Prognostischer Wert des Herz-CTs im Langzeit-Follow-up bei Patienten mit Verdacht auf koronare Herzkrankheit

Aus der Medizinischen Klinik 2 mit Poliklinik der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. S. Achenbach

Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med. dent. vorgelegt von

Jonas Joachim Kilger

Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. M. F. Neurath

Gutachter: Prof. Dr. Stephan Achenbach

Gutachter: PD Dr. Mohamed Marwan

Tag der mündlichen Prüfung: 29. Oktober 2019

Meinen Eltern und Geschwistern

Inhalt

Zusammenfassung ................................................................................................................... 1

Einleitung ................................................................................................................................. 5

Zielsetzung der Arbeit .......................................................................................................... 5

Geschichte und Entwicklung der Computertomographie ................................................... 5

Funktionsweise des Computertomographen ...................................................................... 7

Besonderheiten der kardialen CT-Koronarangiographie ..................................................... 8

Befundung der koronaren CT-Angiographie ........................................................................ 9

Derzeitige Indikation und Verbreitung des Herz-CTs ......................................................... 11

Koronare Herzkrankheit ..................................................................................................... 12

Therapie der koronaren Herzkrankheit ............................................................................. 15

Material und Methoden ........................................................................................................ 19

Patientenkollektiv .............................................................................................................. 19

Unterteilung des Patientenkollektivs ................................................................................. 19

Follow-Up Vorgehen .......................................................................................................... 19

Statistische Analyse............................................................................................................ 19

Ergebnisse .............................................................................................................................. 20

Patientenkollektiv und Basischarakteristika ...................................................................... 20

Zusammenhang zwischen MACE und obstruktiver KHK .................................................... 20

Diskussion .............................................................................................................................. 22

Ergebnisse der Arbeit ......................................................................................................... 22

Vergleich der Ergebnisse mit anderen Studien .................................................................. 22

Studienaufbau und Limitationen ....................................................................................... 23

Beobachtungszeitraum, Patientengut und Follow-up-Quote........................................ 23

Verdacht auf koronare Herzkrankheit als Einschlusskriterium ...................................... 24

Obstruktive koronare Herzkrankheit als Einteilungskriterium ...................................... 25

MACE als Endpunkt ........................................................................................................ 25

Klinische Relevanz .............................................................................................................. 30

Ausblick .............................................................................................................................. 33

Literaturverzeichnis ............................................................................................................... 35

Abbildungs- und Tabellenverzeichnis .................................................................................... 46

Sonstiger Anhang ................................................................................................................... 47

Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... 50

Danksagung ............................................................................................................................ 51

1

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele

Die koronare CT-Angiographie gewinnt zum Ausschluss der obstruktiven koronaren

Herzkrankheit zunehmend an Bedeutung. Derzeit verfügbare Follow-up Daten bezüglich

ihres prognostischen Wertes für Patienten mit Verdacht auf koronare Herzkrankheit sind auf

einen Zeitraum von drei bis sechs Jahren beschränkt. Diese Arbeit setzt sich zum Ziel,

zusätzliche Langzeitdaten zu liefern.

Methoden

Im Rahmen einer Follow-Up-Studie wurde die Rate an zukünftigen kardiovaskulären Events

bei Patienten mit vorangegangener koronarer CT-Angiographie an der Universitätsklinik

Erlangen mit einem Follow-Up-Zeitraum von mindestens 4 Jahren mittels systematischer

Telefoninterviews untersucht. Zur Analyse wurde das Patientenkollektiv nach dem

Vorhandensein einer obstruktiven koronaren Herzkrankheit (>50% des Durchmessers

stenosiert) in 2 Gruppen geteilt. Als Endpunkt wurden „major adverse cardiovascular events”

(MACE) definiert. Zu MACE werden gezählt: kardialer Tod, Reanimationsereignis, Herzinfarkt

und Apoplex.

Ergebnisse

Von den 3496 Patienten, die im Zeitraum von 2004 bis 2009 an der Universitätsklinik Erlangen

eine CT-Angiographie der Koronararterien aufgrund eines Verdachts auf koronare

Herzerkrankung (KHK) bekamen, konnte von 1916 Patienten (54,8%) Informationen

gewonnen werden. Der mittlere Follow-up-Zeitraum betrug 75 Monate (51 – 116 Monate).

375 Patienten (19,6%) hatten eine obstruktive koronare Herzerkrankung, während die

restlichen 1541 Patienten (80,4%) keine obstruktive koronare Herzerkrankung aufwiesen.

Während der Follow-up-Periode starben 104 Patienten (5,5%), davon 12 mit kardialer, 53 mit

nicht-kardialer und 39 mit unbekannter Ursache. 14 Patienten überlebten eine Reanimation

nach Herzstillstand.

Bei 106 Patienten (5,5%) kam es während des Follow-up Zeitraums zu einem MACE: 12

Patienten erlitten einen kardialen Tod, 33 einen Herzinfarkt (inklusive 4 Patienten mit einem

Reanimationsereignis), 10 ein Reanimationsereignis (ohne zugrundeliegenden Herzinfarkt)

und 51 einen Apoplex. Von den Patienten mit obstruktiver koronarer Herzerkrankung kam

es in 38 von 375 Fällen (10,1%) zu einem MACE, während dies bei Patienten mit

2

nichtobstruktiver koronarer Herzerkrankung in 68 von 1541 Fällen (4,4%) der Fall war

(p<0,0001). Von den Patienten mit einem MACE hatten 38/106 Patienten (35,8%) eine

obstruktive koronare Herzerkrankung, während unter den Patienten ohne MACE lediglich

337/1810 Patienten (18,6%) eine obstruktive koronare Herzerkrankung aufwiesen

(p<0,0001).

Praktische Schlussfolgerungen

Es zeigt sich, dass die Erkennung einer obstruktiven koronaren Herzerkrankung durch die

koronare Computerangiographie einen bemerkenswerten prognostischen Wert für die

Vorhersage eines MACE im Langzeit-Follow-up für Patienten hat, bei denen ein koronares

Herz-CT wegen eines Verdachts auf koronare Herzerkrankung angefertigt wurde.

3

Summary

Background and objectives

The coronary CT angiography is gaining increasing importance to rule out obstructive

coronary artery disease. Currently available follow-up studies concerning patients with

suspected coronary artery disease are limited to a period of three to six years. The objective

of this thesis is to contribute additional long-term data.

Methods

We analyzed the rate of future cardiovascular events following coronary CT angiography at

the university clinic in Erlangen with a follow-up period of at least 4 years by structured

telephone interview. For analysis, patients were divided into those with and without

obstructive coronary artery disease (>50% diameter stenosis) in coronary CTA. The following

end point was defined: “major adverse cardiovascular events” (MACE): cardiac death,

resuscitated cardiac arrest, myocardial infarction and stroke.

Results

3496 patients in whom coronary CT angiography (CTA) was performed because of suspected

coronary artery disease between 2004 and 2009 underwent systematic follow-up by

structured telephone interview. Follow-up information was obtained in 1916 of 3496

patients (54.8%).

The median follow-up period was 75 months (range 51 – 116 months). 375/1916 patients

(19.6%) had obstructive and 1541/1916 patients (80.4%) had non-obstructive coronary

artery disease. 104 patients died during the follow-up period (5.5%): cardiac death in 12, non-

cardiac death in 53 and death of unknown reason in 39 patients. 14 patients survived

resuscitated cardiac arrest.

MACE occurred in 106 (5.5%) patients: 12 cardiac deaths, 33 myocardial infarctions (including

4 patients with resuscitated cardiac arrest), 10 resuscitated cardiac arrests (without

myocardial infarction as reason) and 51 strokes. MACE occurred in 38/375 patients (10.1%)

with obstructive and in 68/1541 patients (4.4%) without obstructive coronary artery disease

(p<0.0001). There was obstructive coronary artery disease in 38/106 patients (35.8%) with

MACE and in 337/1810 patients (18.6%) without MACE (p<0.0001).

4

Conclusions

The detection of obstructive coronary artery disease by coronary CTA shows a remarkable

prognostic value concerning MACE in the longterm follow-up for patients undergoing

coronary CTA because of suspected coronary artery disease.

5

Einleitung

Zielsetzung der Arbeit

Die Verwendung der koronaren CT-Angiographie zum Ausschluss einer obstruktiven

koronaren Herzkrankheit für Patienten mit Verdacht auf koronare Herzkrankheit gewinnt

derzeit zunehmend an Bedeutung und hat mittlerweile sogar Eingang in die Leitlinien der

European Society of Cardiology (ESC) gefunden.[59]

Follow-up-Studien über die prognostische Aussagekraft des Verfahrens für das

entsprechende Patientenkollektiv sind derzeit auf einen Zeitraum von drei bis sechs Jahren

limitiert. Ziel dieser Arbeit ist es, Daten zu ermitteln, die über diesen Zeitraum hinausgehen.

Anhand der Ergebnisse soll entschieden werden, ob die koronare CT-Angiographie als

Untersuchung geeignet ist, Risikogruppen zu identifizieren und sogenannte „major adverse

cardiovascular events“ vorherzusagen.

Geschichte und Entwicklung der Computertomographie

Historisch lassen sich die Computertomographen in fünf Generationen unterteilen[51]: Der

erste Computertomograph (EMI Mark I) wurde von Godfrey Newbold Hounsfield im Jahr

1971 zur Schädeluntersuchung gebaut. Sein erster klinischer Einsatz erfolgte er noch im

selben Jahr im Atkinson-Morley-Hospital in Wimbledon.[51, 10, 33] Die erste Generation der

Computertomographen zeichnete sich dadurch aus, dass die zu untersuchenden Schichten

wegen des schmalen linearen Strahlengangs zunächst von Röntgenröhre und Detektor in

einer translatorischen Bewegung abgetastet werden mussten, bevor beide Elemente weiter

um den Patienten rotierten, um die nächste Schicht abzutasten. Man spricht deshalb von

Translations-Rotations-Scannern. Der große Nachteil dieser Scanner bestand in der hohen

Abtastzeit und der damit verbundenen Problematik der Artefakte durch Atmungs- und

Organbewegungen. Als zusätzliches Problem erwies sich, dass die Rotationselemente mit den

stationären Elementen mit Kabeln verbunden waren, weshalb nach 180 Grad Rotation stets

eine Bewegung in die Ausgangsposition erfolgen musste.[33] Geräte der zweiten Generation

bedienten sich ebenfalls einer translatorisch-rotatorischen Bewegungsweise. Allerdings

wurde hier ein fächerförmiger Röntgenstrahl verwendet, der auf eine größere Anzahl von

Detektoren projizierte mit dem Erfolg, dass die Zeitkomponente erheblich reduziert werden

konnte.[51, 33] In der dritten Generation wird der Strahler so positioniert, dass die

Abtastregion vom Strahlenfächer komplett erfasst wird. Die Detektoren sind in einem Bogen

von 30 – 60°[51] derart angeordnet, dass die komplette Breite des Fächers abgedeckt wird.

Diese Positionierung bietet den wesentlichen Vorteil, dass auf eine translatorische

Komponente komplett verzichtet werden kann und der Strahler mit dem Detektor synchron

6

reine Rotationsbewegungen um das Untersuchungselement durchführt[51]. Zusätzlich

konnte durch die Einführung der Schleifringtechnik[33], durch die die Stromübertragung der

stationären auf die rotatorischen Elemente ohne den Einsatz von Kabeln gewährleistet

werden konnte, auf eine kontinuierliche Rotationsbewegung umgestellt werden. Heutzutage

werden fast ausschließlich CT-Geräte der dritten Generation verwendet.[51, 33] Die vierte

Generation zeichnet sich durch stationäre Detektoren aus, die in einem Ring um den

Patienten angeordnet sind. Hierbei rotiert lediglich die Röntgenröhre. Da allerdings CT-

Geräte der dritten Generation eine bessere Strahlenunterdrückung besitzen und bei

vergleichbarer Abtastzeit mit einem Mehrzeilendetektor weniger Detektoren benötigen und

somit billiger sind, konnte sich diese Generation nicht durchsetzen.[51, 33] Um die Abtastzeit

weiter zu verringern, wurden sogenannte Elektronenstrahl-CTs (syn. electron beam CT, EBCT,

ultrafast-CT, UFCT) entwickelt.[51, 33] Der Grundgedanke hierbei war das Umgehen der

Zeitkomponente, die durch die Bewegung des Strahlers und Detektors entstand. Hierzu

wurde das Gerät im Sinne einer riesigen Röntgenröhre so erweitert, dass um den Patienten

in einem Kreis Wolfram-Anoden positioniert wurden („Wolfram-Target“[51]). Der durch die

Beschleunigungsspannung erzeugte Elektronenstrahl konnte dann im Sinne einer

Braunschen Röhre durch Anlegung von Spannungen auf die Anoden gelenkt werden, wo

dann die Röntgenstrahlung erzeugt wurde. Durch diese Technik waren Zeitauflösungen im

Millisekundenbereich möglich[51, 62], was besonders für die Kardiologie von Interesse ist,

da es hier aufgrund des Herzschlags leicht zu Bewegungsartefakten kommen kann. Aufgrund

ihrer Größe, ihrer im Vergleich zu herkömmlichen CTs höheren Anschaffungskosten und den

Fortschritten der Multidetektor-CTs, konnten sich diese Systeme am Markt allerdings noch

nicht durchsetzen und sind nicht mehr erhältlich.[20, 51, 62, 33]

Die nichtinvasive Diagnostik des Herzens und der Koronararterien wurde vor allem durch die

Einführung der Multi-Detektor-CTs revolutioniert (syn. Multi-Slice-CT, Mehrschicht-CT,

Mehrzeilen-CT oder Volumen-CT).[62] Der entscheidende Vorteil dieser Entwicklung bestand

darin, dass unter Ausnutzung der natürlichen kegelförmigen Strahlengeometrie[33] mehrere

parallele Detektorzeilen gleichzeitig ausgelesen werden können und so die Schichtdicke

verringert, die Scanlänge erhöht und die Scandauer, sowie häufig die Strahlenbelastung,

reduziert werden kann. Heute gebräuchlich sind Geräte mit 6, 8, 10, 16, 20, 32, 40, 64, 128

oder 256 Zeilen, wobei die neusten Geräte bereits bis zu 384 Zeilen ermöglichen.[51, 68, 33]

Eine weitere Entwicklung, die zur Verbesserung der zeitlichen Auflösung beigetragen hat,

und damit für die Kardiologie besonders relevant ist, ist die sogenannte Dual-Source-

Technologie.[21, 62] Durch den Einsatz von zwei orthogonal zueinander angeordneten

Röntgenröhren mit entsprechenden Detektoren kann die Zeit zur Bildakquise halbiert

7

werden.[51] So schafft zum Beispiel der Somatom Force Computertomograph von Siemens

eine zeitliche Auflösung von 66 Millisekunden oder weniger.[68]

Funktionsweise des Computertomographen

Die Computertomographie ermöglicht die dreidimensionale Bildgebung von Gewebe und

Strukturen des menschlichen Körpers basierend auf der Durchstrahlung mit

Röntgenstrahlung und der anschließenden computergestützten Verrechnung der Daten zur

Erzeugung röntgendosimetrischer Schnittbilder.[54, 10, 51] Über eine oder mehrere

Röntgenröhren wird Röntgenstrahlung erzeugt, die mit einem spezifischen Blendensystem

zu einem schmalen Fächerstrahl gebündelt wird.[54] Diese durchstrahlt den auf dem

Untersuchungstisch liegenden Patienten, um danach auf ein Detektorsystem zu treffen. Die

entsprechenden Detektorelemente, in der Regel Szintillationskristalle oder

Ionisationskammern[10, 21, 33], messen die ankommende Strahlendosis, die in Abhängigkeit

von den vorhandenen Strukturen verschieden stark geschwächt wird.[54] So entsteht

entlang einer Achse ein Intensitätsprofil. Durch Rotation des Strahlers und der Detektoren

um das kreisförmige Messfeld[54] werden weitere Intensitätsprofile aus unterschiedlichen

Winkeln zum Patienten aufgenommen und durch computergestützte Verrechnung zu

Schnittbildern zusammengefügt. Durch kontinuierlichen Vorschub des

Untersuchungstisches, im Sinne eines Spiral-CTs, entlang der sogenannten z-Achse wird ein

spiralförmiger Datensatz erzeugt, der eine Umrechnung der Pixel in kleine

Volumeneinheiten, die sogenannten Voxel, erlaubt[51, 33]. Die Verrechnung der Bilddaten

einer Ebene erfolgte ursprünglich als gefilterte Rückprojektion über die inverse Radon-

Transformation.[51, 33]. Die spiralförmigen Rohdatensätze wurden dann über

Messwertinterpolationsalgorithmen zu dreidimensionalen Datensätzen verrechnet.[10, 51,

33] Aufgrund der zunehmenden Komplexität der Strahler-Detektor-Beziehungen, sowie zur

Strahlendosiseinsparung und Bildqualitätserhöhung, haben die großen Hersteller von

Computertomographen allerdings zunehmend eigene iterative Berechnungsverfahren

entwickelt, so etwa IRIS und SAFIRE für Siemens, AIDR 3D für Toshiba, iDose4 für Philips und

ASIR und MBIR für GE.[77] Zur Darstellung des Bildes wird bei der Bildrekonstruktion jedem

Voxel ein Zahlenwert zugeordnet, der ein Maß für die Röntgenschwächung in dieser

Volumeneinheit darstellt. [51, 33] Diese sogenannten CT-Werte werden in der Hounsfield-

Skala in Form von Grautönen angegeben mit Luft (-1000 HE) und Wasser (0 HE) als

Referenzwerte.[51, 54, 33] Da das menschliche Auge je nach Betrachtungsbedingungen

lediglich ca. 40 bis 100 Grautöne unterscheiden kann[51] und der gesamte Umfang der CT-

Skala für die meisten Scanner etwa 4000 HE[51] umfasst, wird zur Kontrast- und

Helligkeitsoptimierung für Untersuchung lediglich ein Teilbereich des Spektrums ausgewählt,

8

die sogenannte Fensterung.[51, 54] Je nach Fensterung sind dabei verschiedene Strukturen

unterschiedlich gut beurteilbar. So umfasst das Weichteilfenster zum Beispiel Hounsfield-

Einheiten von -160 bis 240 und das Knochenfenster Einheiten von -600 bis 1400.[51]

Besonderheiten der kardialen CT-Koronarangiographie

„[Die CT-Angiographie ist ein] Spiral-CT mit für die Beurteilung von Blutgefäßen optimierter

Kontrastmittelmenge, Injektionsgeschwindigkeit und Zeit zwischen Kontrastmittelgabe und

Datenakquisition.“[54] Ein erstes Problem stellt die Abgrenzung der Koronargefäße vom

umgebenden Weichgewebe dar. Um diese zu optimieren, wird, mit Ausnahme der

Koronarkalkdetektion[62], intravenös ein Kontrastmittel in eine antekubitale Vene appliziert,

von wo es dann über die Vena cava superior erst ins rechte Herz, über den Lungenkreislauf

ins linke Herz und von dort in die Koronararterien gelangt („First-Pass“) und anschließend im

Blutkreislauf rezirkuliert.[7] Seit dem Jahr 2000 sind für die intravasale Anwendung ionische

Kontrastmittel nicht mehr zugelassen[51], weshalb heute primär nichtionische

niedrigosmolare jodhaltige Kontrastmittel Anwendung finden.[7, 62] Ein weiteres Problem

stellen die Bewegungsartefakte des Herzens im CT durch den physiologischen Herzschlag dar.

Um Artefakte durch die Herzbewegung zu minimieren, ist eine hohe zeitliche Auflösung

notwendig.[51, 62] Dabei gilt „die Verbesserung der zeitlichen Auflösung [als] die wichtigste

Maßnahme, um die diagnostische Qualität der Herz-CT in der klinischen Routine zu

steigern“[21]. Dies ist in Anbetracht der schnellen Eigenbewegung der Koronararterien für

die Koronarangiographie besonders entscheidend.[62] Diesem Aspekt wurde zum einen

durch den oben ausgeführten technischen Fortschritt in der Entwicklung der

Computertomographen Rechnung getragen, etwa mit der Einführung von Multi-Slice-CTs,

der Dual-Source-Technologie oder durch schnellere Röhrenrotationszeiten[62]. Zum

anderen wurden EKG-gekoppelte Bildgebungsmodi entwickelt, die nur Schnittbilder der

gleichen Herzphase verwenden und diese zusammenfügen. Hierbei unterscheidet man die

prospektive EKG-getriggerte sequenzielle CT-Untersuchung von der retrospektiv EKG-

gegateten Spiral-CT-Untersuchung. Bei der ersten Form werden nur während bestimmter

Phasen des EKGs axiale Schnittbilder aufgenommen und der Patient zwischen diesen Phasen

entlang der z-Achse neu positioniert. Bei der zweiten wird ein kontinuierliches Spiral-CT des

Herzens gefahren und anhand der EKG-Informationen Bilder gleicher Herzphasen

zusammengefügt.[21, 51, 62, 33] Diese Technik ist wesentlich weniger anfällig für

Arrhythmien und Extrasystolen, kann auch bei höheren Herzfrequenzen angewendet werden

und ermöglicht die Darstellung unterschiedlicher Phasen des Herzzyklus. Dies alles passiert

allerdings auf Kosten einer höheren Strahlenbelastung.[21] Des Weiteren bestimmt die

Herzfrequenz die Bildqualität entscheidend mit. Die beste Beurteilbarkeit ist bei

9

Herzfrequenzen <65/min gegeben.[62] Hierzu empfiehlt sich eine Betablocker-Gabe, die

entweder oral oder intravenös erfolgen kann.[62, 51]

Befundung der koronaren CT-Angiographie

Als Grundvoraussetzung zur Diagnostik einer koronaren CT-Angiographie sieht die 2009 von

der Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT) beschlossene Leitlinie ein

umfangreiches Verständnis und Erfahrung des Untersuchers zu folgenden Sachverhalten:

− Anatomie des Herzens und der Koronarien

− Pathophysiologie der koronaren Atherosklerose und anderer Anomalitäten inklusive

der angeborenen

− charakteristisches Erscheinungsbild von Läsionen der Koronarien und des Herzens im

CT mit und ohne Kontrastmittel

− Technologie und Limitationen der Computertomographie

− Benutzung einer 3-dimensionalen Workstation

− Fähigkeit Artefakte im vorhandenen Bilddatensatz zu erkennen und zu

kompensieren[58]

In Deutschland wird dieser Forderung mit einer 2015 veröffentlichten Leitlinie zu einem

speziell auf die kardiale Computertomographie zugeschnittenem 3-stufigem Curriculum

Rechnung getragen.[65]

Zur Beurteilung der Koronargefäße wird das Herz nach intravenöser Kontrastmittelgabe in

kraniokaudaler Richtung unter kontinuierlicher EKG-Registrierung gescannt. Für die

Diagnosestellung werden daraufhin die transversalen Schichten und zweidimensionalen

Rekonstruktionen ausgewertet.[62] Nach einer Abschätzung der Bildqualität sollten zunächst

in axialer Schichtung Plaques identifiziert werden und diese nachfolgend unter Verwendung

dünnschichtiger multiplanarer Reformationen (MPR) in bi-orthogonalen Rekonstruktionen

analysiert werden.[38, 30, 58] Multiplanare Reformationen sind zweidimensionale

Darstellungen frei wählbarer Ebenen, die aus dem 3D-Volumendatensatz errechnet werden.

Durch das gezielte Legen von Ebenen in den Verlauf bestimmter Strukturen können diese

hinsichtlich ihrer Morphologie und dem Ausmaß von Stenosen genauer untersucht

werden.[22] Optional können diese durch gekrümmte multiplanare Reformationen (cMPR)

ergänzt werden.[58, 38] Hierbei handelt es sich um ein errechnetes Bild, das eine gekrümmte

Ebene darstellt, die entlang eine Gefäßlumens verläuft. Die Mittellinie des Gefäßes kann

dabei entweder manuell oder durch eine spezielle Pfaderkennungssoftware automatisch

berechnet werden.[22] Diese Rekonstruktion bietet den Vorteil, dass sich windende Arterien

10

über einen längeren Verlauf innerhalb eines Bildes dargestellt werden können.[58, 38] Als

großer Nachteil ist bei dieser Aufnahme jedoch zu sehen, dass durch falsches Festlegen der

Gefäßmitte potenziell künstliche Läsionen erzeugt werden können, die die Realsituation

falsch wiederspiegeln.[58] Empfohlen wird hingegen der Abgleich der multiplanaren

Reformationen mit Maximum-Intensitäts-Projektionen (MIP).[58] Hierbei handelt es sich um

eine 3D-Nachbearbeitungsmethode, bei der nur die Punkte mit dem höchsten Dichtewert

innerhalb einer Projektionsebene dargestellt werden.[58, 22] Die Dicke der Projektionsebene

ist dabei so gewählt, dass das gesamte Gefäß samt Wand darin enthalten ist[58], wobei 5mm

Schichtdicke für die Koronardiagnostik nie überschritten werden sollten[22]. Der Vorteil

dieser Darstellung liegt in der Wiedergabe der CT-Dichtewerte, welche eine Unterscheidung

verschiedener Materialien, wie etwa der harten oder der weichen Plaque, zulässt.[22]

Zusätzlich erlaubt sie dem Betrachter, einen längeren Abschnitt des Gefäßes zu verfolgen und

reduziert in der Regel das Bildrauschen. Da allerdings durch die Vereinigung eines Volumens

Informationen zu den Läsionen verloren gehen, sollte diese Darstellung nur in Kombination

mit anderen Ansichten, wie etwa der multiplanaren Reformation, verwendet werden.[58]

Nicht empfohlen zur Diagnosefindung werden Volumen-gerenderte Rekonstruktionen

(VRR).[58] Hierbei wird der komplette 3D-Datensatz abgebildet und je nach Dichte eine Farbe

und Transparenz zugeteilt. Durch die Implementierung einer virtuellen Lichtquelle werden

verschiedene Helligkeiten für die Voxel errechnet und es entsteht ein 3-dimensionales Bild

des Herzens.[22] Da die angezeigte Gefäßdicke abhängig von der Fensterung und dem

Computer-Algorithmus zur Subtraktion nicht-vaskulärer Strukturen ist, ist das Verfahren zur

Beurteilung von Koronarstenosen nicht geeignet.[58] Im klinischen Alltag wird diese Ansicht

lediglich zur Beurteilung von Anomalien und Varianten der Koronargefäße, sowie der

Offenheit und des Verlaufs von Bypässen verwendet.[58, 22] Zur Vereinfachung der

Dokumentation werden die Koronargefäße in Segmente eingeteilt. Bewährt haben sich dabei

das System der American Heart Association (AHA), das von ursprünglich 15 Segmenten[6]

weiter ergänzt wurde, sowie das 28-Segment-Modell, das erstmals 1984 in der Coronary

Artery Surgery Studie (CASS) zur Verwendung kam[13].[58] Die Gefäßsegmente können

daraufhin qualitativ und quantitativ in solche ohne Stenose, mit minimalem, leichtem,

moderatem oder schwerem Stenosegrad oder als okkludiert eingeteilt werden.[58]

Pathologien sollten in axialen Schichten bestätigt werden, da diese nicht durch

Nachbearbeitungsmaßnahmen manipuliert sind.[38, 34] Zum Ausschluss falsch-negativer

oder falsch-positiver Befunde ist eine sekundäre Beurteilung zu empfehlen, die die

Prädilektionsstellen für Plaques erneut überprüfen sollte.[38, 34] Zur Abgrenzung von

Bewegungsartefakten wird eine Koronarläsion dabei als „klar abgrenzbarer Plaque [bei

11

gleichzeitigem] Vorhandensein der Läsion in mehreren Rekonstruktionszeitpunkten“[38]

definiert.

Derzeitige Indikation und Verbreitung des Herz-CTs

Die koronare CT-Angiographie wurde 2010 erstmals in eine Leitlinie aufgenommen. In der

2010 erschienenen und 2016 geupdateten Leitlinie zur Diagnostik und Beurteilung von neu

aufgetretenen Brustschmerzen definiert das britische National Institute for Health and Care

Excellence (NICE) für Patienten, bei denen eine stabile Angina durch klinische Diagnostik

alleine nicht ausgeschlossen werden kann und die entweder klinisch eine typische oder

atypische Angina aufweisen oder keine Angina aufweisen, bei denen aber im 12-Kanal-EKG

eine Veränderung der ST-Strecke oder der Q-Welle ersichtlich ist, die koronare CT-

Angiographie als Methode der Wahl. Eine signifikante koronare Herzkrankheit und damit die

Diagnose einer stabilen Angina, gilt dabei als bestätigt, wenn mindestens 70% eines

epikardialen Arteriensegments oder mindestens 50% des linken Hauptstamms verlegt

sind.[46] Im Gegensatz zur Originalfassung von 2010 wurde ab 2016 auf eine sorgfältige

Bestimmung der sogenannten Vortestwahrscheinlichkeit unter Einbeziehung des Alters, des

Geschlechts und der Symptome nach dem modifizierten Diamond-Forrester-Modell[17] zum

Ausschluss von Patientengruppen mit besonders hohem oder niedrigem Risiko verzichtet.

Grund hierfür war unter anderem, dass durch deren Bestimmung die Rate an signifikanter

koronarer Herzkrankheiten vor allem unter den Frauen signifikant überschätzt wurde[24],

die deshalb unter Umständen fälschlicherweise invasiveren Therapiemaßnahmen

unterzogen wurden, und dass ein Mehrwert durch das Herz-CT auch für diejenigen Patienten

vorhanden ist, die vormals durch eine zu niedrige Vortestwahrscheinlichkeit ausgeschossen

wurden.[45] Während die European Society of Cardiology in ihrer Leitlinie zum Management

des akuten Koronarsyndroms bei Patienten ohne persistierende ST-Hebung von 2011

lediglich das Potenzial der koronaren CT-Angiographie anerkennt um die Präsenz einer

koronaren Herzkrankheit und somit eines akuten Koronarsyndroms auszuschließen und das

Verfahren als „möglicherweise nützlich“ beschreibt[27], wird es in der erneuerten Leitlinie

von 2015 wegen seines hohen negative Vorhersagewertes für das akute Koronarsyndrom

schon viel deutlicher als effektives Mittel zum Ausschluss dieser Ursachen für

Thoraxschmerzen aufgenommen und empfohlen[59]. Trotz zunehmender Bedeutung und

wissenschaftlicher Evidenz zur prognostischen Vorhersagekraft der koronaren kardialen

Computertomographie ist diese noch wenig verbreitet. Studien aus England zeigen zum

Beispiel, dass trotz der dort in Kraft getretenen NICE-Leitlinie die Infrastruktur aktuell noch

schwach und speziell ausgebildetes Personal rar ist.[19]

12

Koronare Herzkrankheit

Die koronare Herzkrankheit ist eine „ischämische Herzerkrankung uneinheitlicher Ätiologie,

die pathophysiologisch durch primäre Koronarinsuffizienz gekennzeichnet ist“[56], wobei die

Koronarinsuffizienz die „relative oder absolut unzureichende Koronarperfusion mit

konsekutivem Missverhältnis zwischen Bedarf des Herzmuskels (unter Belastung [oder] in

Ruhe) an energieliefernden Substraten bzw. Sauerstoff und tatsächlichem Angebot“[57]

darstellt. Pathophysiologisch kommt es also durch die Morphologie, in Form der

stenosierenden oder okkludierenden Koronarsklerose, zu einer Einschränkung der Funktion,

der Koronarinsuffizienz, die sich klinisch manifestiert. Die drei großen klinischen

Manifestationsformen der koronaren Herzerkrankung sind hierbei die stabile Angina

pectoris, das akute Koronarsyndrom inklusive Herzinfarkt und der plötzliche Herztod.[60] Die

koronare Herzkrankheit gilt weltweit als die häufigste Todesursache, besonders in den

westlichen Industrienationen.[23, 37, 56, 28] Mit 6 Millionen Erkrankten in der BRD und

125.000 Todesfälle pro Jahr kommt ihr innerhalb der Medizin in Deutschland ein besonderer

Stellenwert zu.[37, 64] Ursächlich für die Stenosierung der Herzkranzgefäße ist die

Arteriosklerose der großen Koronararterien oder eine Mikroangiopathie der kleinen

Koronararterienäste. Weniger häufig kann es auch zu einem Koronarspasmus (Prinzmetal-

Angina) oder zur sogenannten dilatativen Koronarangiopathie kommen.[56] Im Hinblick auf

das Sauerstoffangebot stellt das Ausmaß und die Lokalisation der Stenosierung den

bedeutendsten morphologischen Faktor dar. Dabei ist nicht nur das Ausmaß der

Lumeneinengung durch eine oder mehrere Stenosen entscheidend, sondern auch die Länge

der Stenose.[60] Die atherosklerotischen Veränderungen kommen durch subintimale,

atheromatöse Plaques zustande, die sich aus Cholesterol und Cholesterolestern mit einer

fibrösen Hülle aus Kollagen- und glatten Muskelfasern zusammensetzen. Darüber hinaus

können Kalziumansammlungen, Proteoglykane, elastische Fasern und Makrophagen

gefunden werden.[37, 63] Besonders risikobehaftet sind dabei die instabilen Plaques, bei

denen der Fettanteil gegenüber den fibrösen Anteilen überwiegt.[61] Die Entstehung der

Plaques wird durch verschiedene Risikofaktoren begünstigt. Als beeinflussbar gelten dabei

Hypertonie, Nikotinkonsum, Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas, Bewegungsmangel,

Stress, Depression, Hyperfibrinogenämie, Homocysteinämie, Polyarthritis und die CRP-

Erhöhung auf mehr als 2 mg/dl. Als nicht beeinflussbare Risikofaktoren gelten das männliche

Geschlecht, das Lebensalter (≥ 55 Jahre bei Männern und ≥ 65 Jahre bei Frauen) und eine

positive Familienanamnese.[56, 37, 79, 61] Neuere „total-risk“-Konzepte berücksichtigen bei

der Behandlung und Prävention die multifaktorielle Ätiologie der Krankheit und die Tatsache,

dass den Risikofaktoren ein multiplikativer Charakter zukommt.[49] Aufgrund einer

13

ausgeprägten Koronarreserve des Menschen äußern sich Stenosierungen der Koronarien

nicht sofort in einer Koronarinsuffizienz, sondern können bis zu einem Stenosierungsgrad von

ca. 50% in der Regel vollständig kompensiert werden.[60] Die chronische koronare

Herzerkrankung mit passagerer Koronarinsuffizienz manifestiert sich klinisch

charakteristischerweise als stabile Angina pectoris.[61, 37] Dieser auch als „Brustenge“, oder

„Herzenge“[53] bezeichnete Schmerz wird meist retrosternal lokalisiert und kann links-

lateralisiert oder bilateral in die Schultern, Arme, die Hand oder das Kinn, beziehungsweise

den Unterkiefer, ausstrahlen. Die Qualität wird dabei je nach Patient unterschiedlich

wahrgenommen und oft als „brennend“, „zusammenschnürend“ oder „dumpf“

empfunden.[60, 61, 37] Des Weiteren verspüren die Patienten häufig Atemnot, einen

Erstickungsanfall, ein Vernichtungsgefühl oder sogar Todesangst.[53] Diese kann von einer

vegetativen Symptomatik wie Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbrüche oder Hypotonie

begleitet sein, was als Ausdruck einer maximalen sympathischen Stimulation anzusehen

ist.[28] Für die stabile Angina pectoris ist charakteristisch, dass sie reproduzierbar bei

Mehrarbeit des Herzens auftritt. Der Schmerz besitzt dabei in der Regel einen Crescendo-

Charakter und nimmt so lange an Intensität zu bis der Patient die auslösende Belastung

abbricht.[61, 60, 53] Daraufhin lässt der Schmerz wieder nach, wodurch die Schmerzdauer in

der Regel unter 20 Minuten liegt.[53] Abhängig von der Einschränkungen, die der Patient

durch Angina pectoris in seinem Alltag erfährt, lässt sie sich in 4 Schweregrade einteilen (CCS

0 – 4).[12] Eine chronische koronare Herzkrankheit kann jedoch auch über einen langen

Zeitraum asymptomatisch bleiben und sich erst in den fortgeschrittenen Stadien klinisch

manifestieren.[61] Bei Verdacht auf stabile Angina pectoris sollten weitergehende

diagnostische Maßnahmen ergriffen und der Patient gegebenenfalls medikamentös oder

interventionell therapeutisch versorgt werden um eine Progression der Krankheit zu

vermeiden.[60, 61]

Die akute, unmittelbar lebensbedrohliche Manifestation der koronaren Herzkrankheit wird

als „akutes Koronarsyndrom“ bezeichnet und umfassten als klinische Manifestation die

instabile Angina pectoris und alle Formen des Herzinfarkts.[52, 37] Zur Abgrenzung der

verschiedenen Diagnosen bedarf es einer EKG-Aufzeichnung und der Bestimmung von

Laborparametern.[61, 60, 28]

Anders als die stabile Angina pectoris, unterscheidet sich die instabile Form durch die

zunehmende Beschwerdefrequenz und -dauer und die Unabhängigkeit von körperlicher

Belastung. Sie kann dabei sowohl als De-novo-Angina auftreten, als auch sich aus einer zuvor

bestehenden stabilen Angina pectoris entwickeln.[61, 60, 53] Bei der instabilen Angina

pectoris als Diagnose liegt kein Myokardschaden vor, sie kann allerdings jederzeit in

14

schwerere Formen des akuten Koronarsyndroms übergehen und erfordert deshalb eine

frühzeitige Risikostratifizierung.[60]

Abzugrenzen von der instabilen Angina pectoris ist der Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI).

Beim NSTEMI findet sich in der Regel eine hochgradig thrombusbelegte Stenose mit noch

vorhandenem, aber vermindertem Blutfluss in die Peripherie.[28] Als klinische Symptomatik

weist er ebenfalls die instabile Angina pectoris auf, geht allerdings mit einer Schädigung des

Myokards und einem damit verbundenen Anstieg von Nekrosemarkern im Blut einher.[60,

61, 52] Hierzu werden bevorzugt die kardialen Troponinisoformen Troponin T und Troponin

I gemessen.[74, 28] Diese sind herzmuskelspezifisch und stellen heute den sensitivsten und

gleichzeitig spezifischsten Hinweis auf eine Herzmuskelschädigung dar.[60] Sind

Troponinmessungen nicht verfügbar, so kann als Mittel der zweiten Wahl eine Messung der

CK-MB-Konzentration erfolgen.[74] Beim NSTEMI ist das Koronarlumen in der Regel nicht

vollständig verschlossen, weshalb nur das Endstromgebiet im inneren Drittel der

Ventrikelwand betroffen ist.[60] Die Prognose ist daher besser als beim nachfolgend

erläuterten ST-Hebungsinfarkt.[61] Eine frühe oder spätere Weiterentwicklung zu einem ST-

Hebungsinfarkt ist möglich.[60]

Der ST-Hebungsinfarkt (STEMI) stellt die zweite Form des Herzinfarkts dar. Er ist mit einem

kompletten Verschluss einer Koronararterie gleichzusetzen[28], dem eine Plaqueruptur,

oder seltener eine Plaqueerosion, zugrundeliegt[60]. und lässt sich anhand seiner

charakteristische EKG-Veränderung in Form einer Elevation der ST-Strecke

diagnostizieren.[74, 60, 52, 61] Die Veränderungen des Ruhe-EKGs erlauben eine zeitliche

Einordnung des akuten Infarkts in Hinblick auf das Verschlussereignis in 4 Stadien:[28, 60]

• Stadium 0 (Initialstadium): „Erstickungs-T“, T-Wellen-Negativierung und ST-

Strecken-Senkung

• Stadium 1 (Sekunden bis Stunden nach dem Koronarverschluss): „monophasische

Deformierung“ von QRS-Komplex, ST-Strecke und T-Welle, bei der die verschiedenen

Anteile bis zur Unkenntlichkeit miteinander verschmelzen, sowie typischerweise eine

Anhebung der ST-Strecke

• Stadium 2 (Stunden bis Tage nach dem Koronarverschluss): Auftreten eines

sogenannten „Pardée-Q“, einer pathologischen Q-Zacke, sowie einer T-

Negativierung

• Stadium 3 (optional, Wochen bis Monate nach dem Koronarverschluss): Aufrichtung

der T-Welle mit Verbleib des „Pardée-Q“

15

Die Ausprägungen der Veränderungen in verschiedenen EKG-Ableitungen lassen dabei

Rückschlüsse über die Lokalisation des Infarkts zu.[28, 60] Weist das Ruhe-EKG

charakteristische Veränderungen auf, so darf eine Laboruntersuchung nicht abgewartet

werden, da die laborchemisch messbare Freisetzung der Troponine nach Beginn einer

myokardialen Ischämie erst etwas verzögert erfolgt (ca. 1 Stunde bei hochsensitiven Tests)

und das Zeitfenster für eine Reperfusionsmaßnahme damit zu klein wäre. In diesem Fall hat

sich klinisch der Grundsatz „Time is muscle“ durchgesetzt um den Schaden am Herzmuskel

zu minimieren. [28]

Therapie der koronaren Herzkrankheit

Die Therapie der koronaren Herzkrankheit unterscheidet sich je nach Diagnose und

Ausprägung, sowie dem Risikoprofil des Patienten. Die Therapie der stabilen Angina pectoris

ist nachfolgend aus der aktuellen Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC)

vereinfacht zusammengefasst:[67]

Bei Patienten mit stabiler oder vermuteter stabiler koronarer Herzkrankheit steht nach

aktueller Leitlinie der European Society of Cardiology die Vortestwahrscheinlichkeit als

Entscheidungskriterium im Mittelpunkt. Bei stabilem Brustschmerzsymptom ist diese

abhängig vom Geschlecht, dem Alter und der Schmerzqualität. Während bei Patienten mit

einer niedrigen Vortestwahrscheinlichkeit (< 15%) eine koronare Herzkrankheit

ausgeschlossen wird und bei Patienten mit einer hohen Vortestwahrscheinlichkeit (> 85%)

diese angenommen wird, müssen für Patienten im mittleren Bereich (15 – 85 %) weitere

noninvasive Diagnostikmaßnahmen durchgeführt werden. Diese erfolgen in der Regel im

Rahmen eines Belastungs-EKGs, einer Belastungsbildgebung oder einer non-invasiven

Koronarangiographie, wodurch die Patienten in solche mit hohem (> 3% jährliche

Sterblichkeit), mittlerem (1 – 3% jährliche Sterblichkeit) und niedrigem (< 1% jährliche

Sterblichkeit) Risiko unterteilt werden können. Bei Patienten mit niedrigem bis mittleres

Risiko wird zunächst unter Erwägung einer invasiven Koronarangiographie unter Abwägung

der Komorbiditäten und des Patientenwunsches eine optimale medikamentöse Therapie

angestrebt. Falls diese nicht anschlägt, wird sie intensiviert und bei erneutem Versagen

werden die Patienten schließlich der invasiven Koronarangiographie unterzogen. Für

Patienten mit hohem Risiko wird gekoppelt an eine optimale medikamentöse Therapie von

vorneherein invasiv vorgegangen und gegebenenfalls zusätzlich eine Revaskularisation oder

Bypass-OP mit Revaskularisation durchgeführt. Als Revaskularisation versteht man dabei die

Auflösung eines Thrombus und die Sicherung des Gefäßlumens durch einen Stent. Abseits

der klinischen Intervention umfasst die Therapie für alle Patienten mit stabiler KHK die

16

Lebensstilmodifikation hinsichtlich des Rauchens, der Ernährung, der körperlichen Aktivität,

des Gewichts und der Blutwerte, sowie eine Kontrolle der entsprechenden Risikofaktoren,

eine evidenzbasierte pharmakologische Therapie und Aufklärungsmaßnahmen. Bei Eintreten

eines akuten Koronarsyndroms, das sich symptomatisch häufig als Angina pectoris äußert,

ohne Hebung der ST-Strecke im EKG steht für die European Society of Cardiology nicht mehr

die Vortestwahrscheinlichkeit im Mittelpunkt, sondern die akute Verringerung einer

Ischämie, um die Progression zum ST-Hebungsinfarkt oder zum plötzlichen Herztod zu

verhindern. Die aktuelle ESC-Leitlinie folgt dabei einem 5-Stufen-Plan, der wie folgt

aufgebaut ist:[3]

• Stufe 1: Initiale Evaluation des Patienten

Bei typischen Brustschmerzen wird zunächst die Arbeitsdiagnose „akutes

Koronarsyndrom“ angenommen. Durch charakteristische Veränderungen im EKG,

also ST-Streckensenkungen, transiente ST-Streckenhebungen oder Veränderungen

der T-Welle bei gleichzeitigem Fehlen einer persistierenden ST-Streckenhebung kann

die Arbeitsdiagnose zu „akutes Koronarsyndrom ohne ST-Hebung“ erweitert werden.

Die weitere Unterteilung erfolgt durch wiederholte Bestimmung des kardialen

Troponins, dem kardialen Nekrosemarker. Bei Fehlen von Nekrosemarkern handelt

es sich lediglich um eine instabile Angina, während ihr Vorhandensein für einen

Nicht-ST-Hebungsinfarkt spricht. In der Stufe eins kann bereits mit Sauerstoff,

Nitraten und Morphinen behandelt werden.

• Stufe 2: Diagnosevalidierung und Risikostratifizierung

Durch Reevaluation der Befunde und der vorangegangenen Therapie, sowie durch

zusätzlich Bildgebungen oder unter Zuhilfenahme von Scores soll das individuelle

Risiko für den Patienten abgeschätzt werden um die weitere pharmakologische und

invasive Therapie zu bestimmen.

• Stufe 3: Durchführung einer Koronarangiographie

Abhängig von der Einschätzung aus Stufe 2 wird in diesem Schritt die Durchführung

einer invasiven Koronarangiographie und deren Zeitpunkt erwogen. Je nach

Risikolage kann diese dringlich (< 120 Minuten nach medizinischem Erstkontakt),

früh (< 24 Stunden nach medizinischem Erstkontakt) oder normal invasiv (< 72

Stunden nach medizinischem Erstkontakt) erfolgen. Ausschließlich bei Patienten die

weder wiederkehrenden Thoraxschmerz, noch EKG-Veränderungen oder

Nekrosemarker, sowie keine klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz aufweisen

und bei denen sich eine Ischämie nicht induzieren lässt, kann auf die invasive

17

Koronarangiographie verzichtet werden und lediglich eine konventionelle

medikamentöse Therapie analog der Behandlung der stabilen koronaren

Herzkrankheit durchgeführt werden.

• Stufe 4: Durchführung von Revaskularisationsmaßnahmen

Abhängig von den Befunden aus Stufe 3 müssen die perkutan transluminale

Koronarangioplastie mittels eines Stents und die Aorto-koronare Bypassoperation

abgewogen werden, wobei letztere eher für Mehrgefäßerkrankungen in Betracht

gezogen wird, während die Stentimplantation besser für Einzelgefäßerkrankungen

geeignet ist. Sollte in Stufe 3 angiographisch keine kritische Koronarstenose

gefunden werden, werden die Patienten medikamentös behandelt und die Diagnose

„NSTEMI“ muss reevaluiert werden.

• Stufe 5: Entlassung und poststationäre Phase

Da das Risiko für lebensbedrohliche Arrhythmien innerhalb der ersten 12 Stunden

am höchsten ist, soll der Patient für mindestens 24 Stunden im Krankenhaus

beobachtet werden. Nach Entlassung steht die Veränderung des Lebensstils der

Patienten, sowie eine medikamentöse Dauertherapie zur Prävention erneuter

Infarkte im Vordergrund.

Liegt laut EKG-Befund ein ST-Hebungsinfarkt vor, so ist die schnelle Wiederherstellung des

Koronarflusses zur Reperfusion des Herzens entscheidend. Dies entspricht dem zuvor

erläuterten Prinzip „time is muscle“.[28] Laut aktueller Leitlinie der European Society of

Cardiology zum ST-Hebungsinfarkt[69] stellt das Mittel der Wahl hierbei die primäre

perkutane Koronarintervention dar. Diese solle innerhalb der ersten 2 Stunden nach dem

ersten medizinischen Kontakt erfolgen, bei großen Myokardinfarkten sogar innerhalb eines

Zeitfensters von 90 Minuten. Um diese Zeiten zu gewährleisten sei hierbei ein medizinisches

Notfallsystem entscheidend, das Krankenhäuser unterschiedlicher Versorgungsstufen durch

effektive Transportsysteme miteinander verbinde. Sollte eine Einhaltung der empfohlenen

Zeiten nicht möglich sein, so ist eine Reperfusionstherapie durch Gabe von Fibrinolytika unter

Berücksichtigung der Kontraindikationen indiziert. Für beide Reperfusionsarten ist eine

antithrombozytäre, sowie eine Antithrombin-Begleittherapie durchzuführen. Im Anschluss

an die Wiederherstellung des koronaren Blutflusses sind sonstige aufgetretenen

Komplikationen zu behandeln sowie mögliche Komplikationen vorzubeugen. Hierbei seien

vor allem das Herzversagen, der kardiogene Schock, Arrhythmien und Leitungsstörungen

relevant. Wie beim NSTEMI steht im Rahmen der Sekundärprophylaxe die

Lebensstiländerung des Patienten sowie eine medikamentöse Langzeittherapie mit

18

Antikoagulantien, Blutdrucksenkern, Adrenorezeptor-Antagonisten und Lipid-Senkern im

Vordergrund.

19

Material und Methoden

Patientenkollektiv

Im Zeitraum von 2004 bis 2009 wurde in der Medizinischen Klinik 2 des Universitätsklinikums

Erlangen bei 3896 Patienten eine Herz-Computertomographie durchgeführt. Im Rahmen

dieser Dissertation wurden 400 von den 3896 Patienten ausgeschlossen, da diese nicht mit

einem Verdacht auf eine koronare Herzkrankheit untersucht wurden, um so den realistischen

Nutzen des Herz-CTs bei Patienten mit vermeintlicher kardialer Pathologie besser abschätzen

zu können.

Unterteilung des Patientenkollektivs

Auf Basis der Befunde der CT-Koronarangiographie des Universitätsklinikums Erlangen wurde

das Patientenkollektiv weiter in eine Gruppe mit obstruktiver koronarer Herzkrankheit und

eine Gruppe ohne diese unterteilt. Als obstruktive koronare Herzkrankheit wurde dabei ein

Zustand definiert, bei dem über 50% mindestens eines Koronargefäßes stenosiert war.

Follow-Up Vorgehen

Im Zeitraum von 2013 bis 2014 wurden die Patienten telefonisch kontaktiert und

Informationen über die CT-Untersuchung, Risikofaktoren, aktuelle Medikamenteneinnahme,

die medizinisch relevanten Ereignisse seit der CT-Untersuchung, den Lebensstil, die

Ernährung und die Lebensqualität, beziehungsweise ob zum Telefonatszeitpunkt eine

Depression vorlag, erhoben (siehe Fragebogen in Sonstiger Anhang). Relevant für die

Fragestellung dieser Dissertation war dabei die Frage nach den „major adverse

cardiovascular events“ (MACE), also ob in der Zeit seit der CT-Untersuchung ein kardialer

Tod, ein Herzinfarkt, ein Reanimationsereignis oder ein Apoplex eingetreten war.

Statistische Analyse

Die Daten wurden mithilfe der Statistikprogramme Graph Pad Prism und SPSS maschinell

ausgewertet.

20

Ergebnisse

Patientenkollektiv und Basischarakteristika

Von den 3496 telefonisch kontaktierten Patienten, die im Zeitraum von 2004 bis 2009 an der

Universitätsklinik Erlangen eine CT-Angiographie aufgrund eines Verdachts auf eine koronare

Herzerkrankung bekamen, konnte von 1916 (54,8%) Follow-Up Informationen gewonnen

werden. Der Follow-Up Zeitraum betrug dabei im Mittelwert 75 Monate (6 Jahre 3 Monate),

wobei die Spanne von 51 Monate (4 Jahre 3 Monate) bis 116 Monate (9 Jahre 8 Monate)

reichte. Während der Follow-up Periode starben 104 Patienten (5,5%), wobei bei 12

Patienten der Tod kardial bedingt war, bei 53 Patienten nicht kardial bedingt und von 39

Patienten keine genauen Informationen zur Todesursache gewonnen werden konnten. Des

Weiteren überlebten 14 Patienten ein Reanimationsereignis.

Zusammenhang zwischen MACE und obstruktiver KHK

Die Auswertung der CT-Koronarangiographie ergab eine Unterteilung des Patientenkollektivs

in 375/1916 Patienten (19,6%) mit obstruktiver und 1541/1916 Patienten (80,4%) ohne

obstruktive koronare Herzkrankheit. Insgesamt traten „major adverse cardiovascular events“

(MACE) bei 106 Patienten (5,5%) auf. 12 erlitten einen kardial bedingten Tod, 33 hatten einen

Myokardinfarkt (davon 4 Patienten mit einem Reanimationsereignis), 10 hatten ein

Reanimationsereignis (ohne zugrundeliegenden Herzinfarkt) und 51 erlitten einen Apoplex.

(Vgl. Abb. 1)

Abbildung 1: Aufteilung der major adverse cardiovascular events

Von den Patienten mit obstruktiver koronarer Herzkrankheit erlitten 38 von 375 (10,1%) ein

MACE, während dies bei Patienten ohne diese lediglich bei 68 von 1541 (4,4%) der Fall war

12

33

10

51

Aufteilung der major adverse cardiovascular events

kardial bedingter Tod

Myokardinfarkt

Reanimationsereignis ohne Myokardinfarkt

Apoplex

21

(p<0,0001). (Vgl. Abb. 2) Die jährliche MACE-Rate lag bei Patienten mit obstruktiver

koronarer Herzkrankheit bei 1,6%, während sie bei der Gruppe ohne solche bei 0,7% lag.

Abbildung 2: Aufteilung der Ereignisse nach Diagnose

Von den Patienten, die ein MACE erlitten, hatten 38 von 106 (35,8%) eine obstruktive

koronare Herzkrankheit, während dies bei Patienten ohne MACE lediglich in 337 von 1810

Fällen (18,6%) der Fall war (p<0,0001). (Vgl. Abb. 3)

Abbildung 3: Aufteilung der Diagnose nach Ereignis

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

non-obstruktiv obstruktiv

Aufteilung der Ereignisse nach Diagnose

ohne MACE MACE

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ohne MACE MACE

Aufteilung der Diagnose nach Ereignis

non-obstruktiv obstruktiv

22

Diskussion

Ergebnisse der Arbeit

Um den prophylaktischen Einsatz der Herz-Computertomographie bei Patienten mit

Verdacht auf koronare Herzkrankheit zu rechtfertigen, bedarf es eines eindeutigen

prognostischen Nutzens dieses Verfahrens. Den langfristigen Wert der Methode sehen wir in

dieser Arbeit bestätigt. Das Herz-CT erlaubt eine Einteilung der Patienten nach Schweregrad

ihrer Erkrankung in solche mit und ohne obstruktive koronare Herzkrankheit. Aus den Follow-

up-Daten bestätigt sich, dass Patienten mit diagnostizierter obstruktiver koronarer

Herzkrankheit im Vergleich zu denen ohne solche ein signifikant höheres Risiko aufweisen

ein kardiales Event zu erleiden. Durch die Aussonderung dieser Risikogruppe kann gezielt

prophylaktisch therapiert werden um kardiale Events vorzubeugen. Gleichzeitig kann für

diejenigen Patienten, die keine obstruktive koronare Herzkrankheit aufweisen und deshalb

eine sehr günstige Prognose haben und für die sich deshalb kein nennenswerter Vorteil für

ihre Prognose durch die Therapie abzeichnet, ein Übertherapieren verhindert werden.

Vergleich der Ergebnisse mit anderen Studien

Um die Ergebnisse dieser Arbeit mit denen von vergleichbaren Langzeitstudien ins Verhältnis

setzen zu können, wurde soweit möglich die jährliche MACE-Rate aus den Studiendaten

berechnet. Der Vergleich der Daten unterliegt einigen Limitationen, die im nachfolgenden

Kapitel abgehandelt werden. Die Ergebnisse der aktuellen Studienlage sind in Tabelle 1 und

Abbildung 4 zusammengefasst.

Studienautor % jährl. MACE

gesamt

% jährl. MACE non-

obstruktive KHK

% jährl. MACE

obstruktive KHK

diese Arbeit 0,88 0,70 1,6

Conte et al.[16] - 1,40 -

Dougoud et al.[18] 3,04 2,7 6,0

Hadamitzky et al.[26] 0,29 0,32 0,57

Andreini et al.[5] 9,23 6,51 16,05

Bittencourt et al.[8] 2,08 0,74 1,76

Min et al.[43] 0,74 Hazard ratio = 1,60 Hazard ratio = 2,60

Chaikriangkai et al.[14] 1,35 1,4 4,5

Hulten et al.[31] 3,11 1,41 8,84

Chow et al.[15] 1,13 0,5 2,7

Tabelle 1: Ergebnisse der aktuellen Studienlage

23

Abbildung 4: Vergleich der jährlichen MACE-Raten

In den Vergleichsstudien bestätigt sich der Wert der prognostischen Aussagekraft der

Diagnose „obstruktive koronare Herzkrankheit“. In allen Fällen ist ein Unterschied der MACE-

Rate zwischen Patienten mit non-obstruktiver und obstruktiver koronarer Herzkrankheit

ersichtlich, der meist signifikant ist. Die koronare Herz-Computertomographie kann somit als

wertvolles Werkzeug zur prophylaktischen Betreuung von Patienten mit Verdacht auf

koronare Herzkrankheit angesehen werden.

Studienaufbau und Limitationen

Beobachtungszeitraum, Patientengut und Follow-up-Quote

Ziel bei der Studie war es den Langzeitnutzen des Herz-CTs für den Patienten im klinischen

Gebrauch zu prüfen. Nach Bittencourt et al. haben Patienten, die wegen eines Verdachts auf

koronare Herzkrankheit einem koronarem Herz-CT unterzogen werden, eine sehr niedrige

kurzfristige Eventrate. Um aussagekräftige Daten über Events sammeln zu können sei daher

ein großer Beobachtungszeitraum nötig.[8] Diesem Umstand sollte mit der Studie Rechnung

getragen werden, weshalb ein möglichst großer Follow-up-Zeitraum angestrebt wurde, der

im Mittel 6 Jahre und 3 Monate betrug (4 Jahre 3 Monate bis 9 Jahre 8 Monate). Des

Weiteren wurde die Anzahl der beobachteten Patienten möglichst hoch gewählt um die

Signifikanz der Ergebnisse weiter zu verbessern, sodass am Ende Informationen zu insgesamt

1916 Patienten vorlagen. Die vergleichbaren Langzeitstudien umreißen hingegen einen

wesentlich kürzeren Beobachtungszeitraum oder aber ein wesentlich kleineres

Patientenkollektiv. (Vgl. Abb. 5)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Vergleich der jährlichen MACE-Raten

% jährl. MACE non-obstruktive KHK % jährl. MACE obstruktive KHK

24

Abbildung 5: Vergleich der Beobachtungszeiträume und der Anzahl beobachteter Patienten

Als wesentliche Limitation dieser Studie ist die niedrige Follow-up-Quote von 54,8% zu sehen.

Dieser Wert steht im starken Kontrast zu den Vergleichsstudien, die im Durchschnitt eine

Follow-up-Quote von 94,5% aufweisen. Dieser Umstand kann unter anderem damit

begründet werden, dass für die ausgesuchten Studien zusätzliche Follow-up-Modalitäten wie

klinische Besuche, Online-Fragebögen, postalische Fragebögen, Einsicht in

Krankenhausakten der Patienten, Rücksprache mit behandelnden Ärzten und Abgleich der

Sterberegister genutzt wurden. Durch diese Einschränkung sind vor allem Aussagen zur

Mortalität des Patientenkollektivs kritisch zu sehen, da nicht auszuschließen ist, dass ein

hoher Anteil der telefonisch nicht erreichten Patienten bereits verstorben ist.

Verdacht auf koronare Herzkrankheit als Einschlusskriterium

Für unsere Studie wurden Patienten ausgewählt, die mit Verdacht auf koronare

Herzkrankheit einer koronaren CT-Angiographie unterzogen wurden, bei denen die Krankheit

vorher nicht bekannt war. Diesem Einschlusskriterium folgen die meisten Vergleichsstudien

ebenfalls[16, 26, 5, 8, 43, 14, 15]. Dadurch ist ein guter Vergleich hinsichtlich der

Fragestellung nach dem Nutzen des Herz-CTs als prognostisches Werkzeug für Patienten mit

Verdacht auf koronare Herzkrankheit möglich.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0

5000

10000

15000

20000

25000

Vergleich der Beobachtungszeiträume und der Anzahl beobachteter Patienten

Beobachtungszeitraum in Jahren Anzahl beobachteter Patienten

25

Obstruktive koronare Herzkrankheit als Einteilungskriterium

Um differenziertere Aussagen bezüglich des Zusammenhangs zwischen MACE und dem

Gesundheitszustand des Patienten treffen zu können, wurde das Patientenkollektiv in

Patienten mit und ohne obstruktive koronare Herzkrankheit unterteilt. Eine obstruktive

koronare Herzkrankheit wurde dann diagnostiziert, wenn über 50% mindestens eines

Koronargefäßes stenosiert war. Diese Einteilung befindet sich im Einklang mit allen

genannten Vergleichsstudien[16, 18, 26, 5, 8, 43, 14, 31, 15], wobei Conte et al. als einzige

ihr Patientenkollektiv auf Patienten mit nicht-obstruktiver koronarer Herzkrankheit

reduzieren[16]. Damit ist wiederum eine gute Vergleichbarkeit der Studien gegeben. Durch

weitere Spezifizierung des Plaque-Befalls lassen einige Studien zusätzliche Aussagen über das

MACE-Risiko in Zusammenhang mit Multigefäß- oder -segmentbefall zu[26, 5, 8, 43, 15],

welches in unserer Studie jedoch nicht näher beleuchtet wird. Im Gegensatz zu allen

aufgezählten Vergleichsstudien[16, 18, 26, 5, 8, 43, 14, 31, 15] wird in dieser Studie lediglich

die Unterscheidung zwischen obstruktiver koronarer Herzkrankheit und dessen Absenz

getroffen. Es wird also nicht näher in Patienten mit non-obstruktiver und Patienten ohne

koronare Herzkrankheit unterschieden. Diese Einschränkung ist insofern tolerabel, als sie die

Fragestellung wiederspiegelt. Es können somit Aussagen darüber getroffen werden, wie die

Diagnose „obstruktive koronare Herzkrankheit“ das Outcome der untersuchten Patienten

verändert. Aussagen zur „non-obstruktiven koronaren Herzkrankheit“ können wegen

mangelnder Spezifikation allerdings nicht getätigt werden.

MACE als Endpunkt

Bei den aufgezählten Studien ist kritisch zu sehen, dass nicht alle Studien die gleichen

Endpunkte besitzen. Die Mehrheit der Studien (5/9) gibt als Endpunkt MACE an, ein „major

adverse cardiovascular event“.[18, 8, 14, 31, 15] 3 weitere Studien geben als Endpunkt

„cardiac events“ an, die mit MACE in etwa gleichgesetzt werden können.[16, 26, 5] Lediglich

Min et al. beschränken sich in ihrer Studie auf die Zeit bis zum Todeszeitpunkt als

Endpunkt.[43] Für MACE gibt es keine einheitliche Definition, weshalb die Events in der Regel

für jede Studie individuell festgelegt werden.[78] In unserer Studie ist der zusammengesetzte

Endpunkt MACE definiert als kardial bedingter Tod, nonfataler Herzinfarkt,

Reanimationsereignis oder Apoplex.

Kardial bedingter Tod

In 6 der 9 ausgewählten Studien wird der kardial bedingte Tod ebenfalls als Endpunkt

benutzt.[16, 26, 5, 8, 14, 15] Auch hier ist die Definition nicht einheitlich. Mehrheitlich wird

dem kardial bedingten Tod der Tod nach einem akuten Myokardinfarkt, nach einer

26

ventrikulären Arrhythmie, oder durch eine Herzinsuffizienz zugerechnet.[16, 5, 8, 14]

Bittencourt et al. erweitern dieses Spektrum noch um einen Tod nach koronarer

Herzkrankheit, durch einen Herzklappenfehler, durch einen Schlaganfall oder durch

strukturelle oder primär kardiale Gründe[8], während Chaikriangkai et al. zusätzlich zu den

drei gängig verwendeten Kriterien noch alle Tode dazunehmen, die nicht durch nonkardiale

Ätiologie erklärt werden konnten[14]. Ähnlich lösen es Hadamitzky et al., die alle Tode

unbekannter Ätiologie als kardialen Tod werten.[26] Von Hadamitzky et al. und Chow et al.

ist des Weiteren nichts über die genauen Eingrenzungskriterien bekannt, da Hadamitzky et

al. als kardialen Tod den Tod mit eindeutig kardialer Ursache bezeichnen[26] und Chow et al.

lediglich angeben die Todesursachen in kardial und nonkardial getrennt zu haben, nicht

jedoch wie diese Klassifikation erfolgte[15]. Die restlichen 3 Studien benutzen die

Gesamtmortalität als Endpunkt, wobei diese bei Dougoud et al. und Hulten et al. MACE

zugerechnet wird.[18, 31, 43] In den ausgewählten Studien beinhaltet MACE hinsichtlich der

Todesursache also einen kardialen Tod nach unterschiedlich definierten Kriterien[8, 14, 15],

oder aber die Gesamtmortalität unabhängig von einem kardialen Zusammenhang[18, 31].

Nonfataler Herzinfarkt

Als nonfataler Herzinfarkt wurde in unserer Studie alles verstanden, was den Patienten oder

deren Angehörigen von Ärzten als Herzinfarkt erklärt wurde und nicht zum Tode des

Patienten führte. Es ist daher davon auszugehen, dass die dokumentierten Herzinfarkte der

in Deutschland gängigen Definition der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) von

2007 oder ihrer Nachfolgerversion von 2012 genügen. Demnach definiert den akuten

Myokardinfarkt der Anstieg und/oder Abfall eines kardialen Biomarkers, bevorzugt des

kardialen Troponins [cTn], mit mindestens einem Wert oberhalb des 99. Perzentils, im

Zusammenspiel mit mindestens einem der folgenden Kriterien:

− Symptome einer Ischämie

− Neue oder mutmaßlich neue ST-Strecken-T-Wellen (ST-T)-Veränderungen oder

neuer Linksschenkelblock (LSB)

− Entstehung pathologischer Q-Zacken im EKG

− Hinweis für einen neu aufgetretenen Verlust von vitalem Myokard oder für neu

aufgetretene regionale Wandbewegungsstörungen in der Bildgebung[74, 66, 73]

In der neueren Leitlinie von 2012 kommt zu diesen Kriterien noch ein weiteres hinzu:

− Nachweis eines intrakoronaren Thrombus durch Angiographie oder Autopsie[74, 66]

27

Herzinfarkte im Zusammenhang mit einem Herztod, einer perkutanen Koronarintervention

oder einer koronaren Bypass-OP wurden dabei nicht in unsere Ergebnisse mitaufgenommen.

Da eine instabile Angina mit Krankenhausaufnahme landläufig ebenfalls als Herzinfarkt

verstanden wird, wurde diese ebenfalls als Herzinfarkt gewertet. 8 der 9 ausgewählten

Studien benennen ebenfalls den nonfatalen akuten Herzinfarkt als Endpunkt.[16, 18, 26, 5,

8, 14, 31, 15] Die größte Diskrepanz ist dabei bei der Frage nach einer instabilen Angina mit

Krankenhausaufenthalt erkennbar. Lediglich bei 3 von 8 Studien wird die instabile Angina wie

in unserer Studie zu den nonfatalen Herzinfarkten dazugerechnet[16, 8, 31], während die

Mehrheit der Studien diese durch Einsichtnahme in die Patientenakten ausschließt[18, 26, 5,

14, 15]. Von den 5 Studien, die MACE als Endpunkt hatten, berücksichtigten 2 die instabile

Angina[31, 8], während sie bei den restliche 3 Studien ausgeschlossen wurde[18, 14, 15].

Reanimationsereignis und Apoplex

In unsere Studie wurden für MACE alle Reanimationsereignisse und Apoplexe, die sich seit

der ursprünglichen Herz-CT-Untersuchung ereignet haben, miteinbezogen. Im Gegensatz

dazu wurden in keiner anderen der ausgewählten thematisch verwandten Studien

Reanimationsereignisse oder Apoplexe als Endpunkte definiert. Lediglich Bittencourt et al.

zählen den Apoplex als Faktor für einen kardial bedingten Tod auf, nicht aber als

eigenständigen Endpunkt.[8]

Interventionelle Revaskularisation

Anders als in unserer Studie definieren 7 der 9 ausgewählten Studien die interventionelle

Revaskularisation als Endpunkt.[16, 18, 26, 5, 8, 14, 31]. Als Revaskularisation wird hierbei

eine perkutan transluminale Angioplastie (PTA), oder aber ein Koronararterien-Bypass

bezeichnet. Auffällig ist hierbei, dass mehrheitlich frühe Revaskularisationen ausgeschlossen

werden. Dies wird damit begründet, dass diese mit hoher Wahrscheinlichkeit als Konsequenz

aus den Herz-CT-Ergebnissen durchgeführt wurde und nicht durch eine Verschlechterung der

Gesundheit des Patienten notwendig wurden.[18, 26, 8] Die Ausschlusszeiträume variieren

dabei allerdings erheblich. So werden je nach Studie Ereignisse innerhalb von 60 Tagen[14],

90 Tagen[18, 26, 8], 6 Monaten[5] oder einem Jahr[16] nach dem koronaren Herz-CT

ausgeschlossen. Alleine Hulten et al. berücksichtigen alle durchgeführten Interventionen.[31]

Von den Studien, die den Endpunkt MACE benutzen, werden diesem in 4 von 5 Fällen die

interventionelle Revaskularisation zugerechnet, wobei sehr unterschiedliche

Ausschlusszeiten verwendet werden.[18, 8, 14, 31] Nur bei Chow et al. werden wie in unserer

Studie für MACE Revaskularisationsereignisse nicht miteinbezogen.[15]

28

Fazit

Aus den vorangegangenen Abschnitten wird ersichtlich, dass der Endpunkt MACE ganz

unterschiedlich definiert werden kann. So werden ihm in einigen Studien der kardial bedingte

Tod zugeschrieben, während er in anderen die Gesamtmortalität abdeckt. Neben den

unterschiedlich definierten Einzelelementen können allerdings auch noch Elemente ganz

weggelassen oder dazu genommen werden, wie etwa die instabile Angina,

Reanimationsereignisse, Apoplexe oder die Revaskularisation. (Vgl. Abb. 6)

Abbildung 6: Zusammensetzung der MACE

Zusätzlich komplexer wird die Definition dadurch, dass auch die einzelnen Elemente nicht

einheitlich definiert sind. Dies war vor allem beim kardial bedingten Tod gut ersichtlich, der

mal sehr streng definiert war und mal alle Ereignisse umfasste, die nicht durch andere

Ätiologie erklärt werden konnten. Neben der heterogenen Definition sehen Kip et al. in ihrem

Review über die Aussagekraft von MACE des Weiteren das Problem, dass in der Regel in dem

zusammengesetzten Endpunkt Ereignisse enthalten sind, die sowohl die Sicherheit, als auch

die Effektivität einer Behandlungsmethode widerspiegeln, was sie als „apparent mixing of

„apples and oranges““ bezeichnen.[36] Nimmt man diese Probleme zusammen, so ergibt sich

daraus, dass der Endpunkt MACE Studien nicht zwangsläufig vergleichbar macht, da je nach

Definition unterschiedliche Schlussfolgerungen und Interpretationen möglich sind. Es muss

daher im weiteren Vorgehen darauf geachtet werden die Elemente, die MACE innerhalb

einer Studie zugerechnet werden, individuell und differenziert zu betrachten um die

Studienergebnisse mit unseren vergleichbar zu machen. Des Weiteren hätte die Präzision

unserer Ergebnisse weiter erhöht werden können, wenn man den zusätzlichen Aufwand

betrieben hätte die medizinisch relevanten Ereignisse mit den Krankenakten der Patienten

Diese Studie Dougoud, S. etal.[43] 2014

Bittencourt, M.S.et al.[46] 2014

Chaikriangkrai,K. et al.[48] 2015

Hulten, E.A. etal.[49] Review

2011

Chow, B.J. etal.[50] 2010

Zusammensetzung der MACE

kardial bedingter Tod Gesamtmortalität

nonfataler Herzinfarkt unstabile Angina

Apoplex Reanimationsereignis

interventionelle Revaskularisation

29

abzugleichen, wie das bei einem Großteil der ausgewählten Studien der Fall war.[16, 26, 5,

8, 43, 15]. So wäre es zum Beispiel möglich gewesen, zwischen Herzinfarkten und der

instabilen Angina zu unterscheiden.

30

Klinische Relevanz

Mit der koronaren Herz-CT-Untersuchung steht der Kardiologie neben der invasiven

Koronarangiographie ein neues wertvolles Instrument zur Verfügung um frühzeitig

nichtinvasive Diagnostik im Bereich der Koronararterien zu betreiben. Durch eine Reihe von

Studien konnte bestätigt werden, dass das bildgebende Verfahren im Erkennen von

obstruktiven koronaren Herzkrankheiten eine sehr hohe Sensitivität besitzt.[4, 9, 11, 40, 42,

70, 25] Das bedeutet, dass bei Vorliegen der Erkrankung diese in den allermeisten Fällen

erkannt wird. Bei negativem Befund kann somit mit relativ hoher Wahrscheinlichkeit eine

koronare Herzkrankheit ausgeschlossen werden. Im Gegensatz dazu wurde in den selben

Studien die Spezifität der Methode im Ausschluss koronarer Plaques bemängelt.[4, 9, 11, 40,

42, 70, 25] Bei einem positivem Befund kann somit nicht unbedingt davon ausgegangen

werden, dass Ablagerungen in den Koronargefäßen vorhanden sind und Aussagen über

deren Ausmaß sind gegebenenfalls nicht zuverlässig. Der Ausschluss einer koronaren

Herzkrankheit ist insofern von großer Bedeutung, als er mit einer erheblich besseren

Prognose für den Patienten einhergeht. Dies wird unter anderem in den Ergebnissen unserer

Studie und dem anschließend gezogenen Vergleich zu Studien mit ähnlichem Studiendesign

ersichtlich.[16, 18, 26, 5, 8, 43, 14, 31, 15]

Diesen Sachverhalt greift Prof. Dr. Achenbach aus Erlangen in seinem Diskussionspapier auf

und geht sogar so weit die Frage zu stellen, ob die koronare CT-Angiographie in der Lage sei

die invasive Angiographie vollends zu ersetzen.[1] Er gibt dabei zunächst die negativen

Aspekte des bildgebenden Verfahrens zu bedenken, die da wären die Strahlendosis, die

Unfähigkeit die hämodynamische Relevanz koronarer Läsionen zu bestimmen und die

schlechten positiven Vorhersagewerte. Trotz allem erkennt er für all diejenigen Patienten

einen wichtigen Stellenwert, die sich in den Vortests am unteren Ende des Risikospektrums

einer koronaren Herzkrankheit befinden. Ein negatives Ergebnis der CT-Untersuchung sei

hierbei mit einer exzellenten Prognose gleichzustellen. Da aufgrund der hohen Spezifität des

bildgebenden Verfahrens eine invasive Koronarangiographie sehr wahrscheinlich negative

Befunde liefern würde, können solche Patienten durch eine vorangegangene Herz-CT-

Untersuchung vor der invasiven Koronarangiographie bewahrt werden die in diesem Fall ein

unnötiges Behandlungsrisiko darstellt. Für diese Patienten könne die koronare CT-

Angiographie also die invasive Koronarangiographie ersetzen. Im Gegensatz dazu sei der

Mehrwert für Patienten mit einem höheren Risiko einer koronaren Herzkrankheit gering, da

bei positivem CT-Befund die invasive Herzkatheteruntersuchung in der Regel als logische

Konsequenz folgen müsse. Entscheidend sei also die richtige Auswahl der Patienten.

31

Im Health-Technology-Assessment-Bericht des Deutschen Instituts für Medizinische

Dokumentation und Information (DIMDI) von 2012 wird intensiv über den direkten klinischen

Vergleich der CT-Koronarangiographie mit der konventionellen invasiven

Koronarangiographie diskutiert.[25] Ähnlich wie bei Prof. Dr. Achenbach[1] wird das

Komplikationsrisiko einer unnötigen invasiven Koronarangiographie als

Argumentationsgrundlage für die Thematik gesehen. Dabei stützt sich der Bericht auf die

Aussage, dass lediglich bei etwa 40% der invasiven Koronarangiographien eine direkt

anschließende Koronarintervention folgte. Durch systematische Meta-Analyse kommt der

Bericht zu dem Schluss, dass aus medizinischer Sicht die CT-Koronarangiographie für

Patienten mit mittlerer Prätestwahrscheinlichkeit für koronare Herzkrankheit zu empfehlen

ist um obstruktive Koronarstenosen auszuschließen und so eine unangemessene invasive

Koronarangiographie zu vermeiden. Für diese Patienten wird der Mehrwert des

bildgebenden Verfahrens somit erneut bestätigt.

In einer Antwort auf das Diskussionspapier von Prof. Dr. Achenbach mahnen Prof. Dr.

Stephanini aus Mailand und Prof. Dr. Windecker aus Bern an das Verfahren nicht als

Screeningmaßnahme bei asymptomatischen Patienten zu verwenden. Aufgrund der nicht

ausreichend hohen Spezifität könnten falsch positive Untersuchungsergebnisse zu einem

Übermaß an weiterführenden Untersuchungen und Behandlungen führen. Für

asymptomatische Patienten sei das bildgebende Verfahren somit nicht zu empfehlen.[1]

Der Health-Technology-Assessment-Bericht führt neben der medizinischen Betrachtung

ebenfalls eine gesundheitsökonomische Analyse durch. Hierbei zeigt sich, dass für eine

Prätestwahrscheinlichkeit bis einschließlich 50% die CT-Koronarangiographie und ab 70% die

invasive Koronarangiographie kostengünstiger ausfällt.[25] Die enge Korrelation der

medizinischen Empfehlungen zu den gesundheitsökonomischen Aspekten legt hier die

klinische Umsetzung nahe.

Zusammenfassend lässt sich ein Mehrwert für Patienten mit niedriger bis mittlerer

Prätestwahrscheinlichkeit für koronare Herzkrankheit herausarbeiten, nicht aber für

asymptomatische Patienten oder solche mit hoher Prätestwahrscheinlichkeit. Prof. Dr.

Achenbach fasst es als Antwort auf seine Frage, ob die CT-Koronarangiographie die invasive

Koronarangiographie ersetzen könne so zusammen, dass man im Gegensatz zur invasiven

Koronarangiographie zwar theoretisch auf die koronare Herz-Computertomographie

verzichten könne. Ähnlich wie man auf Stents theoretisch auch verzichten und nur noch

Bypass-Operationen durchführen könne, sei es allerdings viel stimmiger das Verfahren

deshalb nicht zu verwerfen, sondern dann einzusetzen, wenn es sinnvoll erscheint.[1]

32

Zusätzlich könne laut einer Abfassung von Prof. Dr. Achenbach das Potenzial der koronaren

CT-Angiographie darin liegen andere Formen der Herzdiagnostik zu ergänzen und so das

Patienten-Outcome zu verbessern.[2] Diese Aussage stützt er auf die SCOT-HEART-Studie,

eine randomisierte, prospektive, offene Multi-Center-Studie, bei der Patienten mit Verdacht

auf Angina wegen koronarer Herzkrankheit entweder der Standardversorgung oder der

Standardversorgung mit zusätzlicher Anfertigung einer koronaren CT-Angiographie

unterzogen wurden. Durch die zusätzliche Anfertigung der Bildgebung konnte nach 1,7

Jahren eine 38-prozentige Reduktion von fatalen und nicht-fatalen Herzinfarkten festgestellt

werden, die jedoch gerade so nicht signifikant war.[72] Dieser Punkt bleibt durch weitere

Studien zu bestätigen.

33

Ausblick

Trotz ihrer hohen Sensitivität im Erkennen obstruktiver koronarer Herzkrankheiten ist die CT-

Koronarangiographie zur Identifikation, beziehungsweise zum Ausschluss, funktionell

relevanter Koronarstenosen sowohl medizinisch als auch gesundheitsökonomisch als

alleiniges diagnostisches Verfahren noch nicht zu empfehlen.[25] Dies ist besonders

dahingehend problematisch, als in den letzten Jahren bestätigt werden konnte, dass

vielmehr das ischämische Ausmaß einer Läsion als ihr Stenosegrad den potenziellen Nutzen

einer Revaskularisation bestimmen.[39, 29, 75] Es konnte außerdem gezeigt werden, dass

die anatomische Beurteilung einer stenotischen Läsion nicht gut mit funktionellen

Messungen korreliert.[41] Zukünftige Anwendungen der CT-Koronarangiographie werden an

dieser Diskrepanz zwischen anatomischer Krankheit und funktionellen Konsequenzen zu

kämpfen haben.[2]

Einen Ausweg bietet die Fractional-Flow-Reserve-Messung aus den CT-Datensätzen (FFRCT).

Die FFR ist definiert als der maximale Blutfluss zum Myokard bei Vorhandensein einer

Stenose in der versorgenden Koronararterie geteilt durch den theoretischen normalen

Blutfluss in der selben Ausbreitung.[50] Praktisch heißt das in der Regel die Einführung eines

speziellen Führungsdrahts mit Drucksensor in die betroffene Koronararterie zur Messung des

prä- und poststenotischen mittleren Blutdrucks.[55] Eine FFR von 1,0 bedeutet dabei eine

funktionell komplett gesunde Koronararterie. Laut aktueller Leitlinie der European Society of

Cardiology wird eine Stenose als hämodynamisch relevant definiert, wenn sie eine FFR ≤ 0,80

aufweist.[47] In der FAME-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer

hämodynamisch relevanten Stenose von einer koronaren Revaskularisation profitieren.[76]

Die DEFER-Studie demonstrierte außerdem, dass bei Patienten mit einer FFR von > 0,80 der

Verzicht auf eine Revaskularisation nachweislich das Outcome der Patienten im Vergleich zu

denjenigen mit Revaskularisation verbessert.[80] Klinisch wird die FFR-Messung deshalb

empfohlen, wenn bei mittelgradigen Stenosen kein Nachweis einer Ischämie vorliegt. Eine

FFR-gesteuerte Revaskularisation wird außerdem empfohlen, wenn bei Patienten mehrere

Gefäße betroffen sind.[47] Entgegen dieser invasiven Untersuchungsmethode erlauben

neueste technische Entwicklungen durch Nachbearbeitung der CT-Datensätze anhand von

Algorithmen[35] oder durch künstliche Intelligenz beim Maschinen-Lernen[32] eine nicht-

invasiven FFR-Messung und -Darstellung (FFRCT). Hierbei wird entweder ein

patientenspezifisches anatomisches Modell des Koronarbaums virtuell nachgebaut und die

hämodynamischen Verhältnisse anhand von Fluiddynamikgleichungen maschinell errechnet

oder der Computer bedient sich vorher erschlossener Zusammenhänge, die durch

maschinelles Lernen aus einer großen Datenbank synthetisch erstellter Koronaranatomien

34

und deren korrespondierender Hämodynamik erschlossen wurden.[71] Min et al. bestätigen

in ihrem Review über verschiedene Multi-Center-Studien die hohe diagnostische

Aussagekraft der Methode und die hohe Korrelation zu den invasiv gemessenen

Vergleichswerten.[44] Laut einem aktuellen Review von Nørgaard et al.[48] zeigen jüngste

Daten, dass die zusätzliche FFRCT-Testung für Patienten mit koronarer Herzkrankheit im

Vergleich zur Standardbehandlung oder der alleinigen CT-Koronarangiographie dazu

geeignet sei spätere invasive Koronarangiographien zu verhindern und Kosten zu reduzieren.

Zusätzlich werde ein diagnostischer Mehrwert für die invasive Koronarangiographie geboten.

Demnach sei die Kombination aus koronarer CT-Angiographie und FFRCT-Testung das Mittel

um die diagnostischen Paradigma der non-invasiven Diagnostik der stabilen koronaren

Herzkrankheit radikal zu verändern, wobei die optimale Zielgruppe, die optimale FFRCT-

Interpretationsmethode, sowie der gesundheitsökonomische Nutzen im Vergleich zu

anderen non-invasiven Methoden noch abzuklären sei. Die aktuelle ESC-Leitlinie zur

myokardialen Revaskularisation greift die FFRCT-Testung bereits auf, beschreibt die aktuelle

klinische Datenlage aber noch als insuffizient um Empfehlungen für den klinischen Ablauf

auszusprechen.[47]

35

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Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

Abbildung 1: Aufteilung der major adverse cardiovascular events ....................................... 20

Abbildung 2: Aufteilung der Ereignisse nach Diagnose ......................................................... 21

Abbildung 3: Aufteilung der Diagnose nach Ereignis ............................................................. 21

Abbildung 4: Vergleich der jährlichen MACE-Raten .............................................................. 23

Abbildung 5: Vergleich der Beobachtungszeiträume und der Anzahl beobachteter Patienten

............................................................................................................................................... 24

Abbildung 6: Zusammensetzung der MACE ........................................................................... 28

Tabelle 1: Ergebnisse der aktuellen Studienlage ................................................................... 22

47

Sonstiger Anhang

48

49

50

Abkürzungsverzeichnis

CT Computertomographie, Computertomogramm

EKG Elektrokardiogramm

ESC European Society of Cardiology

KHK koronare Herzkrankheit

MACE major adverse cardiovascular event

NSTEMI non-ST-elevation myocardial infarction

STEMI ST-elevation myocardial infarction

51

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich herzlich bei Herrn Prof. Dr. S. Achenbach, Direktor der

Medizinischen Klinik II mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,

bedanken für die Möglichkeit an seiner Klinik die Promotionsarbeit durchführen zu dürfen

und die vielen wertvollen wissenschaftlichen Verbesserungsvorschläge.

Ein besonderes Dankeschön möchte ich auch an Frau Dr. Annika Schuhbäck aussprechen für

ihre stetig freundliche und zuverlässige Unterstützung und ihre wissenschaftlichen

Ratschläge.