Frontal Behavioral Syndromes in Cortical and Subcortical Dementia
Structural Abnormalities of the AChR Caused by Mutations Underlying Congenital Myasthenic Syndromes
Transcript of Structural Abnormalities of the AChR Caused by Mutations Underlying Congenital Myasthenic Syndromes
���
��������������� ������������������������������������������������� ��� �
�� ��������!"��# ���$�����
�%�&%&�#��'����# % � ����%(���)(*�)& ���
'��+&%% �� �,����#� �-�)��-�� %#�
+� %(�� ���������
��������������� ������������������������������ �� ������
�������������������������������������������
��������������� ������������ ��������������������� ��������
����������� ���
������������ �����������������������������������������������������������������
�������������������� �!"#��$�����%����&
�"�����&�����������������'��$�(���'������)���������)�������$�����%����&
�"�����&�������*���&������'��$�(���'�+�������,�������,�������$�����%����&
�.�/*�)/��/(���'0�% 1��� �%����� ���%(����#�&#����(� � �&����#� �-
��-�� %#��� %(�� � ������� ��)+���'�� %&�� �-��&%% �� �� %( ��-��� ���� �-�%(���%�#(�# ������2%�����)(*�������#%���2��%� � �%�%(����&��3
�& &#��0&�% ����4%�� ���&���%(%��&%% �� �� %( ���& #���)(* ����%(�
�� %� ������& �����)+���/(���0�� %����� #�%���� %( �� %(���3 &'&� %-��������� &#%� ���)(*���� ����
56�78*9�����-�� %#��� %(�� � ������� ��)+��:��%�#(�# ������2%��
��)(*�:��&%% �� :��)(*���� ���:�-������#&��� ��%�2��%� �:�� %�(���#: #���(���#:���������(�'� � ;% ��
4�/*89,)/48�
���� ��� ��!"#$� %&#'"���!�� '&�()�%�'� * ��+� #)�� #� ��"�)� ����,'� )�,-� �.
!���)!"�(� (!'�)(�)'� �.� ��,)�%,'�,$#)� ")#�'%!''!��/� ���&� '�#)�� "��� ��#)#�"�)!'"!�
�$!�!�#$�.�#",)���.�.#"! #0$��%,'�$��1�#2��''/��!..�)��"!#$�(!# ��'!'�%#&�0��!%-�)"#�"
'!����(!..�)��"�'&�()�%�'�)�3,!)��(!..�)��"�")�#"%��"�'")#"� !�'/���1�4�)���5��-"�!�
'-��!#$!'"����"�)'��#�(�.!�!"!4��(!# ��'!'�0#'�(�����$!�!�#$��5#%!�#"!���%#&�-)�4�
(!..!�,$"/�4�)�"���$#'"�"1��(��#(�'��(�.��"'�!��-�'"'&�#-"!���'&�#-"!���#�(�-)�'&�#-"!�
-)�"�!�'��#4��0����(�.!��(�#�(�"���,�(�)$&!� � ���"!��0#'!'�(�"�)%!��(/6��,"#"!��'
!�� "���%,'�$��#��"&$���$!��� )���-"�)� *� ��+�,�(�)$!��� ���(�.!�!���&�7869�'$�1
��#���$��#�(�.#'"���#���$�'&�()�%�':66879�%,"#"!��'�!��)#-'&���#��#$'���#,'��� ��
(�.!�!���&� '&�()�%�:76� %,"#"!��'� !�� �$�� �#,'�� ��(-$#"�� #��"&$���$!��'"�)#'�
(�.!�!���&:77�7;� #�(�%,"#"!��'� !�� ���$!��� #��"&$")#�'.�)#'�� * ���+�,�(�)$!�� ��
�(()�''� .�)� ��))�'-��(����<� �#4!(� ���'���� �,)�'�!����'� �)�,-�� ��#"��)#$$� ��'"!","�� �.��$��,$#)� ��(!�!���� ���� ����� �#(�$!..��� ��#(!� "���� 5.�)(� �;� =���� ��!"�(� �!� (�%/��!��<�+>>�*9+6?@A�777;66:�.#5<�+>>�*9+6?@A�777>97/�
(0��'��B�#%%�)/!%%/�5/#�/,2
��$.66�8����������/*,)/,*�<��.�8*+�<4/46�
1!"�� �-!'�(!�� #-��#/7>� �$"��, �� !"� !'� $!2�$&� "�#"� %,"#"!��'� 1!$$� 0�� !(��"!.!�(� !�
#((!"!��#$��#�(!(#"��-)�"�!�'�$��#"�(�#"� "�����,)�%,'�,$#)�C,��"!���7A�7@�!"� !'���1
-�''!0$�� "�� ,'�� ���"!�� '�)���!� � ��%0!��(� 1!"�� .,��"!��#$� '",(!�'� "�� -)�4!(�
(�.!�!"!4��(!# ��'!'�.�)�"���%#C�)!"&��.�#..��"�(�.#%!$!�'/
��)���1���! �$! �"�"���)�',$"'��.�"��� ���"!��'�)����"�#"�1���#4��-�).�)%�(���
','-��"�(� �#'�'� �.� ��� #�(� (!'�,''� '�%�� �.� �,)� '",(!�'� �.� "��� %�$��,$#)
%���#�!'%'�"�#"�,�(�)$!��"��'��(!'�)(�)'/
�)*66�4�=�>8*�+,/�/48���4���,�?6)/69�)��6��8>�)+�
�5��'�1!"�!��"��� ���'�����(!� �"����,%#��� ���α��β��δ��#�(�ε�',0,�!"'�� �$�� �����#�(�)#-'&��1�)��'�)����(�,'!� �'!� $��'")#�(����.�)%#"!���-�$&%�)-�!'%
#�#$&'!'�*�� D+/��%-$!���'�!��1�!���#0��)%#$����.�)%�)'�1�)��(�"��"�(�1�)��',0�
C��"�(�"��(!)��"����'�3,���!� /���'")!�"!�����(��,�$�#'��(! �'"!��'�1�)��,'�(�"�
���.!)%����'�3,�������#� �'�#�(�"��")#�2�"���'� )� #"!����.�%,"#�"�#$$�$�'�1!"�!�
-�(! )��'/�����#'�'�1��)�����#0��)%#$����.�)%�)'�1�)��(�"��"�(��0,"�"����$!�!�#$
/�.<6 ��� )+�� � � ( 2 � �(���� %(�� 2� � � � -�� � ��� %(�� �������� ( � '���
��� ���������� �����'����#�&#��-���% � %&� �
�&�()�%� �!�'�!-'
�$�1���#���$ 6>
E#'"���#���$ @
� ���(�.!�!���& @9
� ���(�.!�!���&�*)#-'&�+ =
���"&$���$!��'"�)#'��(�.!�!���&� @
���1!"���-!'�(!��#-��#� A
699
��E,��"!��#$�'",(!�'��#4����"�0����-�).�)%�(�.�)�"��������#� �'�!��"��'��(!'�)(�)'/
/�.<6 �.� <�% ��� ��� %(�� )+�� �&%% �� � �� 9��� �2#� � �#�;��� %� %(�
7�%(��##�4� % %&%�����+�#�&#��+�� ��
D)�"�!� �,0,�!" �,"#"!��' �!�'�!-'
� �� α @ ?
β 7 7
δ > >
ε ;? @@
�#-'&� A =
�$� F @
��� @ A
��"#$ @? 699
��! ����<���67��8*5��)�96+��8>��)46�)6�
(!# ��'!'� '")�� $&� !%-$!�#"�(� ���� -#)"!�,$#)� ����� #$$� "��� �5��'�1!"�!�� "�#"� ���
1�)�� ',0C��"� "�� (!)��"� ��� '�3,���!� /� E,��"!��#$� �..��"'� �.� %,"#"!��'� 1�)�
!�4�'"! #"�(� 0&� 0!����%!�#$� �)� �$��")�-�&'!�$� !�#$� #�#$&'!'� �.�%,"#�"�� ��� �)
� ��G)#-'&���5-)�''�(�!������7=;���$$'/
������6��'��1'� "���',0(!4!'!����.�(!# ��'�(�'&�()�%�'�0#'�(�,-����$!�!�#$
.�#",)�'�#�(�%,"#"!��#$�#�#$&'!'/�������6��'��1'�"���-)�"�!�'G� ���',0,�!"'�!�
1�!���"���%,"#"!��'�#)�� $��#"�(/�,)�'�)���!� ��#'� "��(�(�"��.��,'����"���� ��
',0,�!"� ���':�"�,'��"���-)�-�)"!����.�-#"!��"'�1!"�� �$��#�(� ����%,"#"!��'�%#&
0�� ,�(�))�-)�'��"�(/� �4�)"��$�''�� !"� !'� �$�#)� "�#"� � ��� (�.!�!���&� !'� "��� %�'"
��%%��� ���#�(�"�#"��!��"���%#C�)!"&��.��#'�'��!"�!'�(,��"��%,"#"!��'�!��"���� ��
ε�',0,�!"� ���/� ����%,"#"!��'� "�#"� 1�� �#4�� !(��"!.!�(� !�� "��� ε�',0,�!"� ���� #)�'��1��!��E������6/�ε�F?D�#�(�ε�776E�,�(�)$!��'$�1���#���$�'&�()�%�'�7A�ε�676D,�(�)$!�'�#�.#'"���#���$�'&�()�%��6A�#�(�"���)�%#!�!� �;>�#)���!"��)�$�1��5-)�''!��
�)��,$$�#$$�$�'�"�#"�,�(�)$!��� ���(�.!�!���&�'&�()�%�'��)�,�%#'2�"���-����"&-���.
.#'"� ��#���$� '&�()�%�'/� ���� %#C�)!"&� #)�� H-)!4#"�I�� #�(� ε67@F(�$��� 1�!��� !'��%%���!��"�����%#�&��&-'&�-�-,$#"!����.���,"��#'"��,)�-��@�!'�"�����$&��$�#)�
�,"��5#%-$���.�#� .�,�(�)��..��"/�ε6;@=(�$���ε�;66���#�(�εAA;(�$F�#)�� "���%�'"
��%%���%,"#"!��'� !(��"!.!�(� !�� #,�#'!#�'� .)�%� ��)"��)�� �,)�-�� �)� "�����!"�(
�!� (�%/����#((!"!����1��#�(��"��)'��#4��(�"��"�(�%,"#"!��'�!��"����0�5��#���"'�
0!�(!� ��$�%��"�!��"���ε�',0,�!"�-)�%�"�)�)� !��/7F87=���� ����#'�'�1��)��ε�',0,�!"
>4=,*6 �� ����%#"!�� )�-)�'��"#"!��� �.� "��� � ��� ε�',0,�!"� '��1!� � "��� (!..�)��"%,"#"!��'�!(��"!.!�(�#"�"�����#"��)#$$���'"!","���.���$��,$#)���(!�!��/
��@.66�8����������/*,)/,*�<��.�8*+�<4/46�
�,$$�%,"#"!��'�#)��-)�'��"����0�"��#$$�$�'��!"�!'�"��, �"�"�#"�%#!�"��#�����.�$�1�$�4�$
�5-)�''!����.�"���γ�',0,�!"���#0$�'�.�"#$�� ���"��-#)"!#$$&���%-��'#"��.�)�$�''��.
#(,$"�� ��/7
����#4��0����,�#0$��"��(�"��"�%,"#"!��'�1!"�!��"��� ���'�����(!� �"���� ���!�
#)�,�(�7AJ��.�� ���(�.!�!���&��#'�'�(�.!��(�0&�"���#�#$&'!'��.�%,'�$��0!�-'!�'/
�����"$&��!"��#'�0����(�%��'")#"�(�"�#"�%,"#"!��'�!��)#-'&���1�!���-$#&'�#���''��"!#$
)�$��!���$,'"�)!� ��.�"���� ������"���-�'"'&�#-"!��%�%0)#����,�(�)$!��'�%���.�"��'�
�#'�'/76���,'�.#)��1���#4��!(��"!.!�(�)#-'&��%,"#"!��'�!���!���,�)�$#"�(�2!�'�!-'/
�#����#)0�)'�"���%!''��'��%,"#"!����??�/����"�)���2!�'�!-'��??��!'�-)�'��"���
0�"��#$$�$�'�#�(��!��"���)�%#!�!� �'!5�2!�'�!-'��"���%,"#"!��'�#)����"�)�#$$�$!�/���,'�
0&����")#'"�1!"��"���%#�&�-)!4#"��%,"#"!��'�!(��"!.!�(�!���"��)� ����-)�$!%!�#)&
)�',$"'�', �'"�"�#"�??��1!$$�0��!(��"!.!�(�!��"���%#C�)!"&��.�� ���(�.!�!���!�'�(,�
"��)#-'&��%,"#"!��'/
)+��74/A�,�,�,�<�?�//6*���8>�4�A6*4/��)6
����%�(���.�!���)!"#����1!"�!��#�-�(! )���%#&��."��� !4���$,�'�.�)�(!# ��'!'/�E�)
%,"#"!��'� �.� "��� � ���� "��� '$�1� ��#���$� '&�()�%�� ,',#$$&� '��1'� (�%!�#�"
!���)!"#�����1��)�#'�� ���(�.!�!���&�#�(�.#'"���#���$�'&�()�%�'�'��1�)���''!4�
!���)!"#���/������"$&��)���''!4��!���)!"#����#�(�4#)!#0$��-���")#�����.�'$�1���#���$
>4=,*6 �� �!# )#%��.�"���β�'���"'�.)�%�"���ε�',0,�!"��$��#"�(�#0�4��"���-,"#"!4��� ��0!�(!� � '!"��� '��1!� � "��� -�''!0$�� (!'),-"!4�� %�$��,$#)� �..��"� �.� "��� ε�F?D� #%!��� #�!(',0'"!","!��/
��� ����<���67��8*5��)�96+��8>��)46�)6�
'&�()�%�� %,"#"!��'� �#4�� 0���� )�-�)"�(/;9� ���� !�(�5� �#'�� -)�'��"�(� .�$$�1!�
(!..!�,$"&�)���4�)!� �.)�%�#��'"��'!#�#�(�!'�#�%�%0�)��.�#����'#� ,!���,'�-�(! )��
"�#"� �#)0�)'� "��� '$�1� ��#���$� %,"#"!��� ε�F?D/� �$"��, �� #$$� .#%!$&� %�%0�)'
#�#$&K�(� �#)0�)�(� "��� ε�F?D�%,"#"!���� 1�#2��''� 1#'� ��$&� #--#)��"� ��� �$!�!�#$
�5#%!�#"!��� !�� �#'�'� 1��)�� "��� %,"#"!��� !'� -)�'��"� ��� 0�"�� #$$�$�'/� ���� �)&'"#$
'"),�",)���.�"���'�#!$�*,'&����+�� ��0!�(!� �-)�"�!��-$#��'�ε�F?�#"�"���α�ε !�"�)�.#��/;6����"���'�#!$�-)�"�!���"�!'�-�'!"!���!'����,-!�(�0&�4#$!����#�(�"���0#�20����#"
"�!'�-�'!"!��� !'� �&()� ���0��(�(� "�� #�β�'")#�(� "�#"� $!��'� "���� ��0!�(!� � )� !��*E��/� 7+/� �,0'"!","!��� �.� #� -)�$!��� .�)� $�,�!��� #"� "�!'� -�'!"!��� 1!$$� (!'),-"� "��
�&()� ���0��(�.�)%#"!���#"�"�!'�-�'!"!���#�(�"�,'�#..��"�� ��0!�(!� /
����#4��#$'����"�(����'!(�)#0$��4#)!#"!����.�(!'�#'��'�4�)!"&�1!"�!���"��)�'$�1
��#���$�'&�()�%��-�(! )��'/�ε�776E��#'�0����!(��"!.!�(� !�� "1��2!�'�!-'/��������"��)��!'���)%#$�(�%!�#�"�!���)!"#����"�)�, ��"�)��� ���)#"!��':�!��"���'����(�2!��
'�!-��"��)��!'�4#)!#0$��!���)!"#�����.�"���-����"&-���1!"��"���%#$�'�*!��"�)��� ���)#�
"!��'+�&�"� "��-)�'��"�1!"��'&%-"�%'/�E#�"�)'��"��)� "�#�� "���� ���%,"#"!���%,'"
!�.$,����� -����"&-��� #�(� #�� ,�(�)'"#�(!� � �.� "���%���#�!'%'� "�#"� ,�(�)$!�� "�!'
-����"&-!��4#)!#0!$!"&�%#&���$-�!��!�4�'"! #"!��'��.��"��)��5�!"�"�5!��(!'�)(�)'�#�(
!��(�4!'!� ���1�")�#"%��"'/
�!�����#���� ���-��"#%�)����"#!�'�"1��α�',0,�!"'��"�����"���)�"!�#$$&��%,"#�
"!��'��.�"���α�',0,�!"�"�#"��#,'��#�$�''��.�.,��"!�����,$(��#4��#�(�%!�#�"��� #"!4�
�..��"/� ��� '",(!�(� #� .#%!$&�� (�'�)!0�(� -)�4!�,'$&�;7�;;� !�� 1�!��� 1�� 0�$!�4�� "�!'
���,)'/���%,'�$��0!�-'&�.)�%�"���!�(�5�-#"!��"�'��1�(�4�)&�'%#$$�%!�!#",)����(�
-$#"��-�"��"!#$'�*��DD'+��0,"��"��)1!'����)%#$�� �����"��"�#�(�)���-"�)��,%0�)'/
��0!�-'&�.)�%�"���-#"!��"L'�.#"��)�(�%��'")#"�(�'!%!$#)�'%#$$���DD'��#$"��, ����
(!(���"�-)�'��"�1!"���$!�!�#$�'&%-"�%'/
�,"#"!��#$� #�#$&'!'��.����.)�%� .#%!$&�%�%0�)'�(�"��"�(�#� '!� $��%!''��'�
%,"#"!����αE7A@���1�!���1#'�-)�'��"�!��.#"��)�#�(�'���*E���/�;��#�(�;�+/��!)��"
'�3,���!� ��.� "���α�',0,�!"� ������(!� �#�(�-)�%�"�)� )� !��'� *#�(�'�)���!� ��.
�"��)�',0,�!"� ���'+�.)�%�"���-#"!��"�.#!$�(�"��(�"��"�#��#((!"!��#$�%,"#"!��/��!� $�
��#���$�)���)(!� '�'��1�� ��'����"#!�!� �αE7A@��1!"��.#'"���#���$���#)#�"�)!'"!�'*E��/�; ��������7+/�����-���&$#$#�!���#"�-�'!"!���7A@�%#-'�"��"����7�)� !��/���"�)�
�'"!� $&��#'�'��1��!��E������;���'�4�)#$�'$�1���#���$�2!��"!��%,"#"!��'��#4��0���
>4=,*6 ��� ���'�3,�����#�#$&'!'�'��1'�#���"�� �")#�'!"!���!���5���F��%,"#"!� �#-���&$#$#�!���"��#�$�,�!��/
���.66�8����������/*,)/,*�<��.�8*+�<4/46�
>4=,*6 �)� �!� $����#���$�#�"!4!"&�)���)(�(�#"�$�1�� ��������")#"!���*699���+��.1!$(�"&-��#�(�αE7A@��� ���")#�'.��"�(�����7=;���$$'<���#���$��-��!� '�#)��(�1�1#)((�.$��"!��'/��,)'"�#�"!4!"&�1#'�.!""�(�"��"���',%��.�"�)����5-����"!#$'�*�������������+:�"��(,)#"!����.� "���$�� �'"�-�-,$#"!����.�0,)'"�#�"!4!"&�1#'�'! �!.!�#�"$&�)�(,��(�!��αE7A@��� ��/�����-)�-�)"!����.�0,)'"'�!��"���$�� �'"�-�-,$#"!���1#'�#$'��'! �!.!�#�"$&�)�(,��(/
>4=,*6 �.� �! �'"!����.�D ��#%-$!���'�1!"��)�'")!�"!�����K&%��-�����'��1�("���-)�'������.�"���%,"#"!���!��"���!�(�5�-#"!��"�*↓+�#�(��!'�.#"��)��0,"���"�!���!'�%�"��)��)'!'"�)/
��� ����<���67��8*5��)�96+��8>��)46�)6�
)�-�)"�(�!��"�!'�)� !���!��1�!���)�'!(,�'��#4��0����%,"#"�(�"��#�-���&$#$#�!��/��"�!'
"�%-"!� �"��'-��,$#"��"�#"�0,$2&�-���&$#$#�!���)�'!(,�'�!��"�!'�)� !���%! �"��#4��#
'"�)!�� !�.$,����� ��� ��#���$� #"!� �� $�#(!� � "�� '"#0!$!K#"!��� �.� "��� �-��� '"#"�� #�(
!4!� �"�����#)#�"�)!'"!�'��.�#�'$�1���#���$:����4�)'�$&��$�''��.�"�!'�)�'!(,��1�,$(
(�'"#0!$!K��"����-���'"#"���$�#(!� �"��#�.#'"���#���$�2!��"!��-)�.!$�/
��!'�'",(&�!%-$!�'�"�#"�"��)��#)����)%#$��,%0�)'��.�� ��'����"���-�'"'&�#-"!�
%�%0)#����0,"�#�(�%!�#�"��� #"!4���..��"��.�"���α�',0,�!"�%,"#"!���)�',$"'�!����$&
7AJ��.� "���� ��'�� "��'��%#(��,-��.� ��)%#$�α�',0,�!"'�� 0�!� � .,$$&� .,��"!��#$/��1�4�)��#�(�%!�#�"�!���)!"#����-#""�)���#'���"�0����)�-�)"�(�.�)��"��)�α�',0,�!".#'"���#���$�'&�()�%��%,"#"!��'/;>
/�.<6 �� �)(*�'&� %��&�% ��
��<�� ���0,)'"�(,)#"!��'�1�)��.!""�(�"��"���',%��.�"�)����5-����"!#$�.,��"!��'/�����"!%����'"#�"� *τ�+� #�(� .)#�"!��#$� -)�-�)"!��� *α�+� 1�)�� ��%-#)�(� 0&� �",(��"L'� �� "�'"/� M��(!�#"�'� #'! �!.!�#�"�(!..�)����:���!�(!�#"�'�"����,%0�)��.�-#"���'�'",(!�(/
τ6�*%'+ α6�*5G6+ τ7 α7 τ; α; �
�!$(�"&-�
*���+
9/9F
*9/96+
9/>9
*9/96+
6/7A
*9/7A+
9/;6
*9/9;+
;/@7
*9/@6+
9/7?
*9/9>+
;
αE7A@�*���+
9/9@
*9/96+
9/>>
*9/9;+
9/;9M
*9/96+
9/A>M
*9/9;+
6/?FM
*9/>=+
9/97M
*9/96+
A
>4=,*6 �9� �!# )#%%#"!��)�-)�'��"#"!����.�"���$��#"!����.�-,0$!'��(�'$�1���#���$-���&#$#�!���%!''��'��%,"#"!��'�#�(�"���αE7A@��.#'"���#���$�%,"#"!���!��"����6��7�-�)�)� !����.�� ��/��$�1���#���$����4�)'!��'�"��-���&$#$#�!���#)���! �$! �"�(��#'�1�$$�#'�"��.#'"���#���$�αE7A@�����4�)'!���.)�%�-���&$#$#�!���"��$�,�!��/
���.66�8����������/*,)/,*�<��.�8*+�<4/46�
������'#� ,!���,'�2!�'�!-'��)�!����%%,�!"!�'�1��)��#�.�,�(�)��..��"�!'��4!(��"�
)���''!4�� (!'�)(�)'� '�%�"!%�'� ���,)� !�� %�)�� "�#�� ���� ���)#"!��/� ��� )����"$&
#�#$&K�(�#�.#%!$&�!��1�!���"���!�(�5��#'���#(�(!..!�,$"&�!��.��(!� �.)�%�0!)"���-"�'!'�
#�(�(�$#&�(�%�"�)�%!$�'"���'/��&#'"���!#�1#'�(!# ��'�(�#"�"���# ���.�;����"���0#'!'
�.�#� '&'"�%!�����'"! %!��� !�C��"!��/����5#%!�#"!���#"�7=�&�#)'��.�# ��� �5"�)�#$
�-�"�#$%�-$� !#��0!$#"�)#$�-"�'!'��.#�!#$�1�#2��''��#�(�'�%��-)�5!%#$�,--�)�$!%0
1�#2��''�1�)��#--#)��"/��$��")�%&� )#-�&�'��1�(�!��)�#'�(�(��)�%��"�#�(�C!""�)/
��"!0�(!�'�# #!�'"�"���� ���1�)��#0'��"��#�(��!'����(!"!����#'�)�%#!��(�'"#0$����
#�"!���$!��'"�)#'��%�(!�#"!��/�����'����.�"���!�(�5��#'��-)�'��"�(�#"�66�1��2'��.
# ��1!"��.#!$,)��"��"�)!4��#�(�(&'-�# !#/�����#(�#�-�'!"!4��)�'-��'��"��#�"��'!$���"�'"�
#�(�#� ����"��, �"�"��0��(�%!�#�"$&�!���)!"�(��1#'�(!# ��'�(/��,"#"!��#$�#�#$&'!'
�.����'#%-$�'�.)�%�.#%!$&�%�%0�)'�*E��/�>+�)�4�#$�(�"�#"�"���.#%!$&��#)0�)'�"1�
%,"#"!��'� !�� "���� ���ε�',0,�!"� ���/��$"��, ��"��)��1#'�������'#� ,!�!"&�� "��!�(�5��#'��!'���%�K& �,'�.�)�#�'�4����,�$��"!(��(�$�"!���!���5���F��εAA;(�$F/
��!'�%,"#"!����#'�0����)�-�)"�(�-)�4!�,'$&�;�#�(�1���#4��!(��"!.!�(�!"�!��.!4���"��)
2!�'�!-'<�!��"�)����"���!�(�5��#'��!'���%�K& �,'�.�)�εAA;(�$F:�!��"1���"���!�(�5��#'�!'���"�)�#$$�$!�/��'��5-��"�(��"���-#"!��"L'�'����#)0�)'�"���εAA;(�$F�%,"#"!����0,"
'")!2!� $&� ��� #$'�� �#)0�)'� #�� ε�',0,�!"� ���� '-$!��� '!"�� %,"#"!���� ���?�6�→��
1�!���1#'�!���)!"�(�.)�%��!'�%�"��)/���"��%,"#"!��'�#)��-)�(!�"�(�"���#,'��"),��#�
"!����.�"���ε�',0,�!"�-�$&-�-"!(��-)!�)�"��"����;�")#�'%�%0)#���(�%#!��#�(�"�,'
1!$$�0���,$$�#$$�$�'/����0�"��.#"��)�#�(�'����"���)�'!(,#$��5-)�''!����.�"���γ�',0,�!"�!'$!2�$&�"��)�'�,��"���-����"&-�/
>4=,*6 �� ��'")!�"!���(! �'"'��.�D ��#%-$!���'�.)�%�.#%!$&�%�%0�)'����.!)%!� �"��-)�'����� �.� #$$�$�'� �#)0�)!� � εAA;(�$F� *�5��� A+� #�(� ε���?�6�→�� *�5��� =+/� ��#(�('&%0�$'�!�(!�#"��#..��"�(�!�(!4!(,#$':��#$.�'�#(�(�'&%0�$'�!�(!�#"������%,"#�"�#$$�$�/
��� ����<���67��8*5��)�96+��8>��)46�)6�
�/,946��8>�/A6�+8<6),<�*�+6)A��4�+��,�96*<�4�=�)A*�96>4)46�)�����9*8+6
��!$��'�%��%,"#"!��'�!��"���ε�',0,�!"� ���� !4��)!'��"��$�1��5-)�''!� �#$$�$�'�"��� %#C�)!"&� #)�� �,$$� %,"#"!��'/� D)�%#",)�� ���'��'�� %,"#"!��'� 1!"�!�� #�� ��
")#�'�)!-"�%#&�0�� )��� �!K�(�0&����',)4�!$$#���� '&'"�%'�#�(� $�#(� "�� "��� )#-!(
(� )#(#"!����.� ")#�'�)!-"/� ���(�����&0)!(!K#"!���1!"�� ;A��$#0�$�(�#�"!'��'�����
1#'�,'�(�"��'",(&�"���'"�#(&�'"#"��$�4�$'��.�%���!��',0'&�#-"!��)� !��'��.�%,'�$�
0!�-'!�'�.)�%�� ���(�.!�!���&�-#"!��"'�1!"��(�.!��(�ε�',0,�!"�%,"#"!��'/��!�-'!�'
.)�%�-#"!��"'�1!"��%,"#"!��'�$��#"�(�0�"1����"���ε�',0,�!"��;�#�(��>�")#�'%�%�
0)#��� (�%#!�'� '��1�(� )�0,'"� '! �#$� .�)� ε %��� ")#�'�)!-"'�� ��%-#)#0$�� "�� "��
'! �#$�.)�%����")�$�'#%-$�'/���,'��"���%,"#"!��'�1��!(��"!.!�(�#�(�'",(!�(�!��"���ε�',0,�!"���(!� �)� !���(!(���"��#4��#�'�4�)���..��"����ε�',0,�!"�%���$�4�$'/��"�!'
$!2�$&�"�#"�"���� ���(�.!�!���&�!��"��'��-#"!��"'�!'��#,'�(�0&�)�"��"!����.�%!'.�$(�(
%,"#�"�ε�',0,�!"'�1!"�!��"�����(�-$#'%!��)�"!�,$,%�*��+�#�(�"���.#!$,)���.�%,"#�"
-��"#%�)'�"��!�'�)"�!�"��"���',).#���%�%0)#��/
�1���.�"���%,"#"!��'�!��"���ε�',0,�!"� �����ε�>A?��#�(�ε6;@=(�$���#)��$��#"�(!��"���'��)"��5")#��$$,$#)�"#!$� �"�)%!�#$�"��"����>�")#�'%�%0)#���(�%#!�/����1�)�
!�"�)�'"�(�!��!�4�'"! #"!� �"���%�$��,$#)�%���#�!'%�,�(�)$&!� �� ���(�.!�!���&�!�
"��'�� �#'�'� '!���� ε�',0,�!"'� �5-)�''�(� .)�%� "��'�� %,"#�"� #$$�$�'� ���"#!�� #$$� "��
(�%#!�'�"��, �"�"��0���''��"!#$�.�)�� ���.,��"!��/�����)(�)�"��4!',#$!K��1!$(�"&-�
#�(�%,"#�"�',0,�!"'��1���)�#"�(�#��������'"),�"�"�#"�!�"� )#"�'�#� )����.$,�)�'���"
*�ED+� "# � 0�"1���� �;� #�(� �>/� �!����%!�#$� #�(� �$��")�-�&'!�$� !�#$� #�#$&'�'
'��1�"��� .,��"!��#$�-)�-�)"!�'��.�� ���ED�#�(�1!$(�"&-��� ���"��0��#$%�'"
!�(!'"!� ,!'�#0$�/�� ���ED�1#'��5-)�''�(�!������7=;���$$'��)�!��"������%,'�$�
��$$�$!���#�(�4!�1�(�,'!� ����.��#$�%!�)�'��-&/�� ��ε��ED���,$(�0��4!',#$!K�(�!�"���-$#'%#�%�%0)#����1��)�#'�� ��ε6;@=(�$���ED�1#'�)�'")!�"�(�"��!�"�)��$$,$#)��%-#)"%��"'/� ��5-)�''!��� �.� � ��ε6;@=(�$���ED� 1!"�� #� 0$,�� .$,�)�'���"%#)2�)�.�)�"������'��1'�-)��!'����$��#$!K#"!����.�"���0$,��#�(� )����.$,�)�'�����
"�� !4��#�H�&#��I�'"#!�!� ��.�"�����/��!%!$#)�)�',$"'�1�)���0"#!��(�1!"��"���ε>A?�%,"#"!����!�(!�#"!� �"�#"�"��'��%,"#�"�',0,�!"'�#)��0�!� �)�"#!��(�1!"�!��"�����/
���!�4�'"! #"��.,)"��)��(�$�"!���%,"#"!��'�1�)�����'"),�"�(�'-#��!� �"���6?�#%!���
#�!(� �"�)%!�#$��5")#��$$,$#)�"#!$��#�(�',).#����5-)�''!����.�� ���1#'�#�#$&K�(�0&
!%%,��-)��!-!"#"!���1!"��ε�',0,�!"�'-��!.!��#�"!'�)#/���0,'"�',).#����5-)�''!����.#(,$"�� ���1#'�'������$&�1����"���ε�',0,�!"����"#!��(� >F9��1�!���!'����'�)4�(0�"1����%#%%#$!#��'-��!�'�#�(�!'�$��#"�(�C,'"�>�#%!���#�!('�.)�%�"��� �"�)%!�,'/
��!'� ',).#��� #(,$"� � ��� �5-)�''!��� 1#'� $�'"� !.� >F9� 1#'� %,"#"�(� "�� '�)!���
!�(!�#"!� �"�#"�!"�!'�$!2�$&�"��.�)%�#�(!',$.!(��0��(/�����)�',$"'�', �'"�"�#"�#�-)�4!�
�,'$&�,�!(��"!.!�(�(!',$.!(��0��(�(��&'"!���-$#&'�#��),�!#$�)�$��!��"���#''�%0$&��.
#(,$"�� ���#�(�', �'"�#�%���#�!'%�0&�1�!���.)#%�'�!."��)����'��'��%,"#"!��'�!�
"���ε�',0,�!"� �"�)%!�#$�)� !����#,'��� ���(�.!�!���&/
?6*�?6)/4B6�
�!��!(��"�1!"��!��)�#'�(�2��1$�( ��#0�,"�"��'��(!'�)(�)'��!"��#'�0���%��#--#)��"
"�#"�"��&�#)��%�)����%%���"�#��-)�4!�,'$&��'"!%#"�(/�����#4#!$#0!$!"&��.� ���"!�
'�)���'�.�)�%,"#"!��'�,�(�)$&!� � ���'��,$(�#$$�1�#�(�.!�!"!4��(!# ��'!'�!��%#�&
���.66�8����������/*,)/,*�<��.�8*+�<4/46�
%�)���#'�'/�E)�%�"���(#"#��0"#!��(�"�,'�.#)��!"�!'��$�#)�"�#"�!�(!4!(,#$'�'�#)!� �"���'#%�
%,"#"!��'�%#&�'��1�#�1!(��4#)!#"!���!��(!'�#'��'�4�)!"&/���(�)'"#�(!� �"���.#�"�)'
,�(�)$&!� �"�!'�-����"&-!��4#)!#"!���%#&�-)�4!(��-�"��"!#$�"#) �"'�.�)���1�"��)#-!�'/
�'� )�-�)"�(� .�)� %�,'�� � ���;A� !�'�)"!��� �.� "��� �ED� "# � !�� "��� �&"�-$#'%!�
(�%#!��0�"1�����;�#�(��>�*#4�!(!� �"���#%-�!-#"�!��)� !������+��#�� ���)#"�
"# �(��,%#��� ���"�#"�!'��5-)�''�(����"�����$$�',).#���1!"��.,��"!��#$�-)�-�)"!�'
#$%�'"�!�(!'"!� ,!'�#0$��.)�%�1!$(�"&-�/���!"!#$�'",(!�'�!�(!�#"��"�#"�"���-)�'������.
"����ED�"# �(��'���"�!�"�).�)��1!"��)#-'&��!�(,��(��$,'"�)!� ��.�"���� ��/����'�
�ED�"# �(�� ��'�'��,$(�-)�4!(��#�-�1�).,$�"��$�.�)�"���'",(&��.�(!'�)(�)'��.�"��
$��#$!K#"!����#''�%0$&��#�(�")#..!�2!� ��.�"���� ��/
�)5�87<69=+6�/�
��!'�1�)2�1#'�',--�)"�(�0&� "����� �� "�����$$��%���),'"��#�(� "����,'�,$#)
�&'")�-�&� #%-#! �G�&#'"���!#��)#4!'��''��!#"!��/
*6>6*6�)6�
6/ ����/�N��/�/�����/�7997/� �� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%�'<� ���"!��(�.��"'��."�����,)�%,'�,$#)�C,��"!��/� ,))/��,)�$/��,)�'�!/���-/����F?8??/
7/ �������/�/������.�6==@/���(�-$#"��#��"&$���$!���)���-"�)�(�.!�!���&�(,��"�����'��'�%,"#"!��'�!��"����-'!$���',0,�!"/����/��,)�$/�����?698?6F/
;/ ����/������.�6==F/� �� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%�'�(,��"����"�)�#$$�$!�����'��'�G%!''��'��%,"#"!��'�!��"���#��"&$���$!���)���-"�)��-'!$���',0,�!"� ���<�!(��"!.!�#"!��#�(�.,��"!��#$���#)#�"�)!K#"!����.�'!5���1�%,"#"!��'/��,%/���$/�����"/�!��FA;8F@@/
>/ ����������/������.�6===/� �)�%�'�%��6F-8$!�2�(�%&#'"���!#'�'"�%�.)�%�(�.��"'�!�"���#��"&$���$!���)���-"�)��-'!$���',0,�!"� ���/��,)�$� &�$���69F@869?7/
A/ ����/������.�6==?/��&#'"���!��'&�()�%�'�!���,)2!'��2!�'�!-'�(,��"��%,"#"!��'�!�"���#��"&$���$!���)���-"�)/����/��,)�$/�����7;>87>6/
@/ ��� ���� �/� ��� ��.� 6===/� �� ��%%��� %,"#"!��� *�-'!$��67@F(�$�+� !�� ��� ��!"#$%&#'"���!��-#"!��"'��.��&-'&��"��!���)! !�/��,)�$� &�$���6A@>86A@=/
F/ �������� D/�/� ��� ��.� 6===/� �,"#"!��� �#,'!� � ��� ��!"#$� %&#'"���!#� )�4�#$'� #��"&$����$!���)���-"�)�0�"#G(�$"#�',0,�!"�!�"�)#�"!����''��"!#$�.�)�#''�%0$&/��/� $!�/���4�'"/�����6>9;86>69/
?/ ������/������.�6===/��4�$�.,��"!��#$��-'!$���',0,�!"�-�$&-�-"!(�� ���)#"�(�0&�#'!� $���,�$��"!(��(�$�"!���!��#��"&$���$!���)���-"�)�(�.!�!���&���� ��!"#$�%&#'"���!�'&�()�%�/����/��,)�$/��!��@;=8@>F/
=/ ������ �/D/� ��� ��.� 7999/� �%%#",)�� ��(�-$#"�'� #�(� ,")�-�!�� (�.!�!���&� !�� ��� ��!"#$%&#'"���!��'&�()�%���#,'�(�0&��-'!$���� ���',0,�!"� "),��#"!� �%,"#"!��'/��,%/����"/���@��6@986@>/
69/ ������/������.�7996/���(�-$#"�� #%%#��#�(��-'!$���',0,�!"�%���$�4�$'�!��� ��(�.!�!���&�'&�()�%��(,��"���-'!$���',0,�!"��,$$�%,"#"!��'/��)#!�������6;@786;F7/
66/ ����/������.� 6==A/� �� ��!"#$�%&#'"���!�� '&�()�%���#,'�(�0&�-)�$�� �(�#��"&$����$!���)���-"�)���#���$��-��!� '�(,��"��#�%,"#"!���!��"����7�(�%#!���.�"����-'!$��',0,�!"/�D)��/�#"$/���#(/���!/���������FA?8F@7/
67/ ������/�/������.�6==A/��,"#"!����.�"���#��"&$���$!���)���-"�)�#$-�#�',0,�!"��#,'�'�#'$�1���#���$�%&#'"���!�� '&�()�%�� 0&� ���#��!� � # ��!'"� 0!�(!� � #..!�!"&/��,)���$��77=87;=/
6;/ �������/�/������.�6==@/��1�%,"#"!��'�!��#��"&$���$!���)���-"�)�',0,�!"� ���'�)�4�#$��"�)� ���!"&� !�� "��� '$�1���#���$� ��� ��!"#$� %&#'"���!�� '&�()�%�/� �,%/� ��$/����"/�$��676F8677F/
6>/ ���O�� /�/� ��� ��.� 6==@/� �� 0�"#�',0,�!"� %,"#"!��� !�� "��� #��"&$���$!��� )���-"�)��#���$� #"���#,'�'�'�4�)��'$�1���#���$�'&�()�%�/����/��,)�$/�����F678F7;/
��� ����<���67��8*5��)�96+��8>��)46�)6�
6A/ ����/������.�6==@/� �� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%���#,'�(�0&�(��)�#'�(�# ��!'"0!�(!� � #..!�!"&� (,�� "�� #� %,"#"!��� !�� "��� #��"&$���$!��� )���-"�)� �-'!$��� ',0,�!"/�,)����@��6AF86F9/
6@/ ����� �/� ��� ��.� 6==F/� �,"#"!��'� !�� (!..�)��"� .,��"!��#$� (�%#!�'� �.� "��� �,%#�%,'�$�� #��"&$���$!��� )���-"�)� #$-�#� ',0,�!"� !�� -#"!��"'� 1!"�� "��� '$�1���#���$��� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%�/��,%/���$/�����"/�!��F@F8FF>/
6F/ ���O�� /�/� ��� ��.� 6==F/� �$�1���#���$� ")#�' ��!�� %!��<� #� %�(�$� �.� -�'"'&�#-"!��) #��$$#)�(� ���)#"!���#"�"�����,)�%,'�,$#)�C,��"!��/��/��,)�'�!/��@��>6F98>6F=/
6?/ ������ �/� ��� ��.� 6==F/� �$�1���#���$� %&#'"���!�� '&�()�%�� �#,'�(� 0&� ���#���(#�"!4#"!����(�'��'!"!K#"!����#�(�# ��!'"�0!�(!� �#..!�!"&�#"")!0,"#0$��"��%,"#"!���!��"���7�(�%#!���.�"���#��"&$���$!���)���-"�)�#$-�#�',0,�!"/��/��,)�'�!/��@��A@A68A@@A/
6=/ ���O�� /�/� ��� ��.� 7997/� �4�$� (�$"#� ',0,�!"� %,"#"!��� !�� '$�1���#���$� '&�()�%��#,'�'�'�4�)��1�#2��''�0&���4�$�%���#�!'%'/����/��,)�$/�$���6978667/
79/ ��������/������.�7996/����"&$���$!���)���-"�)�(�$"#�',0,�!"�%,"#"!��'�,�(�)$!��#.#'"���#���$�%&#'"���!�� '&�()�%��#�(�#)"�)� )&-�'!'�%,$"!-$�5���� ��!"#/� �/� $!�/��4�'"/������67A86;9/
76/ ��� �/� ��� ��.� 7997/� �#-'&�� %,"#"!��'� !�� �,%#�'� �#,'�� ��(-$#"�� #��"&$���$!���)���-"�)�(�.!�!���&�#�(�%&#'"���!��'&�()�%�/��%/��/��,%/�����"/�@���?FA8??A/
77/ ��� �/� ��� ��.� 6==?/� �,%#�� ��(-$#"�� #��"&$���$!��'"�)#'�� (�.!�!���&� �#,'�(� 0&%,"#"!��'�!��"�����$$# ���$!2��"#!$�',0,�!"�* �$�+��.� "���#'&%%�")!����K&%�/�D)��/#"$/���#(/���!/������$��=@A>8=@A=/
7;/ ������ /� ��� ��.� 6==?/� �,"#"!��� !�� "��� �,%#�� #��"&$���$!��'"�)#'��#''��!#"�(��$$# ��� ����� ����!'�)�'-��'!0$��.�)���� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%��1!"����(�-$#"��#��"&$���$!��'"�)#'��(�.!�!���&�*"&-����+/��%/��/��,%/�����"/�!���=@F8=FA/
7>/ ����/������.�7996/� ��$!���#��"&$")#�'.�)#'��%,"#"!��'��#,'��%&#'"���!��'&�()�%�#''��!#"�(�1!"���-!'�(!��#-��#�!���,%#�'/�D)��/�#"$/���#(/���!/���������796F87977/
7A/ �� ���� �/�� �/� ����� N� �/� ���/� 7999/� ��$��,$#)� "#) �"'� .�)� #,"�!%%,��� #�( ���"!��(!'�)(�)'��.���,)�%,'�,$#)�")#�'%!''!��/��,)/��/��!����%/��!@��@F6F8@F7?/
7@/ ����������/������.�7997/�����# )!�G%,'�$��'-��!.!��2!�#'��-#"�1#&<���1�"#) �"'� .�)#,"�!%%,���#�(� ���"!��(!'�)(�)'�#"�"�����,)�%,'�,$#)�C,��"!��/��,'�$���)4���$�>86@/
7F/ � ����� D/� ��� ��.� 6===/� �,"#"!��� �.� "��� #��"&$���$!��� )���-"�)� �-'!$���',0,�!"-)�%�"�)�!����� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%�/����/��,)�$/��$��>;=8>>;/
7?/ ����/���/������N��/�/�����/�6===/� �� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%���#,'�(�0&#� %,"#"!��� !�� "��� �"'�0!�(!� � '!"�� �.� "��� -)�%�"�)� )� !��� �.� "��� #��"&$���$!��)���-"�)��-'!$���',0,�!"� ���/��,)�%,'�,$/��!'�)(/����6;686;A/
7=/ ��� �����/������.�7997/�����1$&�!(��"!.!�(���)�%�'�%#$�%!�)�(�$�"!���#�(�#���0�5%,"#"!����.� "���� ���-'!$��� �����#,'��#���� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%�/��)#!���$��699A8696;/
;9/ ����� �/� ��� ��.� ����''!4�� !���)!"#���� #�(� 4#)!#0$�� -���")#���� !�� '$�1� ��#���$��� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%�/��,)�$� &/����-)�''/
;6/ ���� ���/������.�7996/� )&'"#$�'"),�",)���.�#��� ��0!�(!� �-)�"�!��)�4�#$'�"���$! #�(�0!�(!� �(�%#!���.��!��"!�!��)���-"�)'/�#",)�������7@=87F@/
;7/ �� �����/������.�6=?6/� �� ��!"#$�%&#'"���!#<���(�-$#"��#��"&$���$!���)���-"�)'�#�(�$��")�-�&'!�$� &�!��.!4���#'�'/��,'�$���)4�����;9@8;6?/
;;/ �� ���� �/� ��� ��.� 6==;/� $!�!�#$� #�(� �5-�)!%��"#$� �0'�)4#"!��'� !�� -#"!��"'� 1!"���� ��!"#$�%&#'"���!��'&�()�%�'/����/�/�/���#(/���!/�!����>A68>@9/
;>/ ����� �/�/� ��� ��.� 6===/� ���"&$���$!��� )���-"�)� �;� (�%#!�<� '"�)�����%!�#$� #�(4�$,%�����")!0,"!��'�"����#���$� #"!� /�#"/��,)�'�!/����77@87;;/
;A/ ���������/������.�7996/��''�%0$&�#�(��$,'"�)!� ��.�#��"&$���$!���)���-"�)'����"#!�!� �ED�"# �(� �-'!$��� �)� #%%#� ',0,�!"'<� '�$��"!4�� "#) �"!� � "�� "��� ��,)�%,'�,$#)C,��"!�����((�/��,)/��/��!����%/��!���779=8776F/