sindrome nefrotic - Asociación Española de Nefrología ...
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TEMA 2 SINDROME AUTORES Elena Román Infantil. Hospital D Santiago Mend Nefrología Infantil. 2 NEFROTICO IDIOP Ortiz Médico Adjunto. Sección d Dr Peset. Valencia dizábal Oteiza. Médico Adjunto. Se . Hospital Infantil La Paz. Valencia. 1 PÁTICO de Nefrología ección de
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TEMA 2
SINDROME NEFROTICO
AUTORES
Elena Román Ortiz
Infantil. Hospital Dr Peset. Valencia
Santiago Mendizábal Oteiza
Nefrología Infantil. Hospital Infantil
TEMA 2
SINDROME NEFROTICO IDIOPÁTICO
Elena Román Ortiz Médico Adjunto. Sección de Nefrolo
Infantil. Hospital Dr Peset. Valencia
Santiago Mendizábal Oteiza. Médico Adjunto. Sección de
Nefrología Infantil. Hospital Infantil La Paz. Valencia.
1
IDIOPÁTICO
Médico Adjunto. Sección de Nefrología
. Médico Adjunto. Sección de
La Paz. Valencia.
SINDROME NEFROTICO IDIOPÁTICO
PALABRAS CLAVE
Síndrome nefrótico idiopático.
OBJETIVOS DOCENTES DEL CAPÍTULO
Al finalizar el estudio de este capítulo el alumno
Objetivos generales
Poseer un recuerdo histórico y estado actual del conocimiento
etiopatogenia y tratamiento.
Objetivos especificos
1.-Diagnóstico del Síndrome Nefrótico
� Identificar los signos y síntomas que constituyen e
� Distinguir el concepto de Síndrome Nefrótico Idiopá
� Conocer las indicaciones de biopsia renal y la clas
� Identificar los pacientes
� Clasificación según respuesta al tratamiento con co
corticorresistentes.
� Clasificación según el comportamiento evolutivo: re
frecuentes, corticodependie
2.-Tratamiento del Síndrome Nefrótico
� Conocer el tratamiento sintomático, el tratamiento
de la enfermedad y de los tratamientos utilizados .
� Conocer las indicaciones, eficacia y efectos secund
tratamiento.
� Diferenciar los distintos protocolos de tratamiento
las recaídas y en la evolución de los pacientes Cor
Corticorresistentes.
3.-Control evolutivo a medio y
� Identificar los pacientes con mayor probabilidad de
adulta y con riesgo de evolución a la insuficiencia
SINDROME NEFROTICO IDIOPÁTICO
Síndrome nefrótico idiopático. Corticosensibilidad. Corticodependencia. Corticorre
OBJETIVOS DOCENTES DEL CAPÍTULO
Al finalizar el estudio de este capítulo el alumno será capaz de:
ecuerdo histórico y estado actual del conocimiento sobre fisiopatología,
Nefrótico
Identificar los signos y síntomas que constituyen el diagnóstico.
Distinguir el concepto de Síndrome Nefrótico Idiopático, Congénito y Secundario
Conocer las indicaciones de biopsia renal y la clasificación histológica.
Identificar los pacientes en los que se debe realizar estudio genético.
Clasificación según respuesta al tratamiento con corticoides: corticosensibles y
Clasificación según el comportamiento evolutivo: recaídas infrecuentes, recaídas
frecuentes, corticodependientes y resistentes.
Tratamiento del Síndrome Nefrótico
Conocer el tratamiento sintomático, el tratamiento y prevención de las complicaciones
de la enfermedad y de los tratamientos utilizados .
Conocer las indicaciones, eficacia y efectos secundarios de los fármacos utilizados en el
Diferenciar los distintos protocolos de tratamiento tanto en la 1ª manifestación como en
las recaídas y en la evolución de los pacientes Corticodependientes y
Control evolutivo a medio y largo plazo de los pacientes
Identificar los pacientes con mayor probabilidad de recaídas a largo plazo, en la edad
adulta y con riesgo de evolución a la insuficiencia renal.
2
Corticosensibilidad. Corticodependencia. Corticorresistencia.
sobre fisiopatología,
tico, Congénito y Secundario
rticoides: corticosensibles y
caídas infrecuentes, recaídas
y prevención de las complicaciones
e los fármacos utilizados en el
tanto en la 1ª manifestación como en
las recaídas y en la evolución de los pacientes Corticodependientes y
recaídas a largo plazo, en la edad
1. CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGIA
El Síndrome Nefrótico (SN) es la glomerulopatía pri
característica fundamental es la alteración de la p
retención de sodio, que da lugar a proteinuria, hip
hipovolemia y el edema es variable de unos paciente
secundarias como la dislipemia, la hipercoagulabili
tromboembólicos, la susceptibilidad a infecciones y
en un organismo en crecimiento como es el niño.
El SN Idiopático (SNI) es conceptualmente aquel que
causal y constituye el 90 % de los SN en niños entr
producida por enfermedades sistémicas, hereditarias
fármacos, puede cursar clínicamente con un SN como
causal y constituye el SN secundario.
Históricamente el SNI se ha clasificado según la edad de la primera m
Congénito (primeros 3 meses de vida), SN Infantil (
Idiopático (a partir del año de vida). Sin embargo,
de edad y no etiológicos ni histológicos, ya que ta
puede identificar un origen genético y distintas fo
El SN se define por parámetros biológicos y consis
mg/m2/hora, hipoalbuminemia < 2.5 gr/dl y edemas. En la
de enfermedad renal aunque puede aparecer hematuria
arterial en un 20 % e insuficiencia renal aguda en
son frecuentes y destacan las infecciosas y los fen
� Susceptibilidad a infecciones por disfunción inmune
inmunoglobulinas, complemento y properdina que conf
peritonitis (2-6 %), celulitis y neumonía.
� Hipercoagulabilidad y riesgo de fenómenos tromboemb
de volumen, infecciones, diuréticos, punciones veno
predisponentes. Hasta el 15 %
tromboembolismo pulmonar en la gammagrafía de venti
� HTA e hiperlipidemia, especialmente en pacientes co
riesgo cardiovascular y progresión de glomerulo
� Desnutrición e hipocrecimiento secundaria a la enfe
La incidencia de SN en población pediátrica menor d
100.000 niños por año, siendo la prevalencia de 15
aparición más frecuente es de 2
relación varón/mujer de 2:1.
1. CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGIA
El Síndrome Nefrótico (SN) es la glomerulopatía primaria mas frecuente en pediatría, cuya
característica fundamental es la alteración de la permeabilidad de la pared capilar glomerular y la
retención de sodio, que da lugar a proteinuria, hipoalbuminemia y edemas. La intensidad de la
hipovolemia y el edema es variable de unos pacientes a otros, así como las alteraciones
secundarias como la dislipemia, la hipercoagulabilidad, la tendencia a los fenómenos
tromboembólicos, la susceptibilidad a infecciones y las consecuencias de la desnutrición crónica
en un organismo en crecimiento como es el niño.
El SN Idiopático (SNI) es conceptualmente aquel que no se produce por ninguna enfermedad
causal y constituye el 90 % de los SN en niños entre los 2 y 10 años. La afectación glomerular
producida por enfermedades sistémicas, hereditarias, metabólicas, infecciosas, neoplasias o
fármacos, puede cursar clínicamente con un SN como manifestación renal de la enfermedad
causal y constituye el SN secundario.
SNI se ha clasificado según la edad de la primera manifestación en SN
Congénito (primeros 3 meses de vida), SN Infantil (entre los 3 y 12 meses de vida) y SN
Idiopático (a partir del año de vida). Sin embargo, esta clasificación solo responde a criterios
de edad y no etiológicos ni histológicos, ya que tanto en SN congénitos, infantiles o tardíos se
puede identificar un origen genético y distintas formas histológicas.
El SN se define por parámetros biológicos y consiste en la asociación de proteinuria >
/hora, hipoalbuminemia < 2.5 gr/dl y edemas. En la forma clásica no existen otros signos
de enfermedad renal aunque puede aparecer hematuria microscópica en un 25 %, hipertensión
arterial en un 20 % e insuficiencia renal aguda en un 3 % de los casos. Las complicaciones
son frecuentes y destacan las infecciosas y los fenómenos tromboembólicos:
Susceptibilidad a infecciones por disfunción inmune de células T y pérdida urinaria de
inmunoglobulinas, complemento y properdina que confiere mayor suscep
6 %), celulitis y neumonía.
Hipercoagulabilidad y riesgo de fenómenos tromboembólicos en un 2-8 %. La depleción
de volumen, infecciones, diuréticos, punciones venosas e inmovilización son factores
predisponentes. Hasta el 15 % de pacientes en recaída, pueden mostrar signos de
tromboembolismo pulmonar en la gammagrafía de ventilación-perfusión (1)
HTA e hiperlipidemia, especialmente en pacientes corticorresistentes, contribuyen al
riesgo cardiovascular y progresión de glomeruloesclerosis.
Desnutrición e hipocrecimiento secundaria a la enfermedad y el tratamiento.
La incidencia de SN en población pediátrica menor de 16 años es de 2-7 nuevos casos por
100.000 niños por año, siendo la prevalencia de 15 casos por 100.000 niños (2)
aparición más frecuente es de 2-8 años con la máxima incidencia entre los 3
3
maria mas frecuente en pediatría, cuya
ermeabilidad de la pared capilar glomerular y la
edemas. La intensidad de la
s a otros, así como las alteraciones
dad, la tendencia a los fenómenos
consecuencias de la desnutrición crónica
no se produce por ninguna enfermedad
ctación glomerular
, metabólicas, infecciosas, neoplasias o
manifestación renal de la enfermedad
SNI se ha clasificado según la edad de la primera manifestación en SN
entre los 3 y 12 meses de vida) y SN
esta clasificación solo responde a criterios
nto en SN congénitos, infantiles o tardíos se
te en la asociación de proteinuria > 40
forma clásica no existen otros signos
microscópica en un 25 %, hipertensión
os. Las complicaciones
ómenos tromboembólicos:
de células T y pérdida urinaria de
iere mayor susceptibilidad a
8 %. La depleción
sas e inmovilización son factores
de pacientes en recaída, pueden mostrar signos de
perfusión (1)
rticorresistentes, contribuyen al
rmedad y el tratamiento.
7 nuevos casos por
casos por 100.000 niños (2). La edad de
8 años con la máxima incidencia entre los 3-5 años y una
2. CLASIFICACIÓN
� Según la etiología: se clasifica en SN Primario, SN
� Según la respuesta a corticoides en la primera mani
� SN Corticosensible, desaparece la proteinuria y se
respuesta al tratamiento con corticoides. El 90 %
corticosensibles, pero alrededor del 70 % de los pacientes recaen al
tratamiento.
� SN Corticorresistente, persiste el SN clínico y/o b
� Según el comportamiento evolutivo:
� Corticosensibles con brote único ó recaídas infrecu
tras la manifestación inicial o 3 en un año en cual
� Recaídas frecuentes: más de 2 recaídas en 6 meses t
de 3 en un año en cualquier momento evolutivo.
� Corticodependiente: 2 o más recaídas al rebajar la dosis de pr
dos semanas siguientes a su supresión.
� Corticorresistente tardío: cuando tras una de las r
corticoterapia habiendo sido corticosensible en su
Según la etiología: se clasifica en SN Primario, SN Sindrómico y SN Secundario (tabla 1).
Según la respuesta a corticoides en la primera manifestación:
SN Corticosensible, desaparece la proteinuria y se normaliza la albúmina plasmática en
respuesta al tratamiento con corticoides. El 90 % de los casos de SN idiopático son
pero alrededor del 70 % de los pacientes recaen al
SN Corticorresistente, persiste el SN clínico y/o bioquímico a pesar del tratamiento.
Según el comportamiento evolutivo:
Corticosensibles con brote único ó recaídas infrecuentes: máximo 2 recaídas en 6 meses
tras la manifestación inicial o 3 en un año en cualquier momento evolutivo.
Recaídas frecuentes: más de 2 recaídas en 6 meses tras la manifestación inicial o más
de 3 en un año en cualquier momento evolutivo.
ndiente: 2 o más recaídas al rebajar la dosis de prednisona o recaída en las
dos semanas siguientes a su supresión.
Corticorresistente tardío: cuando tras una de las recaídas no existe remisión tras la
corticoterapia habiendo sido corticosensible en su manifestación inicial.
4
Sindrómico y SN Secundario (tabla 1).
normaliza la albúmina plasmática en
de los casos de SN idiopático son
pero alrededor del 70 % de los pacientes recaen al finalizar el
ioquímico a pesar del tratamiento.
ntes: máximo 2 recaídas en 6 meses
quier momento evolutivo.
ras la manifestación inicial o más
ednisona o recaída en las
ecaídas no existe remisión tras la
Tabla 1. Clasificación etiológica del SNSN Primario
SN Sindrómico
SN secundario a enfermedades sistémicas
SN secundario a enfermedades infecciosas
SN secundarios a drogas
SN secundarios a neoplasias
Tabla 1 Clasificación etiológica del Síndrome Nefró
Tabla 1. Clasificación etiológica del SNSN Primario
o Idiopáticoo Congénito
o Infantil
SN Sindrómicoo Sdr. Denis-Drahs
o Sdr. Frasier
o Sdr. Galloway Mowato Sdr. Schimke
o Sdr. Nail patella
SN secundario a enfermedades sistémicaso Vasculitis,
o Lupus eritematoso o Púrpura de Schönlein Henoch
o Amiloidosis
o Síndrome hemolítico-urémico o Diabetes Mellitus
o Poliarteritis nodosao Artritis reumatoide
o Granulomatosis de Wegener
SN secundario a enfermedades infecciosaso Hepatitis B
o Citomegalovirus
o Sífilis congénitao Rubéola, Toxoplasmosis
o infecciones de shunt ventriculoatrial
o Malaria o HIV
SN en glomerulopatías primarias
o GN postinfecciosa o Síndrome de Alport
o Enfermedad de Bergero GN rápidamente progresiva
SN secundarios a drogas
o Sales de oroo D-penicilamina-mercurio
o Captopril
o Antiinflamatorios no esteroideosSN secundarios a neoplasias
o Hodkingo Linfomas
o Leucemias
Tabla 1 Clasificación etiológica del Síndrome Nefrótico
5
Tabla 1 Clasificación etiológica del Síndrome Nefrótico
3. HISTOLOGÍA DEL SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO
La forma más frecuente (alrededor del 80%) es Lesio
normal, seguida en orden de frecuencia por Escleros
mesangial (GPM) y más raramente GN membranosa y GN
siempre están presentes cambios ultraestructurales
matriz masangial. En general la inmunofluorescencia
inespecíficos de Ig G, C3 y más raramente Ig
En el informe del Registro de Glomerulonefritis de
Nacional de Cádiz, 2007), el SN fue la indicación m
histológico (47,3 % en menores de 15 años). En los
LM, ESF y GN proliferativa mesangial subyacen en el
con SN.
El conocimiento de la histología del SN ofrece inf
Sin embargo las indicaciones de biopsia renal varían entre los di
mayoría, se admite el manejo terapéutico del pacien
necesidad de diagnóstico histológico en virtud de l
el SN sensible a tratamiento. Los pacientes cortico
LM pues el resultado de la biopsia no modificaría
unánime la indicación de biopsia renal en pacientes
año y en pacientes con SN compatible con formas sec
Por tanto, la edad, la gravedad de la manifestación
condicionan las indicaciones de biopsia renal:
� En la primera manifestación:
� Insuficiencia renal (excluida pre
� Edad menor de 1 año
� Síndrome Nefrótico familiar
� Corticorresistencia
� En la evolución:
� Cambio de comportamiento desfavorable,
corticorresistencia tardía.
� Previa a la indicación de tratamiento inmunosupreso
tratamiento prolongado (> 24 meses) con anticalcine
� No constituye una indicación absoluta de biopsia la
frecuentes o corticodependencia, ni la introducción
ciclofosfamida o micofenolato.
3. HISTOLOGÍA DEL SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO
La forma más frecuente (alrededor del 80%) es Lesiones Mínimas (LM) o riñón óptimamente
normal, seguida en orden de frecuencia por Esclerosis Segmentaria Focal (ESF), GN proliferativa
mesangial (GPM) y más raramente GN membranosa y GN mesangiocapilar. No
siempre están presentes cambios ultraestructurales en los podocitos e incremento de celularidad y
matriz masangial. En general la inmunofluorescencia es negativa, pero pueden aparecer depósitos
inespecíficos de Ig G, C3 y más raramente Ig A.
En el informe del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología, (Congreso
Nacional de Cádiz, 2007), el SN fue la indicación más frecuente de biopsia renal para diagnóstico
histológico (47,3 % en menores de 15 años). En los 12 centros españoles de Nefrología Pediátrica,
LM, ESF y GN proliferativa mesangial subyacen en el 67.3 % de las biopsias realizadas en el niño
El conocimiento de la histología del SN ofrece información muy valiosa en el manejo del SN.
s indicaciones de biopsia renal varían entre los diferentes centros. En la
mayoría, se admite el manejo terapéutico del paciente con SN idiopático corticosensible sin
necesidad de diagnóstico histológico en virtud de la elevada frecuencia de lesiones mínim
el SN sensible a tratamiento. Los pacientes corticosensibles se catalogan clínicamente como
LM pues el resultado de la biopsia no modificaría la actitud terapéutica. Por el contrario, es
unánime la indicación de biopsia renal en pacientes corticorresistentes, en niños menores de 1
año y en pacientes con SN compatible con formas secundarias a enfermedades sistémicas.
Por tanto, la edad, la gravedad de la manifestación inicial y la respuesta al tratamiento
condicionan las indicaciones de biopsia renal:
En la primera manifestación:
Insuficiencia renal (excluida pre-renal), hematuria macroscópica, hipertensión arteri
Síndrome Nefrótico familiar
Cambio de comportamiento desfavorable, evolución a corticodependencia o
corticorresistencia tardía.
Previa a la indicación de tratamiento inmunosupresor con anticalcineurínicos ó
tratamiento prolongado (> 24 meses) con anticalcineurínicos.
No constituye una indicación absoluta de biopsia la situación evolutiva de recaídas
frecuentes o corticodependencia, ni la introducción de tratamiento inmunosupresor con
ciclofosfamida o micofenolato.
6
nes Mínimas (LM) o riñón óptimamente
is Segmentaria Focal (ESF), GN proliferativa
mesangiocapilar. No obstante, casi
en los podocitos e incremento de celularidad y
es negativa, pero pueden aparecer depósitos
la Sociedad Española de Nefrología, (Congreso
ás frecuente de biopsia renal para diagnóstico
ntros españoles de Nefrología Pediátrica,
67.3 % de las biopsias realizadas en el niño
ormación muy valiosa en el manejo del SN.
ferentes centros. En la
te con SN idiopático corticosensible sin
a elevada frecuencia de lesiones mínimas en
sensibles se catalogan clínicamente como
la actitud terapéutica. Por el contrario, es
sistentes, en niños menores de 1
undarias a enfermedades sistémicas.
inicial y la respuesta al tratamiento
renal), hematuria macroscópica, hipertensión arterial
evolución a corticodependencia o
r con anticalcineurínicos ó
ituación evolutiva de recaídas
de tratamiento inmunosupresor con
4. PATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA
El síndrome nefrótico idiopático es una entidad hom
heterogénea en cuanto a su curso evolutivo, respues
renal. El amplio espectro de los síndromes nefrótic
mecanismos moleculares implicados en la patogenia
estructura y función de la barrera de filtración gl
predominantemente genéticos, inmunológicos o mixtos
de forma aislada y explicar el síndrome
otros, probablemente intervengan varios de ellos en
avances de la biología molecular comenzamos a compr
� Mecanismos Inmunológicos
permeabilidad vascular. Predominan en el síndrome n
de lesiones mínimas corticosensible.
� Mecanismos Genéticos:
membrana basal glomerular que alteran la estructura molecular de l
filtración glomerular. Principales responsables de
y focal familiar.
El riñón es el órgano diana del proceso multifactor
células T, B y un factor de permeabilidad glomerula
desestructuración del citoesqueleto de los podocito
membrana basal y una alteración del balance de flui
permeabilidad endotelial que condiciona la retenció
activación de las células T y B no se acompaña de i
citoquinas u otros factores circulante
receptores presentes en los podocitos y en membrana
proteinuria. La alteración estructural de la barrer
mutaciones en los genes codi
Ambos procesos pueden coexistir, pero la conexión q
inmunitario, es aún desconocida. La identificación
podocitos, llevó inicialmente a descartar en estos casos el benef
inmunosupresora, por atribuir la enfermedad a un de
indiscutible en la mayoría de los casos, no es meno
determinantes genéticos, se abren nuevos interrogantes. P
respondido a terapia inmunosupresora, se identifica
podocitarias. En pacientes trasplantados con mutaci
4. PATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA
El síndrome nefrótico idiopático es una entidad homogénea en su expresión
heterogénea en cuanto a su curso evolutivo, respuesta al tratamiento, pronóstico e histología
renal. El amplio espectro de los síndromes nefróticos en la edad pediátrica refleja los diferentes
mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la enfermedad. En la afectación de la
estructura y función de la barrera de filtración glomerular participan determinantes
predominantemente genéticos, inmunológicos o mixtos. Un solo mecanismo podría participar
de forma aislada y explicar el síndrome nefrótico típico en determinados pacientes, pero e
otros, probablemente intervengan varios de ellos en un conjunto multifactorial que, gracias a los
avances de la biología molecular comenzamos a comprender mejor:
Mecanismos Inmunológicos: alteraciones de los linfocitos T, B y factores de
permeabilidad vascular. Predominan en el síndrome nefrótico idiopático con histología
de lesiones mínimas corticosensible.
Mecanismos Genéticos: mutaciones de los genes del diafragma de filtración
glomerular que alteran la estructura molecular de l
filtración glomerular. Principales responsables de SN congénito y esclerosis segmentaria
El riñón es el órgano diana del proceso multifactorial donde participa el sistema
células T, B y un factor de permeabilidad glomerular, generando una disfunción y/o
desestructuración del citoesqueleto de los podocitos, de los diafragmas de filtración y de la
membrana basal y una alteración del balance de fluidos y sodio tubular con un aumento de la
permeabilidad endotelial que condiciona la retención renal de sodio y el edema. Puesto que la
activación de las células T y B no se acompaña de infiltrado inflamatorio, se postula que las
citoquinas u otros factores circulantes podrían actuar directamente, o bien a través de
receptores presentes en los podocitos y en membrana basal glomerular ocasionando la
proteinuria. La alteración estructural de la barrera de filtración puede ser consecuencia de
mutaciones en los genes codificadores de las proteínas de la barrera de filtración.
Ambos procesos pueden coexistir, pero la conexión que relaciona el glomérulo con el sistema
inmunitario, es aún desconocida. La identificación de SN con mutaciones en los genes de los
vó inicialmente a descartar en estos casos el beneficio de la terapia
inmunosupresora, por atribuir la enfermedad a un defecto estructural. Si bien esta actitud es
indiscutible en la mayoría de los casos, no es menos cierto que, al conocer mejor los
inantes genéticos, se abren nuevos interrogantes. Por ejemplo, en pacientes que han
respondido a terapia inmunosupresora, se identifican mutaciones genéticas de las proteínas
podocitarias. En pacientes trasplantados con mutaciones de la podocina, se ha obs
7
ogénea en su expresión clínica pero
ta al tratamiento, pronóstico e histología
os en la edad pediátrica refleja los diferentes
de la enfermedad. En la afectación de la
omerular participan determinantes
. Un solo mecanismo podría participar
nefrótico típico en determinados pacientes, pero en
un conjunto multifactorial que, gracias a los
de los linfocitos T, B y factores de
efrótico idiopático con histología
mutaciones de los genes del diafragma de filtración y de la
glomerular que alteran la estructura molecular de la barrera de
SN congénito y esclerosis segmentaria
ial donde participa el sistema linfocitario de
r, generando una disfunción y/o
s, de los diafragmas de filtración y de la
tubular con un aumento de la
n renal de sodio y el edema. Puesto que la
nfiltrado inflamatorio, se postula que las
s podrían actuar directamente, o bien a través de
basal glomerular ocasionando la
a de filtración puede ser consecuencia de
ficadores de las proteínas de la barrera de filtración.
ue relaciona el glomérulo con el sistema
de SN con mutaciones en los genes de los
vó inicialmente a descartar en estos casos el beneficio de la terapia
fecto estructural. Si bien esta actitud es
s cierto que, al conocer mejor los
or ejemplo, en pacientes que han
n mutaciones genéticas de las proteínas
ones de la podocina, se ha observado
recidiva postrasplante, respuesta a plasmaféresis o
la ciclosporina.
Revisamos a continuación, los conocimientos actuale
capilar glomerular, los mecanismos patogénic
del edema nefrótico.
4.1 ESTRUCTURA DE LA PARED CAPILAR GLOMERULAR
La pared capilar glomerular es una barrera de filtr
proteínas plasmáticas que permite el paso de agua
(3). Está formada por 3 componentes: el endotelio,
(P), que delimitan entre ellos una hendidura llamad
1 - EL ENDOTELIO.
Es una capa discontinua con poros o fenestraciones de 70
negativamente en su superficie por la existencia de
formes de la sangre al espacio urinario pero permit
molecular y no es totalmente eficiente para impedir
2 - LA MEMBRANA BASAL.
Formada por la lámina rara interna, la lámina densa
macromoléculas de forma mecánica y eléctrica y perm
iones y proteínas de tamaño inferior a 70Kda (5). E
laminina, fibronectina, enactina y proteoglicanos d
(constituyente principal) está formado por cad
(protómeros) que configuran la estructura básica de
tridimensional con poros de 4
3 - LAS CELULAS EPITELIALES O PODOCITOS.
Son células muy diferenciadas que n
indispensables para el mantenimiento de la barrera
del diafragma de filtración. Las proteínas podocita
funcionales: dominio apical, diafragma de filtración y basal (Figura 2).
a) Dominio apical. La superficie del podocito tiene
podocalixina. A través de un factor regulador del i
se une a la Ezrina, formando el complejo podocalixina
estructura y distancia intercelular.
b) Dominio diafragma de filtración. Es una delgada
60 nm entre los procesos pedicelares que cubren la
recidiva postrasplante, respuesta a plasmaféresis o reaparición de la proteinuria al suspender
Revisamos a continuación, los conocimientos actuales sobre la estructura básica de la pared
capilar glomerular, los mecanismos patogénicos genéticos e inmunológicos y la fisiopatología
4.1 ESTRUCTURA DE LA PARED CAPILAR GLOMERULAR
La pared capilar glomerular es una barrera de filtración impermeble a la mayoría de las
proteínas plasmáticas que permite el paso de agua, pequeñas moléculas de solutos e iones
(3). Está formada por 3 componentes: el endotelio, la membrana basal (MBG) y los podocitos
(P), que delimitan entre ellos una hendidura llamada diafragma de filtración (D) (Figura 1).
discontinua con poros o fenestraciones de 70-100 nm de diámetro, cargada
negativamente en su superficie por la existencia de podocalixina. Impide el paso de elementos
formes de la sangre al espacio urinario pero permite el paso de moléculas de bajo peso
olecular y no es totalmente eficiente para impedir el paso de macromoléculas (4).
Formada por la lámina rara interna, la lámina densa y la lámina rara externa. Impide el paso de
macromoléculas de forma mecánica y eléctrica y permite el paso de agua, pequeños solutos,
iones y proteínas de tamaño inferior a 70Kda (5). Está constituida por colágeno tipo IV,
laminina, fibronectina, enactina y proteoglicanos de heparan sulfato. El colágeno IV
(constituyente principal) está formado por cadenas α3, α4, α5 ordenadas en unidades
(protómeros) que configuran la estructura básica de la membrana basal, en forma de red
tridimensional con poros de 4-6 nm de diámetro (6).
LAS CELULAS EPITELIALES O PODOCITOS.
Son células muy diferenciadas que no se dividen. Expresan proteínas específicas
indispensables para el mantenimiento de la barrera de filtración, de los procesos pedicelares y
del diafragma de filtración. Las proteínas podocitarias se distribuyen en tres compartimentos
apical, diafragma de filtración y basal (Figura 2).
a) Dominio apical. La superficie del podocito tiene carga eléctrica negativa por la existencia de
podocalixina. A través de un factor regulador del intercambiador Na+/H+ denominado NHERF2,
ina, formando el complejo podocalixina-NHERF2-Ezrina-Actina que mantiene la
estructura y distancia intercelular.
b) Dominio diafragma de filtración. Es una delgada membrana que cruza las hendiduras de 25
60 nm entre los procesos pedicelares que cubren la superficie externa de la membrana basal.
8
reaparición de la proteinuria al suspender
s sobre la estructura básica de la pared
os genéticos e inmunológicos y la fisiopatología
ación impermeble a la mayoría de las
, pequeñas moléculas de solutos e iones
la membrana basal (MBG) y los podocitos
a diafragma de filtración (D) (Figura 1).
100 nm de diámetro, cargada
podocalixina. Impide el paso de elementos
e el paso de moléculas de bajo peso
el paso de macromoléculas (4).
y la lámina rara externa. Impide el paso de
el paso de agua, pequeños solutos,
stá constituida por colágeno tipo IV,
e heparan sulfato. El colágeno IV
5 ordenadas en unidades
la membrana basal, en forma de red
o se dividen. Expresan proteínas específicas
de filtración, de los procesos pedicelares y
rias se distribuyen en tres compartimentos
carga eléctrica negativa por la existencia de
denominado NHERF2,
Actina que mantiene la
membrana que cruza las hendiduras de 25-
superficie externa de la membrana basal.
Figura 1. MBG membrana basal glomerular. F poro fenestrado del endotelio. P podocito. D diafragma de filtración.
Figura 1. MBG membrana basal glomerular. F poro fenestrado del endotelio. P podocito. D diafragma de filtración.
9
Figura 2. Podocitos y diafragma de
Figura 3. Dominio basal de lo podocitos
Figura 2. Podocitos y diafragma de filtración
Figura 3. Dominio basal de lo podocitos
10
Es la estructura principal responsable del paso de
modo de puentes, se extienden desde la membrana pla
- Nefrina: glucoproteina transmembrana tipo 1, principal com
la filtración de proteínas. Expresada por el gen NP
podocitos renales. Pertenece a la superfamilia de l
similares a las Ig-G y un módulo simple de fibronectina III, con un do
dominio intracelular y transmembrana. Las moléculas
y Neph2, forman un esqueleto a modo d
hendidura.
- Podocina: expresada por el gen NPHS2, se localiza en la fa
de filtración. Junto con la CD2AP fijan la nefrina
complejo funcional del diafragma de filtración y anclaje al p
- P-cadherina: esencial para la estructura del diafragma de filt
conecta con la β y γ-catenina que interactúan con la cadherina intracito
la actina del citoesqueleto.
- Sobre la superficie citoplasmática, en la perifería
los diafragmas de filtración se encuentra la proteí
diafragma de filtración con los procesos pedicelares del podocito exi
moléculas “nefrina-like”. La Filtrina, expresada por el gen NLG1, es u
de las propiedades de la nefrina.
c) Dominio basal o de anclaje. Las proteínas de la
matriz mesangial y la membrana basal glomerular, me
integrina, distroglicano y megalina, que conectan c
proteínas intracelulares como la paxi
componente estructural de la MBG con una función mu
procesos podocitarios a la MBG.
4.2 DETERMINANTES GENÉTICOS DEL SÍNDROME NEFROTICO
En la última década, los estudios sobre los determi
de SN, han modificado completamente los conocimient
especialmente el SN precoz y SN corticorresistente.
identificación de las mutaciones en los genes que c
membrana basal glomerular. La síntesis defectuosa
en la estructura molecular de la barrera de filtrac
citoesqueleto, en la supervivencia y diferenciación
membrana basal.
La mayoría de los SN que se presentan en el primer
las formas familiares y una parte de los SN corticorresistentes tienen
Es la estructura principal responsable del paso de albúmina, formada por proteínas que, a
modo de puentes, se extienden desde la membrana plasmática de un podocito
: glucoproteina transmembrana tipo 1, principal componente estructural y regulador de
la filtración de proteínas. Expresada por el gen NPHS1, se sintetiza exclusivamente por los
podocitos renales. Pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas con 8 módulos
G y un módulo simple de fibronectina III, con un dominio extracelular, un corto
dominio intracelular y transmembrana. Las moléculas de nefrina con sus heterodímeros Neph1
y Neph2, forman un esqueleto a modo de cremallera que abre y cierra el diafragma de la
: expresada por el gen NPHS2, se localiza en la fase citoplasmática del diafragma
de filtración. Junto con la CD2AP fijan la nefrina al citoesqueleto de actina, formando un
uncional del diafragma de filtración y anclaje al podocito: nefrina-podocina
: esencial para la estructura del diafragma de filtración. El dominio intracelular
catenina que interactúan con la cadherina intracitoplasmática uniéndolas a
Sobre la superficie citoplasmática, en la perifería de la membrana y en los sitios de unión de
los diafragmas de filtración se encuentra la proteína ZO-1 y en los sitios de inserción del
ación con los procesos pedicelares del podocito existe una familia de
like”. La Filtrina, expresada por el gen NLG1, es una molécula moduladora
de las propiedades de la nefrina.
c) Dominio basal o de anclaje. Las proteínas de la base del podocito permiten su adhesión a la
matriz mesangial y la membrana basal glomerular, mediante un complejo formado por
integrina, distroglicano y megalina, que conectan con la actina del citoesqueleto por medio de
proteínas intracelulares como la paxillina, talina y vinculina (figura 3). La Laminina B
componente estructural de la MBG con una función muy importante en el anclaje de los
procesos podocitarios a la MBG.
4.2 DETERMINANTES GENÉTICOS DEL SÍNDROME NEFROTICO.
En la última década, los estudios sobre los determinantes genéticos de las formas hereditarias
de SN, han modificado completamente los conocimientos sobre la patogenia del SN,
especialmente el SN precoz y SN corticorresistente. El avance más importante ha
identificación de las mutaciones en los genes que codifican las proteínas podocitarias y de la
membrana basal glomerular. La síntesis defectuosa de estas proteínas, provoca una alteración
en la estructura molecular de la barrera de filtración, en la estabilidad y dinámica del
citoesqueleto, en la supervivencia y diferenciación de los podocitos y en las propiedades de la
La mayoría de los SN que se presentan en el primer año de vida con SN congénito o infantil,
s y una parte de los SN corticorresistentes tienen un origen genético.
11
albúmina, formada por proteínas que, a
smática de un podocito a otro (7):
ponente estructural y regulador de
HS1, se sintetiza exclusivamente por los
munoglobulinas con 8 módulos
minio extracelular, un corto
de nefrina con sus heterodímeros Neph1
e cremallera que abre y cierra el diafragma de la
se citoplasmática del diafragma
al citoesqueleto de actina, formando un
podocina-CD2AP.
ración. El dominio intracelular
mática uniéndolas a
de la membrana y en los sitios de unión de
1 y en los sitios de inserción del
ación con los procesos pedicelares del podocito existe una familia de
na molécula moduladora
l podocito permiten su adhesión a la
diante un complejo formado por α3β1
on la actina del citoesqueleto por medio de
llina, talina y vinculina (figura 3). La Laminina B2 es un
y importante en el anclaje de los
nantes genéticos de las formas hereditarias
os sobre la patogenia del SN,
El avance más importante ha sido la
odifican las proteínas podocitarias y de la
de estas proteínas, provoca una alteración
la estabilidad y dinámica del
de los podocitos y en las propiedades de la
año de vida con SN congénito o infantil,
s y una parte de los SN corticorresistentes tienen un origen genético.
Generalmente el SN se manifiesta precozmente con cl
resistencia al tratamiento inmunosupresor. No obsta
con mutaciones heterocigotas para nefrina, podocina y o
nefrótico tardío, en la adolescencia o edad adulta,
mínimas, algunos con recaídas en edad adulta, evolu
respuesta total o parcial al tratamiento inmunosupr
Por tanto, aunque muchas alteraciones genéticas exp
determinadas mutaciones, otras muestran heterogenei
mutación se puede asociar a
proliferación mesangial, esclerosis segmentaria y f
mismo paciente, la histología puede modificarse a l
también se observa heterogeneidad genética
distintos genes en pacientes con SN de característi
SN hereditario como esporádico, de forma aislada o
especial las mutaciones de los genes WT1 y LAMB2.
Se conocen mutaciones (y se sospecha que existen ot
codifican las siguientes proteínas del diafragma d
- Proteínas podocitarias: Nefrina (gen NPHPS1), Podocina (gen NPHPS2), Pr
interactúa con el dominio citoplasmático de la molé
transitorio de potencial de canal de cationes subfa
- Proteínas de adhesión que conectan la base de los podocitos a la mem
lamininaβ2 (gen LAMB2).
- Proteínas del citoesqueleto:
- Factores de transcripción: gen del tumor de Wilms (
Las mutaciones del gen NPHS1 son responsables de la
menos frecuentemente SN infantil y SN corticorresis
constituyen la causa mas frecuente de SN corticorre
responsables de mas del 40 % de SN corticorresisten
mutaciones en el gen del tumor de Wilms (WT1) y de
estas mutaciones explican el 90% de los SN denomina
primeros meses de vida y 2/3 de los SN infantiles c
edad (8). La mutación en el gen de la fosfolipasa P
25% de SN con esclerosis mesangial difusa aisl
en ACTN4, TRPC6, CD2AP, se describen como causa de
tipo 1, 2 y 3 respectivamente.
Generalmente el SN se manifiesta precozmente con clínica grave, evolución desfavorable y
resistencia al tratamiento inmunosupresor. No obstante, se describen cada vez más pacientes
mutaciones heterocigotas para nefrina, podocina y otros genes que presentan síndrome
nefrótico tardío, en la adolescencia o edad adulta, esporádico, con histología de lesiones
mínimas, algunos con recaídas en edad adulta, evolución también tardía a insufic
respuesta total o parcial al tratamiento inmunosupresor.
Por tanto, aunque muchas alteraciones genéticas expresan un fenotipo característico para
determinadas mutaciones, otras muestran heterogeneidad clínica e histológica
asociar a diferentes formas histopatológicas: esclerosis mesa
proliferación mesangial, esclerosis segmentaria y focal o lesiones mínimas. Además, e
mismo paciente, la histología puede modificarse a lo largo de la evolución.
se observa heterogeneidad genética, por cuanto se han identificado mutaciones de
distintos genes en pacientes con SN de características similares. Se pueden presentar tanto en
SN hereditario como esporádico, de forma aislada o en el contexto de síndromes complejos, en
especial las mutaciones de los genes WT1 y LAMB2.
Se conocen mutaciones (y se sospecha que existen otras por descubrir) en los genes que
codifican las siguientes proteínas del diafragma de filtración:
as: Nefrina (gen NPHPS1), Podocina (gen NPHPS2), Pr
interactúa con el dominio citoplasmático de la molécula de adhesión CD2 (CD2AP), Receptor
transitorio de potencial de canal de cationes subfamilia C, miembro 6 (gen TRPC6).
sión que conectan la base de los podocitos a la mem
Proteínas del citoesqueleto: �-actinina-4 (gen ACTN4).
Factores de transcripción: gen del tumor de Wilms (WT1) y LAMX1B.
Las mutaciones del gen NPHS1 son responsables de la mayoría de los casos de SN congénito,
menos frecuentemente SN infantil y SN corticorresistente. Las mutaciones del gen NPHS2,
constituyen la causa mas frecuente de SN corticorresistente precoz autosómico
responsables de mas del 40 % de SN corticorresistente familiar, donde también se han descrito
mutaciones en el gen del tumor de Wilms (WT1) y de la laminina β2 (LAMB2). En conjunto,
estas mutaciones explican el 90% de los SN denominados congénitos de comienzo en los 3
primeros meses de vida y 2/3 de los SN infantiles con comienzo entre los 4 y 12 meses de
edad (8). La mutación en el gen de la fosfolipasa PLC�C (PLCE1), es responsable de m
25% de SN con esclerosis mesangial difusa aislada y algunos casos de ESF. Las mutaciones
en ACTN4, TRPC6, CD2AP, se describen como causa de ESF familiar autosómica dominante
tipo 1, 2 y 3 respectivamente.
12
ínica grave, evolución desfavorable y
nte, se describen cada vez más pacientes
tros genes que presentan síndrome
esporádico, con histología de lesiones
ción también tardía a insuficiencia renal y
un fenotipo característico para
dad clínica e histológica. La misma
diferentes formas histopatológicas: esclerosis mesangial,
lesiones mínimas. Además, en un
o largo de la evolución. Por otra parte,
por cuanto se han identificado mutaciones de
Se pueden presentar tanto en
to de síndromes complejos, en
ras por descubrir) en los genes que
as: Nefrina (gen NPHPS1), Podocina (gen NPHPS2), Proteína que
cula de adhesión CD2 (CD2AP), Receptor
milia C, miembro 6 (gen TRPC6).
sión que conectan la base de los podocitos a la membrana basal:
mayoría de los casos de SN congénito,
tente. Las mutaciones del gen NPHS2,
sistente precoz autosómico recesivo y son
te familiar, donde también se han descrito
2 (LAMB2). En conjunto,
ngénitos de comienzo en los 3
on comienzo entre los 4 y 12 meses de
C (PLCE1), es responsable de más del
ada y algunos casos de ESF. Las mutaciones
ESF familiar autosómica dominante
Características de los principales determinantes ge
1 – Mutación en el gen NPHS1 (cromosoma 19q13.1), dan lugar al síndr
congénito tipo Finlandés (autosómico recesivo) y el
año de vida. Se han descrito más de 100 mutaciones
muestran mutaciones individuales de distintos tipos, excepto
mutaciones Fin-major y Fin-minor
El SN se caracteriza por proteinuria masiva intraút
grave y oliguria. En la histología renal, existe un
esclerosis mesangial) y túbulointersticial. La evol
en la primera década. La recurrencia de enfermedad
25% (9) y está relacionada con la presencia de anti
desarrollados post-trasplante, o en otros casos, con f
Comparado con otras alteraciones genéticas muestra
Philippe y col. llaman la atención sobre la ocurren
pacientes portadores de una mutaci
en 5 y ESF en 1, corticosensibles y con función ren
con fenotipo ESF o SN tipo finlandés, se describe l
NPHS2 (11).
2 – Mutación del gen NPHS2 (cromosoma 1q25
expresa únicamente en el glomérulo. Las mutaciones
SN congénitos en Europa y constituyen una causa com
clínico es más variable que en pacientes con mutaci
identificaron en familias con ESF autosómica recesi
proporción significativa de SN: 45
correlación genotipo-fenotipo: la mutación doble homocigoto da lugar a S
mutación NPHS1 asociada a NPHS2 se describe en SN i
corticorresistente de comienzo precoz, evolución a
ESF y los pacientes heterocigotos para la mutación
(11).
El fenotipo histológico también es variable: ESF, p
lesiones mínimas y esclerosi
corticorresistencia desde la primera manifestación,
en algunos pacientes. No se observa esta mutación e
(14).
Características de los principales determinantes genéticos identificados:
l gen NPHS1 (cromosoma 19q13.1), dan lugar al síndr
congénito tipo Finlandés (autosómico recesivo) y el 22,5 % de los SN esporádicos en el primer
año de vida. Se han descrito más de 100 mutaciones de NPHS1, la mayoría de los pacientes
mutaciones individuales de distintos tipos, excepto la población finlandesa donde las
minor explican el 90% de todos los casos.
El SN se caracteriza por proteinuria masiva intraútero presente desde el nacimiento, edema
grave y oliguria. En la histología renal, existe un patrón mixto glomerular (hipercelularidad
esclerosis mesangial) y túbulointersticial. La evolución a fallo renal es rápidamente progresiva
en la primera década. La recurrencia de enfermedad en los pacientes trasplantados es de un
25% (9) y está relacionada con la presencia de anticuerpos circulantes anti
trasplante, o en otros casos, con factores circulantes de permeabildad.
Comparado con otras alteraciones genéticas muestra menos variación fenotípica. Sin embargo,
Philippe y col. llaman la atención sobre la ocurrencia de fenotipos más leves. Describen 6
pacientes portadores de una mutación de NPHS1 tipo proteína truncada, con histología
en 5 y ESF en 1, corticosensibles y con función renal conservada (10). En algunos pacientes
con fenotipo ESF o SN tipo finlandés, se describe la coexistencia de mutaciones NPHS1 y
utación del gen NPHS2 (cromosoma 1q25-q31) (12,13), codifica la podocina y se
expresa únicamente en el glomérulo. Las mutaciones NPHS2 se encuentran en la mitad de los
SN congénitos en Europa y constituyen una causa común de SN corticorresistente. El fen
clínico es más variable que en pacientes con mutaciones del gen de la nefrina. Inicialmente se
identificaron en familias con ESF autosómica recesiva, y actualmente se identifican en una
proporción significativa de SN: 45-55 % de SN familiar y 8-20 % de casos esporádicos. Existe
fenotipo: la mutación doble homocigoto da lugar a SN congénito, la
mutación NPHS1 asociada a NPHS2 se describe en SN infantil, p.R138Q se asocia con SN
corticorresistente de comienzo precoz, evolución a insuficiencia renal y base histológica de
ESF y los pacientes heterocigotos para la mutación pR.229Q presentan SN de inicio tardío
El fenotipo histológico también es variable: ESF, proliferación mesangial con depósito IgM,
lesiones mínimas y esclerosis mesangial difusa. La mayoría de los pacientes mue
corticorresistencia desde la primera manifestación, aunque se ha comunicado remisión parcial
en algunos pacientes. No se observa esta mutación en pacientes con corticorresistencia tardía
13
l gen NPHS1 (cromosoma 19q13.1), dan lugar al síndrome nefrótico
22,5 % de los SN esporádicos en el primer
de NPHS1, la mayoría de los pacientes
la población finlandesa donde las
ero presente desde el nacimiento, edema
patrón mixto glomerular (hipercelularidad-
es rápidamente progresiva
en los pacientes trasplantados es de un
cuerpos circulantes anti-nefrina
actores circulantes de permeabildad.
menos variación fenotípica. Sin embargo,
cia de fenotipos más leves. Describen 6
ón de NPHS1 tipo proteína truncada, con histología de LM
al conservada (10). En algunos pacientes
a coexistencia de mutaciones NPHS1 y
q31) (12,13), codifica la podocina y se
NPHS2 se encuentran en la mitad de los
ún de SN corticorresistente. El fenotipo
ones del gen de la nefrina. Inicialmente se
va, y actualmente se identifican en una
de casos esporádicos. Existe
fenotipo: la mutación doble homocigoto da lugar a SN congénito, la
nfantil, p.R138Q se asocia con SN
suficiencia renal y base histológica de
pR.229Q presentan SN de inicio tardío
roliferación mesangial con depósito IgM,
s mesangial difusa. La mayoría de los pacientes muestran
aunque se ha comunicado remisión parcial
n pacientes con corticorresistencia tardía
3 – Mutaciones en el gen WT1 (cromosoma 11p13), codific
desarrollo renal y gonadal. Se expresa en el podoci
expresión de la nefrina. El WT1 fue identificado en
Wilms, aniridia, malformación genitourinaria y retr
nefrótico, pero en estos pacientes, el riesgo de
de Wilms aislado (15). Las alteraciones del gen WT1
predominantes: Síndrome de Denis
combinaciones de SN asociado a anomalías genitales,
- Síndrome de Denys-Drash (SDD), autos
8 y 9. Se caracteriza por SNCR , esclerosis mesang
primeros meses de vida y progresa rápidamente a la
pseudohermafroditismo masculino y tumor de Wilms como 1ª manifestació
La nefropatía no recidiva postrasplante.
- Síndrome de Frasier, autosómico dominante con mutac
SNCR, ESF, que se manifiesta a partir de la 1ª déca
insuficiencia renal. Asocia pseudohermafroditismo
externos normales, disgenesia gonadal, inversión co
predisposición a gonadoblastoma y menos frecuentem
Sin embargo, se han descrito idénticas mutaciones W
difusa aislada (EMDA) sin los otros elementos clíni
herencia autosómico recesiva. Por tanto, deb
WT1 y cariotipo en niñas con EMD aislada, además d
Se han identificado mutaciones del gen WT1 en pacie
su mayoría niñas y SN con ESF as
insuficiencia renal. Se han descrito mutaciones WT
hijos con síndrome de Denys
desarrollo y cariotipo normales.
4 – Mutaciones del gen LAMB2 (cromosoma 3p21), origina
expresa también en la retina, cistalino y sinapsis
asociados a LAMB2 incluye el Síndrome de Pierson (
proteinuria masiva presente al nacimiento, rápida e
de alteraciones oculares con microcoria y anomalía
congénito sin anomalías oculares (16).
Mutaciones en el gen WT1 (cromosoma 11p13), codifica el factor WT1 que es crítico en el
desarrollo renal y gonadal. Se expresa en el podocito y controla las funciones celulares y la
expresión de la nefrina. El WT1 fue identificado en niños con el síndrome de WARG (tumor de
Wilms, aniridia, malformación genitourinaria y retraso mental) no asociado a síndrome
nefrótico, pero en estos pacientes, el riesgo de fallo renal es superior a pacientes con tumor
de Wilms aislado (15). Las alteraciones del gen WT1 en el SN, se expresan en dos fenotipos
predominantes: Síndrome de Denis-Drash y Síndrome de Frasier, caracterizados por dif
combinaciones de SN asociado a anomalías genitales, pseudohermafroditismo y tumores:
Drash (SDD), autosómico dominante con diferentes mutaciones en exón
8 y 9. Se caracteriza por SNCR , esclerosis mesangial difusa (EMD), que se manifiesta en los
primeros meses de vida y progresa rápidamente a la insuficiencia renal a los 3
smo masculino y tumor de Wilms como 1ª manifestación o posteriormente.
La nefropatía no recidiva postrasplante.
Síndrome de Frasier, autosómico dominante con mutación en el exón 9. Caracterizado por
SNCR, ESF, que se manifiesta a partir de la 1ª década de la vida y progresa lentamente a la
insuficiencia renal. Asocia pseudohermafroditismo masculino, con genitales femeninos
externos normales, disgenesia gonadal, inversión completa de sexo y cariotipo XY,
predisposición a gonadoblastoma y menos frecuentemente tumor de Wilms.
Sin embargo, se han descrito idénticas mutaciones WT1 en pacientes con esclerosis mesangial
difusa aislada (EMDA) sin los otros elementos clínicos de la triada, generalmente mujeres y con
herencia autosómico recesiva. Por tanto, debe realizarse estudio de mutaciones para el gen
WT1 y cariotipo en niñas con EMD aislada, además de despistaje de tumor de Wilms.
Se han identificado mutaciones del gen WT1 en pacientes con síndrome Nefrótico aislado, en
su mayoría niñas y SN con ESF asociado a malformaciones tracto genitourinario y evo
insuficiencia renal. Se han descrito mutaciones WT1 en madres con SNCR y ESF que tuvieron
hijos con síndrome de Denys-Drash, en familias con ESF y disgenesia gonadal 46
otipo normales.
Mutaciones del gen LAMB2 (cromosoma 3p21), origina alteraciones en laminina
expresa también en la retina, cistalino y sinapsis neuromusculares. El espectro de desordenes
asociados a LAMB2 incluye el Síndrome de Pierson (autosómico recesivo), con SN y EMD,
proteinuria masiva presente al nacimiento, rápida evolución a la insuficiencia renal, asociación
de alteraciones oculares con microcoria y anomalía corneal También se ha descrito en SN
congénito sin anomalías oculares (16).
14
a el factor WT1 que es crítico en el
to y controla las funciones celulares y la
e de WARG (tumor de
aso mental) no asociado a síndrome
fallo renal es superior a pacientes con tumor
en el SN, se expresan en dos fenotipos
Drash y Síndrome de Frasier, caracterizados por diferentes
pseudohermafroditismo y tumores:
ómico dominante con diferentes mutaciones en exón
ial difusa (EMD), que se manifiesta en los
insuficiencia renal a los 3-4 años. Asocia
smo masculino y tumor de Wilms como 1ª manifestación o posteriormente.
ión en el exón 9. Caracterizado por
de la vida y progresa lentamente a la
masculino, con genitales femeninos
mpleta de sexo y cariotipo XY,
T1 en pacientes con esclerosis mesangial
cos de la triada, generalmente mujeres y con
e realizarse estudio de mutaciones para el gen
e despistaje de tumor de Wilms.
ntes con síndrome Nefrótico aislado, en
ociado a malformaciones tracto genitourinario y evolución a
1 en madres con SNCR y ESF que tuvieron
Drash, en familias con ESF y disgenesia gonadal 46 XY o con
alteraciones en laminina β2, y se
neuromusculares. El espectro de desordenes
autosómico recesivo), con SN y EMD,
suficiencia renal, asociación
corneal También se ha descrito en SN
5 - Mutaciones en el gen PLCE1 (NPHS3) (cromosoma 10q23
epsilon (PLCε1). Condiciona un SN con EMD, comienzo precoz en el
evolución a la insuficiencia renal y herencia autos
postrasplante. La PLCε1 es un enzima precursor de segundo mensajero, que
procesos de maduración del podocito, expresión gené
PCLE1 y proteínas del diafragma como la podocina y
corticorresistente, aunque, como en otras alteracio
respondió a tratamiento con CsA y que continúa en r
años de seguimiento (18). La histología parece ref
PLCE1: las mutaciones truncantes se asocian con
mutaciones que originan una proteína disfuncional.
Las mutaciones del PLCE1, WT1 y LAMB2 representan l
nefrótico con lesión histológica de esclerosis mesa
sindrómico de SDD y Sdr. Frasier. Las alteraciones
familias estudiadas (28%) seguida de WT1 (8.5%) y
6- Esclerosis segmentaria y focal familiar
Grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias caracterizadas por el inic
la adolescencia o adulto joven, lesión histológica
alteraciones genéticas responsables de ESF se here
gen de la podocina), dominante (gen ACTN4 y TRPC6)
Las mutaciones de los tres últimos genes dan lugar
(TRPC6) y tipo 3 (CD2AP).
- Mutaciones de gen ACTN4 (cromosoma19q13) (FSGS
altamente expresada en los podocitos que une los fi
a formas familiares juveniles o del adulto de ESF
descrito casos esporádicos (19)
adolescencia o en el adulto joven, y progresa lenta
- Mutaciones del TRPC6 (cromosoma11q21
que facilitan la entrada de calcio a la cé
en un 8 % de ESF familiar pero también en un 2 % de
portadora de la mutación con SN corticorresistente
MMF (20).
Estudios funcionales realizados en 3 familias muestran que las
aumentan la entrada de calcio a las células. El inc
estructura contráctil de los podocitos o bien causa
o descamación y falta de proliferación de los podo
Mutaciones en el gen PLCE1 (NPHS3) (cromosoma 10q23), codifica la fosfolipasa C
1). Condiciona un SN con EMD, comienzo precoz en el primer año de vida, rápida
evolución a la insuficiencia renal y herencia autosómica recesiva (17). La nefropatía no recidiva
1 es un enzima precursor de segundo mensajero, que
procesos de maduración del podocito, expresión genética y función de conexión entre la
PCLE1 y proteínas del diafragma como la podocina y nefrina. Las mutaciones dan lugar a SN
corticorresistente, aunque, como en otras alteraciones genéticas, se ha referido un caso que
respondió a tratamiento con CsA y que continúa en remisión con función renal normal tras 12
años de seguimiento (18). La histología parece reflejar el grado de afectación de actividad
PLCE1: las mutaciones truncantes se asocian con EMD mientras que ESF es el fenotipo de las
mutaciones que originan una proteína disfuncional.
Las mutaciones del PLCE1, WT1 y LAMB2 representan las formas conocidas como síndrome
nefrótico con lesión histológica de esclerosis mesangial difusa aislado, a
sindrómico de SDD y Sdr. Frasier. Las alteraciones de PLCE1 son las más frecuentes en las
familias estudiadas (28%) seguida de WT1 (8.5%) y ocasionalmente de LAMB2 (17).
Esclerosis segmentaria y focal familiar
nfermedades hereditarias caracterizadas por el inicio de proteinuria en
la adolescencia o adulto joven, lesión histológica de ESF y evolución a insuficiencia renal. Las
alteraciones genéticas responsables de ESF se heredan de forma recesiva (mutaciones de
gen de la podocina), dominante (gen ACTN4 y TRPC6) u otros modos de herencia (CD2AP).
Las mutaciones de los tres últimos genes dan lugar a la ESF Familiar tipo 1 (ACTN4), tipo 2
Mutaciones de gen ACTN4 (cromosoma19q13) (FSGS1), codifica la α-actinina
altamente expresada en los podocitos que une los filamentos de actina del podocito. Dan lugar
a formas familiares juveniles o del adulto de ESF y SNCR, de herencia AD y también se han
descrito casos esporádicos (19). Clínicamente cursan con proteinuria a partir de l
adolescencia o en el adulto joven, y progresa lentamente a fallo renal.
Mutaciones del TRPC6 (cromosoma11q21-22) (locus FSGS2), codifica las proteínas TRPC6
que facilitan la entrada de calcio a la célula en la fase de proliferación celular. Se ident
en un 8 % de ESF familiar pero también en un 2 % de casos esporádicos. Una paciente
portadora de la mutación con SN corticorresistente y ESF, respondió a tratamiento con CSA y
ncionales realizados en 3 familias muestran que las mutaciones de TRPC6
aumentan la entrada de calcio a las células. El incremento del calcio intracelular modifica la
estructura contráctil de los podocitos o bien causa incremento de la apoptosis y podocito
o descamación y falta de proliferación de los podocitos.
15
), codifica la fosfolipasa C
primer año de vida, rápida
ómica recesiva (17). La nefropatía no recidiva
1 es un enzima precursor de segundo mensajero, que regula los
tica y función de conexión entre la
nefrina. Las mutaciones dan lugar a SN
a referido un caso que
emisión con función renal normal tras 12
lejar el grado de afectación de actividad
EMD mientras que ESF es el fenotipo de las
as formas conocidas como síndrome
ngial difusa aislado, a diferencia de SN
de PLCE1 son las más frecuentes en las
ocasionalmente de LAMB2 (17).
nfermedades hereditarias caracterizadas por el inicio de proteinuria en
de ESF y evolución a insuficiencia renal. Las
dan de forma recesiva (mutaciones del
u otros modos de herencia (CD2AP).
a la ESF Familiar tipo 1 (ACTN4), tipo 2
actinina-4, proteína
lamentos de actina del podocito. Dan lugar
y SNCR, de herencia AD y también se han
. Clínicamente cursan con proteinuria a partir de la
22) (locus FSGS2), codifica las proteínas TRPC6
lula en la fase de proliferación celular. Se identifican
casos esporádicos. Una paciente
y ESF, respondió a tratamiento con CSA y
mutaciones de TRPC6
remento del calcio intracelular modifica la
incremento de la apoptosis y podocitopenia
- Mutaciones del CD2AP, codifica la proteína CD2AP (p
fijando la nefrina al citoesqueleto de actina . Las
alteran la modulación CD2AP
histología de ESF.
SN genético vs SN congénito y familiar
El descubrimiento de los genes implicados en el SN,
familiar. El mecanismo de la enfermedad, presidido por una lesión estructu
consecuencia del defecto de proteínas podocitarias
características clínicas principales: presentación
inmunosupresor y baja recurrencia post
estructural que afecta localmente al riñón nativo.
genéticamente no muestra una correlación simple con
estricto y surgen día a día nuevas incógnitas por resolv
� Se describen mutaciones tanto en pacientes que mani
casos esporádicos.
� Se han identificado pacientes con SN corticosensibl
la podocina y PLCE1, ESF que responde a CSA y MMF asociado a mu
así como el primer locus de SN corticosensible en e
� Aunque el riesgo de recurrencia post
con mutaciones del gen de la
postrasplante respondió a tratamiento con plasmafér
Ante las nuevas evidencias que aumentan la compleji
práctica clínica definir las indicaciones del genét
tratamiento, riesgo de recurrencia en el trasplante
de donante vivo relacionado.
Se ha de sospechar SN genético en los pacientes con
corticorresistente y SN familiar. La causa más frec
mutaciones del gen de la podocina en Europa, nefri
análisis de mutaciones para nefrina y podocina en t
estudio para los genes WT1 o LAMB2.
Los pacientes con SN congénito no responden a trata
objetivos son el tratamiento sintomáti
infecciosas y proporcionar un nutrición óptima. Alg
bilateral. El único tratamiento curativo es el tras
frecuente y se ha relacionado con la aparición de anticuerpos a
Mutaciones del CD2AP, codifica la proteína CD2AP (proteína asociada CD2) que actúa
fijando la nefrina al citoesqueleto de actina . Las mutaciones modifican la interacción con CD2 y
la modulación CD2AP-podocina-nefrina (21). Origina un SN corticorresistente con
SN genético vs SN congénito y familiar
El descubrimiento de los genes implicados en el SN, se asoció inicialmente con SN congénito y
de la enfermedad, presidido por una lesión estructu
consecuencia del defecto de proteínas podocitarias y de la MBG, justificaría las tres
características clínicas principales: presentación precoz, ausencia de respuesta a tratamiento
r y baja recurrencia post-trasplante, lógica consecuencia de un defecto
estructural que afecta localmente al riñón nativo. Sin embargo, el SN determinado
genéticamente no muestra una correlación simple con el SN congénito y familiar, el límite no es
to y surgen día a día nuevas incógnitas por resolver:
Se describen mutaciones tanto en pacientes que manifiestan SN a cualquier edad como
Se han identificado pacientes con SN corticosensible asociado a mutaciones del gen de
y PLCE1, ESF que responde a CSA y MMF asociado a mutaciones TRPC6,
así como el primer locus de SN corticosensible en el cromosoma 2p12-
Aunque el riesgo de recurrencia post-trasplante es bajo, se ha observado en pacientes
con mutaciones del gen de la nefrina, podocina y WT1. En un niño, la proteinuria
postrasplante respondió a tratamiento con plasmaféresis.
Ante las nuevas evidencias que aumentan la complejidad del SN en el niño, es importante en la
práctica clínica definir las indicaciones del genético, la repercusión en cuanto al protocolo de
tratamiento, riesgo de recurrencia en el trasplante y recomendaciones en cuanto al trasplante
de donante vivo relacionado.
Se ha de sospechar SN genético en los pacientes con SN congénito, SN infantil, SN
corticorresistente y SN familiar. La causa más frecuente de SN congénito es el SN por
mutaciones del gen de la podocina en Europa, nefrina en Finlandia y WT1. Se debe realiz
análisis de mutaciones para nefrina y podocina en todos los pacientes; en caso negativo
estudio para los genes WT1 o LAMB2.
Los pacientes con SN congénito no responden a tratamiento inmunosupresor. Por tanto, los
objetivos son el tratamiento sintomático, prevenir las complicaciones tromboembólicas e
infecciosas y proporcionar un nutrición óptima. Algunos pacientes van a precisar nefrectomía uni o
bilateral. El único tratamiento curativo es el trasplante renal. La recurrencia del SN es poco
se ha relacionado con la aparición de anticuerpos antinefrina o con mecanismos hasta
16
roteína asociada CD2) que actúa
mutaciones modifican la interacción con CD2 y
nefrina (21). Origina un SN corticorresistente con
se asoció inicialmente con SN congénito y
de la enfermedad, presidido por una lesión estructural como
y de la MBG, justificaría las tres
precoz, ausencia de respuesta a tratamiento
trasplante, lógica consecuencia de un defecto
Sin embargo, el SN determinado
el SN congénito y familiar, el límite no es
fiestan SN a cualquier edad como
e asociado a mutaciones del gen de
y PLCE1, ESF que responde a CSA y MMF asociado a mutaciones TRPC6,
-13.2.
trasplante es bajo, se ha observado en pacientes
nefrina, podocina y WT1. En un niño, la proteinuria
dad del SN en el niño, es importante en la
ico, la repercusión en cuanto al protocolo de
y recomendaciones en cuanto al trasplante
SN congénito, SN infantil, SN
uente de SN congénito es el SN por
na en Finlandia y WT1. Se debe realizar
odos los pacientes; en caso negativo
miento inmunosupresor. Por tanto, los
co, prevenir las complicaciones tromboembólicas e
unos pacientes van a precisar nefrectomía uni o
plante renal. La recurrencia del SN es poco
ntinefrina o con mecanismos hasta
ahora desconocidos. Por tanto, en la actualidad no
portadores heterocigotos de las mutaciones.
4.3 MECANISMOS INMUNOLOGIC
El síndrome nefrótico idiopático corticosensible en
inmunológica. Los primeros elementos clínicos y ter
señalaban a las células T y a un posible factor cir
intensas investigaciones. Las primeras hipótesis no
para explicar la complejidad de la disfunción inmun
Exponemos a continuación las evidencias sobre la p
inmunológicos en la patogenia del SN en tres aparta
permeabilidad vascular e inmunidad de células B. La
que los tres mecanismos se encuentran interrelacionados.
4.3.1 INMUNIDAD CELULAR T
En 1974 Shalhoub propuso la hipótesis inmunológica
de los linfocitos T o un factor de permeabilidad va
remisión de la enfermedad tras infecciones que suprimen la inmun
asociación con linfoma de Hodgkin y la eficacia del
(22). Esta hipótesis se fundamenta en las siguiente
� La nefropatía más frecuente asociada a linfoma de Hodgkin es el S
� La remisión completa del SN después de la infección
a la inhibición de la linfoproliferación de células
masiva de los precursores linfocitarios T intratímicos.
� La sensibilidad a infecciones bacterianas, principa
relacionan con una inmunosupresión relativa.
� Los glucocorticoides producen remisión de la protei
algunos casos de forma definitiva después de la pri
inhibidora sobre el sistema T es la suma de mecanis
sobre todos los protagonistas de la reacción inmuni
provocan apoptosis de células tímicas, inhiben el f
(factor nuclear de células T) y CREB (AMPc elemento
activan la transcripción de genes de las vías Th1 y
monocitos y macrófagos vía NF
� Los inmunosupresores eficaces en el SN como la cicl
los timocitos y destruyen los linfocitos de las zon
linfáticos. Por el contr
timodependiente.
ahora desconocidos. Por tanto, en la actualidad no se recomienda el trasplante de vivo de padres
portadores heterocigotos de las mutaciones.
4.3 MECANISMOS INMUNOLOGICOS
El síndrome nefrótico idiopático corticosensible en el niño se puede considerar una enfermedad
inmunológica. Los primeros elementos clínicos y terapéuticos a favor de este mecanismo,
señalaban a las células T y a un posible factor circulante, que no se ha podido identificar tras
intensas investigaciones. Las primeras hipótesis no han perdido vigencia, pero son insuficientes
para explicar la complejidad de la disfunción inmune que implica células T y B.
Exponemos a continuación las evidencias sobre la participación de los distintos mecanismos
inmunológicos en la patogenia del SN en tres apartados: inmunidad celular T, factor de
permeabilidad vascular e inmunidad de células B. La separación responde a criterios didácticos, ya
ncuentran interrelacionados.
4.3.1 INMUNIDAD CELULAR T
En 1974 Shalhoub propuso la hipótesis inmunológica del SNLM como una anomalía de la función
de los linfocitos T o un factor de permeabilidad vascular, basándose en observaciones como la
a enfermedad tras infecciones que suprimen la inmunidad celular (sarampión), la
asociación con linfoma de Hodgkin y la eficacia del tratamiento con corticoides y ciclofosfamida
(22). Esta hipótesis se fundamenta en las siguientes evidencias:
más frecuente asociada a linfoma de Hodgkin es el SN idiopático.
La remisión completa del SN después de la infección por el virus del sarampión está ligada
a la inhibición de la linfoproliferación de células T inducida por antígenos y la apoptosis
de los precursores linfocitarios T intratímicos.
La sensibilidad a infecciones bacterianas, principalmente neumocócicas y por E. Coli, se
relacionan con una inmunosupresión relativa.
Los glucocorticoides producen remisión de la proteinuria en el SN cortic
algunos casos de forma definitiva después de la primera manifestación. La acción
inhibidora sobre el sistema T es la suma de mecanismos citotóxicos y antiinflamatorios
sobre todos los protagonistas de la reacción inmunitaria T, B, macrófagos
provocan apoptosis de células tímicas, inhiben el factor de transcripción NF
(factor nuclear de células T) y CREB (AMPc elemento de respuesta B), factores que
activan la transcripción de genes de las vías Th1 y Th2. Inhiben la secrec
monocitos y macrófagos vía NF�B y Jun.
Los inmunosupresores eficaces en el SN como la ciclofosfamida, provocan la apoptosis de
los timocitos y destruyen los linfocitos de las zonas timo-dependientes de los ganglios
linfáticos. Por el contrario azatioprina, que no tiene efecto, no disminuye
17
se recomienda el trasplante de vivo de padres
el niño se puede considerar una enfermedad
apéuticos a favor de este mecanismo,
ha podido identificar tras
han perdido vigencia, pero son insuficientes
articipación de los distintos mecanismos
dos: inmunidad celular T, factor de
separación responde a criterios didácticos, ya
del SNLM como una anomalía de la función
scular, basándose en observaciones como la
idad celular (sarampión), la
tratamiento con corticoides y ciclofosfamida
N idiopático.
por el virus del sarampión está ligada
T inducida por antígenos y la apoptosis
lmente neumocócicas y por E. Coli, se
nuria en el SN corticosensible, en
mera manifestación. La acción
mos citotóxicos y antiinflamatorios
taria T, B, macrófagos y monocitos:
actor de transcripción NF�B , NFAT
de respuesta B), factores que
Th2. Inhiben la secreción de TNF-� por
ofosfamida, provocan la apoptosis de
dependientes de los ganglios
ario azatioprina, que no tiene efecto, no disminuye la celularidad
� La eficacia de ciclosporina y tacrolimus está media
interviene en la regulación de NFkB, su inhibidor I
NFAT. Interfieren en la respuesta Th1 por inhibici
respuesta Th2 mediante estimulación de la síntesis
� La respuesta a levamisol se relaciona con su efecto
inducir apoptosis en algunas líneas celulares. Por
disminuyendo la respuesta de Th2 e incrementando la
directa sobre el capilar glomerular.
� La utilización de suero antitimocítico en la
recaída en receptores con SN idiopático.
La disfunción inmune de células T se ha estudiado e
linfocitarias, la secreción de citoquinas, monoquin
a) Poblaciones linfocitarias.
La células T reguladoras expresan CD4, CD25 y FOX3
inmune por las células T efectoras. Un resultado co
CD8 (linfocitos citotóxicos) a favor de CD8, tanto
una alteración en la maduración CD4/CD8 a nivel del
como B se han encontrado alteradas en recaída sin t
disminución de CD19+ B), respecto a remisión (aume
diferente bajo tratamiento con esteroides (23).
reguladoras sobre las T efectoras, disminuiría el f
células T y conduciría a una persisten
b) Perfil de activación de las citoquinas (balance Th1
Según el perfil de producción de citoquinas, los li
Th1 y Th2. Los Th1 son productores de IFN
IL-2 (Interleuquina-2), en relación con la respuesta citotóxica e infla
productores de IL-4, IL-5, IL-9, IL
respuesta alérgica. El patrón
expresión de IFN-γ y de IL-4 respectivamente.
La asociación del síndrome nefrótico idiopático con
activación de la vía Th2. Sin embargo, el perfil in
(linfocitos responsables de la respuesta inmunológi
Th1/Th2 y las citoquinas circulantes muestran activ
distintos estudios. La interpretació
compleja y no muestra un patrón específico o predo
Th2. Por otra parte, habría que considerar que el i
La eficacia de ciclosporina y tacrolimus está mediada por inhibición de la calcineurina que
interviene en la regulación de NFkB, su inhibidor IKB-� y en la transducci
NFAT. Interfieren en la respuesta Th1 por inhibición de la síntesis de IL
respuesta Th2 mediante estimulación de la síntesis de IL-13.
La respuesta a levamisol se relaciona con su efecto “timomimético” y en su capacidad para
inducir apoptosis en algunas líneas celulares. Por otra parte actúa como inmunomodulador
disminuyendo la respuesta de Th2 e incrementando la Th1, aunque también tiene acción
directa sobre el capilar glomerular.
La utilización de suero antitimocítico en la inducción del trasplante aumenta la frecuencia de
recaída en receptores con SN idiopático.
La disfunción inmune de células T se ha estudiado en las alteraciones de las poblaciones
linfocitarias, la secreción de citoquinas, monoquinas y anomalías moleculares:
Poblaciones linfocitarias.
La células T reguladoras expresan CD4, CD25 y FOX3 e inhiben la activación del sistema
inmune por las células T efectoras. Un resultado constante es el desequilibrio entre CD4 y
CD8 (linfocitos citotóxicos) a favor de CD8, tanto en recaída como en remisió
una alteración en la maduración CD4/CD8 a nivel del timo. Tanto las poblaciones linfocitarias T
como B se han encontrado alteradas en recaída sin tratamiento (aumento de CD3+ activados y
disminución de CD19+ B), respecto a remisión (aumento de CD4+) y muestran un perfil
diferente bajo tratamiento con esteroides (23). La deficiente inhibición de las c
reguladoras sobre las T efectoras, disminuiría el feedback negativo sobre la actividad de las
células T y conduciría a una persistente liberación de citoquinas.
Perfil de activación de las citoquinas (balance Th1/Th2).
Según el perfil de producción de citoquinas, los linfocitos T-helper pueden ser divididos en células
Th1 y Th2. Los Th1 son productores de IFN-γ (interferón-γ), TNF-β (factor de necrosis tumoral) e
2), en relación con la respuesta citotóxica e inflamatoria. Los Th2 son
9, IL-10, IL-13, respuesta asociada con la regulación de anticue
respuesta alérgica. El patrón secretor Th1 o Th2 viene determinado preferentement
4 respectivamente.
La asociación del síndrome nefrótico idiopático con manifestaciones atópicas ha sugerido una
activación de la vía Th2. Sin embargo, el perfil intracelular de citoquinas en CD4 activados
(linfocitos responsables de la respuesta inmunológica específica) no muestra desequilibrio
Th1/Th2 y las citoquinas circulantes muestran activación Th1 exclusiva o mixta Th1/Th2 en
distintos estudios. La interpretación de los estudios “in vitro” e “in vivo” en remisió
compleja y no muestra un patrón específico o predominante de secreción de citoquinas Th1 o
Th2. Por otra parte, habría que considerar que el incremento en la producción intracelular de
18
da por inhibición de la calcineurina que
y en la transducción de la señal
ón de la síntesis de IL-2 y activan la
“timomimético” y en su capacidad para
otra parte actúa como inmunomodulador
Th1, aunque también tiene acción
inducción del trasplante aumenta la frecuencia de
n las alteraciones de las poblaciones
e inhiben la activación del sistema
nstante es el desequilibrio entre CD4 y
en recaída como en remisión, lo que sugiere
timo. Tanto las poblaciones linfocitarias T
ratamiento (aumento de CD3+ activados y
nto de CD4+) y muestran un perfil
La deficiente inhibición de las células T
eedback negativo sobre la actividad de las
helper pueden ser divididos en células
(factor de necrosis tumoral) e
matoria. Los Th2 son
13, respuesta asociada con la regulación de anticuerpos y
secretor Th1 o Th2 viene determinado preferentemente por la
manifestaciones atópicas ha sugerido una
elular de citoquinas en CD4 activados
ca específica) no muestra desequilibrio
ación Th1 exclusiva o mixta Th1/Th2 en
n de los estudios “in vitro” e “in vivo” en remisión o recaída es
minante de secreción de citoquinas Th1 o
ncremento en la producción intracelular de
citoquinas, no implica necesariamente un incremento en
la definición de los patrones de secreción de citoq
c) SN Idiopático y atopia
La asociación entre atopia y SN fue descrita por pr
elevado porcentaje de pacientes con SN que mostraba
recaídas de SN tras la exposición a alergenos. Exis
series tanto en el porcentaje de paciente
la frecuencia de antecedentes de atopia (10 a 50 %)
elevación de IgE sérica en ausencia de clínica de a
explicar en parte esta disparidad, es el efecto modificador de los cortico
IgE.
Es evidente que en algunos pacientes con lesiones m
respiratorios o alimentarios desencadena una recaíd
de la alergia, rara vez conduce a remisión. La atop
en el SN sino que probablemente refleje una anomalí
enfermedades.
La síntesis de IgE por células B requiere
y la interacción del antígeno de superficie CD40 de
T activadas. En pacientes con lesiones mínimas se o
por células T activadas y de IL
expresión intracelular de IL-13, se relaciona con el nivel sérico de IgE. Sin em
de los distintos estudios sobre IL
lesiones mínimas: los podocitos expresan receptor d
podocitaria transmembrana CD80. Esta estimulación
por células T (CTLA-4). En
normaliza en remisión y experimentalmente, la indu
proteinuria y fusión de los pedicelos. Por tanto, e
de CD80 por IL-13 u otras citoquinas, y la inadecuada inhibición d
liberación insuficiente de CTLA
d) Secreción de monoquinas.
En pacientes en recaída las tasas plasmáticas de TN
elevado en cultivos de monocitos estimulados con mi
aumenta NF-�B y angiotensinógeno
e) Anomalías moleculares internas de los linfocitos T.
quinas, no implica necesariamente un incremento en la secreción, lo que constituye la base de
la definición de los patrones de secreción de citoquinas (24,25).
c) SN Idiopático y atopia.
La asociación entre atopia y SN fue descrita por primera vez por Fanconi en 1951, en base al
elevado porcentaje de pacientes con SN que mostraban signos de atopia y la aparición de
recaídas de SN tras la exposición a alergenos. Existe una marcada variabilidad entre las distintas
series tanto en el porcentaje de pacientes que muestran niveles elevados de IgE sérica, como
la frecuencia de antecedentes de atopia (10 a 50 %). Además, algunos pacientes muestran
elevación de IgE sérica en ausencia de clínica de atopia. Un factor de confusión que puede
disparidad, es el efecto modificador de los corticoides sobre los niveles de
Es evidente que en algunos pacientes con lesiones mínimas, la exposición a alergenos
respiratorios o alimentarios desencadena una recaída, pero no es menos cierto que el tr
de la alergia, rara vez conduce a remisión. La atopia no parece tener un papel patogénico directo
en el SN sino que probablemente refleje una anomalía inmune que podría predisponer a ambas
La síntesis de IgE por células B requiere dos señales: la liberación de IL-4 e IL-13 por células Th2
y la interacción del antígeno de superficie CD40 de células B con el ligando expresado en células
T activadas. En pacientes con lesiones mínimas se observa un aumento en la producción de IL
células T activadas y de IL-13 urinaria y sérica en recaída respecto a remisió
13, se relaciona con el nivel sérico de IgE. Sin embargo, los resultados
de los distintos estudios sobre IL-4 son contradictorios. IL-13 podría ser un mediador en SN a
lesiones mínimas: los podocitos expresan receptor de IL-13 y responden induciendo la proteína
podocitaria transmembrana CD80. Esta estimulación puede ser inhibida por un antígeno liberado
4). En recaída se ha observado una elevación de CD80 urina
normaliza en remisión y experimentalmente, la inducción de CD80 por los podocitos provoca
proteinuria y fusión de los pedicelos. Por tanto, el mecanismo podría incluir dos pasos: la inducción
13 u otras citoquinas, y la inadecuada inhibición de esta respuesta por una
liberación insuficiente de CTLA-e por linfocitos T. (26).
d) Secreción de monoquinas.
En pacientes en recaída las tasas plasmáticas de TNF� e IL-8 están elevadas. T
elevado en cultivos de monocitos estimulados con mitógenos de pacientes con SN. El TNF
ógeno
Anomalías moleculares internas de los linfocitos T.
19
la secreción, lo que constituye la base de
anconi en 1951, en base al
n signos de atopia y la aparición de
te una marcada variabilidad entre las distintas
s que muestran niveles elevados de IgE sérica, como en
. Además, algunos pacientes muestran
topia. Un factor de confusión que puede
ides sobre los niveles de
ínimas, la exposición a alergenos
a, pero no es menos cierto que el tratamiento
ia no parece tener un papel patogénico directo
a inmune que podría predisponer a ambas
13 por células Th2
células B con el ligando expresado en células
bserva un aumento en la producción de IL-13
13 urinaria y sérica en recaída respecto a remisión o controles. La
13, se relaciona con el nivel sérico de IgE. Sin embargo, los resultados
13 podría ser un mediador en SN a
13 y responden induciendo la proteína
puede ser inhibida por un antígeno liberado
recaída se ha observado una elevación de CD80 urinario que se
cción de CD80 por los podocitos provoca
l mecanismo podría incluir dos pasos: la inducción
e esta respuesta por una
8 están elevadas. TNF� también está
tógenos de pacientes con SN. El TNF�
En niños y en adultos se ha demostrado un aumento d
de la actividad del inhibidor natural IKB
de la expresión del gen del angiotensinógeno (27).
timodependiente en los mecanismos de selección posi
linfocitos que inician la fase de maduración, la se
orientación de linfocitos T hacia un perf
interferón gamma.
4.3.2 FACTOR DE PERMEABILIDAD GLOMERULAR
Se ha postulado que la alteración de la permeabilid
por la existencia de citoquinas especí
que incrementarían la permeabilidad glomerular (28)
factor, la hipótesis se fundamenta en las siguiente
� La recidiva inmediata de la proteinuria en el injerto rena
corticorresistente incluso sin evidencia histológic
� La desaparición de la proteinuria en el receptor de
fallecido en el curso de un
� La existencia de proteinuria transitoria de 2 a 3 s
hijos de madre con SN.
� La inducción de proteinuria en animales de laborato
procedente de enfermos en fase de recidiv
� La eficacia de la plasmaféresis en el tratamiento d
Existen evidencias a favor y en contra de varios fa
mecanismo: el factor de crecimiento vascular endote
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF
Las células endoteliales y mesangiales expresan rec
aumentaría la permeabilidad capilar estimulan
endotelial. Sin embargo, en condiciones fisiológica
células endoteliales muestran poros fenestrados. Po
animales de experimentación, no produce proteinuria (28). La infusi
arteria renal induce proteinuria, pero no en un gra
(TNF-α) causa proteinuria al ser infundido en ratas. Sin
pacientes con SN a lesiones mínimas.
El óxido nítrico (NO) tiene múltiples funciones fis
vascular, hemodinámica glomerular y medular, feed
modulación del balance de fluido extracelular y elec
producción de NO en células CD3+ (células T) y CD19
En niños y en adultos se ha demostrado un aumento de la actividad del factor NF
de la actividad del inhibidor natural IKB� durante las recaídas de SN y un incremento concomitante
de la expresión del gen del angiotensinógeno (27). La vía NF-kB controla la apoptosis
timodependiente en los mecanismos de selección positiva o negativa de los distintos clones de
linfocitos que inician la fase de maduración, la secreción de citoquinas proinflamatorias y la
orientación de linfocitos T hacia un perfil de citoquinas de tipo Th2, inhibición de IL2R y
4.3.2 FACTOR DE PERMEABILIDAD GLOMERULAR
Se ha postulado que la alteración de la permeabilidad glomerular a las proteínas podría justificarse
por la existencia de citoquinas específicas o factores circulantes de permeabilidad vascu
que incrementarían la permeabilidad glomerular (28). Aunque no se ha conseguido aislar este
factor, la hipótesis se fundamenta en las siguientes observaciones clínicas y experimentales:
diva inmediata de la proteinuria en el injerto renal en pacientes con SN
corticorresistente incluso sin evidencia histológica de lesión renal.
La desaparición de la proteinuria en el receptor de un trasplante renal de un donante
fallecido en el curso de una recaída de SN.
La existencia de proteinuria transitoria de 2 a 3 semanas de duración, en recién nacidos
hijos de madre con SN.
La inducción de proteinuria en animales de laboratorio perfundidos con suero o plasma
procedente de enfermos en fase de recidiva de SN.
La eficacia de la plasmaféresis en el tratamiento de la proteinuria de la ESF.
Existen evidencias a favor y en contra de varios factores que podrían actuar a través de este
mecanismo: el factor de crecimiento vascular endotelial, IL-8, TNF-α y óxido nítrico,
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es sintetizado y secretado por los podocitos.
Las células endoteliales y mesangiales expresan receptores específicos para VEGF. Este factor
aumentaría la permeabilidad capilar estimulando la liberación de óxido nítrico y la fenestración
endotelial. Sin embargo, en condiciones fisiológicas VEGF está expresado a nivel renal y las
células endoteliales muestran poros fenestrados. Por otra parte, la infusión de este factor en
rimentación, no produce proteinuria (28). La infusión de IL-8 en ratas a nivel de
arteria renal induce proteinuria, pero no en un grado nefrótico. El factor de necrosis tumoral alfa
) causa proteinuria al ser infundido en ratas. Sin embargo, no está elevado en todos los
pacientes con SN a lesiones mínimas.
El óxido nítrico (NO) tiene múltiples funciones fisiológicas en el riñón en la regulación del tono
vascular, hemodinámica glomerular y medular, feed-back tubuloglomerular, secreción de renina,
odulación del balance de fluido extracelular y electrolitos. Se ha demostrado un aumento de
producción de NO en células CD3+ (células T) y CD19+ (células B) en niños con SN en recaída y
20
e la actividad del factor NF-�B y disminución
ídas de SN y un incremento concomitante
kB controla la apoptosis
tiva o negativa de los distintos clones de
creción de citoquinas proinflamatorias y la
il de citoquinas de tipo Th2, inhibición de IL2R y de
ad glomerular a las proteínas podría justificarse
ficas o factores circulantes de permeabilidad vascular (VPF),
. Aunque no se ha conseguido aislar este
s observaciones clínicas y experimentales:
l en pacientes con SN
un trasplante renal de un donante
emanas de duración, en recién nacidos
rio perfundidos con suero o plasma
e la proteinuria de la ESF.
ctores que podrían actuar a través de este
ido nítrico,
) es sintetizado y secretado por los podocitos.
eptores específicos para VEGF. Este factor
do la liberación de óxido nítrico y la fenestración
s VEGF está expresado a nivel renal y las
r otra parte, la infusión de este factor en
8 en ratas a nivel de
do nefrótico. El factor de necrosis tumoral alfa
á elevado en todos los
iológicas en el riñón en la regulación del tono
back tubuloglomerular, secreción de renina,
trolitos. Se ha demostrado un aumento de
+ (células B) en niños con SN en recaída y
una correlación positiva entre el NO en plasma y la
glomerulopatías proteinúricas. El NO producido por
aumentar la permeabilidad vascular glomerular y cau
En otros estudios, se postula que
podría afectar la estabilidad de la estructura prot
alteración de la permeabilidad a las proteínas. Ca
pacientes proteinúricos con mutaciones en el gen NP
albúmina en glomérulos aislados, mientras que la or
incremento de permeabilidad, lo que sugeriría la pé
pacientes nefróticos. Coward y col (31) apoya a su
de podocitos humanos expuestos a plasma de paciente
expresión de nefrina, podocina y CD2AP, siendo
normales.
Las células T podrían alterar la permeabilidad glom
mediante un mecanismo no totalmente explicado. Las
través de receptores específicos en la pared glomerular
receptores en superficie y en membrana basal glomer
dextroglicano, receptores de adhesión y funcionale
endoteliales también expresan receptores funcionale
efecto de IL-1� beta y TNF� en los podocitos sobre la expresi
su citoesqueleto (24).
Estudios recientes sugieren que en pacientes con mutaciones en el NPHS2, tam
factores circulantes que pueden jugar un papel en l
proteinuria post-trasplante o en la reagudización al retirar la CsA
puede remitir parcialmente con inmunosupresores, lo
en el mecanismo de la proteinuria en el SN genétic
4.3.3 INMUNIDAD CELULAR B
La observación clínica de la remisión alcanzada por
monoclonales anti-CD20 (Rituximab) apoya la implicación de células B.
Shalhoub para demostrar la implicación de las célul
favor de las células B: los glucocorticoides ind
predominante de células B y micofenolato interfiere
sarampión tiene un fuerte efecto antiproliferativo
síntesis de inmunoglobulinas IgG por células B. Por último
de Hodgkin, proceden de la línea celular B. Las ev
implicación de células B:
una correlación positiva entre el NO en plasma y la proteinuria en niños con SN pero no en otras
glomerulopatías proteinúricas. El NO producido por las células inmunoreguladoras T y B podría
aumentar la permeabilidad vascular glomerular y causar proteinuria (29).
En otros estudios, se postula que la ausencia de algún factor en el plasma de pacient
podría afectar la estabilidad de la estructura proteínica del diafragma de filtración y ocasionar la
alteración de la permeabilidad a las proteínas. Carraro y col (30) muestran que el plasma de
pacientes proteinúricos con mutaciones en el gen NPHS2 induce in vitro permeabilidad a la
albúmina en glomérulos aislados, mientras que la orina de estos pacientes, bloquea este
incremento de permeabilidad, lo que sugeriría la pérdida en orina de factore
pacientes nefróticos. Coward y col (31) apoya a su vez esta hipótesis al observar que, en cultivo
de podocitos humanos expuestos a plasma de pacientes nefróticos, existe una alteración de la
expresión de nefrina, podocina y CD2AP, siendo este proceso recuperado por plasma de sujetos
Las células T podrían alterar la permeabilidad glomerular a través de la liberación de citoquinas,
mediante un mecanismo no totalmente explicado. Las citoquinas podrían actuar directamente o a
és de receptores específicos en la pared glomerular. De hecho, los podocitos expresan
receptores en superficie y en membrana basal glomerular tipo �1 �3 integrina y complejo
dextroglicano, receptores de adhesión y funcionales para IL-4, IL-10, IL-13 y TNF
endoteliales también expresan receptores funcionales para IL-4 e IL-13. Se ha observado el
� en los podocitos sobre la expresión de nefrina y la reorganización de
en que en pacientes con mutaciones en el NPHS2, tam
factores circulantes que pueden jugar un papel en la patogenia del SN, en la recurrencia de la
trasplante o en la reagudización al retirar la CsA (34). En otros casos, el SN
puede remitir parcialmente con inmunosupresores, lo que de nuevo implicaría al sistema inmune
en el mecanismo de la proteinuria en el SN genético (12).
4.3.3 INMUNIDAD CELULAR B
La observación clínica de la remisión alcanzada por depleción de células B utilizando anticuerpos
CD20 (Rituximab) apoya la implicación de células B. Los argumentos de
Shalhoub para demostrar la implicación de las células T, pueden tener una doble interpretación a
favor de las células B: los glucocorticoides inducen apoptosis en las células B, CFM depleción
predominante de células B y micofenolato interfiere la proliferación de células T y B. El virus del
sarampión tiene un fuerte efecto antiproliferativo sobre células T así como un efecto inhibidor de la
s de inmunoglobulinas IgG por células B. Por último, las células características del linfoma
de Hodgkin, proceden de la línea celular B. Las evidencias más importantes a favor de la
21
ños con SN pero no en otras
las células inmunoreguladoras T y B podría
la ausencia de algún factor en el plasma de pacientes con SN,
eínica del diafragma de filtración y ocasionar la
rraro y col (30) muestran que el plasma de
HS2 induce in vitro permeabilidad a la
ina de estos pacientes, bloquea este
rdida en orina de factores protectores en
vez esta hipótesis al observar que, en cultivo
s nefróticos, existe una alteración de la
este proceso recuperado por plasma de sujetos
erular a través de la liberación de citoquinas,
citoquinas podrían actuar directamente o a
. De hecho, los podocitos expresan
3 integrina y complejo
13 y TNF�. Las células
13. Se ha observado el
ón de nefrina y la reorganización de
en que en pacientes con mutaciones en el NPHS2, también existen
a patogenia del SN, en la recurrencia de la
(34). En otros casos, el SN
que de nuevo implicaría al sistema inmune
utilizando anticuerpos
CD20 (Rituximab) apoya la implicación de células B. Los argumentos de
as T, pueden tener una doble interpretación a
ucen apoptosis en las células B, CFM depleción
la proliferación de células T y B. El virus del
sobre células T así como un efecto inhibidor de la
, las células características del linfoma
idencias más importantes a favor de la
� La mitad de las biopsias renales de niños con
inmunofluorescencia positiva para IgG, IgM o IgA en
� El receptor de las células B también puede ser in
� Durante las recaídas de SN está incrementado en pla
que es un parámetro clásico de estimulación de célu
� En pacientes nefróticos en remisión se observan alt
IgG.
� La depleción de inmunoglobulinas produce remisión t
con SN corticorresistente que desarrollan una recurr
� Rituximab, anticuerpo monoclonal anti CD20, es efic
La participación de las células CD20+ en la patogen
por varias hipótesis. Las células B podrían estar d
de la secreción de inmunoglobulinas, lo que explica
Inmunoglobulinas (Ig) y la eficacia de la immunoabs
SN después del transplante renal. Una parte de célu
células T CD20+ también serían diana del fármaco, l
oportunistas, especialmente pneumocistis carinii, observadas como complicaci
con Rituximab.
4.4 FISIOPATOLOGÍA DEL EDEMA
El conjunto de factores patogénicos descrito en apa
trastornos principales que explican la fisiopatolog
selectiva a la albúmina en la membrana basal glomer
responsables de retención de agua y sodio. El metab
hemostasia se alteran por mecanismo
La retención de sodio y el edema, característicos d
considerado secundario a la hipovolemia y a la acti
aldosterona (SRAA). En esta teoría clásica (“Teoría
de la albúmina, que supera la capacidad de la sínte
hipoalbuminemia y como consecuencia una disminución
de liquido del espacio vascular
de volumen estímula SRAA y secreción de ADH, lo qu
y sodio, aumentando el edema y disminuyendo la pres
Sin embargo, diversos hechos entran en contradicción con esta te
analbuminémicos no muestran edema y no retienen sod
corticoides incrementan la natriuresis y disminuyen
normalización de la albúmina y la volemia no esta relacion
en la mayoría de los pacientes con SN que muestran
La mitad de las biopsias renales de niños con lesiones mínimas muestran
inmunofluorescencia positiva para IgG, IgM o IgA en el glomérulo.
El receptor de las células B también puede ser inhibido por fármacos anticalcineurínicos.
Durante las recaídas de SN está incrementado en plasma el receptor solub
que es un parámetro clásico de estimulación de células B.
En pacientes nefróticos en remisión se observan alteraciones de IgG total y subclases de
La depleción de inmunoglobulinas produce remisión transitoria de proteinuria en pacientes
on SN corticorresistente que desarrollan una recurrencia precoz en el post
Rituximab, anticuerpo monoclonal anti CD20, es eficaz en el tratamiento del SN.
La participación de las células CD20+ en la patogenia del SN y la eficacia de Rituximab
por varias hipótesis. Las células B podrían estar directamente implicadas en la patogenia a través
de la secreción de inmunoglobulinas, lo que explica la presencia de depósitos mesangiales de
Inmunoglobulinas (Ig) y la eficacia de la immunoabsorción en el tratamiento de la recurrencia del
SN después del transplante renal. Una parte de células T expresa CD20 de modo que estas
células T CD20+ también serían diana del fármaco, lo que explicaría las infecciones por gérmenes
te pneumocistis carinii, observadas como complicación del tratamiento
4.4 FISIOPATOLOGÍA DEL EDEMA
El conjunto de factores patogénicos descrito en apartados anteriores, confluyen en los
trastornos principales que explican la fisiopatología del SN: la pérdida de la impermeabilidad
selectiva a la albúmina en la membrana basal glomerular, mecanismos tubulares renales
responsables de retención de agua y sodio. El metabolismo lipídico, la función tiroidea y la
hemostasia se alteran por mecanismos secundarios.
La retención de sodio y el edema, característicos del síndrome nefrótico, clásicamente se ha
considerado secundario a la hipovolemia y a la activación del sistema renina
aldosterona (SRAA). En esta teoría clásica (“Teoría Underfil”), la proteinuria y el catabolismo renal
de la albúmina, que supera la capacidad de la síntesis hepática de albúmina, provocan
hipoalbuminemia y como consecuencia una disminución de la presión oncótica plasmática y fuga
de liquido del espacio vascular al intersticial, condicionando edema e hipovolemia.
de volumen estímula SRAA y secreción de ADH, lo que incrementa aún más la retención de agua
y sodio, aumentando el edema y disminuyendo la presión oncótica plasmática.
diversos hechos entran en contradicción con esta teoría: los pacientes
analbuminémicos no muestran edema y no retienen sodio, los pacientes que responden a
corticoides incrementan la natriuresis y disminuyen la proteinuria y los edemas antes de la
ación de la albúmina y la volemia no esta relacionada con la presión oncótica del plasma
en la mayoría de los pacientes con SN que muestran euvolemia o hipervolemia.
22
lesiones mínimas muestran
hibido por fármacos anticalcineurínicos.
sma el receptor soluble IgE sCD23
eraciones de IgG total y subclases de
ransitoria de proteinuria en pacientes
encia precoz en el post-trasplante.
az en el tratamiento del SN.
ia del SN y la eficacia de Rituximab se explica
irectamente implicadas en la patogenia a través
la presencia de depósitos mesangiales de
rción en el tratamiento de la recurrencia del
las T expresa CD20 de modo que estas
o que explicaría las infecciones por gérmenes
te pneumocistis carinii, observadas como complicación del tratamiento
rtados anteriores, confluyen en los
del SN: la pérdida de la impermeabilidad
ular, mecanismos tubulares renales
olismo lipídico, la función tiroidea y la
el síndrome nefrótico, clásicamente se ha
vación del sistema renina-angiotensina-
il”), la proteinuria y el catabolismo renal
sis hepática de albúmina, provocan
de la presión oncótica plasmática y fuga
al intersticial, condicionando edema e hipovolemia. La contracción
e incrementa aún más la retención de agua
diversos hechos entran en contradicción con esta teoría: los pacientes
io, los pacientes que responden a
la proteinuria y los edemas antes de la
ada con la presión oncótica del plasma
Actualmente se considera que el mecanismo fundament
alteración del balance tubular renal (“Teoría Overf
provoca hipervolemia, aumento de la presión hidrost
intersticial condicionando el edema. La expansión d
la combinación de la retención anormal de sodio y l
de la pared capilar.
El principal mecanismo de la retención de sodio es
unión del túbulo contorneado distal con el túbulo c
canales epiteliales del sodio en el borde luminal d
actividad de la bomba Na-K-ATPasa en el borde celular basal
túbulo conector y los túbulos colectores corticales
constituyen el punto de ajuste del balance de sodio
colector medular es capaz
natriurético atrial. En el SN existe una marcada es
túbulo colector cortical y una resistencia relativa
del péptido atrial. Se describe también una disminu
incremento de la actividad del Na/H antiporter en e
La aldosterona y la activación de receptores minera
responsables de la retención del sodio en el SN. Se
paracrinos, pero solo el bloqueo de AII tiene efect
puede estar implicada con independiencia de la ald
Finalmente, el aumento del flujo transcapilar y fil
cambios en el gradiente de presión oncótica sino de
pared capilar que afectan a la conductividad hidráu
o permeabilidad intrínseca capilar.
La distribución de los fluidos entre el compartimen
de fluidos a través de la pared capilar y el drenaj
transcapilar depende de los siguientes parámetros:
Flujo transcapilar de fluidos = (conductividad hidr
hidrostático capilar) - (coeficiente de reflexión de las proteínas x gradie
La conductividad hidráulica capilar está aumentada
que podría estar relacionada con citoquinas o facto
coeficiente de reflexión a las proteínas es t
que sucede en sujetos no nefróticos con hipoalbumin
intrínseca capilar a las proteínas contribuye a co
Actualmente se considera que el mecanismo fundamental de la formación del edema del SN,
alteración del balance tubular renal (“Teoría Overflow”). El incremento del volumen plasmático
provoca hipervolemia, aumento de la presión hidrostática capilar y paso de agua al espacio
intersticial condicionando el edema. La expansión del compartimento intersticial es el resultado de
la combinación de la retención anormal de sodio y las alteraciones del balance de fluidos a través
El principal mecanismo de la retención de sodio es el incremento de la reabsorción en la zona
unión del túbulo contorneado distal con el túbulo colector cortical, por una hiperactividad de los
canales epiteliales del sodio en el borde luminal de la célula junto con un incremento de la
ATPasa en el borde celular basal. Esta parte de la nefrona incluye el
túbulo conector y los túbulos colectores corticales y medulares, los cuales reabsorben sodio y
constituyen el punto de ajuste del balance de sodio bajo el control de la aldosterona. El túbulo
colector medular es capaz de secretar una sobrecarga de sodio en respuesta al
natriurético atrial. En el SN existe una marcada estimulación de la reabsorción de sodio en el
túbulo colector cortical y una resistencia relativa del túbulo colector medular a la acción natriurét
del péptido atrial. Se describe también una disminución de la excreción urinaria de sodio por
incremento de la actividad del Na/H antiporter en el túbulo proximal.
La aldosterona y la activación de receptores mineralcorticoides no son los principales
responsables de la retención del sodio en el SN. Se han estudiado otras hormonas y factores
paracrinos, pero solo el bloqueo de AII tiene efecto sobre la retención de sodio, lo que sugiere que
puede estar implicada con independiencia de la aldosterona.
Finalmente, el aumento del flujo transcapilar y filtración de fluidos en el SN no depende de
cambios en el gradiente de presión oncótica sino de cambios en las propiedades intrínsecas de la
pared capilar que afectan a la conductividad hidráulica y al coeficiente de reflexión de las proteínas
o permeabilidad intrínseca capilar.
La distribución de los fluidos entre el compartimento vascular e intersticial depende del intercambio
de fluidos a través de la pared capilar y el drenaje linfático. De acuerdo de la Ley de Starling el flujo
transcapilar depende de los siguientes parámetros:
Flujo transcapilar de fluidos = (conductividad hidráulica x superficie de intercambio x gradiente
(coeficiente de reflexión de las proteínas x gradiente oncótico transcapilar).
La conductividad hidráulica capilar está aumentada en el SN y por tanto la permeabilidad vascular,
que podría estar relacionada con citoquinas o factores de permeabilidad. El aumento del
coeficiente de reflexión a las proteínas es también común en pacientes con SN, al contrario de l
que sucede en sujetos no nefróticos con hipoalbuminemia, donde el descenso de la permeabilidad
intrínseca capilar a las proteínas contribuye a control de la filtración de fluidos.
23
al de la formación del edema del SN, es la
low”). El incremento del volumen plasmático
ática capilar y paso de agua al espacio
nto intersticial es el resultado de
as alteraciones del balance de fluidos a través
el incremento de la reabsorción en la zona de
olector cortical, por una hiperactividad de los
e la célula junto con un incremento de la
. Esta parte de la nefrona incluye el
y medulares, los cuales reabsorben sodio y
bajo el control de la aldosterona. El túbulo
de secretar una sobrecarga de sodio en respuesta al péptido
timulación de la reabsorción de sodio en el
del túbulo colector medular a la acción natriurética
ción de la excreción urinaria de sodio por
lcorticoides no son los principales
han estudiado otras hormonas y factores
o sobre la retención de sodio, lo que sugiere que
tración de fluidos en el SN no depende de
cambios en las propiedades intrínsecas de la
ciente de reflexión de las proteínas
to vascular e intersticial depende del intercambio
Ley de Starling el flujo
áulica x superficie de intercambio x gradiente
ncótico transcapilar).
en el SN y por tanto la permeabilidad vascular,
res de permeabilidad. El aumento del
ambién común en pacientes con SN, al contrario de lo
emia, donde el descenso de la permeabilidad
Por tanto, el edema del SN es la consecuencia de una “asimetría” en la
extracelular condicionada por la retención del sodi
mientras que el agua y solutos se acumulan en el in
conductividad hidráulica de la pared capilar, en la
reflexión de las proteínas que influyen en el flujo
de presión entre capilar e intersticio. La rete
capilar explicaría la fisiopatología del edema en l
está incrementada. En los pacientes con hipovolemia
clásica tendrían más protagonismo (33).
del SN es la consecuencia de una “asimetría” en la expansión del volumen
extracelular condicionada por la retención del sodio: el volumen vascular apenas se modifica
mientras que el agua y solutos se acumulan en el intersticio. Además, existe un incremento
conductividad hidráulica de la pared capilar, en la superficie de intercambio y en el coeficiente de
reflexión de las proteínas que influyen en el flujo transcapilar con independencia de los gradientes
de presión entre capilar e intersticio. La retención de sodio y del aumento de la permeabilidad
capilar explicaría la fisiopatología del edema en la mayoría de casos donde la volemia es normal o
está incrementada. En los pacientes con hipovolemia, los mecanismos descritos en la teoría
más protagonismo (33).
24
expansión del volumen
o: el volumen vascular apenas se modifica
tersticio. Además, existe un incremento en la
superficie de intercambio y en el coeficiente de
transcapilar con independencia de los gradientes
nción de sodio y del aumento de la permeabilidad
a mayoría de casos donde la volemia es normal o
, los mecanismos descritos en la teoría
5. EVOLUCION A LARGO PLAZO
5.1 FACTORES RELACIONADOS CON LA EVOLUCIÓN
El SN en la fase aguda de enfermedad condiciona una
secundaria a las complicaciones derivadas de la hip
hipercoagulabilidad, tendencia a fenómenos tromboem
infecciones. La morbilidad a medio y largo plazo de
crónica sobre el crecimiento y desarrollo del niño
asociados a la dislipemia y tratamiento farmacol
especialmente en los pacientes resistentes a tratam
condicionado por la respuesta al tratamiento, la hi
secundarios de los fármacos.
5.1.1 RESPUESTA AL TRATAMIENTO
La corticorresistencia se asocia con peor supervive
corticosensibilidad. La ausencia de respuesta a la
la necesidad de bolus de metilprednisolona i.v. para la remisión de prote
grado de dependencia en la evolución y necesidad de
5.1.2 HISTOLOGÍA DE LA LESIÓN GLOMERULAR
Existe una disociación entre la lesión histoló
lesiones histológicas distintas de LM se asocia co
plazo. Se debate si LM, proliferación mesangial y
mismo proceso en un mismo paciente y los depósitos inmunes de Ig
discusión en cuanto a su valor pronóstico. Se asoci
desfavorable evolución a largo plazo (35).
La ESF se encuentra en el 7-
en un 30-40 %, siendo la causa más común de fallo renal en e
un riesgo del 8% a los 5 años, 17% a los 10 años y
estudio de cerca de 6.000 niños con enfermedad renal crónica, el riesg
ESF alcanza el 60 %, superior a hipoplasia renal,
(37). En este registro los pacientes con ESF supon
11.5% de los pacientes trasplantados. Con los proto
inmunosupresores se obtiene remisión total en un 20
alcanzan remisión completa, experimentan un descens
renal crónica (38). La remisión parcial también me
ausencia de respuesta.
Los principales factores pronósticos de supervivenc
. EVOLUCION A LARGO PLAZO
.1 FACTORES RELACIONADOS CON LA EVOLUCIÓN
El SN en la fase aguda de enfermedad condiciona una mortalidad escasa pero una alta morbilidad
secundaria a las complicaciones derivadas de la hipoalbuminemia, hipovolemia y el edema:
hipercoagulabilidad, tendencia a fenómenos tromboembólicos, dislipemia y
infecciones. La morbilidad a medio y largo plazo depende de la repercusión de la desnutrición
crónica sobre el crecimiento y desarrollo del niño, de los factores de riesgo cardiovascular
asociados a la dislipemia y tratamiento farmacológico y del riesgo de insuficiencia renal crónica,
especialmente en los pacientes resistentes a tratamiento. Por tanto, el pronóstico está
condicionado por la respuesta al tratamiento, la histología de la lesión glomerular y los efectos
.1.1 RESPUESTA AL TRATAMIENTO
La corticorresistencia se asocia con peor supervivencia y mayor riesgo de IRC respecto a la
corticosensibilidad. La ausencia de respuesta a las tres semanas de tratamiento con prednisona o
de metilprednisolona i.v. para la remisión de proteinuria, se asocian con alto
grado de dependencia en la evolución y necesidad de tratamiento inmunosupresor (34).
.1.2 HISTOLOGÍA DE LA LESIÓN GLOMERULAR
xiste una disociación entre la lesión histológica y el comportamiento clínico, pero la presencia
lesiones histológicas distintas de LM se asocia con peor respuesta y peor pronóstico a largo
plazo. Se debate si LM, proliferación mesangial y la ESF representan cambios evolutivos del
en un mismo paciente y los depósitos inmunes de IgM también son objeto de
discusión en cuanto a su valor pronóstico. Se asocian con peor respuesta a los corticoides y una
desfavorable evolución a largo plazo (35).
-10 % de los SN y el 75 % de los SNCR. Evoluciona a fallo ren
40 %, siendo la causa más común de fallo renal en enfermedades glomerulares con
un riesgo del 8% a los 5 años, 17% a los 10 años y 43% a los 20 años de evolución (36). En un
6.000 niños con enfermedad renal crónica, el riesgo de fallo renal en la
ESF alcanza el 60 %, superior a hipoplasia renal, uropatía obstructiva o nefropatía del reflujo
(37). En este registro los pacientes con ESF suponen el 14,2% de los pacientes en d
11.5% de los pacientes trasplantados. Con los protocolos basados en corticoides e
inmunosupresores se obtiene remisión total en un 20% y parcial en un 33%. Los pacientes que
alcanzan remisión completa, experimentan un descenso del 90% de riesgo de enfermedad
renal crónica (38). La remisión parcial también mejora la supervivencia renal respecto a la
Los principales factores pronósticos de supervivencia renal en SNCR y/o ESF son (36):
25
mortalidad escasa pero una alta morbilidad
oalbuminemia, hipovolemia y el edema:
susceptibilidad a
pende de la repercusión de la desnutrición
, de los factores de riesgo cardiovascular
ógico y del riesgo de insuficiencia renal crónica,
iento. Por tanto, el pronóstico está
stología de la lesión glomerular y los efectos
ncia y mayor riesgo de IRC respecto a la
s tres semanas de tratamiento con prednisona o
inuria, se asocian con alto
tratamiento inmunosupresor (34).
gica y el comportamiento clínico, pero la presencia de
n peor respuesta y peor pronóstico a largo
la ESF representan cambios evolutivos del
M también son objeto de
an con peor respuesta a los corticoides y una
s SN y el 75 % de los SNCR. Evoluciona a fallo renal
nfermedades glomerulares con
43% a los 20 años de evolución (36). En un
o de fallo renal en la
uropatía obstructiva o nefropatía del reflujo
en el 14,2% de los pacientes en diálisis y el
colos basados en corticoides e
% y parcial en un 33%. Los pacientes que
go de enfermedad
jora la supervivencia renal respecto a la
ia renal en SNCR y/o ESF son (36):
� La hipertensión arterial (HTA): 5
pacientes con HTA desarrollan fallo renal a los 10
normotensos.
� La supervivencia renal a los 10 años es del 89% en
mayores de 6.5 años. La creatinina inicial superior o inferior a
supervivencia renal de un 43% a los 10 años frente
� Se observa una supervivencia renal a los 10 años de
obtenido una respuesta comp
los corticoides.
� La existencia de mutaciones genéticas en genes codi
barrera de filtración predice una falta de respuest
de evolución a fallo renal y menor de recurrencia p
5.1.3 EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO
El curso evolutivo del SN está frecuentemente ligad
repetidos con corticoides e inmunosupresores, lo qu
los efectos secundarios de los fármacos.
5.2 SN COMO CAUSA DE ENFERMEDAD RENAL CRONICA.
En el Registro Español Pediátrico de Insuficiencia
tendencia a la disminución porcentual de las glomer
En los datos acumulados a diciembre de 2
hereditarias el 22,4 % y las glomerulares el 10,2 %
con un 31.6%, 29.7% y 22.6% respectivamente. Entre las glo
identificada en el 2 % de los casos
5.3 RECIDIVA POSTRASPLANTE DE LA ESF.
Según los datos del Estudio Norteamericano cooperat
de la ESF en los primeros trasplantes alcanza a un
de injerto en 1.6 a 3.1 veces en transplantes suces
retrasplantes en pacientes con recidiva en su prime
de recidiva en casos de ESF con mutaciones en el gen de la podocina y otros
mecanismo de recidiva en estos pacientes es descono
Los diversos regímenes inmunosupresores han consegu
mejorar la supervivencia del injerto, pero no
la enfermedad. Se consideran factores asociados con
circulante de permeabilidad, la terapia de inducció
además de la rápida progresión a IRT de la enfermedad en m
hipercelularidad mesangial y la edad de presentació
La hipertensión arterial (HTA): 50 % de los pacientes son hipertensos y el 45% de lo
pacientes con HTA desarrollan fallo renal a los 10 años frente al 4% de los pacientes
La supervivencia renal a los 10 años es del 89% en menores de 6.5 años frente al 59% en
5 años. La creatinina inicial superior o inferior a 1 mg% condiciona una
supervivencia renal de un 43% a los 10 años frente al 89% respectivamente.
Se observa una supervivencia renal a los 10 años del 92% al 100% de los que han
obtenido una respuesta completa o parcial frente al 33% a 58% de los que no re
La existencia de mutaciones genéticas en genes codificadores de las proteínas de la
barrera de filtración predice una falta de respuesta al tratamiento corticoideo, mayor riesgo
de evolución a fallo renal y menor de recurrencia postrasplante (39).
.1.3 EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO
El curso evolutivo del SN está frecuentemente ligado a la necesidad de tratamientos prolongados y
repetidos con corticoides e inmunosupresores, lo que confiere un riesgo añadido de morbilidad por
los efectos secundarios de los fármacos.
A DE ENFERMEDAD RENAL CRONICA.
En el Registro Español Pediátrico de Insuficiencia Renal Terminal (REPIR) se observa una
tendencia a la disminución porcentual de las glomerulopatías como causa de insuficiencia renal.
En los datos acumulados a diciembre de 2007, las causas estructurales representan el 51 %,
hereditarias el 22,4 % y las glomerulares el 10,2 %, frente a la distribución en la década anterior
31.6%, 29.7% y 22.6% respectivamente. Entre las glomerulopatías, la ESF es la causa
da en el 2 % de los casos frente al 11.5% previa (40).
.3 RECIDIVA POSTRASPLANTE DE LA ESF.
Según los datos del Estudio Norteamericano cooperativo de trasplante renal pediátrico, la recidiva
de la ESF en los primeros trasplantes alcanza a un 20-40%, incrementando el riesgo de perdida
de injerto en 1.6 a 3.1 veces en transplantes sucesivos. Se observa hasta un 80% de recidiva en
retrasplantes en pacientes con recidiva en su primer transplante. Se refiere una menor incidencia
SF con mutaciones en el gen de la podocina y otros
mecanismo de recidiva en estos pacientes es desconocido.
Los diversos regímenes inmunosupresores han conseguido disminuir la incidencia de rechazo y
mejorar la supervivencia del injerto, pero no han tenido influencia sobre la incidencia de recidi
la enfermedad. Se consideran factores asociados con riesgo de recidiva la presencia de un factor
circulante de permeabilidad, la terapia de inducción y la nefrectomía de los riñones propios,
de la rápida progresión a IRT de la enfermedad en menos de 3 años, la presencia de
hipercelularidad mesangial y la edad de presentación superior a 6 años. En la actualidad, con la
26
0 % de los pacientes son hipertensos y el 45% de los
años frente al 4% de los pacientes
menores de 6.5 años frente al 59% en
1 mg% condiciona una
al 89% respectivamente.
l 92% al 100% de los que han
leta o parcial frente al 33% a 58% de los que no responden a
ficadores de las proteínas de la
a al tratamiento corticoideo, mayor riesgo
o a la necesidad de tratamientos prolongados y
e confiere un riesgo añadido de morbilidad por
se observa una
ulopatías como causa de insuficiencia renal.
007, las causas estructurales representan el 51 %, las
, frente a la distribución en la década anterior
la ESF es la causa
ivo de trasplante renal pediátrico, la recidiva
incrementando el riesgo de perdida
ivos. Se observa hasta un 80% de recidiva en
r transplante. Se refiere una menor incidencia
SF con mutaciones en el gen de la podocina y otros genes. El
ido disminuir la incidencia de rechazo y
han tenido influencia sobre la incidencia de recidiva de
riesgo de recidiva la presencia de un factor
n y la nefrectomía de los riñones propios,
enos de 3 años, la presencia de
n superior a 6 años. En la actualidad, con la
plasmaféresis pre-postransplante y el incremento de la inmunosupresió
CFM, el riesgo de pérdida de injerto como consecuen
estimarse en un 50% de los casos (41
5.4 PERSISTENCIA EN LA VIDA ADULTA.
Actualmente, la mayoría de los niños con SN
adulta en remisión completa y se considera resuelta
evolución sin recaídas. Sin embargo, hasta una cuar
actividad después de los 18 años y hasta un 40% presentar alguna re
características especialmente relacionadas con pers
recaídas frecuentes y necesidad de tratamientos inm
45).
postransplante y el incremento de la inmunosupresión con altas dosis de CsA y
CFM, el riesgo de pérdida de injerto como consecuencia de la recurrencia de la enfermedad puede
estimarse en un 50% de los casos (41-43).
.4 PERSISTENCIA EN LA VIDA ADULTA.
Actualmente, la mayoría de los niños con SN corticosensible a lesiones mínimas alcanzan la edad
adulta en remisión completa y se considera resuelta su enfermedad transcurridos 7 a 10 años de
evolución sin recaídas. Sin embargo, hasta una cuarta parte de pacientes pueden persistir en
s de los 18 años y hasta un 40% presentar alguna recaída en la edad adulta. Las
características especialmente relacionadas con persistencia del SN son: comienzo precoz,
recaídas frecuentes y necesidad de tratamientos inmunosupresores asociados a corticoide
27
altas dosis de CsA y
cia de la recurrencia de la enfermedad puede
corticosensible a lesiones mínimas alcanzan la edad
su enfermedad transcurridos 7 a 10 años de
ta parte de pacientes pueden persistir en
caída en la edad adulta. Las
istencia del SN son: comienzo precoz,
unosupresores asociados a corticoides (44,
28
6. TRATAMIENTO DEL SÍNDROME NEFRÓTICO
6.1 TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
Se inicia en fase aguda y se mantiene hasta que se alcanza remisión del SN. Es indispensable
para prevenir las complicaciones, enlentecer la pérdida de función renal en SNCR, evitar las
complicaciones tromboembólicas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
� Actividad física diaria. Evitar el reposo en cama por aumentar el riesgo de trombosis y
movilizar pacientes encamados.
� Dieta normoproteica e hiposódica con restricción moderada de líquidos y evitando en lo
posible fluidos intravenosos. En caso de hiponatremia restricción de líquidos pero no de
sodio.
� Los diuréticos sólo están indicados en caso de edema incapacitante y previa corrección
de la hipovolemia, ya que favorecen la insuficiencia renal aguda y el tromboembolísmo
al agravar la hipovolemia. Utilizar furosemida o amiloride.
� Sólo utilizar perfusión de albúmina en caso de hipovolemia clínica con taquicardia e
hipotensión arterial, edemas incapacitantes o infecciones graves.
6.2 TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LAS COMPLICACIONES
� Profilaxis de osteoporosis por corticoides.
� Tratamiento de la hipertensión arterial, de elección con fármacos IECA y/o ARA II.
� Prevención y tratamiento de complicaciones tromboembólicas con medidas generales
evitando reposo, la hipovolemia y las punciones arteriales o venosas y con tratamiento
antiagregante y/o anticoagulación con heparina de bajo peso molecular en pacientes de
alto riesgo trombótico o con presencia de alteraciones bioquímicas protrombóticas.
� Despistaje de infecciones bacterianas como celulitis, peritonitis y sepsis sin indicaciones
de antibióticos profilácticos pero instaurando tratamiento precoz en su caso.
� Infecciones víricas. En pacientes no inmunes a varicela, profilaxis post-exposición con
gammaglobulina varicela-zoster hiperinmune en las primeras 96 h. Tratar con Aciclovir si
padecen la enfermedad durante el tratamiento o ha sido suspendido en menos de 1-2
meses.
� Tratamiento hipolipemiante con simvastatina o lovastatina en SNCR o SNCD con
dislipemia mantenida (LDL-colesterol > 130 mg/dl).
� Calendario vacunal: asegurar el cumplimiento del calendario vacunal general más
vacunación antivaricela, antigripal y neumococo. Pueden recibir las dosis de vacunas en
remisión bajo dosis de corticoides inferiores a 1 mg/k/día. Contraindicadas vacunas de
virus vivos (triple vírica y varicela) en las recaídas, tratamiento con inmunosupresores y
si ha sido tratado con prednisona a dosis de 2 mg/kg/d durante 14 días hasta 4 semanas
después de suspendida. Pueden ser administradas en pacientes en remisión bajo
29
prednisona en dosis inferiores a 1 mg/kg/cada dos días. Si la tasa de anticuerpos
antivaricela no es protectora, administrar una dosis de recuerdo.
6.3 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
El objetivo terapéutico en el SN debe ser disminuir el número de recaídas y aumentar los
intervalos de tiempo en que permanece el paciente en remisión sin tratamiento o con la mínima
dosis necesaria de corticoterapia. Tanto en el SNCD y SNRF por la necesidad de una terapia
prolongada con corticoides, como en el SNCR para intentar revertir la situación de riesgo
evolutivo a la insuficiencia renal, se han ido incorporando al tratamiento con corticoides,
inmunosupresores como ciclofosfamida (CFM), clorambucil (CBZ), levamisol (LEV),
azathioprina (AZA), ciclosporina (CsA), mizoribina (MZ), rituximab (RTX) y micofenolato
mofetilo (MMF). Sin encontrar un tratamiento ideal, se ha conseguido una reducción de la
mortalidad del SN idiopático pediátrico desde un 20% en años anteriores a la utilización de
corticoides al 1-3% actual.
6.3.1 TRATAMIENTO CON CORTICOIDES
Los corticoides constituyen la primera línea terapéutica común a todos los protocolos
terapéuticos, siendo la prednisona (PRD) el fármaco fundamental en la mayoría de ellos. Sin
embargo existen diferencias entre las grandes líneas de tratamiento como el Protocolo
Internacional Study of Kidney Disease ISKDC (46), Arbeitsgemeinschaft für Padiatrische
Nephrologie (47) y el Club Francés de Nefrología Pediátrica (48) en cuanto a dosis, duración y
método de administración, tanto en la 1ª manifestación como en las recaídas posteriores.
En la Revisión Cochrane de Hodson, Willis y Craig (49), de 24 estudios aleatorizados en la
primera manifestación o recaída corticosensible los resultados fueron:
� Los pacientes con SN tratados en su manifestación inicial durante 6 meses, muestran
menor número de recurrencias y menor riesgo de recaídas frecuentes, sin aumento de
efectos adversos. El riesgo de recurrencias es menor en tratamientos más largos y con
mayores dosis de PRD, pero la duración del tratamiento es más importante que la dosis
total para reducir el riesgo de recaídas.
� En el tratamiento inicial, la PRD diaria debe utilizarse 4-6 semanas seguida de
administración alterna 4-6 semanas.
� La administración cada 48 horas es más efectiva que la administración intermitente para
mantener remisión.
� La dosis única diaria es tan efectiva como la dosis múltiple, y con menor frecuencia de
efectos secundarios.
� Los efectos adversos reales o potenciales de la utilización de CsA en la primera
manifestación no superan los beneficios, ya que no se ha demostrado reducción de
recurrencias después de un año de tratamiento.
30
El tratamiento prolongado con corticoides supone riesgo de hipertensión arterial, obesidad,
cataratas, diabetes, glaucoma, osteopenia con afectación ósea predominantemente vertebral y
cabeza femoral y retraso de crecimiento.
Protocolo de tratamiento de la Asociación Española de Pediatría
Actualmente el tratamiento con corticoides se basa fundamentalmente en el protocolo
del ISKDC con PRD modificado, con una mayor duración de la terapia próxima al protocolo del
grupo francés (14 semanas para SN corticosensible, 20 semanas para corticosensibles tardíos
y corticorresistentes iniciales) y dosis total acumulada de PRD intermedia entre ISKDC y el
protocolo francés. Se recomienda inicialmente dosis de 60 mg/m2/día (máximo 80 mg/día)
durante 4-6 semanas en la 1ª manifestación (hasta 8 semanas si la respuesta es tardía ya que
se mantiene la misma dosis diaria hasta que la proteinuria permanezca negativa durante 2
semanas). En la situación de recaída se mantiene la dosis diaria hasta alcanzar una proteinuria
negativa sostenida durante 5 días consecutivos. En ambos casos se continúa con dosis a 40
mg/m2/días alternos durante 4-6 semanas y posterior reducción de la dosis de PRD hasta su
retirada en 6 semanas.
En caso de persistencia del SN después de las primeras 6 semanas de tratamiento tras
la manifestación inicial, se administran hasta 3 bolus de Metilprednisolona iv (30 mg/kg), cada
48 horas manteniendo alterna la PRD a dosis de 60 mg/m2. Si la proteinuria desaparece se
continúa con tratamiento alterno de PRD según el protocolo anterior con 40 mg/m2/días
alternos durante 4-6 semanas y posterior reducción de la dosis de PRD hasta su retirada en 6
semanas. La ausencia de remisión define la corticorresistencia (CR) y en base a las
condiciones clínicas del paciente puede iniciarse directamente el tratamiento inmunosupresor o
bien mantener durante 4-6 semanas más la PRD en dosis de 40 mg/m2/días alternos (50).
6.3.2 FARMACOS INMUNOSUPRESORES
No existe un consenso en cuanto a la elección del fármaco de segunda línea tras la
corticoterapia inicial, en el SNCD, SNCR o con riesgo de efectos secundarios de los
corticoides.
En la revisión de ensayos controlados del Registro Central Cochrane se analiza la eficacia de
inmunosupresores asociados a PRD, con placebo o sin tratamiento, utilizando diferentes dosis
y duración del tratamiento. Muestran resultados significativos en cuanto a la eficacia similar de
la CFM y CBZ, la falta de diferencias en el resultado al utilizar CFM vía oral o intravenosa, la
efectividad equivalente de la CsA frente a CFM, CBZ, MMF o LEV y su mayor eficacia frente a
corticoides, pero con el inconveniente de que no induce una remisión sostenida al ser
31
interrumpida su administración. Por el contrario la MZ y AZA no son más efectivos que la PRD
en monoterapia en el mantenimiento de las remisiones (43,51).
AGENTES ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA Y CLORAMBUCIL
Los agentes alquilantes ciclofosfamida (CFM) y clorambucil (CBZ) han constituido durante
décadas la 2ª línea de tratamiento del SN. Sin embargo la toxicidad y los efectos secundarios
constituyen la principal limitación terapéutica (52), especialmente para el uso del CBZ. El efecto
secundario más importante es la toxicidad gonadal, menos frecuente en mujeres, con mayor
riesgo en edad puberal y dependiente de la dosis y tiempo de administración, aunque el umbral
de riesgo es difícil de definir. Ningún estudio de eficacia de la CFM, utilizando la dosis
acumulativa actualmente recomendada máxima de 168 mg/Kg, incluye un examen exhaustivo
de fertilidad. El margen entre la dosis eficaz y la dosis de toxicidad gonadal es menor con CBZ
que con CFM.
Otros efectos secundarios menos frecuentes son la supresión de médula ósea principalmente
leucopenia, con menor incidencia cuando se asocia a dosis alterna de prednisona. Cistitis
hemorrágica, procesos infecciosos coincidentes con el tratamiento, neoplasias, caída transitoria
del cabello. Afectación neurológica y convulsiones sólo son observadas con CBZ.
Las distintas publicaciones y protocolos de tratamiento con agentes alquilantes en pacientes
con SNCD y SNRF realizados desde el año 1966 hasta el año 2000 son valorados por Latta en
un metaanálisis en el año 2001 (52). Señala la gran variabilidad en los protocolos, con puntos
de acuerdo como el inicio de la CFM una vez el paciente en remisión y la asociación con dosis
alterna de corticoides, pero con una valoración de la eficacia variable. La probabilidad de
mantener la remisión a los 2 y 5 años de retirada de tratamiento en SNRF es del 72% y 36%
respectivamente, frente a 40% y 24% en SNCD. En general, la probabilidad es inferior al 50% a
los 4 años.
Se consideran factores favorecedores de una respuesta positiva la edad mayor de 5.5 años, la
provocación de leucopenia durante el tratamiento y la dosis acumulativa por superficie corporal
superior a 5 g/m2 (53). Una edad inferior a 3 años predice una peor respuesta a la CFM (54).
La eficacia y la toxicidad de la CFM se ajusta a un mejor binomio beneficio-riesgo para dosis de
CFM de 2-3 mg/Kg/d durante 8-12 semanas respetando una dosis máxima acumulada de 168
mg/Kg, asociada a dosis bajas alternas de corticoides. Se debe evitar su empleo en la recaída
oligúrica para evitar cistitis hemorragica, controlar las cifras de leucocitos y rebajar o suspender
en casos de leucopenia o procesos infecciosos coincidentes.
En pacientes con SNCR se observa beneficio terapéutico con la administración oral o
intravenosa de CFM asociada a corticoterapia oral o en triple terapia con bolus iv de
metilprednisolona en tratamientos secuenciales (55-57). La administración de CFM iv se realiza
en bolus mensuales de 500-750 mg/m2 durante 6 meses. Algunos autores señalan menos
efectos secundarios por vía intravenosa y una mayor eficacia (50% de remisiones) en especial
32
en los pacientes con corticorresistencia tardía y cambio desfavorable de comportamiento a los
corticoides (58). Otros autores no obtienen resultados tan favorables y recomiendan retirar los
bolus si no se ha obtenido mejoría con el 3º bolus (59).
En un reciente artículo Mantan y col. realiza un estudio comparativo en SNCR con CFM en pulsos mensuales iv frente a la administración de pulsos de dexametasona asociados a CFM oral y suplementados en ambos casos con prednisolona en días alternos. Consideran que la terapia con CFM iv y prednisolona oral es tan efectiva como la combinación de dexametasona iv con CFM oral y prednisolona en la inducción de remisión, alcanzando porcentajes de remisión de un 78.6% y 81.8% respectivamente, aunque señalan que a largo plazo, los resultados son inferiores a los referidos con anticalcineurínicos en la literatura (60).
LEVAMISOL
En 1980 se introduce el Levamisol (LEV) en el tratamiento de pacientes con SN (61), en
administración vía oral a dosis de 2-5 mg/Kg en días alternos durante 6 meses a 1 año, sin
efectos secundarios importantes. Niaudet (62) en 1984 y la Asociación Británica de Nefrología
Pediátrica en 1991 (63), refieren una eficacia en un 50% en pacientes con SNCD pero con un
alto porcentaje de recaídas a su retirada, recomendando tratamientos prolongados (64).
En el metaanálisis publicado por Durkan (43) en 2001, se concluye que la CFM, CBZ, CsA y LEV son más eficaces que la PRD sóla en disminuir el nº de recaídas, pero la CsA y LEV no mantienen el efecto una vez retirado el fármaco.
Más recientemente entre los años 2002-2008, algunos grupos siguen considerando el LEV en el SNCD y SNRF, como fármaco de primera elección tras el tratamiento corticoideo y previo al tratamiento con CFM, señalando poder ahorrador de corticoides y mayor eficacia en pacientes con mayor edad, con pautas de administración más prolongadas (65-67). La literatura sobre el tratamiento de SNCR es escasa, limitada a casos aislados y muestra poca eficacia.
La revisión de la bibliografía no alcanza un buen nivel de evidencia que permita establecer conclusiones sobre la eficacia del fármaco. La mayoría son series con pequeño número de casos, con importantes limitaciones metodológicas y pocos trabajos son ensayos controlados. Todo ello condiciona escasa utilización del fármaco y en la actualidad se ha limitado su producción, siendo difícil la obtención del producto en algunos países y ha sido retirado en otros (68). En nuestro país sólo se importa previa solicitud como medicamento extranjero.
VINCRISTINA, AZATHIOPRINA Y MIZORIBINA
Su utilización ha sido muy limitada, con muy escasas referencias en la literatura y con
resultados variables sin repercusión en la literatura científica. El uso de la mizoribina
mayoritariamente en Japón se limita en su mayoría a estudios con un pequeño número de
pacientes.
33
CICLOSPORINA (CsA)
La utilización de CsA en el SN se inicia a partir de 1985. La eficacia demostrada en la supervivencia de los trasplantes de órganos sólidos y médula ósea, su especificidad inmunosupresora en el bloqueo de los linfocitos T y la reducción de los requerimientos de corticoides, justificó su utilización y actualmente constituye un tratamiento habitual en pacientes con SNCD y en los SNCR como terapia de rescate.
En su efecto antiproteinúrico se implican tres mecanismos. 1) Inmunológico a través de la
inhibición de linfocitos T, linfocitos B y del factor circulante. 2) Hemodinámico al disminuir el
flujo plasmático renal por vasoconstricción de la arteriola glomerular aferente y 3) Estructural a
través de la interacción con la sinaptopodina, proteína implicada en la estabilidad del
citoesqueleto de actina del podocito. Cuando la sinaptopodina es fosforilada se une a una
proteina llamada 14-3-3 que la protege de la degradación. La calcineurina defosforila la
sinaptopodina, se degrada y desestabiliza el citoesqueleto de actina. La CsA bloquea la
calcineurina por lo que aumentaría la sinaptopodina resistente a degradación en los podocitos,
hecho que se relaciona con su efecto terapéutico (69).
La vía de degradación más importante es el citocromo P450 del sistema microsomial hepático,
lo que explica las importantes interacciones farmacológicas que presenta. Los efectos
secundarios más importantes de la CsA son la nefrotoxicidad y la hipertensión arterial. Otros
menos frecuentes son síndrome hemolítico-urémico, hiperuricemia, hipomagnesemia y acidosis
metabólica. Entre los efectos extrarrenales destacan hirsutismo, hiperplasia gingival, síndrome
linfoproliferativo y riesgo de malignopatías.
En los diferentes estudios publicados sobre SNCD, la CsA consigue mantener la remisión, con retirada o reducción de la dosis de corticoides en el 60 a 80 % de los pacientes. En la década de los 90 se establece su mayor eficacia frente a la monoterapia con PRD y el resultado similar al CBZ y CFM pero con una consideración común a todos los estudios: el fenómeno de ciclosporin-dependencia. El cual es menos frecuente en las pautas de mayor duración y retirada más prolongada y gradual, pero a costa de incrementar el riesgo de nefrotoxicidad. Es eficaz en el control del SN y su eficacia es mayor con dosis de CsA ajustadas por niveles respecto a dosis fijas (70).
Algunos autores plantean la CsA como fármaco de primera línea asociada a PRD en la manifestación inicial del SN a LM, para reducir la probabilidad de las recaídas posteriores. Sin embargo el beneficio no supera el riesgo ya que no se demuestra reducción de recaídas a partir del primer año de evolución (71).
La utilización de la CsA en el tratamiento del SNCR y SNCD con lesión histológica de ESF es más controvertida debido a la repercusión negativa que la nefrotoxicidad por CsA, sumada a la lesión histológica, puede tener sobre la evolución a la insuficiencia renal crónica (72). En los SNCR y ESF, consigue porcentajes variables de remisión total o parcial entre un 20-50-70 %, aunque con una ciclosporin-dependencia en el 40-70% de los pacientes pero con el mantenimiento de una mejor función renal a largo plazo (73), rescate importante al mejorar la evolución de pacientes con elevado riesgo de insuficiencia renal (74). Un estudio retrospectivo multicéntrico del año 2009, en SNCR tratados con CsA asociada o no a MMF en más de la mitad de casos, refiere una evolución a largo plazo con una supervivencia renal del 53% a los 15 años con un 25% de pacientes trasplantados (75).
34
En el protocolo de la Asociación Española de Pediatría, la CsA constituye el tercer fármaco
inmunosupresor después de la CFM y MMF en el SNCD y el segundo después de la CFM en el
SNCR. Sin embargo sigue siendo motivo de debate si debe ser una primera línea de actuación
antes que la CFM en los pacientes con SNCR. Los porcentajes de remisión conseguidos con
ambos fármacos son similares (50 a 60%), pero no existen estudios comparativos entre ambos
a largo plazo que demuestren claramente la superioridad de uno sobre otro (76). Un reciente
estudio del Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie concluye que CsA es superior a
CFM, especialmente en conseguir remisiones parciales. Por otra parte consideran que dosis
altas de CsA son útiles en pacientes que no responden a las dosis habituales, incluso en los
que no respondieron a la CFM (77).
Un ensayo multicéntrico prospectivo del Japanese Study Group of Renal Disease publicado en
2009, realizado en pacientes con SNCR, muestra un porcentaje de remisión superior al 80%
con escasa incidencia de nefrotoxicidad utilizando CsA asociada a prednisolona o bolus iv de
metilprednisolona en ESF (78)
De la experiencia acumulada en los distintos estudios, en la actualidad, en el tratamiento del SN con CsA, se observan puntos de acuerdo en su utilización, admitidos de forma consensuada y algunas limitaciones en su uso (79,80):
� Indicaciones. Se recomienda en pacientes con SNCD con efectos indeseables por los
corticoides, en pacientes cuya corticodependencia persiste después de tratamientos
con agentes citotóxicos como la CFM y en pacientes SNCR sin respuesta a los
citotóxicos.
� Se considera más eficaz en SNCD que en SNCR.
� Los factores relacionados con pobre respuesta a la CsA son la resistencia corticoidea
previa, las lesiones diferentes a los mínimos cambios y el tiempo prolongado desde el
inicio de enfermedad del SN al inicio de tratamiento con CsA, independiente de la edad
al debut de la enfermedad (81).
� Inicio de tratamiento. La CsA se inicia, salvo en SNCR, cuando se ha negativizado la
proteinuria con corticoides.
� Dosis y niveles. La dosis inicial es 100 mg/m2/día (4 mg/k/d) que se incrementa hasta
150 mg/m2/día para alcanzar el objetivo terapéutico: administrar una dosis necesaria
para conseguir remisión completa o al menos parcial, manteniendo un filtrado
glomerular normal y estable, ajustada para niveles valle de CsA (C0) entre 80-120 ng/ml.
La administración se hará en dos tomas vía oral separadas de 12 horas.
� Asociación de prednisona. En casos de SNCR se debe asociar una dosis de PRD
administrada de forma alterna al menos en los primeros 6 meses para reducirla
gradualmente durante los 6 meses posteriores.
� Duración de la terapia. Depende de la respuesta conseguida y del mantenimiento de
una función renal normal. Debe ser prolongada en casos de SNCR o de SNCD de difícil
control en los que se alcanza remisión de la proteinuria, estableciendo una pauta de 1 a
35
2 años y posteriormente disminución de la dosis de forma gradual, siempre que no
existan signos de toxicidad renal.
� Fallo de tratamiento. En pacientes con SNCR la CsA debe administrarse al menos
durante 6 meses antes de considerar fallo de tratamiento por no respuesta, que se
define como una disminución menor del 50% de la proteinuria previa al tratamiento. En
este caso se plantea la retirada de CsA y la indicación de otros tratamientos
alternativos.
� La dependencia del fármaco. Un porcentaje de SNCD entre el 50 a 60% presentan
recaídas al retirar el tratamiento. Los ciclos cortos de tratamiento suponen un mayor
riesgo de ciclosporín-dependencia, por lo que la necesidad de tratamientos prolongados
favorece el riesgo de nefrotoxicidad inducida por la CsA.
� La reagudización del SNCR en los pacientes que responden a CsA a la retirada del
tratamiento, y la posible resistencia a la reintroducción posterior de la misma.
Recientemente se han descrito incluso recurrencias en pacientes trasplantados con ESF
asociada a mutación del gen NPHS2, a los 10 años después de trasplante, al sustituir la
CsA por Sirolimus (32).
� La necesidad de la realización de biopsia renal se debe contemplar en tratamientos de
duración superior a 24 meses o en casos en que se observe un ascenso de la
creatinina, para detectar los signos de toxicidad renal y diferenciar de los propios de la
progresión de la lesión histológica.
Nefrotoxicidad de la CsA.
Es el efecto secundario más limitante de su utilización. La CsA provoca cambios
funcionales reversibles a dosis terapéuticas y estructurales permanentes a dosis altas: 1)
Disfunción tubular proximal con incremento de la reabsorción tubular, responsable de
hiperuricemia, aumento de fósforo plasmático y Beta2 microglobulina plasmática. 2) Disfunción
del túbulo distal con hipomagnesemia y disminución de la secreción urinaria de potasio e
hidrogeniones en el túbulo colector con acidosis metabólica hiperpotasémica. 3) Disfunción
vascular con HTA y descenso del filtrado glomerular por vasoconstricción preglomerular.
Lesiones estructurales de microangiopatía y la atrofia tubular-fibrosis intersticial, por isquemia
secundaria al efecto citotóxico sobre las células endoteliales y fenómenos trombóticos.
La nefrotoxicidad puede ser aguda por intensa vasoconstricción, reversible al suspender el
fármaco y crónica con cambios histológicos de fibrosis tubulointersticial, atrofia tubular e
hialinosis arteriolar.
Estos cambios histológicos no son obligatoriamente relacionados con la dosis ni tampoco con
la duración del tratamiento. De esta forma la interpretación de los estudios dirigidos a aclarar el
impacto de la terapia con CsA sobre la función renal, especialmente a largo plazo y su
importancia clínica, esta sujeta a controversias por los diferentes autores. Las diferentes dosis
y duraciones de los protocolos, los distintos momentos de las biopsias realizadas, la no
36
realización de biopsias en todos los casos y la falta de estudios a largo plazo no permite
determinar claramente los riesgos de toxicidad. Kranz B y col., en un estudio sobre niños con
SNCD tratados con CsA durante un tiempo medio de 5.4 años, encuentra un descenso de
filtrado glomerular al final de seguimiento de un 10%, pero todos en niveles normales. No
observan lesiones histológicas en las biopsias realizadas (82). Hamamira (83) muestra que la
arteriolopatía puede resolverse después de 6-19 meses de retirado el fármaco, mientras que no
sucede así con la fibrosis intersticial y la atrofia tubular.
Sin embargo existe acuerdo en que los factores relacionados con la toxicidad renal son el
tiempo de duración de la terapia, la edad del paciente, las lesiones diferentes de cambios
mínimos y el mantenimiento de la proteinuria durante la resistencia al tratamiento con CsA. La
utilización de CsA durante un tiempo superior a 24-36 meses, pacientes menores de 5 años y
un tiempo de mantenimiento de la proteinuria durante el tratamiento con CsA superior a 30 días
tienen un alto riesgo de toxicidad renal por lo que en estas circunstancias debe plantearse el
tratamiento con otras alternativas terapéuticas (84).
Las medidas que se relacionan con bajo riesgo de toxicidad renal son la utilización de dosis progresivamente reducidas para conseguir niveles bajos pero eficaces y con un mantenimiento prolongado, la administración en una toma única diaria de 2 mg/kg/día (85) y la utilización conjunta de otros fármacos para reducir las dosis como el ketoconazol (86).
Es necesario el control estricto de niveles para regular las dosis administradas y el despistaje de nefrotoxicidad en casos de tratamientos prolongados superiores a 2 años (87).
TACROLIMUS (TAC)
En 1985 un agente inmunosupresor inicialmente llamado FK 506 y conocido actualmente como
Tacrolimus (TAC), muestra su beneficio en trasplante hepático y renal, con menor incidencia de
efectos secundarios y mejor tolerancia que la CsA. Su efecto inmunosupresor similar a la CsA
se basa en la inhibición de la actividad fosfatasa de la calcineurina, de la interleuquina 2 (IL-2)
bloqueando la proliferación y funcionamiento de los linfocitos T.
La nefrotoxicidad es similar a la CsA. Induce más efectos neurotóxicos y alteración del
metabolismo de la glucosa con diabetes que la CsA. También se ha descrito síndrome
hemolítico urémico en relación a tratamiento con TAC en pacientes trasplantados. Los
procesos infecciosos por gérmenes oportunistas y virus se producen de igual forma que con
CsA. Por otra parte, produce menor hirsutismo, hiperplasia gingival, hiperlipidemia y
dependencia de la función hepática que CsA.
Entre los años 1990 y 1993, McCauley por el Departamento de Medicina y Cirugía de la
Universidad de Pittsburg introduce el fármaco en el tratamiento de las enfermedades
glomerulares, en pacientes con SN primario y SN de aparición post-trasplante sin respuesta a
terapia inmunosupresora previa. Sugieren un efecto beneficioso tanto en el control de la
enfermedad como en la posibilidad de ahorro de corticoides pero al ser un grupo heterogéneo
37
en cuanto a patología glomerular, es difícil establecer conclusiones. En los siguientes 10 años,
se publican casos de SNCD y SNCR tanto en niños como adultos, LM o ESF, con escasa
respuesta previa a inmunosupresores incluyendo CsA, donde TAC se muestra como eficaz
alternativa en estas formas de SN de difícil control y puede conseguir una favorable respuesta
en forma de remisión total o parcial (88,89). Se debate si la conversión de CsA a TAC supone
beneficio en el control del SNCD o tiene mayores efectos secundarios como diabetes mellitus y
síndrome hemolítico urémico (90-94).
Actualmente no existen evidencias suficientes sobre la superioridad de TAC o CSA en el
tratamiento del SN, aunque los estudios más recientes, muestran buenos resultados en los
SNCR, incluso mejores que con CsA en cuanto a porcentajes de remisión, especialmente
parciales, aunque con un 50% de recaídas en los que responden (95-97). Choudhry y col.
publican un estudio comparativo de la eficacia de CsA frente a Tacrólimus en 41 niños con
SNCR, 21 tratados con Tacrólimus y 20 con CsA durante 1 año, asociado a PRD alterna y
enalapril. Observan una similar eficacia en conseguir la remisión completa a los 6 y 12 meses
de tratamiento, aunque la proporción de pacientes con recaídas posteriores y nefrotoxicidad es
mayor en el grupo tratado con CsA respecto a Tacrólimus (98)
MICOFENOLATO MOFETILO
El Micofenolato Mofetilo (MMF) se introduce por Brigss WA y col. en el tratamiento de las glomerulopatías a final de la década de los 90 a partir de la experiencia en trasplante renal y en el niño en 1999 para el tratamiento del SNCD y SNRF (99). El MMF es un profármaco, el ester 2-morfolino-etil-micofenolato, derivado semisintético del principio activo ácido micofenólico (MPA), que es un potente inhibidor selectivo de la síntesis de purinas, no competitivo y reversible del enzima inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), el cual tiene un papel fundamental en la síntesis de novo de los guanosin nucleótidos, necesarios en la proliferación de los linfocitos T y B. Tiene una importante ventaja sobre AZA y CFM por la selectividad de la mielosupresión, la ausencia de toxicidad gonadal y sobre anticalcineurínicos por la ausencia de la nefrotoxicidad. Actualmente forma parte del protocolo de tratamiento del SN idiopático de la Asociación Española de Pediatría tanto corticodependiente como corticorresistente (50).
El MMF es un profármaco de rápida y completa absorción vía oral y metabolización dando lugar al metabolito activo MPA. El cual está prácticamente en su totalidad (99.9%) en el compartimento plasmático con un grado de unión a las proteínas del plasma de un 97% y un 3% de fracción libre farmacológicamente activa. La concentración es dependiente de la dosis del fármaco, de las proteínas plasmáticas, de la función renal, de la variabilidad individual en su farmacocinética y de las interacciones medicamentosas, especialmente importante el TAC y CsA a los que frecuentemente se asocia. Todo justifica la necesidad de la monitorización de niveles para conseguir una mayor eficacia terapéutica con menos efectos indeseables (100).
Las limitaciones metodológicas de la mayoría de estudios realizados hace que sus
conclusiones tengan un bajo nivel de evidencia y tampoco demuestran una mayor eficacia que
la CsA, sin embargo por su seguridad y menores efectos indeseables el MMF está
desplazando a la CsA, en especial en SNCD y SNRF.
38
� MMF EN ADULTOS CON GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS.
Hay pocas referencias sobre la utilización del MMF en glomerulopatías primarias del adulto y
los resutados son poco alentadores en especial en ESF. Se observan pocos casos de remisión
completa aunque sí reducción de la proteinuria pero con una tasa de recidivas de un 50%. La
forma membranosa es mayoritaria en las distintas series publicadas (101-103), con resultados
variables, aunque con un efecto ahorrador de corticoides. Igualmente se ha observado remisión
parcial en pacientes con SN primario, si bien son grupos pequeños.
Más recientemente, Ballarin y col refieren la eficacia del MMF en pacientes con GN
membranosa idiopática y Segarra y col. en un estudio multicéntrico con glomerulonefritis de
distintas lesiónes anatomopatológicas, resistentes a otros tratamientos. Las respuestas son
variables, la mitad de los casos no responden y observan una dependencia del fármaco entre
los respondedores (104,105).
� MMF EN NIÑOS CON SN IDIOPATICO CORTICODEPENDIENTE
La mayoría de los niños tratados con MMF son SNCD con LM, mesangial o ESF, con
dependencia persistente tras tratamientos prolongados con otros inmunosupresores o con
efectos tóxicos de los mismos. Por tanto MMF se administra en SN de larga evolución, pobre
respuesta al tratamiento y después de 1 o 2 inmunosupresores previos, lo que supone un
sesgo negativo a la comparación e su eficacia respecto a otros fármacos
La MMF administrado en SNCD y SNRF después de una 1ª línea de tratamiento con CFM o
LEV, mantiene en remisión un 75% de los pacientes durante su administración y tiene un
efecto ahorrador de corticoides. Sin embargo un 50% recaen en los primeros 6 meses tras ser
retirado y la mayor parte continúan corticodependientes. Las recaídas son más tempranas
cuanto menor es el tiempo de administración, por lo que se recomienda un tiempo mínimo de
12 meses de tratamiento (106-109).
Cuando se administra en SNCD y SNFR pero después de un ciclo de CFM y una 2ª línea de
tratamiento con CsA, el MMF consigue reducir el nº de recaídas y esta reducción es mayor que
en los pacientes que no habían recibido previamente CsA (110). Incluso se recupera la función
renal en los que presentaban nefrotoxicidad por la CsA (111), lo que apoyaría la utilización de
MMF como 3ª línea de tratamiento en SNCD y SNRF con tratamientos prolongados de CsA y
corticoides y efectos indeseables de la terapia (112,113).
39
Por tanto el MMF es al menos tan eficaz como CsA en el SNCD y SNRF, con un gran efecto ahorrador de corticoides. En algunos casos eficaz en monoterapia. Sin embargo al igual que con la CsA, la retirada de tratamiento condiciona un comportamiento de dependencia en casi un 50%, aunque con la diferencia favorable de tener menos efectos secundarios especialmente nefrotoxicidad (114). Otros autores, no observan diferencias significativas entre MMF y CsA en la prevención de recaídas ni en el ahorro de corticoides aunque sí menos efectos secundarios con MMF (115).
Las dosis administradas de MMF son similares a las utilizadas en trasplante de órganos de 600
mg/m2/12 horas, si bien para alcanzar un óptimo riesgo-beneficio se puede intentar reducir la
dosis entre 400-600 mg/m2/12horas manteniendo niveles superiores a 2 mcg/ml, lo que
consigue similar eficacia en algunos pacientes.
La monitorización de niveles de MPA es útil para realizar el ajuste de la dosis eficaz, sobre todo
en los pacientes que no muestran la respuesta esperada o existen dudas del cumplimiento,
evitando la infradosificación, mejorando la eficacia y disminuyendo los efectos tóxicos
(286,290). La probabilidad de remisión mantenida sin recaídas durante los 3 y 6 primeros
meses de tratamiento es de un 75 y 50%. Es menor en pacientes cuyos niveles medios de
MPA son inferiores a 2.5 mcg/ml (50 y 30%). La mayor parte de recaídas ocurren coincidiendo
con niveles valle de MPA < 2 mcg/ml, por lo que niveles inferiores a 2.5 mcg/ml se asocian con
mayor riesgo de recaída (112, 114).
� MMF EN SN CORTICORRESISTENTE
La experiencia en pacientes con SNCR es menor y en ocasiones son casos englobados en grupos mayoritariamente de SNCD y SNRF lo que dificulta establecer su eficacia.
Recientemente se publica una serie de 24 pacientes con SNCR en niños menores de 2 años,
sin respuesta a corticoides, con resistencia inicial en 8 y tardía en 16 casos. Reciben MMF
asociado a dosis decreciente de PRD, y obtienen remisión completa en 15 (62%), parcial en 6
(25%) y sin respuesta en 3 casos (13%). La dosis inicial de MMF de 25-30 mg/kg/d, se reduce
a los 6 meses al 50% y posteriormente se retira a los 12 meses. De los 15 casos con remisión
completa, 4 sufren recaída entre el 4º y 9º mes después de la suspensión del tratamiento, 9
siguen en remisión por tiempo superior a 10 meses al cierre del estudio y en 2 casos se pierde
el control. Ninguno de los pacientes con remisión parcial alcanzan remisión completa a pesar
de continuar el tratamiento durante 6 y 12 meses más (116).
En otro estudio se utiliza MMF en 52 pacientes con SNCR, que no respondieron a la CFM y 34
casos de ellos tampoco a CsA. Observan beneficio en 31 casos (59%) con remisión completa
en 12 y parcial en 19. Sin diferencias estadísticamente significativas dependiendo de la
utilización o no de CsA previamente. Las principales limitaciones del estudio son que no se han
realizado niveles de MPA para un mejor control, ni estudio genético (117).
40
RITUXIMAB.
La introducción del rituximab (RTX) en el tratamiento del SN surge de la necesidad de evitar la toxicidad de los tratamientos previos, especialmente corticoides y anticalcineurínicos, en pacientes con SN de difícil control y larga evolución. Se fundamenta en que, en la patogenia del SN, especialmente con histología de LM, cada vez se muestran más evidencias de la participación de las células B y/o un factor circulante que podría ser una inmunoglobulina. El RTX es un anticuerpo monoclonal con especificidad contra el antígeno CD20 de la superficie celular de los linfocitos B, aunque algunas células T también expresan CD20, por lo que su acción se ejerce sobre ambas (118, 119).
El rituximab ha mostrado ser eficaz en linfomas de células B, púrpura trombocitopénica inmune, anemia hemolítica autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad linfoproliferativa post-trasplante con SN y rechazo agudo en trasplante de órganos. En el SN se utiliza como terapia de rescate en pacientes complicados, tanto en SNCD con fallo o toxicidad de otros inmunosupresores como en SN secundario a GN Membranosa, LM, ESF y en pacientes con recidiva postrasplante de ESF (120).
La respuesta a RTX consiste en la depleción de células B (CD19+ y CD20+) y remisión de la proteinuria durante un periodo de tiempo variable. La reaparición de la proteinuria coincide o es precedida en muchas ocasiones con la reaparición de células B, especialmente CD19+.
El grupo de Remuzzi y Rugenenti publican los primeros pacientes con GN Membranosa
tratados con RTX. Utilizan 4 dosis iv de 375 mg/m2 con intervalos semanales. Observan un
descenso de proteinuria, incremento de albúmina, mejoría del edema y de la
hipercolesterolemia, efectos ligados a la deplección de las células CD20+ circulantes (121).
Posteriormente se comunican experiencias aisladas en casos de recurrencia de SN post-
trasplante tanto GN membranosa como ESF.
Las primeras publicaciones en pacientes pediátricos, con SNCD con ESF y toxicidad a la CsA o
SN por recidiva de enfermedad basal post-trasplante, vienen condicionadas por la coincidencia
de púrpura trombocitopénica idiopática y enfermedad linfoproliferativa post-trasplante renal que
justifica su uso. Además de su efecto beneficioso en estas enfermedades, se observa la
remisión del SN (122-125).
Posteriormente, se comunican casos aislados con resultados favorables en pacientes con
SNCD tanto niños como adultos, con diferentes lesiones histológicas, múltiples recaídas y
necesidad de terapia inmunosupresora prolongada. En general se administran 4 dosis de 375
mg/m2 con intervalos semanales, asociadas con corticoterapia. Se observa supresión de
CD19+ que coincide con la remisión de la proteinuria y la recuperación de CD19+ a los 6-9
meses marca la aparición de nuevas recaídas (126).
El primer estudio multicéntrico con RTX en niños con SN se publica en 2008 por la Sociedad
Francesa de Nefrología pediátrica. Son 20 niños con SNCD y 2 SNCR sensibles a CsA. Los
pacientes habían recibido previamente tratamiento con ciclofosfamida o clorambucil,
anticalcineurínicos y MMF. Todos los pacientes en el momento de iniciar tratamiento con RTX
estaban recibiendo entre uno y tres fármacos inmunosupresores. Se administran entre 2 y 4
41
dosis iv de 375 mg/m2 con intervalos semanales consiguiendo total depleción de células CD19+
que se mantiene durante un tiempo medio de 6 meses (2-11 meses). En 19 pacientes se
consigue remisión con la retirada de al menos 1 inmunosupresor utilizado previamente,
retirando totalmente los inmunosupresores en 5 pacientes y manteniendo tratamiento sólo con
corticoides en 10 pacientes. No se observan recaídas durante el período de depleción de
CD19+, las recaídas se presentan con recuentos de CD19+ entre un 3% y 7%. En 12 pacientes
se realiza una segunda infusión, cuando el recuento de CD19+ es > 1%, estando 9 de ellos en
remisión y 3 en recaída. No se obtuvo ninguna respuesta en 3 de los 7 pacientes proteinúricos
al inicio de la 1ª infusión, a pesar de recibir 4 dosis y deplecionar totalmente los CD19+.
Observan escasos efectos secundarios, un caso de neumonía por Pneumocistis carinii (127).
El 2º estudio multicéntrico publicado por el Departamento de Nefrología Pediátrica del Great
Ormond Street Hospital de Londres se realiza sobre un total de 70 pacientes reclutados de 25
centros: 28 SNCD, 27 SNCR y 15 SN recurrentes post-trasplante. Presentan una buena
respuesta con remisión completa o parcial en el 82%, 44% y 60% respectivamente. Destaca la
respuesta de los pacientes corticorresistentes, siendo controvertida la eficacia atribuible al RTX
en el SN post-trasplante por la acción concomitante de otros tratamientos. En 13 de los 23
casos de SNCD que remiten se produce recaída en un tiempo medio de 6 meses (1-16 meses),
mientras que de los 11 SNCR que remiten, 9 casos recaen en un tiempo medio de 5 meses (1-
16 meses). El protocolo de tratamiento en la mayoría de casos supone 4 dosis de 375 mg/m2
con intervalos semanales o 2 dosis de 750 m/m2 con intervalo quincenal. El 27% presentan
efectos secundarios adversos en especial de forma aguda tras la infusión, 3 procesos
infecciosos graves y reacciones tardías atribuibles al RTX en pacientes con mayores dosis de
tratamiento. En la mayoría de casos se produce una depleción de células CD19+ con recuentos
inferiores al 1% y las recaídas coinciden con su recuperación pero sin poder establecer ningún
punto de corte (128).
La experiencia sobre RTX en el SN idiopático, tanto CD como CR y en la recurrencia de ESF
en trasplante renal es limitada por el escaso número de pacientes en las series publicadas.
Los resultados obtenidos en pacientes con SN rebelde a otros tratamientos son buenos pero
posiblemente exista un sesgo por la publicación de los efectos positivos de su utilización,
siendo más restrictivos en cuanto a las experiencias negativas (129). Se necesitan más
estudios para establecer las indicaciones específicas en patología renal, la dosis, frecuencia y
duración de tratamiento.
En pacientes con SN, las dosis eficaces parecen ser inferiores a las administradas en el
tratamiento de linfomas B, y se han observado remisiones prolongadas tras una sola dosis
más allá del tiempo de supresión de células CD20+ (más de 9 meses) que no se explican sólo
por el efecto hematológico de RTX. El nº de dosis utilizadas no ha sido uniforme. En general se
administran de 2 a 4 dosis 375 mg/m2 con frecuencia semanal, pero con amplia variabilidad,
desde 1 dosis con respuesta favorable hasta 6 dosis (130).
42
Después del tratamiento con RTX, el periodo libre de proteinuria parece ser más prolongado
cuando se utilizan otros inmunosupresores después del RTX (corticoides, micofenolato y
anticalcineurínicos). Sharma y col. recomiendan tratar con MMF después del RTX a dosis de
900 mg/m2/día y niveles entre 3-5 mcg/ml para mantener la remisión alcanzada a pesar de la
recuperación de la población de CD19+ (131).
De la misma forma, el tratamiento con CsA se asocia con el mantenimiento de la remisión a
largo plazo, a pesar de la recuperación de las células CD19+ después del RTX. También se
recomienda mantener las dosis previas de corticoide durante las 4 semanas posteriores a la
infusión de RTX, independiente de que se haya producido la depleción de los CD19 (132).
Se han descrito efectos secundarios infrecuentes pero muy importantes como son la fibrosis
pulmonar (133) y la leucoencefalopatia multifocal progresiva (134). La mayor incidencia de
infecciones víricas en pacientes tratados con rituximab y especialmente la leucoencefalopatía
multifocal progresiva (LMP) hace que deban ser cuidadosamente evaluadas las indicaciones de
tratamiento. En una publicación reciente se recopilan 57 casos de LMP después de terapia con
RTX en pacientes HIV negativos, 52 con enfermedades hematológicas y 5 con enfermedades
autoinmunes. No se ha comunicado hasta el momento ningún caso de LMP en pacientes con
SN tratados con RTX. Aunque es difícil actualmente concretar el riesgo relacionado con la
terapia de rituximab, hay que considerar que, mientras en la década anterior se relacionaba
con enfermedad de Hodgkin en pacientes HIV positivos, actualmente la utilización de
medicaciones inmunosupresoras, trasplantes de médula osea y el mismo rituximab pueden
estar favoreciendo la aparición de LMP en pacientes HIV negativos (134).
Aun considerando bajo el riesgo de desarrollar LMP por la administración de RTX, la
posibilidad de una enfermedad de gran mortalidad y graves secuelas como efecto adverso,
obliga a indicar su uso de forma muy prudente, sólo en pacientes con enfermedades que no
pueden ser controladas con otras medicaciones inmunosupresoras, de las que en la actualidad
existe una larga experiencia, y conocemos mejor sus efectos secundarios que se pueden
minimizar en algunos casos.
43
6.3.3 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN EL SÍNDROME NEFRÓTICO
Las evidencias actuales de la eficacia, seguridad y riesgo de los fármacos inmunosupresores,
permiten establecer las siguientes recomendaciones:
TRATAMIENTO DEL SN CORTICODEPENDIENTE
La primera fase de tratamiento se basa en corticoides en monoterapia, con el objetivo de mantener
al paciente con la menor dosis posible de PRD en días alternos. La dosis inicial es de 0.5 a 1
mg/kg/dosis cada 48 horas, según la dosis de dependencia mostrada. Se puede prolongar durante
1-2 años si no presenta recaídas ni efectos indeseables. La aparición de efectos secundarios o la
falta de control aceptable de la enfermedad indican la necesidad de tratamiento alternativo con la
administración de inmunosupresores.
El fármaco de elección inicial es la Ciclofosfamida administrada una vez conseguida la remisión
de la proteinuria con esteroides. Se administra en una sola dosis oral de 2-3 mg/kg, durante 8
semanas, sin superar los 168 mg/kg de dosis total acumulativa y puede ser asociada a
Prednisona en días alternos.
El fármaco de 2ª línea es Micofenolato Mofetil a la dosis de 600 mg/m2 dos veces al día. La dosis
inicial se ajusta en relación con los niveles y la eficacia terapéutica, tendiendo en lo posible a un
descenso progresivo de la misma hasta 400 mg/m2/12horas.
La alternativa si el MMF no es eficaz o persiste la corticodependencia al suspenderlo, es la
Ciclosporina. Se administra a dosis de 5-6 mg/Kg/día (150-200 mg/m2/día) repartida en 2 tomas
para mantener niveles plasmáticos entre 75 -150 ng/ml.
Tanto si el tratamiento está basado en MMF como en CsA, se debe intentar un régimen de
monoterapia, retirando los corticoides al 2º-3º mes, aunque algunos pacientes precisan asociar
dosis bajas de prednisona. Si se produce una recaída durante el tratamiento con MMF o CsA se
administrará PRD según la pauta de tratamiento general de recaída y es recomendable determinar
los niveles de los fármacos para evaluar la eficacia del fármaco, el cumplimiento de la medicación
y/o ajustar la dosis. Ambos fármacos son eficaces en el mantenimiento de la remisión durante su
administración, pero tienen el inconveniente de presentar un alto índice de dependencia (50-60%)
tras la suspensión. No obstante, la persistencia de la dependencia de esteroides posterior al
tratamiento con estos fármacos debe ser valorada cuidadosamente ya que puede haberse
alcanzado una disminución del umbral de la dosis de corticodependencia previa.
No existe acuerdo entre los distintos autores en la duración del ciclo de tratamiento con ambos
fármacos. Recomendamos un tratamiento de 12 meses con retirada lenta y progresiva en 3 a 6
meses, siempre que no existan efectos secundarios significativos.
Antes de la indicación de CsA, debe ser evaluada cuidadosamente la eficacia obtenida con el
MMF, ya que, en caso de haberse mantenido la remisión durante el tratamiento, a pesar de que
posteriormente siga mostrándose CD, puede ser más aconsejable prolongar el tratamiento con
MMF, con una mínima dosis eficaz, que iniciar la administración de CsA por la mayor toxicidad de
esta medicación. Algunos pacientes precisan la utilización conjunta de MMF y CsA, a dosis
44
mínima eficaz de ambos para mantener remisión y minimizar los efectos secundarios de ambos
fármacos.
El Rituximab se utiliza como rescate de pacientes con alto grado de dependencia. La indicación
debe ser individualizada en pacientes con alto grado de dependencia a corticoides e
inmunosupresores (MMF y/o CsA) y con severos efectos secundarios de los mismos.
Recomendamos 2 dosis de 375 mg/m2 i.v. administrada con una periodicidad semanal
admitiendo que no existe en el momento actual un consenso ni en las indicaciones, dosis o
frecuencia de administración. Se deben realizar controles de poblaciones linfocitarias.
La experiencia del Levamisol que parece permitir disminuir la dosis de esteroides, en nuestro país
es limitada al no estar disponible en el mercado español.
TRATAMIENTO DEL SN CORTICORRESISTENTE
Al diagnóstico de SNCR, antes de plantear el tratamiento, se debe realizar biopsia renal,
cariotipo y estudio genético del gen de la podocina (gen NPHS2) y gen WT1 en las niñas y en
varones con anomalías genitales. Excepto en los SN con mutaciones genéticas donde la
inmunosupresión, en general no es eficaz, el mal pronóstico de los niños con SNCR con o sin
ESF dejados a su evolución espontánea justifica la utilización de terapias más intensivas.
La terapia inicial se basa en dos líneas de actuación: pulsos de metilprednisolona o ciclofosfamida
(50). No existen estudios comparativos entre ambas por lo que ninguna evidencia permite
establecer la superioridad de una frente a otra.
A) Pulsos de metilprednisolona, basado en el protocolo de Mendoza y Tune (55,56). El
tratamiento consiste en la administración de 30 mg/kg en perfusión endovenosa durante 2-4 horas,
a intervalos decrecientes: 6 dosis en días alternos, 1 dosis semanal durante 8 semanas, 1 dosis
cada 2 semanas durante 2 meses, 1 dosis mensual durante 8 meses y 1 dosis cada 2 meses
durante 6 meses. Se asocia a prednisona oral, 2 mg/Kg en días alternos. Si no hay una respuesta
favorable a las 4 semanas de tratamiento o si tras mejoría se agrava el SN al aumentar el intervalo
de administración de los pulsos, se añade CFM a dosis de 2-3 mg/Kg/día durante 8 semanas
manteniendo los pulsos semanales y se valora la administración previa de otros 6 pulsos alternos
según la gravedad de la situación (57). Si después de 4-6 meses no se ha conseguido remisión
total o parcial se suspende el protocolo.
B) La alternativa a este tratamiento es la Ciclofosfamida administrada vía oral a dosis de 2-3
mg/Kg/d durante 12 semanas con dosis bajas de PRD alterna (0,5 mg/kg/48h).
Si no se obtiene la remisión con ninguna de las dos opciones terapéuticas mencionadas, se inicia
tratamiento con Ciclosporina a dosis de 5-7 mg/Kg/día, ajustando la dosis para mantener niveles
entre 100-250 ng/ml salvo que aparezcan signos de toxicidad. No está establecido el tiempo de
45
administración, pero su máxima eficacia se observa entre 3-6 meses por lo que si no hay
respuesta significativa en ese periodo, la siguiente opción terapéutica es Micofenolato
administrado con la misma pauta descrita en el SNCD
.
La experiencia del tratamiento del SNCR con Tacrólimus es menor. Sin embargo en los últimos
estudios se considera tan eficaz al menos como la CsA, pero se refiere menor incidencia de
efectos secundarios. La dosis es de 0,15 mg/Kg/día repartida cada 12 horas para mantener
niveles de 5-10 µg/ml.
En el tratamiento con CsA, TAC o MMF se asocia PRD a dosis bajas en régimen alterno (0,5
mg/Kg/48h).
Existe escasa experiencia en la utilización del Rituximab. Los resultados prometedores de las
últimas experiencias publicadas pueden justificar la indicación de rescate de pacientes que no
responden a otros inmunosupresores y presentan riesgo de evolución a la insuficiencia renal.
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