus lésionnel de siège épiG faisant corps
avec le pancréas, tissulaire de contours irréguliers.
Bili IRM : processus venant de D2 à développement
extrinsèque.
FOGD : gastrite
érythémateuse antro-
fundique
37
623
9
M 49ans Rabat Tabagisme
10P/A
Dlrs hypogastriques →
périnée
Diarrhées liquidiennes+ sd
rectal+ émissions afécales+
rectorragies.
RAS, TR : sans
anomalies
AEG+ Amg
10kg/4mois.
Anémie hypoCµ
Cholestase hépatique
bio.
CA19-9<2 ;
ACE=1.84 ;
αFP=6.52.
Echo abd : foie truffé de nodules d’allure secondaire+ EP
pariétal du sigmoïde.
TDM TAP : foie siège de multiples lx nodulaires. EP
pariétal irrégulier recto-sigmoïdien sur 70mm
bourgeonnant en intra luminal.
Coloscopie totale :
processus
bourgeonnant saigne
facilement, étendu
sur 7cm.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 123 -
N° Sexe Age Provenance ATCD
Etude clinique Explorations Paracliniques
S. fonctionnels S. physiques S. généraux Biologie Radiologie Endoscopie
37
645
1
0
M 90ans RAS
Dlrs FID paroxystiques
sur fond douloureux+
vomissements bilio-
alimentaires.
Sensibilité+ défense à la
palpation de la FID. AEG
Anémie hypoC µ.
Cholestase
hépatique.
ACE= 1.65 ;
αFP=7.23
TDM abd : foie siège d’une masse tissulaire
120*102mm du seg 7 et 8+ lésion du même aspect du
seg3. EP pariétal de la DAI circonférentiel et
bourgeonnant par endroit. ADP mésentériques +hile
hépatique.
___
37
865
1
1
F 49ans Tanger
Sinusite
chronique
Cholécystecto
mie
2010
Dlrs FID isolées
Sensibilité de la FID.
Conjonctives légèrement
décolorées
Amg non
chiffré
Anémie hypoC µ.
ACE=5.73 ; CA19-
9<2
TDM abd : processus lésionnel pariétal de l’angle
colique droit
Coloscopie totale : tm
ulcéro-bourgeonnante de
l’angle colique droit.
37
992
1
2
F 80ans Benslimane HTA sous
amlodipine
Epigastralgies, calmées
par IPP, sd anémique.
Mélénas
Sensibilité épigastrique.
Conjonctives légèrement
décolorées.
Amg non
chiffré Anémie hypoC µ
Echo abd : masse épiG d’allure tm.
TDM TAP : processus Tm d’allure maligne de la petite
courbure gastrique fundique et antrale
FOGD : processus
ulcéro-bourgeonnant au
niveau de l’angulus et un
2e au niveau du fundus.
38
648
13
F 60ans Fnideq RAS Epigastralgies Sensibilité épigastrique et
HCD
Amg
10kg/1mois
Anémie hypoC µ
CA19-9<2 ;
ACE=2.23 ;
CA125=3.20
Echo abd : foie augmenté de taille avec image
hypoéchogène du7.
Enteroscanner : processus tm au dépend de D3+
nodules tissulaire en intra luminal d’une anse iléal.
___
34
747
14
M 58ans Salé RAS
Épigastralgies+
vomissements post
prandiaux alimentaires.
Mélénas.
Masse épigastrique mal
limitée et sensible.
AEG+ Amg
10Kg/7mois
Anémie hypoC µ.
ACE=1.36 ; CA19
9=9
Echo abd : formation arrondie hypoéchogène en rapport
avec une ADP coelio- mésentérique
TDM TAP : distension œsophagienne et gastrique avec
net EP quasi diffus de l’antre.
FOGD : processus
ulcéro-bourgeonnant
saignant au contact et
friable de la petite
courbure et infiltrant le
pylore.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 124 -
N° Sexe Age Provenance ATCD
Etude clinique Explorations Paracliniques
S. fonctionnels S. physiques S. généraux Biologie Radiologie Endoscopie
35
228
1
5
F 67ans Ksar Kbir HTA sous
amlodipine
Douleurs diffuses accentuées
à la FID.
Rectorragies
Sensibilité et
empâtement de la
FID
Asthénie+ amg
non chiffré
ACE=2.26 ; CA19-
9=2
IDR tuberculine =
2.5
Echo abd= EP d’allure inflammatoire de la DAI,
iléon terminal, colon dt
TDM abd= EP étendu de l’iléon terminal et
carrefour iléo-caecal évoquant une atteinte
inflammatoire.
TDM TAP: EP iléo-caecal. Pas de lx suspectes du
foie/poumon.
Coloscopie totale :
processus bourgeonnant
polypoïde hémi
circonférentiel obstruant le
bas fond caecal.
325
63
1
6
M 34ans Romani Tabagisme
12P/A
Dlrs de la FID+
vomissements intermittents+
sd carcinoïde.
Empâtement de la
FID
AEG Amg 12kg Anémie hypoC µ.
ACE=4.9
5HIAA= ?
Echo abd : EP intestinal diffus d’allure tm avec
anses agglutinées par endroit+ distension+ ascite
en inter anse.
Enteroscanner : EP diffus des anses iléales
hétérogène+ CVC avec tronc porte.
Coloscopie : jusqu’à 50cm
de la marge anale : colon
s’ouvre difficilement. Pas
de lx suspectes.
33
587
1
7 M 21ans Salé Sd ulcéreux
depuis l’âge de
4 ans. Suivi
pour SZE
ÉpiG d’allure ulcéreuse+
vomissement post prandiaux
précoces et incoercibles +
arthrites IPP
Rectorragies
Légère sensibilité
abd diffuse+
synovites
douloureuses des
IPP et MTP.
AEG Gastrinémie=
2854ng/ml
PTH= 168pg/ml
TDM abd : tm de la face antérieure du pancréas
appendu à l’isthme pancréatique+ Tm de la petite
courbure gastrique.
Echo cervicale : nodule polaire inf du lobe
gauche de la thyroïde. Scintigraphie en faveur
d’un nodule parathyroïdien gauche.
FOGD : gastrite
érythémateuse antrale.
Coloscopie : hémorroïdes
internes stade2.
33
587
18
M 17 ans Salé RGO
intermittent
Frère suivi
pour SZE
Épigastralgies d’allure
ulcéreuse + vomissements
alimentaires post prandiaux+
dlrs FID . Rectorragies
Légère sensibilité
épigastrique et de
la FID
AEG Gastrinémie=
225ng/ml
ACE et
CA19-9= N
TDM abd : masse tissulaire inter pancréatico-
duodénale réalisant avec D2 le signe
d’encorbellement en faveur d’une origine
duodénale.
IRM abd : 2 processus duodénaux sup et inf.
Echoendo : masse de la paroi duodénale
35*25mm comprimant le TP
Echoendo : masse de la paroi duodénale.
FOGD : ulcérations
multiples antrales et
bulbaires.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 125 -
N° Siège de la
tumeur Extension Anatomopathologie
Traitement Evolution
Chirurgie Chimiothérapie Cure de métastases
hépatiques
1 Jéjunum Métastases hépatiques
Tm pancréatique semblable
CNE G3: Ac anti CgA+; Ac anti Snp - ;
Ac anti KL1 +. IM>30/CFG pT3N0M1
-résection grêlique emportant la tumeur+ anastomose JJ TT
-exérèse de la Tm pancréatique.
Adressée à l’INO pour
chimiothérapie.
-Métastasectomie en
même temps opératoire. Perdue de vue
2 Recto-anal
Graisse du mésorectum,
plancher vésical, VS, prostate et
urètre pelvien gauche+ méta
hépatique.
CNE à petites cellules. IM>20/CFG.
Ki67=80%
T4N1M1
-colostomie de décharge Adressé à l’INO pour radio-
chimiothérapie ___
Décédé de sa maladie
le 05/2009
3 Jéjunum Envahissement du mésentère CNE G3 : IM=16/CFG ; Ki67=90% ; Ac
anti CgA et Snp+. pT4N1M0
-2009 : résection Tm emportant 20 cm du grêle+ anastomose
GG TT. -2011 : résection de la Tm pariétale passant en zone
saine. -2013 : non opéré.
6 cure de chimiothérapie :
étoposide+ cisplastine. ___ Perdu de vue
4 Jéjunum Métastases hépatiques
TNE bien différencié G1 : IM=2/CFG ;
Ki67<2% ; Ac anti Snp + ; Ac anti
CD56 -. pT3N1M1
Résection de la Tm grêlique+ anastomose GG TT Radio-chimiothérapie
concomitante ___
Décédée de sa
maladie 09/2016
5 Jéjunum Métastases hépatiques
Extension au mésentère
TNE bien différenciée G1 ;
IM=1/10CFG.
pT4NxM1
Résection grêlique (30cm) et du mésentère en regard+
anastomose GG TT ___
Métastasectomie du3.
Hépatectomie droite
emportant le segment 4a.
chimioembolisation de
méta hépatique à 2mois
du post op.
Décédé par AVCI
6 Mésentérique
indéterminée)
Pédicule mésentérique sup
englobé dans la masse tm.
TNE bien différenciée G1 du mésentère.
IM=1/10CFG ; Ki67<2% ; Ac anti CgA
et snp+
-2012 : tumorectomie R2 laissant un bout de capsule tm sur
la face antérieure de la veine mésentérique sup. -2013 :
tumorectomie totale
___ ___ Décédée de sa
maladie le 08/2013
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 126 -
N° Siege de la tumeur Extension Anatomopathologie
Traitement
Evolution
Chirurgie Chimiothérapie Cure de métastases
hépatiques
7 Iléon proximal Métastases hépatiques
ADP mésentériques 1N+/27N
TNE bien différenciée G1. IM=1/CFG ;
Ki67<2%.
-seg 7 et 6 : envahis par même tm. - seg
3 et 5 : parenchyme indemne. pT3N1M1
Résection grêlique emportant la tm (1m20 du
grêle) + anastomose jéjuno-iléale TT ____
- Métastasectomie du
seg 7
-2e H 2014 :
métastasectomie du
seg3,5 et 6+
segmentectomie 7
Perdue de vue
8 Duodénum
Envahissement de la convergence
biliaire infiltration du TP, VCI, AH.
Carcinose péritonéale.
CNE à petite cellule.
T4N1M0
Double dérivations : anastomose cholédoco-
duodénale LL + gastro entéro anastomose aniso
péristaltique LL.
5 cures de
Chimiothérapie à
l’INO (étoposide
cisplastine) faites.
____ Décédée de sa maladie
le 30/08/2014.
9 Rectum
Métastases hépatiques.
Infiltration de la graisse péri rectale,
contacte intime avec les anses +
ADP méso rectale, méso
sigmoïdiennes iliaque Ive.
CNE indifférencié et infiltrant du rectum
G3. IM>20/CFG
Ki67=30%. Ac anti CgA et Snp+.
T4N1M1
______
3 cures de
chimiothérapie
(étoposide- cisplastine)
faites.
____ Décédé de sa maladie
le 04/2016
10 Iléon Métastases hépatiques
Nodules péritonéaux
TNE bien différenciée G1 : IM=2/CFG ;
Ki67=2% ; Ac anti CgA+, Ac anti Snp -.
pT3N0M1
Résection iléo-caecale + anastomose iléocolique
termino-latérale après fermeture de la tranche
colique + résection des nodules péritonéaux
____ ____ Décédé de sa maladie
le 11/2016
11 Colon droit Métastase hépatique
ADP régionales (4N+/20N)
CNE peu différencié à grandes cellules
G3. IM <2
Localisation Ⅱaire hépatique de la même
tm. pT3N2aM1
Hémicolectomie droite emportant la DAI, le
péritoine pariétal et les ADP mésentériques en
monobloc (+curage ganglionnaire) + anastomose
iléo-colique latéro-latérale.
Chimio en cours à
l’INO. 6cures faites
Métastasectomie en
même temps opératoire. Vivant avec sa maladie
12 Estomac ADP pré pylorique, hile hépatique,
coronaire stomachique.
TNE bien différenciée G1.
IM=1/10CFG ; Ki67<1%.
*gastrite antrale avec métaplasie
intestinale. pT3N1M0
Gastrectomie totale élargie à la rate+ montage
oeso-jéjunal par anse monté en Y. ____ ____ Vivant sans maladie.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 127 -
N° Siège de la
tumeur Extension Anatomopathologie
Traitement
Evolution
Chirurgie Chimiothérapie
Cure de
métastases
hépatiques
13 Iléon
Métastases hépatiques
Métastases ganglionnaires
(13N+/18N)
TNE bien différenciée G1 IM=1/10CFG.
pT3N1M1
Résection du grêle (90cm), hémicolectomie droite (vx
sténosés inclus dans la masse tm) +anastomose grêlo-
colique termino-latérale.
____ Métastasectomie des
métas du seg 4,5 et 6.
Récidive Tm détectée sur
une TDM de contrôle
02/17. H° programmée.
14 Estomac Carcinose péritonéale
Tronc cœliaque envahit
TNE bien différenciée G1. IM=2/CFG,
Ki67<1%.
T4N1M0
______ Adressé à l’INO pour
chimiothérapie ____ Perdu de vue
15 Iléon Métastases hépatiques TNE G2. Ac anti CD56 et anti snp +.
Ki67=3% IM=10/CFG. pT3N1M1
Hémicolectomie droite emportant la DAI+ anastomose
termino-terminale (iléon colon transverse) ____ ____ Perdue de vue
16 Jéjunum
TNE bien différenciée G2
. (Pronostic incertain OMS2000).
Ac anti snp et CgA+
pT3NxMx
Résection grêlique emportant la tumeur+ anastomose GG
TT ____ ____ Perdu de vue
17 Estomac, pancréas,
parathyroïde
TNE bien différenciée G2 : IM= 3/10CFG ;
Ki67= 4%.
pT2N0M0
1et temps : cervicotomie : résection du nodules
parathyroïdien gauche
2ème temps : laparotomie : tumorectomie de 2 nodules l’un
de la face antérieure de la petite courbure de l’estomac,
l’autre sur sa face postérieure.
____ ____
Gastrinémie de contrôle
= 42ng/ml
Calcémie =96mg/ml
Vivant sans maladie
18 Duodénum TNE bien différenciée G2 : IM=3/10CFG ;
Ki67= 3%. pT2N0M0 Résection des 2 tumeurs+ curage ____ ____
Gastrinémie de contrôle
= 25 ng/ml. Vivant sans
maladie
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 129 -
I. CARACTÉRISTIQUES GÉNÉRALES :
Nombre de cas entre 2008 et 2016 :
Au cours de l’année 2008, 1 seul cas de TNE GI était pris en charge dans notre
service.
Au cours de l’année 2009 : 3 cas ont été enregistrés.
En 2010 : 2 cas ont été pris en charge.
En 2011 : 2 cas étaient pris en charge.
En 2012 : 3 cas étaient pris en charge.
En 2013 : 2 cas ont été pris en charge.
En 2014 : 1 seul cas a été pris en charge.
Au cours de l’année 2015 aucun cas de TNE GI n’a été pris en charge dans notre
service.
Au cours de 2016 : 4 cas ont été pris en charge.
Figure 35 : répartition du nombre de nouveaux cas entre 2008 et 2016
0
1
2
3
4
2008 2009 2010 2011 2012 2013 20142015
2016
No
mb
re d
e n
ou
veau
x ca
s
Années
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 130 -
II. L’ÂGE :
L’âge des patients au moment du diagnostic variait entre 17 ans et 90 ans.
La moyenne d’âge était de 55 ans avec un écart type de 19.32 (ans), avec des extrêmes d’âge
de 17 ans et 90 ans.
L’âge moyen du diagnostic chez les femmes était au tour de 58.3 ans.
L’âge moyen du diagnostic chez les hommes était au tour de 51.2 ans.
Figure 36 : répartition des patients selon l'âge
III. LE SEXE :
Une légère prédominance masculine a été notée puisque :
Le sexe masculin représente 55.6% des patients soit 10/18.
Le sexe féminin représente 44.4% soit 8 patientes/ 18.
Le sex ratio H/F est de : 1.25.
5%11%
6%
11%
28%
39%
<20 ans
21-30 ans
31-40 ans
41-50 ans
51-60 ans
> 61 ans
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 131 -
Figure 37 : répartition des patients selon le sexe.
IV. DONNÉES CLINIQUES AU DIAGNOSTIC :
1. Antécédents :
Un antécédent de syndrome de Zollinger - Ellison était retrouvé chez deux frères
(l’un avait une TNE à triple localisation, l’autre à double localisation). Un
syndrome de NEM était retenu chez ces 2 patients sur la base de critères
cliniques.
Un tabagisme chronique était retrouvé chez 4 patients soit 22.2% des patients.
2. Présentation clinique :
Dans notre série :
- La douleur abdominale était le symptôme le plus fréquent ; elle était rapportée par
83.3% des patients.
- Le syndrome carcinoïde était retrouvé chez 22.2% des patients (soit 4/18).
44,40%
55,60%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Femmes Hommes
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 132 -
- 2 patients soit 11.1% ont présenté une symptomatologie peptique en l’occurrence un
SZE.
- Par ailleurs, un syndrome de Koening était présent chez 2 patients présentant une TNE
du grêle (soit 11.1%)
- 2 patients présentant une TNE du rectum ont rapporté un syndrome rectal (soit
11.1%).
- Au moment du diagnostic, 8 patients soit 44.4% des patients présentaient un
saignement digestif bas (mélénas dans 25% des cas ou rectorragies dans 75% des cas).
- Une patiente a présenté un ictère cholestatique (soit 5.5%).
Figure 38 : répartition des présentations cliniques.
- L’examen physique restait pauvre, il a retrouvé une sensibilité abdominale chez
66.66% des patients (n=12), une masse ou tuméfaction abdominale chez 27.7% (n=5)
et un syndrome anémique chez 16.6 % (n=3)
- En outre, une altération de l’état général était notée chez la majorité de nos patients
soit 61.1%.
- Aucun cas de découverte fortuite radiologique ou chirurgicale n’a été retrouvé.
83,30%
22,20%
44,20%
11,10% 11,10%5,55%
11,10%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
80,00%
90,00%
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 133 -
On peut conclure que 6 patients de notre série ont présenté une TNE fonctionnelles
soit 33.3% ; et 12 patients avaient des tumeurs non fonctionnelles soit 66.6%.
Figure 39 : pourcentage des tumeurs fonctionnelles et non fonctionnelles
V. BILANS PARA CLINIQUES :
Biologie :
Tous nos patients ont bénéficié d’un bilan standard : hémogramme, ionogramme, bilan
rénal, bilan hépatique, bilan de crase sanguine.
3 patients soit 15.6% ont bénéficié d’un dosage de l’acide 5 hydroxy indole acétique
urinaire :
Le dosage était revenu positif chez un patient ayant une TNE mésentérique avec
syndrome carcinoïde.
Sa valeur restait normale chez le deuxième patient présentant une TNE du grêle.
Le troisième patient présentait une TNE du grêle avec syndrome carcinoïde, le
résultat n’était pas rapporté dans le dossier.
Le dosage du taux de la chromogranine A plasmatique était demandé chez deux
patients présentant une TNE du grêle avec syndrome carcinoïde.
fonctionnelles; 33,30%
non fonctionnelles;
66,60%
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 134 -
- Le résultat était positif à 124ng/ml chez le premier malade.
- alors que chez le deuxième, le résultat n’était pas cité dans le dossier.
La gastrinémie était dosée chez deux patients :
Le premier présentait deux gastrinomes duodénaux : la gastrinémie était à
225ng/ml soit deux fois la normale.
Le deuxième a présenté un gastrinome de l’estomac : la gastrinémie était à
2854ng/ml. Chez ce même patient, le taux sérique de la PTH était à 168pg/ml
(normale comprise entre 10 et 55pg/dl).
Les marqueurs tumoraux ont été dosés chez 72.2% des patients ;
ACE chez 13 patients
CA19-9 chez 10 patients
αFP chez 3 patients
CA 125 chez 2 patients.
Par ailleurs, une perturbation du bilan hépatique sous forme d’une cholestase et/ou
cytolyse était retrouvée chez 15.6% des patients. Il s’agissait en effet, de patients
présentant un envahissement du parenchyme hépatique.
Imagerie :
L’échographie abdominale a été réalisée chez 66.7% de nos patients (12/18).
La TDM abdominale a été réalisée chez 55.5% des patients.
Une TDM TAP a été demandée chez 44.4% de patients (8 patients/18).
Un Enteroscanner a été réalisé chez 16.5% des patients (3/18) et a révélé dans les 3 cas
une TNE iléale.
Une IRM abdominale a été réalisée chez un patient a révélé 2 processus duodénaux.
Une Bili-IRM a été demandée chez une patiente et a objectivé un processus duodénal
à développement extrinsèque.
Une échographie cervicale et une scintigraphie thyroïdienne ont été réalisé chez un
patient.
Endoscopie :
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 135 -
Une exploration endoscopique était réalisée chez 72.2% des patients :
Une coloscopie a été réalisée chez 9 patients.
Une FOGD a été réalisée chez 7 patients.
Une rectoscopie chez un seul patient.
Une écho endoscopie a été réalisée chez un seul patient.
Figure 40 :pourcentage des patients d'une endoscopie ou échoendoscopie.
Par ailleurs, un patient a bénéficié d’une cystoscopie dans le cadre du bilan d’extension d’une
TNE rectale.
50%
39%
5%6%
coloscopie
FOGD
échoendoscopie
rectoscopie
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 136 -
Figure 41 : distribution des examens d'imagerie réalisés.
VI. SIÈGE DE LA TUMEUR PRIMITIVE ET DES
MÉTASTASES :
La tumeur primitive :
Dans notre série, 3 patients avaient une TNE de l’estomac, 2 cas de TNE duodénale, 5 cas de
TNE du jéjunum, 4 cas de TNE de l’iléon, 1 cas de TNE colique, 2 cas de TNE rectales et 1
cas de TNE mésentérique.
Parmi nos patients, 2 ont présenté des tumeurs multiples :
- Une tumeur grêlique + pancréatique
- Une TNE à triple localisations : pancréas+ estomac +parathyroïdes
2 ont présenté des tumeurs multifocales :
- 2 TNE iléales ont été retrouvées chez une patiente
- 2 TNE duodénales ont été retrouvées chez le deuxième patient.
66,70%
55,50%49,90%
16,50%11,11%
27,20%
5,50%11,10%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
80,00%
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 137 -
Figure 42 : répartition des localisations des TNE GI.
Les métastases :
Le bilan d’extension a révélé une extension locorégionale et ganglionnaire chez
72.2%.
Au moment du diagnostic, 61.1% des patients présentaient déjà des métastases
hépatiques (11/18).
Par ailleurs, 50% des TNE bien différenciées et 33.3% des CNE peu étaient
métastatiques au foie.
27.77% des tumeurs infiltraient le mésentère.
Une localisation secondaire pulmonaire était retrouvée chez deux patients sur la
TDM TAP soit 11.1%.
Une carcinose péritonéale était présente chez 4 de nos patients soit 22.2%.
16,66%
11,11%
27,11%
22,22%
5,55%
11,11%
5,55%
0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00%
ESTOMAC
DUODÉNUM
JEJUNUM
ILÉON
COLON
RECTUM
MÉSENTÈRE
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 138 -
Figure 43 : pourcentage des patients présentant une métastase hépatique
Figure 44 : pourcentage de métastases hépatiques selon la différenciation.
métastases hépatiques;
61,10%
pas de métastases hépatiques;
38,90%
50%
33,30%
50%
66,70%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
tumeurs bien différenciées
tumeurs peu différenciées
présence de métas absence de métas
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 139 -
VII. ETUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE :
Morphologie :
1.1. Différenciation :
Dans notre série, 66.7% des TNE étaient des tumeurs morphologiquement bien différenciées
et 33.7% étaient peu différenciées.
1.2. Nombre de mitoses :
Il est déterminé par l’indice mitotique. Dans notre série :
9 patients avaient un IM< 2%
5 patients avaient un IM compris entre 2 et 20%
Et 3 patients avaient un IM >20%.
L’indice mitotique n’était pas mentionné dans le dossier d’un patient.
Figure 45 : pourcentage de patients selon l'indice mitotique.
9
5
3
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
<2% 2-20% >20%
po
urc
enta
ge d
e p
atie
nts
Index mitotique
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 140 -
Immunohistochimie :
2.1. Les marqueurs neuroendocrines :
La recherche de ces marqueurs n’a été réalisée que chez 8 patients/18 soit 44.4% des cas.
L’anticorps anti chromogranine A a été recherché chez 7 patients soit 38.8%. La
positivité était de 100%.
La synaptophysine a été recherché chez 8 patients soit 44.4%. Elle était positive
chez 6 patients (soit 75%) et négative chez deux patients (25%).
La CD56 a été recherché chez 3 patients (soit16.6%) et était positive dans 66.6%
des cas (2 patients).
D’autres anticorps ont été recherché comme les cytokératines AE1-AE3 chez
deux patients et chez qui elles étaient positives. L’anticorps anti-KL1 a été
recherché chez un autre patient le résultat était revenu positive.
Figure 46 : pourcentages des anticorps recherchés en IHC
CgA synaptophysine CD56 AE1-AE3 KL1
recherché 38,80% 44,40% 16,60% 11,11% 5,50%
positif 100% 75% 66,60% 11,11% 5,50%
négatif 0% 25% 33,30% 0% 0%
0,00%
20,00%
40,00%
60,00%
80,00%
100,00%
120,00%
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 141 -
2.2. L’index Ki-67 :
Cet index de prolifération a été déterminé chez 12 patients de notre série soit 66.6% des cas.
Indice Ki67 ≤3% Entre 3-20% >20%
Nombre de
patients 8 1 3
Tableau 14 : répartition des patients selon l'index Ki67.
Figure 47 : pourcentage des patients selon l'index Ki67.
Grade histologique (OMS 2017) :
Dans notre série, le grade histologique n’a pas été établi chez 1 seul patient. Du reste, 66.6%
des patients présentaient une TNE GI bien différenciée :
Une TNE de grade 1 a été identifiée chez 8 patients soit 44.4%
Une TNE de grade 2 a été identifiée chez 4 patients soit 22.2%.
Les carcinomes neuroendocrines de grade 3 représentent 27.78% (n=5) des tumeurs de notre
série.
44%
5%17%
34% ki67 ≤ 3%
ki67 3-20%
ki67 >20%
non fait
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 142 -
Figure 48 : répartition des patients selon le grade histologique.
Classification pTNM :
16 de nos malades ont bénéficiés d’une chirurgie de leurs tumeurs primitives, on a ainsi pu
obtenir une classification pTNM :
pTNM Nombre de patients
T2N0N0 2
T3N0M0 1
Tout T N1 M0 3
Tout T tout N M1 9
Tableau 15 : classification pTNM chez nos patients.
La classification pTNM n’a pas été établie pour un patient présentant une TNE mésentérique.
44,40%
22.2%
27.7%
G1
G2
G3
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 143 -
Stade tumoral :
Dans notre série :
10 malades soit 55.55% présentaient un stade 4,
4 patients soit 22.2% avaient un stade 3a,
2 patients soit 11.1% présentaient un stade 2a.
1 patient présentait une TNE stade 2b.
Figure 49 : répartition des patients selon le stade tumoral.
VIII. TRAITEMENT :
Chirurgie :
Dans notre série de 18 cas, 16 patients ont été opérés soit 88.89% des cas. Chez les 2 patients
non opérés, l’exploration a retrouvé une importante extension locorégionale de la tumeur
empêchant tout geste d’exérèse.
Parmi ces 16 patients :
0,0%11,1%
5,55%
22,2%55,5%
stade 1
stade 2a
stade 2b
stade 3b
stade 4
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 144 -
14 patients soit 87.5% ont bénéficié d’une chirurgie de résection de leurs tumeurs
primitives.
2 patients soit 12.5% ont bénéficié d’une chirurgie palliative : une colostomie de
décharge pour une TNE rectale T4, et une double dérivation digestive pour une
TNE duodénale envahissant les organes du voisinage.
Tous les patients présentant une tumeur jéjunale ont bénéficié d’une résection
grêlique emportant la tumeur avec anastomose jéjuno-jéjunale termino-terminale.
Pour les patients présentant une localisation gastrique :
- Une gastrectomie totale avec montage oeso-jéjunal par anse monté en Y a
été réalisée chez un patient.
- Une tumorectomie d’un nodule de la face antérieure de la petite courbure
et un deuxième de sa face postérieure a été réalisée chez le deuxième
patient.
- Le troisième patient n’a pas été opéré, sa tumeur était inextirpable.
Une résection de deux tumeurs duodénales était réalisée chez un seul patient. Le
deuxième patient ayant une localisation duodénale n’a pas pu être opéré puisque
sa tumeur envahissait les organes du voisinage.
Les tumeurs de siège iléal :
- Une tumeur a été traitée par résection grêlique emportant la tumeur avec
anastomose jéjuno-iléale termino-terminale.
- 2 tumeurs infiltraient le caecum, il a été réalisé alors une hémicolectomie
droite emportant la dernière anse iléale avec une anastomose grêlo-colique
termino-latérale.
- La troisième tumeur de localisation iléale : le geste considérait en une
résection grêlique emportant la tumeur avec hémicolectomie droite
(vaisseaux sténosés inclus dans la masse tumorale) terminé par une
anastomose grêlo-colique termino-latérale.
La tumeur colique siégeait précisément au niveau de l’angle colique droit, la
patiente a bénéficié d’une hémicolectomie droite emportant la DAI avec
anastomose iléo-colique latéro-latérale.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 145 -
Les patients qui présentaient une tumeur rectale étaient à un stade métastatique
avec infiltration des organes du voisinage ; le premier n’a pas été opéré, le
deuxième a bénéficié d’une colostomie de décharge avant d’être adressé pour
chimiothérapie.
1 seul cas de TNE mésentérique a été noté ; la patiente a bénéficié d’une
tumorectomie R2. Un an plus tard elle a été reprise et une tumorectomie totale a
été réalisée.
Figure 50 : pourcentage des patients en fonction du traitement chirurgical reçu.
Traitement des métastases hépatiques :
Une métastasectomie a été réalisée chez 5 patients dans notre série soit 45.5%
des patients présentant une/des métastase (s) hépatique (s). Le reste des patients
ayant des tumeurs métastatiques au foie ont été adressé pour chimiothérapie.
Un seul patient a bénéficié de deux séances de chimio embolisation pour une
métastase hépatique d’une TNE GI.
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
80,00%
tumeur primitive palliative non opéré
77.78%
11.11% 11.11%
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 146 -
Figure 51 : pourcentage de métastasectomies réalisées chez les patients présentant des métastases hépatiques.
Chimiothérapie :
Parmi nos 18 patients, 8 soit 44.4% ont été adressés à l’Institut National d’Oncologie pour un
traitement anti tumoral par chimiothérapie.
4 patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante soit 22.2% à base de cisplastine
et d’étoposide.
Et 4 ont reçu une chimiothérapie à visée palliative.
45,50%
54,50%
métastasectomie
pas de métastasectomie
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 147 -
Figure 52 : distribution des patients ayant reçu une chimiothérapie.
Radiothérapie :
Elle a été indiquée dans le cadre d’une radio-chimiothérapie concomitante chez deux patients
qui présentait une TNE métastatique.
Aucun de nos patients n’a reçu un traitement médical à base d’analogues de la
somatostatine.
55,6%
22,2%
22,2%
chimiothérapie non faite
chimiothéapie palliative
chimiothérapie adjuvante
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 148 -
IX. SURVEILLANCE :
Cette surveillance était au début, mensuelle pendant 3 mois, trimestrielle pendant 9 mois, puis
biannuelle pendant 2 ans, puis tous les 2 ans pendant 5 ans, elle s'est basée sur :
Des données cliniques : L'interrogatoire : recherchait des signes à type d'altération
de l’état général, d'hémorragie digestive, de douleur abdominale, de manifestations
pleuropulmonaires ou cardiaques (cardiopathie carcinoïde) ou encore une douleur
osseuse. L'examen clinique : à la recherche d’une sensibilité abdominale d’une
hépatomégalie ou une masse abdominale palpable ou d'une ascite. L’examen
clinique recherchait aussi la présence d’adénopathies.
L’examen clinique a révélé une reprise des douleurs abdominales avec masse
pelvienne palpable chez une patiente opérée pour une TNE mésentérique (6)
Données paracliniques : la TDM abdominale ou abdomino-pelvienne de contrôle a
été réalisée chez 3 patients : elle a révélé dans les 3 cas une récidive tumorale locale.
X. EVOLUTION :
Les données ont été recueillies, par appel téléphonique lorsque les patients étaient joignables :
Dernières nouvelles :
Parmi les 18 patients inclus dans notre série :
- 3 patients sont vivants sans maladie
- 2 patients sont vivants avec leur maladie (dont un présente une récidive de
sa tumeur. Son hospitalisation est programmée)
- 6 sont décédés de leur maladie.
- 1 cas de décès par un AVCI a été noté.
- 6 patients sont perdus de vue.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 149 -
Figure 53 : distribution des patients selon l'évolution d’après les dernières nouvelles.
16,70%
11,10%
33,30%
33,30%
5,60%
vivant sans maladie
vivant avec maladie
décédé de sa maladie
perdu de vue
décédé autre cause
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 151 -
I. DONNÉES D’ÉPIDÉMIOLOGIE :
1. Incidence :
Plusieurs études démontrent l’augmentation de l’incidence des TNE GI et digestive en
général. Ainsi, aux USA et selon les données épidémiologiques les plus récentes, 29664 cas
de TNE ont été enregistré sur la période étalée de 1973 à 2007 (207). Au Royaume Uni,
l’incidence des TNE GI s’est multiplié par 4.8 chez les hommes et 3.8 chez les femmes sur
une durée de temps allant de 1970 à 2006 (41). En Norvège, une étude a identifié l’incidence
des TNE digestives à 6.62 par 100000 habitants et reste parmi les incidence les plus élevées
enregistrées dans le monde(208). En France, le registre Bourguignon estime l’incidence des
TNE autour de 1/100000 habitants(35).
Norvège USA UK France Japon(50) Italie(209)
6.62 5.25 1.32 1 1.27 2-2.4
Tableau 16 : incidence des TNE par 100000 habitants selon les différentes études.
Plusieurs facteurs peuvent être évoqués pour expliquer cette augmentation de l’incidence des
TNE : l’amélioration des connaissances concernant les TNE par les endoscopistes et les
pathologistes, la généralisation de l’utilisation des moyens de diagnostic avancés (tel que la
scintigraphie des récepteurs de la somatostatine, la TDM, l’endoscopie et les marqueurs
spécifiques en IHC) qui garantissent un meilleur dépistage ; mais aussi un nombre de plus en
plus important d’imageries réalisées pour d’autres raisons permettant plus de découvertes
fortuites de ces TNE. L’accroissement de la population des sujets âgés a également été
évoqué ; il contribuerait à cette augmentation puisque la fréquence des TNE augmente avec
l’âge, comme ce qui a été retrouvé dans l’étude Norvégienne. Enfin une vraie augmentation
de leur incidence qui n’est pas expliquée pour l’instant.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 152 -
Dans notre étude, on a également noté une augmentation du recrutement des TNE avec 1 seul
cas de TNE GI pris en charge dans notre service comparé à 4 cas admis en 2016.
2. Age :
Dans notre étude l’âge moyen au moment du diagnostic était de 55 ans avec un écart-type de
19.32 ans. L’âge de nos patients variait entre 17 ans et 90 ans.
Ito et al 2010
(Japon)(50)
Faggiano et
al 2010
(Italie)(209)
Zhang et al
2014
(Chine)(210)
Sandvik et al
2015
(Norvège)(208)
Lepage et al
2004
(France)(45)
Yao et al
2008
(USA)(34)
Garcia-
Carbonero et al
2009
(Espagne)(211)
57.6 ans 60± 16.4
ans
51.83 ±
14.08 61 ans 67 ans 63 ans 59 ans
Tableau 17 : âge moyen selon les différentes études.
Nos résultats se rapprochent de ceux des études d’Ito, de Zhang, de Garcia-Carbonaro ainsi
que celles de Sandvik et Faggiano. Tandis que l’étude de Lepage et al a retrouvé un âge
moyen élevé à 67ans.
Par ailleurs, l’âge moyen au diagnostic chez deux patients de la même fratrie présentant une
NEM était nettement inférieur à celui décrit précédemment, (19 ans). Ceci s’explique par
l’apparition précoce de symptômes peptiques rebelles aux traitements usuels, ce qui a permis
d’évoquer puis confirmer le diagnostic de gastrinome.
3. Sex-ratio :
Dans notre étude le sex-ratio était de 1.25 avec une légère prédominance masculine.
Ce résultat se rapproche de celui retrouvé chez Sandvik, Garcia-Carbonero et Zhang.
Contrairement à l’étude d’Ito qui retrouvé une légère prédominance féminine.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 153 -
Lepage et al
2004
Yao et al 2008 Sandvik et al
2015
Garcia et al
2009
Zhang et al
2014
Ito et al 2010
1.5 1.1 1.24 1.20 1.5 1 :1.6
Tableau 18 : sex ratio selon les données de la littérature.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 154 -
II. DONNÉES CLINIQUES :
Dans notre série, deux syndromes fonctionnels en rapport avec une hyper sécrétion
hormonale ont été retrouvé :
- Le syndrome carcinoïde était retrouvé chez 4 patients (trois TNE du grêle et une
TNE mésentérique) soit 22.2% et associait une diarrhée chronique, flushs et
douleur abdominale. Ce pourcentage concorde avec l’étude PRONET (35) qui a
rapporté la présence d’un syndrome carcinoïde dans 25% des cas.
- Le SZE était retrouvé chez 2 patients présentant des gastrinomes, soit 11.1% des
patients et associait des épigastralgies d’allure ulcéreuse, des vomissements et
douleur abdominale. Zhang a retrouvé dans son étude un pourcentage de 9.52%
de symptômes peptiques en rapport avec un SZE et Ito a rapporté 8.6% de
gastrinomes dans son étude. Nos résultats se rapprochent de ces deux études.
- Au total, 33.3% de patients de notre série ont présenté une tumeur fonctionnelle,
ce taux concorde avec celui retrouvé par Lombard-Bohas qui est de 39.3% (37)
Les tumeurs non fonctionnelles peuvent se manifester par plusieurs symptômes
digestifs dont le plus commun est la douleur abdominale. En effet, dans notre
série, la douleur abdominale était le signe le plus rapporté par nos patients à raison
de 83.3%. Suivi par l’hémorragie digestive (44.4%), qui dans notre étude, était
essentiellement d’origine basse sous forme de rectorragies (75%) et mélénas
(25%). Puis le syndrome rectal (11.1%), le syndrome de Koening (11.1%) et
l’ictère chez une seule patiente (5.5%).
On conclut alors que les tumeurs non fonctionnelles sont plus fréquentes que les
tumeurs fonctionnelles. Zhang vient confirmer ce constat, puisque dans son étude,
seulement 4.7% des tumeurs étaient étiquetées comme étant fonctionnelles (210).
L’altération de l’état général était retrouvée chez 61.1% des patients.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 155 -
La fréquence des symptômes digestifs non spécifiques peut être expliquée par la présence
d’un volume tumoral important et d’un envahissement locorégional. L’AEG peut s’expliquer
par le fait que la majorité de ces tumeurs soit de stade avancé.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 156 -
III. CARACTÉRISTIQUES DE LA TUMEUR :
1. Siège de la tumeur primitive :
Dans la littérature, la localisation grêlique est retrouvée comme la plus fréquente en ce qui
concerne les TNE. Ainsi, pour 3 études françaises décrivant l’épidémiologie des TNE en
France(35), les TNE jéjuno-iléales sont toujours les plus fréquentes (21-43%) suivi par les
TNE du bloc duodéno-pancréatique, les TNE gastriques (6-11%), les TNE coliques et rectales
puis les TNE de l’appendice. Ce même ordre de fréquence était retrouvé au Royaume uni
dans l’étude d’Ellis et al (41) et aux Etats Unis à travers le registre SEER dans l’étude de
Lawrence et al (207). L’étude de Garcia-Carbonaro a également retrouvé que les sites
d’origine les plus fréquents des TNE GI sont l’intestin grêle, puis l’estomac, le colon et
l’appendice(211)
L’étude de Modlin et al (212) qui a porté sur les TNE de l’intestin grêle uniquement, a
retrouvé que les TNE grêlique siègent préférentiellement au niveau de l’iléon (49.9%) suivi
par le duodénum (11.4%) et le jéjunum (6.3%).
En outre, une étude japonaise menée par Ito et al a retrouvé que les TNE siègent plus
fréquemment au niveau du rectum, colon et l’iléon(213). Ce résultat est similaire à celui d’une
étude chinoise de Zhang et al (210). Ceci suggère une différence des sites des TNE entre les
populations Asiatiques et Américaines/ Européennes.
Dans notre étude, le site le plus fréquent des TNE GI était représenté par l’intestin grêle 49%
(jéjunum dans 27.1% et iléon dans 22.2%) ; Suivi de l’estomac (16.6%), le duodénum dans
11.1% des cas, le rectum (11.1%) et le colon (5.5%). Une TNE mésentérique a été retrouvé
chez un seul patient (soit 5.5%). Aucun cas de TNE œsophagienne ni appendiculaire n’ont été
retrouvé dans notre série.
Nos résultats se rapprochent ainsi de ceux retrouvé par Ellis, Garcia-Carbonero et Lawrence.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 157 -
Par ailleurs, il est à noter que la localisation la plus fréquente des TNE bien différenciées (G1
et G2) était l’iléon (33.3%) suivi par le jéjunum et l’estomac (25%). Tandis que les sites les
plus fréquents pour les CNE était le rectum et le jéjunum (33.3%).
2. Les métastases :
Notre étude indique que la plupart des cas se sont présentés à un stade tardif et ont déjà une
extension locorégionale (72.2%) ou à distance. Ceci peut s’expliquer par le retard des patients
à consulter devant des signes non spécifiques de la maladie.
En effet, 61.1% de nos patients avaient des métastases hépatiques, 22.2% ont présenté une
carcinose péritonéale. Des métastases pulmonaires ont été retrouvés chez 2 patients soit
11.1%.
Garcia-Carbonero a retrouvé dans son étude : une extension loco régionale dans 50.6% et à
distance dans 44.2% des cas. Le premier site métastatique était le foie, suivi du péritoine, os et
poumon.
Lombard-Bohas retrouve aussi un taux élevé de métastases à distance (73.4%) ; le foie étant
toujours la première localisation des métastases.
Notre étude rejoint également celle réalisée à partir du registre Bourguignon en France et qui
a retrouvé des métastases hépatiques dans 60% des cas, une carcinose péritonéale dans 23% et
des localisations secondaires au niveau du poumon dans 4% des cas (35).
D’autre part, on a noté que parmi les TNE métastatiques de notre série, 50% étaient des TNE
bien différenciées et 30% des CNE peu différenciés, tandis que Garcia-Carbonero a retrouvé
un taux de 38% de TNE bien différenciées et 62% de CNE peu différenciés présentant une
extension à distance. Cet écart peut s’expliquer par le stade avancé dans lequel se sont
présentés nos patients.
3. Stade tumoral :
Dans notre étude : 55.55% présentaient un stade 4, 22.2% avaient un stade 3a, 11.1%
présentaient un stade 2a et une seule tumeur de stade 2b. le tableau suivant compare nos
résultats avec ceux de Sandvik, Zhang et Lewkowicz(214).
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 158 -
Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4
Sandvik 37,7% 8,3% 18,1% 34,3%
Zhang 32,7% 16.07% 11.31% 4.17%
Lepage ___ ___ 55% ___
Lewkowicz 57% 3% 3% 22%
Notre série ___ 5.5% 22.2% 55.5%
Tableau 19 : répartition selon le stade tumoral (%)
IV. DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE :
1. Biologie :
Le dosage de la chromogranine A sérique et le taux urinaire du 5HIAA sont deux
paramètres à la fois utiles et nécessaires pour le diagnostic ainsi que pour le suivi des TNE
GI surtout celles de l’intestin moyen, d’autant plus si ces dernières sont responsables d’un
syndrome carcinoïde.
Le 5HIAA urinaire est élevé dans 88% des tumeurs de l’intestin moyen, dans 30% de
l’intestin antérieur, tandis qu’une rare élévation est retrouvée dans les tumeurs de l’intestin
postérieur. La chromogranine A est élevée dans 80 à 90% des TNE de l’intestin moyen
antérieur et postérieur ; elle et ainsi considérée comme le meilleur marqueur pour le suivi
thérapeutique des TNE GI. (215)
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 159 -
Dans notre série, le dosage du 5HIAA urinaire était réalisé chez 3 patients seulement et
celui du taux plasmatique de la chromogranine A était demandé chez deux patients
présentant une TNE du grêle avec syndrome carcinoïde.
Ces données sont peu significatives pour être comparées à celles d’autres études.
Le manque de réalisation de ces dosages peut s’expliquer par leur indisponibilité au niveau
du laboratoire du CHU et leur coût élevé dans les laboratoires privés.
Par ailleurs, le dosage de la gastrinémie était réalisé et revenu positif chez deux patients
permettant le diagnostic de gastrinomes.
D’autres marqueurs tumoraux ont été réalisé chez nos patients, notamment l’ACE, le CA
19-9, le CA125, leur valeur diagnostique n’est cependant pas établie en matière de TNE.
2. Imagerie / endoscopie :
Le diagnostic des TNE repose sur des moyens d’imagerie comme la TDM, l’IRM et
l’échographie mais aussi des moyens endoscopiques qui permettent de visualiser la tumeur
et de préciser ses rapports avec les organes du voisinage. Le développement de nouvelles
techniques comme la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan) et le
PET scan permettent une bonne détection des métastases à distance. L’IRM permet
toutefois, une meilleure détection des métastases hépatiques. (216)
Dans l’étude de Lombard-Bohas, les examens suivants ont été réalisé au moins un fois
pendant la prise en charge des patients : TDM abdominale a été demandé chez 75% des
patients, l’Octréoscan chez 55% des patients, l’IRM chez 2% et un Enteroscanner dans
14% de cas pour détecter des TNE du grêle. L’échoendoscopie quant à elle, a été réalisé
dans 67% des cas.
Pour Garcia-Carbonaro, la TDM était le moyen d’imagerie le plus utilisé (75%), suivi de
l’échographie puis l’Octréoscan qui était demandé chez 49% des patients, parmi lesquels
une positivité de 81% été enregistrée.
Zhang dans son étude a rapporté l’utilisation de plusieurs moyens d’imagerie : une
endoscopie a été réalisé chez 79.1% avec un taux de positivité le plus élevé de 97.7%.
L’échographie a été réalisé chez 48.8%, la TDM chez 57,14%, et l’IRM dans 10,12% des
cas. L’échoendoscopie quand elle était demandée a montré un taux de positivité de 90%.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 160 -
La tomographie par émission de positrons marquée au fluor (18F-FDG-PET) a été
effectuée chez 4 patients, les lésions ont été détectées chez trois d’entre eux, réalisant ainsi
un taux de détection de 75%.
Dans notre série, l’examen radiologique le plus demandé était la TDM, dans 55.5% il
s’agissait d’une TDM abdominale et dans 55.5% d’une TDM TAP. Suivi par l’échographie
chez 66.7% des patients. L’enteroscanner a été réalisé chez 3 patients (15.6%) et a permis
de révéler une TNE iléale dans tous les cas. L’IRM abdominale a été effectué chez un seul
patient (5.5%) et a permis de détecter une TNE duodénale multiple. Une bili-IRM
demandée chez une patiente et a précisé l’origine d’une tumeur duodénale à
développement extrinsèque.
Par ailleurs, 72.2% des patients ont bénéficié d’une endoscopie. L’échoendoscopie était
réalisée chez un seul patient et a permis de caractériser deux TNE duodénales.
L’Octréoscan et le PET scan n’ont été réalisé chez aucun de nos patients. En effet, ces
deux examens ne sont pas disponibles au niveau de l’hôpital, et leurs coûts restent très
élevés en dehors du CHU et qui de plus, ne sont pas pris en charge par la sécurité sociale.
3. Anatomopathologie :
Les marqueurs de différenciation neuroendocrines sont la CgA, la synaptophysine, la
CD56 et la NSE. Il est recommandé pour confirmer le diagnostic de TNE d’associer
deux marqueurs positifs, préférentiellement la CgA et la synaptophysine ou la CD56.
Dans l’étude de Zhang un marquage immunohistochimique pour la CgA, la
synaptophysine et la NSE a été réalisé et était positifs dans 72.6%, 76.19% et 32.75%
des cas respectivement.
La CgA et la synaptophysine ont également été recherchées dans l’étude de Garcia-
Carbonero chez 66% et 50% des cas avec un taux de positivité de 93% et 96%
respectivement.
Dans notre étude, L’anticorps anti chromogranine A a été recherché dans 38.8% des
cas avec une positivité de 100%. La synaptophysine a été recherché dans 44.4% des
cas, elle était positive dans 75% des cas. La CD56 a été recherché dans 16.6% des cas
et était positive dans 66.6% des cas. La NSE n’a été recherché pour aucun cas.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 161 -
Le grade histologique n’a pas été établit chez un seul patient présentant une tumeur
morphologiquement peu différenciée. L’index mitotique a été calculé chez 94.4% et le
Ki67 dans 66.7%.
Ainsi on retrouve : 44.4% de TNE G1, 22.2% de TNE G2 et 27.78% de CNE G3.
Sandvik dans son étude a retrouvé des résultats similaires : 53.4% de TNE G1, 24% de
TNE G2 et 16.9% de CNE G3.
Dans l’étude de Zhang : 20.23% de TNE G1 ont été identifié, 4.17% de TNE G2 et les
CNE représentaient 7.14% de l’ensemble des cas étudiés. Ces pourcentage bas sont
expliqués par l’absence de calcul de l’indice mitotique chez les patients de la série de
Zhang, et par un Ki67 qui n’a pas été déterminé chez 68% de ces patients.(210)
V. TRAITEMENT :
1. La tumeur primitive :
La résection chirurgicale de la tumeur primitive reste le seul moyen thérapeutique qui puisse
être curatif. La prise en charge chirurgicale des tumeurs endocrines gastro-intestinales doit
être adaptée à chaque localisation tumorale et au bilan d’extension locale et générale.
Un geste chirurgical de cytoréduction est indiqué même en présence de métastases. Il permet
d’améliorer la survie, d’alléger les symptômes liés au volume tumoral ou la sécrétion
d’hormones et de réduire le risque de survenue des complications mécaniques dues à la
tumeur (occlusion, volvulus…).
Dans notre étude, 88.89% des cas ont été opéré : 77.7% ont bénéficié d’une chirurgie de
résection de leurs tumeurs primitives et 11.1% ont bénéficié d’une chirurgie palliative.
Dans l’étude de Lombard-Bohas, une résection chirurgicale de la tumeur primitive était
réalisée dans 87% des tumeurs GI.
Garcia-Carbonero a rapporté dans son étude que les 2/3 de ses patients ont bénéficié d’un acte
chirurgical. Il était a visée curative chez 65% d’entre eux et palliative dans 14% des cas. Dans
cette étude le taux d’interventions chirurgicales chez les patients ayant une extension à
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 162 -
distance était relativement élevé (41%) bien qu’il soit inférieur à celui retrouvé chez les
patients ayant une extension locale (85%) ou régionale (95%).
Dans l’étude de Zhang : 86.90% des patients ont été opéré. Chez Lepage : une résection a
visée à curative a été effectué dans 54.5% des cas. Un geste palliatif était effectué dans 19.6%
des cas.
Ces constats soutiennent les recommandations d’opérer les TNE GI malgré la présence
d’extension à distance.
2. Métastases hépatiques :
Dans notre étude une résection de métastases hépatiques synchrones a été réalisé chez 45.5%
des patients. La chimioembolisation a été utilisé chez un seul patient (5.5%).
Dans l’étude de Lombard-Bohas : une résection chirurgicale des métastases hépatiques était
réalisée chez 26% des patients. Une destruction par radio fréquence a été mené chez 6% des
patients. Une chimioembolisation a été réalisé dans 19% des cas de métastases hépatiques.
L’étude de Garcia-Carbonero : 15% ont bénéficié une résection de leurs métastases
hépatiques. Les thérapies de destruction locales étaient moins utilisées : chimioembolisation
dans 2.7% des cas, radiofréquence dans 1.7% des cas.
L’étude de Zhang ne renseigne pas sur la résection des métastases hépatiques. En revanche,
1.79% des patient ont bénéficié d’une chimioembolisation intra artérielle.
3. Chimiothérapie / radiothérapie :
La chimiothérapie systémique est indiquée essentiellement devant une tumeur d’un
stade avancé et qui ne peut être reséquée.
Dans notre série : des 8 patients adressés au centre national d’oncologie (INO), 4 ont reçu
une chimiothérapie adjuvante après intervention chirurgicale soit 22.2%, et 4 ont reçu une
chimiothérapie palliative. Le protocole utilisé au niveau de l’INO est l’association
cisplatine – étoposide pour les CNE et l’adriamycine – 5FU dans la plupart des TNE bien
différenciées. En effet, la combinaison cisplatine – étoposide est le protocole de
chimiothérapie standard dans les CNE peu différenciés. Pour les TNE bien différenciées,
l’adriamycine a remplacé la streptozotocine qui n’est pas disponible au Maroc, d’autant
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 163 -
plus qu’il s’agit d’une drogue assez toxique qui n’est pas largement utilisée à travers le
monde. Des protocoles de prise en charge ont récemment été introduit dans l’arsenal
thérapeutique des TNE bien différenciées, il s’agit de l’association capecitabine-
Bevacizumab, dacarbazine - 5fluorouracile et FOLFOX4 suite à des études de phase II ou
des séries de cas avec des résultats prometteurs.
Selon l’étude de Zhang, la chimiothérapie adjuvante a été utilisé chez 7.73% des patients
et a visée palliative chez 3% des patients. Le protocole le plus utilisé était FOLFOX qui
associe l’oxaliplatine, leucoverine et 5-fluorouracile.
Nos résultats se rapprochent de ceux retrouvé Lombard-Bohas. En effet 41% des patients
inclus dans cette étude ont reçu une chimiothérapie systémique. (37)
La radiothérapie a été indiqué chez deux patients seulement dans le cadre d’une radio-
chimiothérapie concomitante. En effet, la place de la radiothérapie dans le traitement
des TNE n’est pas suffisamment établie. Elle reste indiquée dans le traitement palliatif
des métastases osseuses et cérébrales.
4. Autres traitements :
29% de patients ont reçu un traitement à base d’analogues de la somatostatine dans l’étude
de Garcia-Carbonero, 14.1% dans celle de Zhang et 44% dans l’étude de Lombard-Bohas.
L’interféron α a également été prescrit pour son rôle dans le control des symptômes
d’hypersécrétion et son activité anti tumorale chez 9% des patients de la série de Garcia-
Carbonero et chez12% dans celle de Lombard-Bohas.
Dans notre série aucun patient n’a bénéficié de ces traitements. En effet, les analogues de
la somatostatine n’ont reçu que récemment l’AMM au Maroc, leur utilisation reste ainsi
limitée et leur coût très élevé.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 164 -
CONCLUSION :
Les TNE GI sont des tumeurs rares, mais leur incidence est en nette augmentation. Ceci serait
dû à une meilleure connaissance de ces tumeurs dont le diagnostic devient plus aisé avec
l’avènement de nouvelles techniques morphologiques et biologiques. La place de
l’anatomopathologie reste primordiale et est indispensable pour le diagnostic des TNE. Elle
permet en effet, de distinguer les tumeurs bien différenciées des CNE peu différenciés qui
sont deux entités très différentes aussi bien sur le plan thérapeutique qu’évolutif.
Notre travail a porté sur 18 cas de TNE GI pris en charge au niveau du service chirurgie B de
l’HIS, on a pu noter que l’intestin grêle (jéjunum et iléon) était la localisation la plus
fréquente suivi par l’estomac. La plupart des cas avaient déjà un stade 4 au moment du
diagnostic, ce qui est certainement du au retard des patients à consulter. On a pu retrouver une
fréquence élevée des TNE comparé à celle des CNE. On a également pu noter la concordance
du grade histologique avec la différenciation morphologique comme précisé par la
classification OMS 2010. D’un autre côté, on a remarqué qu’on a que peu eu recours à
l’immunohistochimie même si elle confère une aide précieuse dans la confirmation du
diagnostic surtout dans certains cas délicats.
Par ailleurs, on a noté un manque d’utilisation des dosages biologiques (5HIAA urinaire et
CgA sérique) spécifiques des TNE et des examens morphologiques avancés comme la
scintigraphie des récepteurs de la somatostatine et le PET scan bien que leur place
incontournable dans la démarche diagnostique ait été prouvée par plusieurs études. On a
expliqué cela par leur indisponibilité au niveau de l’hôpital et leur coûts élevés à l’extérieur.
Concernant la stratégie thérapeutique, 16 de non patients ont été opérés. Dans la majorité des
cas il s’agissait d’une résection de la tumeur primitive. 5 patients présentant des métastases
hépatiques ont bénéficié d’une métastasectomie. Du reste, l’usage des techniques de
destruction locale demeure très limité, puisqu’un seul patient a bénéficié d’une
chimioembolisation de sa métastase hépatique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 165 -
D’autre part, aucun patient n’a reçu un traitement par analogues de la somatostatine même si
leur rôle anti tumoral et dans le contrôle des symptômes a été clairement établi.
Notre étude étant observationnelle et rétrospective, peut être source de plusieurs biais
notamment un biais de sélection du au nombre, malheureusement important, de perdus de
vue. Néanmoins, elle a tenté de décrire la prise en charge des TNE GI dans notre service et de
nous inciter à réfléchir sur les moyens d’améliorer la survie des TNE qui restent de pronostic
globalement bon si une démarche diagnostique et thérapeutique optimale ainsi qu’une
surveillance prolongée ont été mises en œuvre. Nous nous permettons aussi, à travers ce
travail, d’émettre une recommandation de créer un registre national de recensement des TNE.
Son intérêt est d’autant plus grand que l’incidence de ces tumeurs est en augmentation
continue à travers le monde.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 166 -
RESUME :
Titre : Tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales. Expérience du service de la Chirurgie B
de l’hôpital Avicenne.
Auteur : Oumayma Lahnaoui.
Mots-clés : tumeurs neuroendocrines, carcinomes neuroendocrines, hypersécrétion
hormonale, traitement, chirurgie.
Les tumeurs neuroendocrines sont une entité tumorale spécifique de par sa rareté et son
hétérogénéité à la fois clinique et biologique. L’objectif de notre travail est de décrire les
aspects cliniques, para cliniques, anatomopathologiques, thérapeutiques et évolutifs des TNE
dans notre contexte.
A travers une étude des dossiers sur période d’Octobre 2008 à Septembre 2016, 18 cas de
TNE ont été colligés dans le service de Chirurgie B de l’hôpital Avicenne de Rabat. Les
données cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutives ont été recueillies.
La moyenne d’âge retrouvée était de 55 ans ±19.74 ans. Une légère prédominance masculine
a été notée avec un sex ratio à 1.25.
La présentation clinique était dominée par des symptômes digestifs peu spécifiques. Un
syndrome carcinoïde a été retrouvé chez 22.2% des patients. Un syndrome de Zollinger
Ellison chez 11.1%. La majorité des cas (66.6%) correspondait à des TNE bien différenciées
selon la classification OMS 2010, les CNE représentaient 27.7%
Le jéjunum était la localisation la plus fréquente avec 27.11% des tumeurs, suivi par l’iléon
(22.21%), l’estomac (16.6%), le duodénum et le rectum (11.1%) et enfin le colon (5.5%) et le
mésentère (5.5%).
La majorité des malades se sont présentés à un stade avancé (61.1%), et le bilan d’extension
révélait déjà des métastases à distance notamment hépatiques. 77.7% des patients ont
bénéficié d’une chirurgie d’exérèse de leurs tumeurs primitives et 11.1% une chirurgie à visée
palliative. Une métastasectomie a été réalisée chez 45.5% des patients présentant une
localisation secondaire hépatique.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 167 -
ABSTRACT:
Title: Gastrointestinal neuroendocrine tumors. Experience of the department of surgery B,
Avicenne hospital.
Author: Oumayma Lahnaoui
Key words: neuroendocrine tumors, neuroendocrine carcinomas, hormonal hypersecretion,
treatment, surgery.
Neuroendocrine tumors are a rare and heterogeneous entity of tumors whose clinical features,
functional properties, and clinical course differ. The purpose of our work was to report
epidemiological data, clinical and paraclinical presentation, anatomopathological aspects,
treatment and prognosis of these tumors in our context.
Throughout a descriptive study over 9 years from October 2008 to September 2016, 18 cases
of gastrointestinal neuroendocrine tumors were reviewed retrospectively. All clinical,
paraclinical, therapeutic and evolutive aspects were collected.
The mean age in our study was of 55 years ± 19.74 with a light masculine predominance (sex
ratio of 1.25).
Nonspecific digestive symptoms were the main clinical presentation. Carcinoid syndrome was
identified in 22.2% of all cases. Zollinger Ellison syndrome was present in 11.1% of all cases.
Based on the 2010 WHO classification, 66.6% of tumors were well differentiated (G1, G2),
while poorly differentiated represented 27.7% of all cases.
The highest frequency was observed in the jejunum where 27.11% of tumors were located,
followed by the ileum (22.21%), the stomach (16.6%), duodenum and rectum (each 11.11%),
then the colon (5.5%) and the mesentery (5.5%).
Most of our patients (61.1%) were at an advanced stage at the moment of diagnosis. The
radiological exploration found distant metastases majorly located in the liver.
The majority of our patients underwent surgery: 77.7% for resection of their primary tumor
and 11.1% in palliative intents. Surgical resection of hepatic metastases was performed in
45.5% of patients presenting disease extension to the liver.
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 168 -
ملخص:
ى ابن سينا.بمستشف -ب-بالجهاز الهضمي. تجربة قسم الجراحة أورام الغدد الصماء العصبية العنوان:
أميمة لهناوي من طرف:
فرازات اال طفر عصبية،-أورام الغدد الصماء العصبية، سرطانات الغدد الصمالكلمات األساسية:
الهرمونية، عالج، جراحة.
نسها على ها وعدم تجافتعد اورام الغدد الصماء العصبية مجموعة نادرة من األورام، وتتميز باختال
صفات الوبائية المستوى اإلكلينيكي والبيولوجي. الهدف من هذه األطروحة في سياقنا هذا، هو جرد الموا
والمظاهر السريرية، التشخيصية، النسيجية وكذلك العالجية والتطورية لهذه األورام.
م الجراحة رام تم رصدها في قسحالة من هذه األو 18من خالل دراسة وصفية استعادية، قمنا بدراسة
ات . وجمعنا انطالقا من ملف2016الى شتنبر 2008سنوات تراوحت بين أكتوبر 8على مدى -ب-
المرضى، كل المعطيات اإلكلينيكية، الالسريرية، العالجية والتطورية.
ك ت تلوالحظنا أن نسبة اإلصابة عند الرجال فاق 19.74 ±سنة 55وجدنا أن متوسط السن كان
(.1.25الموجودة عند النساء )نسبة الجنس
حين في ٪11.11اليسون وجدت لدى -غالبية األعراض الهضمية كانت غير نوعية. متالزمة زولنجر
من ٪22.2عند د الوجه والمغص والوزيز التنفُّسير مثل اإلسهال وتو ضأعرالوحظت متالزمة تشمل
الحاالت.
المية ( حسب تصنيف المنظمة الع66.6٪راما متباينة بشكل أوضح )معظم الحاالت المسجلة كانت أو
(.27.7٪، في حين مثلت األورام المتباينة بشكل ضعيف )2010للصحة لسنة
ثم المعدة ،٪22.21، يليه اللفائفي بنسبة ٪27.11الحظنا أن الصائم كان أكثر األعضاء إصابة بنسبة
.(5.5٪( والمساريقا )5.5٪(، والقولون )11.1٪(، فالمستقيم والعفج بنسب متساوية )16.6٪)
من الحاالت تم تشخيصها في مرحلة متطورة من المرض اذ أظهرت الفحوصات انتشارا 61.1٪
منهم الستئصال الورم الكبدي الثانوي. ٪45.5للمرض خاصة الى الكبد، حيث خضع
، بينما من المرضى من عملية جراحية بهدف استئصال أورامهم األولية ٪77.7من جهة أخرى، استفاد
منهم خضعوا لجراحة ملطفة بغرض تخفيف أعراض مرضهم. 11.1٪
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
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Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 186 -
ANNEXE :
Fiche d’exploitation :
I. Date d’admission au service : numéro de dossier :
II. Identité :
Nom : Prénom :
Age : Sexe :
Profession : Origine géographique :
III. Antécédents :
Antécédents personnels :
Médicaux :
Chirurgicaux :
Toxiques :
Antécédents familiaux :
Syndrome de prédisposition génétique oui non
IV. Etude clinique :
Date d’apparition des symptômes :
Circonstances de découverte :
Symptômes fonctionnels :
Signes généraux :
Signes physiques :
Complications :
- Occlusions
- Saignement digestif
- Perforation
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 187 -
V. Etude paraclinique :
Exploration biologique :
Marqueurs biologiques : oui non
Bilan standard :
Exploration radiologique :
Echographie abdominale
TDM abdominale
IRM abdominale
Autres :
Exploration endoscopie :
FOGD
Coloscopie
Rectosigmoidoscopie
Echoendoscopie
Autres :
VI. Conclusion clinique et paraclinique
Site de la tumeur primitive
Extension :
Locorégionale :
A distance :
VII. Caractéristiques anatomopathologiques :
Morphologie :
IHC :
Grade histologique
Classification OMS 2010
Marqueurs exprimés :
- Ac anti chromogranine A
- Ac anti synaptophysine
- Ac anti CD 56
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 188 -
- Autres
Classification TNM
VIII. Stratégie thérapeutique :
Abstention et surveillance :
Traitement médical : IPP Anti H2 Antagoniste de somatostatine
Chirurgie
Type d’intervention : Carcinologique Palliative
Date
Curage ganglionnaire :
Exérèse des métastases hépatiques :
Suites opératoires :
Chimiothérapie : concomitante palliative
Radiothérapie
Embolisation et chimioembolisation
Etude anatomo-pathologique de la pièce opératoire
IX. Evolution : dernières nouvelles
Date :
Vivant sans maladie vivant avec maladie
Décédé de sa maladie décédé d’une autre cause
Perdu de vue
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 189 -
Arbre décisionnels selon les recommandations de la SNFGE
Tumeurs neuroendocrines gastrointestinales
- 191 -
Recommandations pour le dosage des 5HIAA :
Le patient doit (théoriquement) s’abstenir de consommer les aliments et médicaments
suivants (et préparations alimentaires ou médicamenteuses qui en contiennent) 24 H
avant et pendant la collecte urinaire de 24 heures :
o Alcool, amandes, ananas, aubergines, avocats, bananes, dattes, kiwi, melon,
miel, noisettes, noix du brésil, noix de cajou, noix de coco, noix de
macadamia, prunes, tomates,
o Sirops pour la toux et autres préparations contenant du gaïacolate de glycéryle,
de l’acétaminophène, de la phénacétine et des phénothiazines, naproxène.
Un taux < 2N doit être recontrôlé dans de bonnes conditions de réalisation
Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité.
Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur
sont dus.
Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de
mes malades sera mon premier but.
Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.
Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les
nobles traditions de la profession médicale.
Les médecins seront mes frères.
Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune
considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir
et mon patient.
Je maintiendrai le respect de la vie humaine dés la conception.
Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances
médicales d'une façon contraire aux lois de l'humanité.
Je m'y engage librement et sur mon honneur.
Serment d'Hippocrate
بسم ا الرمحان الرحيم
أقسم با العظيم
هذه اللحظة اليت يتم فيها قبويل عضوا يف املهنة الطبية أتعهد عالنية:يف
.بأن أكرس حياتي خلدمة اإلنسانية .وأن أحرتم أساتذتي وأعرتف هلم باجلميل الذي يستحقونه مهنيت بوازع من ضمريي وشريف جاعال صحة مريضي هديف األول. وأن أمارس .وأن ال أفشي األسرار املعهودة إيل .وأن أحافظ بكل ما لدي من وسائل على الشرف والتقاليد النبيلة ملهنة الطب .وأن أعترب سائر األطباء إخوة يل سياسي أو اجتماعي. وأن أقوم بواجيب حنو مرضاي بدون أي اعتبار ديين أو وطين أو عرقي أو .وأن أحافظ بكل حزم على احرتام احلياة اإلنسانية منذ نشأهتا .وأن ال أستعمل معلوماتي الطبية بطريق يضر حبقوق اإلنسان مهما القيت من هتديد بكل هذا أتعهد عن كامل اختيار ومقسمابا.
.وا على ما أقول شهيد
الرباط –جامعة حممد اخلامس كلية الطب والصيدلة بالرباط
أطروحة رقم: 369 2017: سنة
........................................ :قدمت ونوقشت عالنية يوم
من طرف أميمة لهناوي: اآلنسة
بالرباط 1992فبراير 18: المزدادة في
لنيل شهادة الدكتوراه في الطب
االفرازات الھرمونیة، عالج، جراحة طفر عصبیة،- عصبیة، سرطانات الغدد الصماء الأورام الغدد الصم: الكلمات األساسية
حتت إشراف اللجنة املكونة من األساتذة
رئيس صطافعبد اللطيف : السيدأستاذ في الجراحة العامة
مشرف رحال مسروري:السيد الجراحة العامةأستاذ في
جليل مدغري: السيد في الجراحة العامةأستاذ
أمحد جاهيد: السيد التشریح الدقیقأستاذ في
الرابيحإكرام : السيدة أستاذة في طب الجھاز الھظمي
أعضاء